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Centro de Información de Micronutrientes

Niacina


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Resumen

  • La niacina y sus derivados de nitotinamida son precursores dietéticos de dinucleótido de adenina nicotinamida (NAD), que puedes ser fosforados (NADP) y reducidos (NADH y NADPH). Las funciones de NAD en reacciones oxidación-reducción (redox) y reacciones no redox (Más información).
  • La pelagra es una enfermedad de deficiencia grave de niacina. Se caracteriza por síntomas que afectan la piel, el sistema digestivo, y el sistema nervioso y puede causar la muerte si no se trata (Más información).
  • Triptófano dietético puede ser convertido a niacina, aunque la eficiencia de la conversión es muy baja en los seres humanos y afecta la deficiencia de otros nutrientes (Más información).
  • La causa de deficiencia de niacina incluye la ingesta oral inadecuada, escasa biodisponibilidad de granos sin cal, defectuosa absorción de triptófano, desordenes metabólicos, y el uso a largo tiempo de tratamientos quimioterapéuticos (Más información).
  • Los requisitos para la niacina son basados en la excreción urinaria de los metabolitos de niacina (Más información). (Más información).
  • NAD es el único sustrato para la enzima PARP implicada en la actividad de reparación de ADN en respuesta a roturas de la cadena de ADN; por lo que NAD es crítico para la estabilidad del genoma. Varios estudios, la mayoría usando modelos in vitro y animales, sugirieron un posible rol para niacina en la prevención del cáncer. Sin embargo, se necesita estudios a gran escala para investigar la asociación entre la deficiencia de niacina y el riesgo de cáncer en las poblaciones humanas (Más información).
  • A pesar de los primeros resultados prometedores, la administración de nicotinamida ha fallado en prevenir o retrasar la aparición de diabetes tipo 1 en los familiares de alto riesgo de diabetes tipo 1. Las investigaciones futuras podrían examinar el uso de nicotinamida en terapia combinada y evaluar activadores de enzimas dependientes de NAD (Más información).
  • En dosis farmacológicas, niacina, pero no nitonamida, mejora el perfil de lípidos y reduce los eventos coronarios y mortalidad total en pacientes con alto riesgo de enfermedades del corazón coronarias. Varios ensayos clínicos han investigado el beneficio cardiovascular de niacina en combinaciones con otros medicamentos para reducir los lípidos (Más información).
  • El desglose triptófano elevado y la deficiencia de niacina se han reportado en personas VIH positivas. Esta población también es de alto riesgo para enfermedades cardiovasculares, y los datos actuales muestran que podrían beneficiarse de los suplementos de niacina (Más información).
  • El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para niacina es basado en el enrojecimiento de la piel, el efecto secundario mas importante de niacina. Un nuevo medicamento, laropiprant, ha sido desarrollado para reducir el enrojecimiento de la piel. Los efectos adversos se han reportado con la administración sola de niacina dosis farmacológicas o en combinación con otros medicamentos para reducir los lípidos (Más información).

La niacina es una vitamina hidrosoluble, conocida también como ácido nicotínico o vitamina B3. La nicotinamida es un derivado de la niacina, y es utilizada por el cuerpo para producir las coenzimas nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP). Las estructuras químicas de las diferentes formas de niacina derivadas se muestran en el diagrama. Ninguna de estas formas se relaciona con la nicotina encontrada en el tabaco, aunque sus nombres son similares (1).

Función

Reacciones de oxidación-reducción (redox)

Los organismos vivos obtienen la mayor parte de su energía de reacciones de óxido-reducción (redox); procesos que involucran la transferencia de electrones. Más de 400 enzimas requieren de las coenzimas de la niacina, NAD y NADP, principalmente para aceptar o entregar electrones, en reacciones redox (2). El NAD actúa con mayor frecuencia en reacciones que producen energía, que involucran la degradación (catabolismo) de carbohidratos, grasas, proteínas, y alcohol. El NADP actúa más a menudo en reacciones biosintéticas (anabólicas), como en la síntesis de todas las macromoléculas, incluyendo ácidos grasos y colesterol (1, 3).

Reacciones no-redox

La coenzima de la niacina, NAD, es el sustrato (reactante) de por lo menos cuatros clases de enzimas, las cuales separan la fracción nicotinamida del NAD, y transfieren el ADP-ribosa a las proteínas aceptantes. (diagrama). Las enzimas mono-ADP-ribosiltransferasas fueron descubiertas por primera vez en cierto tipo de bacterias en las que mediante las acciones de toxinas, como el de cólera o de la difteria. En células de mamíferos, estas enzimas transfieren un residuo de ADP-ribosa a partir de NAD a un aminoácido específico de proteína diana, con la creación de una proteína ADP-ribosilada y la liberación de nicotinamida. Reacciones de mono ADP-ribosilada modifican reversiblemente la actividad de las proteínas aceptadoras, tales como las proteínas G que se unen a guanosina-5'-trifosfato (GTP) y actúan como intermediarias en una serie de vías de señalización celular (4).

Las Poli-ADP-ribosa polimerasas (PARPs) son enzimas que catalizan la transferencia de polímeros de ADP-ribosa desde el NAD a proteínas aceptadoras. Las PARPs parecen funcionar en la reparación del ADN y en respuestas al stress, en señalización celular, transcripción, regulación o apoptosis, estructura de la cromatina, y diferenciación celular, sugiriendo un posible papel del NAD en la prevención del cáncer (3). Se han identificado al menos seis PARPs diferentes y aunque sus funciones aún no se comprenden bien del todo, su existencia señala a un potencial de consumo de NAD considerable (5, 6).

Una nueva nomenclatura se ha propuesto para enzimas que catalizan ADP-ribosilación: La familia PARP ha sido renombrada ARTP, mientras ARTC designa la familia mono ADP-ribosiltransferasas (6).

ADP-ribosa ciclasas catalizan la formación de ADP-ribosa cíclico, a partir de ADP-ribosa. ADP-ribosa cíclico trabaja al interior de las células, provoca la liberación de iones de calcio de sitios de almacenaje interno y que probablemente también juega un papel en la señalización celular (1).

Las sirtuinas son una clase de enzimas deacetilasa dependientes de NAD que remueve grupos de acetilo de los restos de lisina acetilados de proteínas diana. Durante el proceso de desacetilación, se añade un ADP-ribosa para el grupo de acetilo para producir O-acetil-ADP-ribosa. Tanto la acetilación y ADP-ribosilación se conocen como post-traducciones modificadas que afectan las actividades de proteínas. El interés inicial en sirtuinas siguió el descubrimiento de que su activación podría imitar la restricción calórica, que se ha demostrado que aumenta la esperanza de vida en organismos inferiores. Tal como el rol en mamíferos es controversial, aunque las sirtuinas son la energía de detección de los reguladores implicados en las vías de señalización que podrían jugar un papel importante en el retraso de la aparición de enfermedades (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, cáncer, demencia, artritis). Hasta la fecha, el espectro de sus funciones biológicas incluyen el silenciamiento de genes, la reparación de danos del ADN, la regulación del ciclo celular, y la diferenciación de células (7).

Deficiencia

Pelagra

La última etapa de una deficiencia severa de niacina se conoce como pelagra. Los primeros registros de pelagra vinieron luego del cultivo generalizado de maíz en la Europa del 1700s (1). La enfermedad es generalmente asociada con las clases sociales más pobres en la cuales el alimento básico principal consistía en cereales como el maíz o el sorgo. La pelagra también fue común en el sur de los Estados Unidos durante los inicios de 1900s, donde el ingreso era bajo y los productos de maíz eran un alimento básico importante (8). Curiosamente, la pelagra no era conocida en México, donde el maíz era también un alimento básico importante y mucha de la población era también pobre. De hecho, el maíz contiene cantidades considerables de niacina, pero se encuentra presente en una forma ligada que no es nutricionalmente utilizable por los seres humanos. La preparación tradicional de tortillas de maíz en México involucra remojar el maíz en una solución de cal (óxido de calcio) antes de cocinarlo. Calentar el maíz en una solución alcalina produce la liberación de la niacina ligada, aumentando así su biodisponibilidad (9).

Los síntomas más comunes de una deficiencia de niacina involucran a la piel, al sistema digestivo, y al sistema nervioso (3). A los síntomas de pelagra son comúnmente referidos como a las tres Ds: dermatitis, diarrea, demencia. Una cuarta D, deceso, ocurre si la pelagra no es tratada (10). En la piel, un sarpullido de pigmentación oscura, grueso y escamoso, se desarrolla simétricamente en las zonas expuestas a la luz del sol. De hecho, la palabra "pelagra" deriva de "pelle agra" la expresión italiana para piel áspera o "en carne viva." Los síntomas relacionados al sistema digestivo incluyen inflamación de la boca y lengua ("una lengua roja y brillante"), vómitos, constipación, dolor abdominal y por ultimo diarrea. Trastornos gastrointestinales y diarrea contribuyen a la continua desnutrición de sujetos. Los síntomas neurológicos incluyen dolores de cabeza, apatía, fatiga, depresión, desorientación, y pérdida de memoria y son más consistentes con delirio que con la demencia descrito históricamente (11). La presentación de la enfermedad varía en apariencia desde la triada clásica presente raramente en su totalidad. La ausencia de la dermatitis, por ejemplo, es conocida como pelagra sinusoidal pelagra.

Metabolismo de triptófano

Además de su síntesis a partir de la niacina en la dieta, NAD puede ser sintetizado a partir del un aminoácido dietario triptófano a través de la vía de quinurenina (diagrama). La capacidad relativa de realizar esta conversión varía ampliamente de ratones a humanos. El primer paso esta catalizado por la enzima extra hepática indoleamina 2,3-dioxigenada (IDO), el cual es responsable de la escisión oxidativa del triptófano. La estimulación crónica de oxidación de triptófano, mediante por un aumento de la actividad de IDO y/o niveles inadecuados de niacina, es observado en un numero de enfermedades, incluyendo la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (véase VIH/SIDA a continuación). En individuos saludables, menos de 2% de triptófano en la dieta es convertido a NAD por la esta vía de oxidación de triptófano (12). El metabolismo de triptófano juega un papel regulador esencial por la mediación de la tolerancia inmunológica del feto durante el embarazo (13). Ahora se comprende que la oxidación de triptófano en la placenta conduce al agotamiento triptófano fisiológico que afecta la función de los linfocitos T en las inmediaciones maternas y previene el rechazo del feto. Sin embargo, la síntesis de niacina a partir de triptófano es una vía bastante ineficiente que depende de enzimas que requieren de vitamina B6 y riboflavina así como de una enzima que contenga un grupo hemo (hierro). En promedio, 1 miligramo (mg) de niacina puede sintetizarse a partir de la ingesta de 60 mg de triptófano. El término “equivalente de niacina” (EN) es usado para describir la contribución a la ingesta dietaría de todas las formas de niacina que están disponibles para el cuerpo. De este modo, se considera que 60 mg de triptófano son iguales a 1 mg EN. Sin embargo, estudios sobre pelagra en el sur de los EE.UU. durante los inicios del siglo 20, indicaron que la dieta de muchos de los individuos que sufrían de pelagra contenían suficientes EN como para prevenir la enfermedad (10), cuestionando la idea de que 60 mg de triptófano dietario son equivalentes a 1 mg de niacina. Particularmente, un estudio en hombres jóvenes descubrió que el triptófano contenido en la dieta no tenía ningún efecto, sobre la disminución del contenido de niacina de glóbulos rojos causada por baja niacina en la dieta (14).

Causas de deficiencia de niacina

La deficiencia de niacina o pelagra podría derivar de una ingesta insuficiente de niacina y/o triptófano. Como se mencionó antes, otras deficiencias nutricionales podrían contribuir también al desarrollo de una deficiencia de niacina. La deficiencia de niacina, a menudo se asocia con malnutrición, se observa en la población sin hogar, en los individuos que sufren de anorexia nerviosa u obesidad y en los consumidores de las dietas altas en maíz y pobres en proteína de animales (15-18). Pacientes con enfermedad de Hartnup, un desorden hereditario que causa absorción deficiente de triptófano, han mostrado síntomas de pelagra (3). Otros estados de malabsorción puede conducir a la pelagra incluyendo la enfermedad de Crohn y megaduodeno (19, 20). El Síndrome carcinoide, una condición de secreción aumentada de serotonina y otras catecolaminas por tumores carcinoides, podría también causar pelagra debido a un aumento en la utilización del triptófano en la dieta para síntesis de serotonina en lugar de niacina. Además, un tratamiento prolongado con una droga anti-tuberculosa; Isoniazida, ha dado lugar a deficiencia de niacina (21). Otros agentes farmacéuticos, incluyendo las drogas azatioprina y 6-mercaptopurina, el fármaco contra el cáncer 5-Flurouracilo, y Carbidopa, un fármaco dado a las personas con la enfermedad de Parkinson, son conocidas por aumentar la dependencia en la niacina dietética al interferir con la vía triptófano-kirurenina-niacina. Finalmente, otros grupos de población en riesgo de deficiencia incluyen pacientes con diálisis, pacientes con cáncer (22, 23), individuos que sufren de alcoholismo crónico (11) y personas con VIH (véase VIH/SIDA a continuación).

La Ingesta Recomendada de Nutrientes (IRN)

La IRN para niacina, revisada en 1988, es basada en la prevención de una deficiencia. La pelagra puede ser prevenida con cerca de 11 mg de EN/día, pero se ha encontrado que, de 12 mg a 16 mg EN/día, se normaliza la excreción urinaria de metabolitos de niacina (productos de degradación) en adultos jóvenes sanos. Debido a que la pelagra representa una deficiencia severa, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de EE.UU. optó por utilizar la excreción de metabolitos de niacina como un indicador del estado nutricional de la niacina más que como un indicador de síntomas de pelagra (24). Sin embargo, algunos investigadores consideran que el contenido celular de NAD y NADP podrían ser indicadores más relevantes del estado nutricional de la niacina (14, 25, 26).

Ingesta Recomendada de Nutrientes (IRN) para Niacina (8)
Etapa de la Vida Edad Hombres (mg EN*/día) Mujeres (mg EN/día)
Infantes 0-6 meses 2 (IA)  2 (IA) 
Infantes  7-12 meses  4 (IA)  4 (IA) 
Niños   1-3 años 
Niños   4-8 años 
Niños   9-13 años  12  12 
Adolescentes  14-18 años  16  14 
Adultos  19 años y más  16  14 
Embarazo  Todas las edades  18 
Amamantamiento  Todas las edades  17

*EN, equivalentes de niacina: 1 mg EN = 60 mg de triptófano = 1 mg de niacina

Tratamiento de la pelagra

Para el tratamiento de la pelagra, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó administrar nicotinamida para evitar el lavado comúnmente causada por la niacina (ver Seguridad). Las directrices de tratamiento sugieren el uso de 300 mg de nicotinamida por día por vía oral en dosis dividas, o 100 mg por día por vía parental en dosis divididas, por tres a cuatro semanas (23, 27). Dado que los pacientes con pelagra suelen mostrar la deficiencia de vitaminas adicionales, se recomienda la administración de una preparación de complejo de vitamina B.

Prevención de Enfermedades

Cáncer

Estudios de cultivos celulares (in vitro) aportan evidencia de que el contenido de NAD influencia el mecanismo que mantiene la estabilidad genómica. La pérdida de estabilidad genómica, caracterizada por una alta tasa de daños en el ADN y cromosomas, es un sello distintivo del cáncer (28). La comprensión actual es que se reduce la piscina de NAD durante la deficiencia de niacina y que esto afecta la actividad de NAD lo que consume enzimas en lugar de funciones redox y metabólicas (29). Entre las reacciones dependientes de NAD, poli ADP-ribosilación catalizadas por enzimas PARP son críticas para la respuesta celular al daño del ADN. Después del daño en el ADN, PARPs se activa. El subsiguiente poli ADP-ribosilación de una serie de señalización y moléculas estructurales de las PARP fueron mostradas para facilitar la reparación del ADN en roturas de la de cadena del ADN. Se ha encontrado que el agotamiento celular del NAD disminuye los niveles de la proteína supresora de tumores, p53, en células de mama, piel y pulmón humano (26). La expresión de p53 también se vio alterada por la deficiencia de niacina en células de medula ósea en ratas (30). Deterioro del valor de la reparación del ADN causado por la deficiencia de niacina pudo conducir la inestabilidad genómica y el desarrollo de tumores en modelos de ratas (31, 32). Ambos PARPs y sirtuinas han participado recientemente en el mantenimiento de la heterocromatina, un domino cromosómica asociada con la estabilidad genoma, así como en la transcripción silenciamiento génico, integridad de los telomeros, y la segregación cromosómica durante la división celular (33, 34). Ni el contenido celular de NAD ni la ingesta recomendada de precursores de NAD (niacina y triptófano) necesarios para optimizar las respuestas de protección luego de un daño al ADN, pero ambos son posiblemente más altos que los necesarios para la prevención de la pelagra.

Medula ósea

Los pacientes de cáncer a menudo sufren de supresión de la medula ósea después de la quimioterapia, dado que la medula ósea es uno de los tejidos más proliferativos en el cuerpo y por lo tanto el blanco principal para los agentes de quimioterapia Se encontró que una deficiencia de niacina disminuye los niveles de NAD y poli-ADP-ribosa en médula ósea y aumenta el riesgo de leucemia inducida químicamente en ratas (35). Por el contrario, una dosis farmacológica de niacina fue capaz de aumentar NAD y poli-ADP-ribosa en la medula ósea y disminuir el desarrollo de la leucemia en ratas (36). Se ha sugerido que la deficiencia de niacina a menudo observado en pacientes con cáncer podría sensibilizar el tejido de la medula ósea para el efecto supresor de la quimioterapia. Sin embargo, poco se sabe acerca de los niveles de NAD celular y la prevención del daño al ADN o del cáncer en seres humanos. Un estudio en dos individuos sanos involucró aumentar los niveles de NAD en leucocitos sanguíneos a través de la suplementación con 100 mg al día de niacina por 8 semanas. Comparado con individuos sin suplementación, en los individuos con suplementación se redujo la ruptura de hebras de ADN en linfocitos expuestos a radicales libres en un ensayo de tubo (37). Sin embargo, la suplementación de niacina de hasta 100 mg/día en 21 fumadores sanos no logró aportar ninguna evidencia de una disminución en el daño genético inducido por el humo del cigarrillo en linfocitos sanguíneos, en comparación con placebo (38). Más reciente, se utilizó la frecuencia de translocación cromosómica para evaluar daños al ADN en los linfocitos de sangre periférica de 82 pilotos crónicamente expuestos a la radiación, un conocido carcinoma human. En este estudio de observación, la tasa de aberraciones cromosómicas fue significativamente menor en los sujetos con alta (28.4mg/día) en comparación con baja (20.5 mg/día) la ingesta de niacina dietética (39).

Tracto digestivo superior

Generalmente, la relación entre los factores dietarios y el cáncer se establecen primero en estudios epidemiológicos y se completan luego por medio de investigación básica del cáncer a nivel celular. En el caso de la niacina, la investigación sobre aspectos bioquímicos y celulares de la reparación del ADN ha estimulado un interés en la relación entre la ingesta de niacina y el riesgo de cáncer en la población humana (40). Un estudio de caso y control de gran tamaño encontró que un consumo aumentado de niacina, junto con nutrientes antioxidantes, se asociaba con una incidencia disminuida de cáncer oral (boca), faríngeo (garganta), y esofágico en el norte de Italia y Suiza (41, 42). Un aumento de la ingesta de niacina diaria de 6.2 mg se asoció con un descenso de cerca del 40% de los casos de cáncer de boca y garganta, mientras un aumento de 5.2 mg en la ingesta diaria de niacina se asoció con un descenso similar en los casos de cáncer esofágico.

Piel

La deficiencia de niacina puede causar sensibilidad severa de luz solar en la piel expuesta. Dado que la implicación de las enzimas dependientes de NAD en la reparación de ADN, ha habido cierto interés en el efecto de la niacina en la salud de la piel. En experimentos in vitro y en animales han ayudado a obtener información pero los datos en humanos sobre la niacina/NAD estado y cáncer de piel es muy limitada. Un estudio reporto que la suplementación de la niacina disminuyo el riesgo de la luz ultravioleta (UV) que induce canceres en la piel de ratones, a pesar del hecho de que los ratones convierten triptófano a NAD de manera más eficiente que las ratas y los humanos y que por lo tanto no consiguen deficiencia severa (43) Híper-proliferación y alteración de la diferenciación de las células de la piel pueden alterar la integridad de la barrera de la piel y aumentar la aparición de enfermedades de la piel pre-malignas y malignas. Un efecto protector de niacina fue sugerido por la aplicación tópica de miristil nicotinato, un derivado de niacina, que aumento con éxito la expresión de marcadores de diferenciación epidérmica en sujetos con foto-daño (44). La activación de los "receptores de niacina," GPR109A y GPR109B, con dosis farmacológicas de niacina podría estar involucrado en mejorar la función de la barrera de la piel. Por lo contrario las defectos de diferenciación en células cancerígenas de la piel fueron ligadas a la localización celular anormal de los "receptores de niacina" defectuosos (45). La restricción de nicotinamida con el subsiguiente agotamiento de NAD celular ha demostrado incrementar el daño del ADN inducido por el estrés oxidativo en un modelo de células precancerosas de la piel, lo que implica un rol protector de las vías dependientes de NAD en cáncer (46). La disponibilidad alterada de NAD también afecta la expresión y la actividad de sirtuinas en las células de la piel humana expuestas a UV. Junto con PARPS, NAD que consume sirtuinas podría jugar un papel importante en la respuesta celular al daño solar y la homeostasis de la piel (47).

Diabetes Mellitus Insulina-Dependiente (DMID)

Se sabe que la diabetes mellitus insulina-dependiente en niños, con frecuencia llamada diabetes tipo 1, es resultado de la destrucción autoinmune de las células beta secretoras de insulina en el páncreas. Antes del inicio de una diabetes sintomática, anticuerpos específicos, incluyendo anticuerpos de células de los islotes (ACI), se pueden detectar en la sangre de individuos en alto riesgo. La habilidad para detectar personas en alto riesgo de desarrollar DMID condujo a la inscripción de hermanos de niños con DMID en alto riesgo, en ensayos diseñados para prevenir su aparición. Evidencia de investigación in vitro y en animales indica que altos niveles de nicotinamida protegen a las células beta del daño por químicos tóxicos, leucocitos inflamatorios y especies reactivas de oxígeno. Dosis farmacológicas de nicotinamida (de hasta 3 gramos/día) se usaron por primera vez para proteger las células beta en pacientes poco después del inicio de DMID. Un análisis de 10 ensayos publicados (5 controlados con placebo) encontró evidencia de función mejorada de las células beta después de un año de tratamiento con nicotinamida, pero el análisis no logró encontrar ninguna evidencia clínica de mejora en el control de la glicemia (glucosa sanguínea) (48). Sin embargo, la dosis alta de nicotinamida podría disminuir la sensibilidad a la insulina en parientes de pacientes con DMID en alto riesgo (49), lo que explica los hallazgos de función mejorada de células beta sin una mejora concomitante con el control glicémico.

Varios estudios pilotos para la prevención de DMID en familiares ICA-positivos de pacientes con DMID arrojaron resultados contradictorios, mientras que un ensayo aleatorizado de gran tamaño en niños escolares que no fue controlado con placebo encontró una incidencia de DMID significativamente más baja en el grupo tratado con nicotinamida. También un gran multicéntrico ensayo controlado y aleatorizado de nicotinamida en hermanos ICA-positivos de pacientes con DMID entre 3 y 12 años de edad no logró encontrar una diferencia en la incidencia de DMID después de tres años (48). Un ensayo multicéntrico de nicotinamida (máximo de 3 gramos /día) aleatorizado, doble ciego, placebo controlado, se llevó a cabo en 522 familiares ICA-positivos de pacientes con IDDM. La proporción de los familiares que desarrollaron IDDM dentro de los cinco años era comparable si se fueron tratados con nicotinamida o placebo (50). Aunque los parámetros relacionados con la inflamación se redujeron en sujetos de alto riesgo, la nicotinamida fue ineficaz en la prevención de la IDDM (51). Recientemente, los datos preliminares han examinado la combinación de nicotinamida con más acetil-L-carnitina y la garantía de futuras investigaciones (52). Curiosamente, el resveratrol, un agonizante de sirtuin, se demostró que era más potente que la nicotinamida en la prevención de la IDDM en un modelo de rata (53).

Tratamiento de Enfermedades

Colesterol alto y enfermedades cardiovasculares

Dosis farmacológicas de niacina, pero no de nicotinamida, se conoce que reducen el colesterol sérico desde 1955 (54). Hoy en día, la niacina se prescribe de manera rutinaria junto a otros medicamentos hipolipemiantes. Sin embargo, un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, examinó el efecto de la terapia con niacina, por sí sola, sobre los resultados de enfermedades cardiovasculares. Específicamente, el Proyecto de Medicación Coronaria (PMC) siguió a más de 8,000 hombres con un infarto previo del miocardio (ataque al corazón) por seis años (55). Comparado con el grupo con placebo, el grupo que tomó 3 gramos de niacina diarios experimentó una reducción promedio de 10% en el colesterol sanguíneo total, un descenso de 26% en triglicéridos, una reducción de 27% en infarto recurrente del miocardio no fatal, y una reducción de 26% en eventos cerebrovasculares (derrame cerebral y ataques isquémicos transitorios). Aunque la terapia con niacina no disminuyó el total de muertes o las muertes por enfermedades cardiovasculares durante el periodo de estudio de seis años, un seguimiento posterior 9 años después del ensayo reveló una reducción de un 10% en el total de muertes con el tratamiento de niacina. Cuatro de cada cinco ensayos clínicos importantes de resultados de enfermedades cardiovasculares encuentran que la niacina junto a otras terapias es un beneficio estadísticamente significativo en hombres y mujeres (56). La terapia con niacina aumenta notablemente los niveles de colesterol HDL, disminuye las concentraciones séricas de Lp(a) (lipoproteína-a), y cambia las partículas de LDL densas y pequeñas por partículas grandes y boyantes; todos estos cambios en el perfil lipídico de la sangre se consideran cardioprotectores. Los niveles bajos de colesterol HDL son un factor de mayor riesgo para las enfermedades coronarias del corazón (CHD) y un aumento en los niveles de HDL se asocia con la reducción de este riesgo (57).

Debido a los efectos secundarios adversos asociados con las dosis elevadas de niacina (véase Seguridad), ha sido utilizado a menudo en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes en dosis ligeramente menores (54). En particular, las LDL sirtuinas para bajar el colesterol como la simvastation forma la piedra angular del tratamiento de la hiperlipidemia, un factor de riesgo importante para CHD. El Estudio del Tratamiento de HDL-Aterosclerosis (HATS), un ensayo controlado aleatorio de tres años en 160 pacientes documentados con CHD y niveles bajos HDL, encontró que la combinación de simvastatin y niacina (2 a 3 gramos /día) aumento los niveles HDL, inhibió la progresión de la estenosis de la arteria coronaria (estrechamiento), y la disminución de la frecuencia de eventos cardiovasculares, tales como el infarto de miocardio y derrame cerebral (58). Los pacientes con síndrome metabólico presenta una serie de trastornos metabólicos, incluyendo dislipidemia y resistencia a la insulina, que los pone en mayor riesgo para diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares, y mortalidad. Un análisis de subgrupos de los pacientes de HATS con síndrome metabólico mostro una reducción en la tasa de eventos clínicos primarios a pesar del metabolismo de la glucosa y la insulina se deterioraron moderadamente por la niacina (59). Por otra parte, una revisión de la seguridad y tolerabilidad de la niacina entre los sujetos de HATS mostro control glucémico en pacientes con diabetes regreso a los valores previos del tratamiento tras ocho meses de manejo de la enfermedad con la medicación y dieta (60). Similarmente, los beneficios cardiovasculares de la terapia de la niacina a largo plazo superaban el modesto incremento en el riesgo de diabetes de nueva aparición de tipo 2 en los pacientes del estudio CDP (61).

La Biología Arterial para la investigación de los Efectos del Tratamiento de Reducción de Colesterol (ARBITER) 2. Un estudio—un ensayo doble ciego, placebo controlado—investigo el efecto incremental de añadir niacina (1 gramo diario) a la terapia con estatinas en 167 pacientes con CHD y niveles bajos en HDL (62) en la carótida espesor de intima-media (CIMT) un punto final sustituto para el desarrollo de la aterosclerosis. La adición de la niacina de liberación prolonga el aumento en CIMT comparado a la monoterapia de simvastatina. Un análisis post-hoc de datos de ARBITER2 mostro que el bloqueo de la progresión de la aterosclerosis se relaciona con el aumento en los niveles de HDL en pacientes con estado normal glucémico. Sin embargo, en la presencia de factores de riesgo adicionales, tales como la glucosa en ayunas alterada o diabetes, el aumento en los niveles de HDL o fue predictivo de la reducción TMIR y retrasos aterosclerótica (63). Un ensayo eficazmente comparado (ARBITER6) también mostro una reducción significativa de la base linear CIMT con liberación extendida de niacina (2 gramos diarios por 14 meses), en oposición a ezetimibe (un fármaco para reducir el colesterol) en los pacientes con estatinas (64). Estudios adicionales se necesitan para hacer frente para abordar los efectos combinados con estatinas en los resultados clínicos.

Los efectos de la niaciana son dosis-dependientes (65). Dosis de niacinas mayores que 1 gramo/día son típicamente usadas para tratar híperlipemia. Un estudio controlado con placebo en 39 pacientes tomando estatinas (cerivastatina, atorvastatina, o simvastatina) encontró que una dosis muy baja de niacina, de 100 mg al día, incrementaba el colesterol HDL en solo 2.1 mg/dL, y que la combinación no tenía efecto sobre los niveles de colesterol LDL, colesterol total, y triglicéridos (66). Una dosis farmacológica requiere los efectos para reducir el colesteros, el uso de niacina debería de ser abordado como si este fuera un fármaco. Las personas sólo deberían dar inicio a una terapia con niacina para disminuir el colesterol bajo la supervisión de un profesional médico calificado con el fin de minimizar los efectos potencialmente adversos y maximizar los beneficios terapéuticos.

VIH/SIDA

Se ha hipotetizado que la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), aumenta el riesgo de una deficiencia de niacina. El interferón-gamma (IFN-g) es una citoquina producida por las células del sistema inmune en respuesta a una infección. Los niveles de IFN-g se encuentran elevados en individuos infectados con VIH, y se han asociado niveles más altos de IFN-g con prognosis más pobres. A través de la estimulación de la enzima, indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), el IFN-g aumenta la degradación de triptófano, apoyando así el descrubrimiento de que los niveles medios de triptófano en sangre son significativamente inferiores en los pacientes con VIH en comparación con los sujetos no infectos (12). El aumento de la degradación de triptófano que conduce a la síntesis de novo de niacina y la producción de NAD paralela a la deficiencia de niacina en la infección por VIH (67). Un modelo explicativo de estas observaciones paradójicas incrimina el estrés oxidativo inducido por múltiples deficiencias nutricionales en los pacientes (68). En particular, la activación de la enzima PARP por daños oxidativo al ADN podría ser responsables para inducir el agotamiento de niacina/NAD (ver diagrama). La degradación de triptófano seria entonces una respuesta compensatoria a los niveles inadecuados de niacina/NAD.

Algunos metabolismos derivados de la oxidación tiptofana en las vías kynurenine regulan los sub-groupos de los linfocitos T. Como mencionado anteriormente, la circulación de IFN-g, pero también los productos virales y bacterianos, pueden activar IDO durante una infección de VIH. La sobre-estimulación de las vías triptófano han estado involucras en la perdida de la función normal de linfocitos T, la cual es una característica de VIH. El aumento de la actividad de IDO está ligada a la respuesta inmune alterada que contribuye a la persistencia de VIH en pacientes que reciben terapia antiviral. Una opción terapéutica consiste en bloquear IDO usando un inhibidor de IDO tiptofano 1-methyl que se puso a prueba en un modelo de simios para la infección de VIH, el virus de inmunodeficiencia de simios (VIS) macacos Rhesus infectado. Sin embargo, un bloqueo parcial y transitorio de la enzima prueba ser ineficaz al reducir la carga viral en el plasma y los tejidos intestinales más allá de los niveles por la terapia antiviral (69). Otras moléculas que inhiben la via IDO (e.g., INCB024360 y Indoximod) se están probando en ensayos de oncología y podrían ser de relavalacia contra VIH.

Un estudio observacional de 281 hombres con VIH encontró que los niveles más altos de consumo de niacina estuvieron asociados con una menor tasa de progresión al SIDA y una mejora la supervivencia (70). En un estudio En un estudio no controlado muy pequeño, el tratamiento de cuatro individuos VIH positivos con 1 a 1,5 gramos /día de nicotinamida por dos meses s dio como resultado un aumento del 40% de los niveles de triptófano en el plasma (71). Suplementos de nicotinamida puede llegar a ser complemento útil para el tratamiento de VIH a pesar de las implicaciones clínicas son aún poco conocidos.

La enfermedades cardiovasculares (CVD) es la segunda causa más frecuente de muertes en la población con VIH, y se prevé que la tasa de CVD aumentara aún más ya que los pacientes viven más tiempo, debido a las terapias antirretroviral exitosas. Los perfiles de lípidos observados en pacientes se han atribuido a la infección por VIH y para el tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART) (72). Por otra parte, la resistencia a la insulina fue detectada junto con dislipidemia en pacientes tratados con HAART (73). En cuanto a la población en general, el tratamiento con estatinas a la base parece beneficiar a los pacientes con VIH en términos de protección alergénica y reducir el riesgo de CVD. Otros tratamientos de primera línea incluyen fibratos de reducción lípido que se prefieren en niacina debido al aumento del riesgo de intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina (74). Sin embargo, un estudio piloto, doble ciego, controlado mostro que la liberación prolongada de niacina (0.5-1.5 gramos/día por 12 semanas) puede mejorar con eficaz la función endotelial de la arteria braquial en sujetos con HIV con bajo HDL y no historial de CVD tratados con HAART (75). La función endotelial dañada es un signo temprano de aterosclerosis antes de que ocurran los cambios estructurales de la pared endotelial y el valor de la prognosis en la predicción de resultado adversos CVD. Finalmente, una combinación de los fibratos, la niacina, y los cambios de estilo de vida (dieta baja en grasa y ejercicio) fueron eficaz en la normalización de los parámetros en un cohorte de 191 pacientes tratados con HAART. El aumento de riesgo de la disfunción hepática se detectó en sujetos que recibieron ambos fibratos y niacina, pero la sensibilidad a la insulina no fue afectada por el tratamiento de la niacina sola, o cuando se combina con fibratos (76).

Esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno neurológico de etiología poco clara que diagnostica solo a partir de su presentación clínica. Debido a los trastornos neurológicos asociados con la pelagra se asemeja a la esquizofrenia aguda, la terapia basada de niacina con la condición investigada durante 1950s-70s (revisado en 77). El uso complementario de nutrientes como la niacina corrige deficiencias asociadas con síntomas neurológicos se llama psiquiatría ortomolecular (78). El enfoque no se ha incluido en la práctica psiquiátrica; los profesionales se han basado únicamente en fármacos antipsicóticos para eliminar los síntomas clínicos de la esquizofrenia. Sin embargo, los avances científicos recientes y las nuevas hipótesis en los beneficios de la suplementación de nutrientes en el tratamiento de trastornos psiquiátricos han sugerido que la re-evaluación de la medicina ortomolecular por la comunidad médica (79, 80).

El enrojecimiento de la piel es uno de los principales efectos secundarios del uso del terapéutico de la niacina y la razón principal de la falta de adherencia al tratamiento (ver Toxicidad). El enrojecimiento es causado por la activación de foflipasa A2, una enzima que estimula la producción de lípidos específicos llamados prostanoides. Estas moléculas pueden inducir la dilatación de los vasos sanguíneos en la piel y desencadenar una respuesta de enrojecimiento. Curiosamente, los pacientes con esquizofrenia tienden a no enrojecer después del tratamiento con niacina. Esta respuesta de enrojecimiento de piel sugiere prostanoides anormales señalando en pacientes esquizofrénicos. Una asociación ha encontrado entre la sensibilidad de niacina alterada y un mayor deterioro funcional en pacientes esquizofrénicos (81), que apoyan a otros hallazgos que sugieren que el metabolismo lípido pudiera afectar críticamente el desarrollo del cerebro y contribuir a la enfermedad (82).

Fuentes

Fuentes alimenticias

Entre las buenas fuentes de niacina se incluyen la levadura, la carne, las aves de corral, pescados rojos (atún, salmón), los cereales (especialmente los cereales fortificados), las legumbres, y las semillas. La leche, las verduras de hojas verdes, el té y el café aportan también una pequeña cantidad de niacina (10). En plantas, especialmente en los granos de cereal maduro como el maíz y el trigo, la niacina podría estar ligada a moléculas de azúcar en la forma de glucósidos, lo que disminuye significativamente la biodisponibilidad de la niacina (9).

En los Estados Unidos, la ingesta recomendada promedio de niacina es de alrededor de 30 mg/día para hombres adultos jóvenes y 20 mg/día para mujeres adultas jóvenes. En una muestra de adultos sobre 60 años, se encontró que hombres y mujeres tenían una ingesta recomendada promedio de 21 mg/día y 17 mg/día, respectivamente (24). Algunos alimentos con cantidades sustanciales de niacina se muestran en la tabla siguiente junto a su contenido de niacina en miligramos (mg). Las tablas de composición de los alimentos generalmente muestran el contenido de niacina sin incluir los equivalentes de niacina (EN) del triptófano ni ningún ajuste para la biodisponibilidad de niacina. Para mayor información en el contenido de nutrientes de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de los alimentos del USDA; la información incluida en la tabla a continuación proviene de esta base de datos (83).

Alimento Porción Niacina (mg)
Pollo (carne blanca) 3 onzas* (cocido y sin piel) 7.3-11.7
Atún (claros, enlatados, empacados en agua) 3 onzas 8.6-11.3
Pavo (carne blanca) 3 onzas (cocido y sin piel) 10.0
Salmón (chinook) 3 onzas (cocido) 8.5
Vacuno (90% sin grasa) 3 onzas (cocido) 4.4-5.8
Cereal (no fortificado) 1 taza 5-7
Cereal (fortificado) 1 taza 20-27
Maní 1 onza (tostado) 3.8
Tallarines (enriquecidos) 1 taza (cocidos) 1.9-2.4
Lentejas 1 taza (cocidas) 2.1
Habas 1 taza (cocidas) 0.8-1.8
Pan (trigo entero) 1 rebanada 1.3
Café (preparado) 1 taza 0.5

*Una porción de 3 onzas de carne es del tamaño de una baraja de cartas.

Suplementos

Los suplementos de niacina están disponibles como nicotinamida o ácido nicotínico. La nicotinamida es la forma de niacina típicamente utilizada en suplementos nutricionales y en alimentos fortificados. Niacina está disponible para su venta al público general y sujeto a prescripción médica como un agente hipocolesterolemiante (84). La nomenclatura para las fórmulas de niacina puede ser confusa. Niacina está disponible para venta general en formas de "liberación inmediata" (cristalina), o de "liberación lenta" o "continua." A una preparación de ácido nicotínico con un tiempo liberación más corto se le refiere como de "liberación intermedia" o "liberación extendida" y está disponible por prescripción médica (85, 86). Debido a su potencial para causar efectos secundarios, se recomienda supervisión médica en la utilización del ácido nicotínico como un agente hipocolesterolemiante.

Seguridad

Toxicidad

Se desconoce si la niacina de los alimentos causa efectos secundarios. Aunque un estudio consignó efectos secundarios luego del consumo de rosquillas con 60 veces la cantidad normal de fortificación de niacina, la mayoría de los efectos adversos han sido reportados con preparaciones farmacológicas de la niacina (24).

Niacina

Efectos secundarios comunes del ácido nicotínico incluyen rubor, picazón, y molestias gastrointestinales como náuseas y vómitos. Se ha observado hepatotoxicidad (daño de células hepáticas), incluyendo ictericia y enzimas hepáticas elevadas, a ingestas de un mínimo de 750 mg de ácido nicotínico al día por menos de tres meses (84, 85). Se ha observado hepatitis con ácido nicotínico de liberación continua con dosis a parir de 500 mg/día por dos meses, aunque casi todos los reportes de hepatitis severa se han asociado con ácido nicotínico de liberación continua en dosis de 3 a 9 gramos por día usado para tratar colesterol alto por meses o años (24). Al parecer el ácido nicotínico de liberación inmediata (cristalino) es menos tóxico para el hígado que las formas de liberación extendida. El ácido nicotínico de liberación inmediata se utiliza con frecuencia en dosis más altas que las formas de liberación continua, y la toxicidad hepática severa ha tenido lugar en individuos que substituyeron la niacina de liberación continua por niacina de liberación inmediata en dosis equivalentes (84). Se han observado erupciones en la piel y piel seca junto con la suplementación con ácido nicotínico. También se han reportado episodios transitorios de baja presión arterial (hipotensión) y dolor de cabeza. Se ha observado que dosis grandes de ácido nicotínico deterioran la tolerancia a la glucosa, probablemente debido a una sensibilidad disminuida a la insulina. Una tolerancia a la glucosa deteriorada en personas susceptibles (pre diabético) podría derivar en niveles elevados de glucosa en la sangre y diabetes clínica. También se han visto niveles elevados de ácido úrico en la sangre, los que ocasionalmente producen ataques de gota en individuos susceptibles, junto con terapia de ácido nicotínico en dosis elevadas (85). El ácido nicotínico en dosis de 1.5 a 5 gramos/día en unos pocos casos ha producido visión borrosa y otros problemas oculares, los que generalmente se han revertido después de su descontinuación. Las personas con función hepática anormal o con un historial de enfermedades hepáticas, diabetes, úlcera péptica activa, gota, arritmias cardiacas, enfermedades inflamatorias del intestino, migraña, y alcoholismo podrían ser más susceptibles a los efectos adversos de un exceso en la ingesta de ácido nicotínico que la población general (24).

Nicotinamida

Generalmente la nicotinamida es mejor tolerada que el ácido nicotínico. Por lo general no causa rubor. Sin embargo con dosis de 3 gramos al día se han observado náuseas, vómitos, y signos de toxicidad hepática (enzimas hepáticas elevadas, ictericia) (84). En dosis de 2 gramos/día la nicotinamida ha dado como resultado una sensibilidad disminuida a la insulina en adultos con alto riesgo de diabetes insulina-dependiente (49).

El nivel máximo de ingesta tolerable (NM)

El rubor en la piel, principalmente en la cara, brazos, y pecho, es un efecto secundario común del ácido nicotínico y podría ocurrir inicialmente con dosis con un mínimo de 30 mg al día. Aunque el rubor causado por nicotinamida es raro, la Junta de Nutrición y Alimentos estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para niacina (ácido nicotínico y nicotinamida) en 35 mg/día para evitar el rubor como un efecto secundario (24). El NM se aplica a la población en general y no está pensado para aplicarse a personas que están siendo tratadas con algún nutriente bajo supervisión médica, como lo sería el caso de ácido nicotínico en dosis altas para tratar niveles elevados de colesterol en la sangre.

Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Niacina
Grupo Etario  UL (mg/día) 
Infantes 0-12 meses  Imposible de determinar* 
Niños 1-3 años  10 
Niños 4-8 años  15 
Niños 9-13 años  20 
Adolescentes 14-18 años  30 
Adultos 19 años y más  35

*La fuente de la ingesta debiera ser sólo de alimentos y fórmula.

Interacción con drogas

La aparición de rabdomiolisis se incrementa en los pacientes tratados con inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA reductasa (estatinas). La rabdomiolisis es una condición relativamente poco común en la cual las células musculares se rompen, liberando enzimas musculares y electrolitos a la sangre, causando algunas veces falla renal (87). La co-administracion de niacina con un estatina parecer aumentar el riesgo de rhabdomyelosis (88). Un nuevo medicamento, laropirant, bloques receptores de prostanoides y reduce la niacina inducida por el enrojecimiento (89). Un ensayo controlado con placebos y aleatorizado desinado para identificar posibles efectos adversos de la combinación de niacina/laropirant en más de 25,000 pacientes tratados con simvastatina (90). Cuando se añade a la terapia con estatinas, niacina/laropirant aumento el riesgo de miopatía y rhabdomyelosis, sobre todo en temas Asiáticos. Es posible que la combinación de niacina/laropirant reduzca aún más la baja tolerabilidad del tratamiento con estatinas observadas en ciertas poblaciones (91).

En tres años de estudio aleatorizado, controlado de HATS, la terapia concurrente con antioxidantes (1,000 mg/día de vitamina C, 800 UI/día de alfa-tocoferol, 100 mcg/día de selenio, y 25 mg/día de betacaroteno) disminuyó los efectos protectores de la combinación de simvastatina-niacina (92). Aunque se desconoce el mecanismo de estos efectos, algunos científicos han cuestionado el beneficio de una terapia antioxidante simultánea en pacientes tratados con agentes hipocolesterolemiantes (93).

Varios otros medicamentos podrían interactuar con una terapia con niacina o con la absorción o el metabolismo de esta vitamina. La sulfinpirazona es un medicamento para el tratamiento de la gota que promueve la excreción de ácido úrico desde la sangre hacia orina. La niacina podría inhibir este efecto “uricosúrico” de la sulfinpirazona (84). Además, el estrógeno y los anticonceptivos orales que contienen estrógeno aumentan la eficiencia de la síntesis de niacina a partir de triptófano, resultando en un requerimiento dietético de niacina disminuido (3). Se ha reportado que la administración a largo plazo de un agente quimioterapéutico contra el cáncer causa síntomas de pelagra, y por lo tanto podría ser necesaria la suplementación con niacina. (ver Causas de la deficiencia de niacina).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

Aún se desconoce la ingesta óptima de niacina para promover la salud y prevenir enfermedades crónicas. La IRN (16 mg/día para hombres y 14 mg/día para mujeres) es obtenible fácilmente de una dieta variada y debería prevenir una deficiencia en la mayoría de las personas. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar a diario un suplemento multivitamínico-mineral que contenga el 100% del Valor Diario (VD) para niacina, aportará diariamente al menos 20 mg de niacina.

Adultos mayores (> 50 años)

Encuestas dietarías indican que entre un 15% y un 25% de los adultos mayores no consumen niacina suficiente en sus dietas como para alcanzar la IRN (16 mg/día para hombres y 14 mg/día para mujeres), y que la ingesta recomendada de niacina disminuye entre las edades de 60 y 90 años. Por lo tanto, es aconsejable para adultos mayores que suplementen su ingesta recomendada con un suplemento multivitamínico-mineral, el cual diariamente proveerá, en general, de al menos 20 mg de niacina a diario.

Referencias


Escrito en Agosto de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling de la Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Julio 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling de la Universidad Estatal de Oregon

Revizado en Junio 2007 por:
Elaine L. Jacobson, Ph.D., Profesor (Retirado)
Departamento de Farmacología y Toxicología
Arizona Cancer Center
Universidad de Arizona

Traducido al Español en 2012 por:
Guillermo Sandoval, Facultad de Odontologia, Universidad de Chile;
Revisado y editado en Diciembre 2012 por:
Andrew F.G. Quest, Ph.D. y Lisette Leyton, Ph.D.,
Profesores Titulares del Instituto de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile,
en el marco del proyecto Anillo #ACT1111, grupo NEMESIS.

La traducción de el MIC del Inglés al Español fue asegurado, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Switzerland.

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