コーヒー

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概要

  • コーヒーは相当量のクロロゲン酸やカフェインが含まれている複合混合物である。(詳細はこちら)
  • 無濾過のコーヒーにはCafestolやKahweol、ジテルペン類が含まれている。これら化合物はヒトにおいて血清中の総コレステロール及びLDLコレステロールの濃度を上昇させることが知られている。(詳細はこちら)
  • 疫学調査の結果は、コーヒーの摂取が2型糖尿病、パーキンソン病、肝疾患のリスクを減少させることと関連があることを示唆している。しかしこのエビデンスに基づいて、これらの疾病予防のためにコーヒーの摂取を推奨することは早計である。(詳細はこちら)
  • 現在のところ、コーヒーの摂取により癌のリスクが増加するという証拠はほとんどない。(詳細はこちら)
  • コーヒー中のカフェインが血圧を上昇させることが臨床治験によって明らかになっているが、多くの前向きコホート研究において、適量のコーヒーの摂取が循環器疾患に罹患するリスクの増加に繋がる事がないことが明らかになっている。(詳細はこちら)
  • 総合的に判断すると、適量のコーヒー(3-4杯/日、カフェイン量で換算すると300-400mg/日)の摂取は、大人において健康へのリスクがほとんどなく、健康への利点があるという結果がある。(詳細はこちら)
  • しかし、人によりコーヒーに含まれるカフェインによる弊害を受けやすい者もいるかもしれない。
    • 2-3杯のコーヒーの量に匹敵するカフェインの摂取により、特に高血圧や境界高血圧の人は血圧が上昇するかもしれない。(詳細はこちら)
    • 流産や胎児発達に影響を及ぼすカフェインのリスク作用が明らかにされるまで、妊娠計画中や妊娠中の女性はコーヒーを3杯/日、カフェイン量として300mg/日を超えない程度に摂取を控えるべきである。(詳細はこちら)
    • 適切なカルシウムとビタミンDの摂取と3杯/日を超えない量のコーヒー(カフェイン量で300mg/日)の摂取は特に高齢者における骨粗鬆症や骨粗鬆症性骨折を起こすリスクの減少に役立つかもしれない。(詳細はこちら)

序章

ローストされたコーヒー豆の粉の煎じ液であるコーヒーは世界中で最も広く消費されている飲料である。カフェインは科学者の注目を最も集めているが、コーヒーは炭水化物や脂質(脂肪),アミノ酸,ビタミン類,無機質,アルカロイド,フェノール類などを含んだ化学物質の複雑な混合物である(1)

コーヒーに含まれるいくつかの生理活性物質

クロロゲン酸

クロロゲン酸は実際にはキナ酸と桂皮酸として知られるフェノール性化合物類から形成される一群のエステル類である(2)。コーヒーに最も多く含まれているクロロゲン酸は5-O-カフェオイルキナ酸でキナ酸とコーヒー酸のエステル結合物質である(Figure 1)。コーヒーはクロロゲン酸の最も豊富な摂取源である。200ml (7-oz)カップ一杯のコーヒーに含まれるクロロゲン酸量は70mg~350mgであることが報告されている。この量はコーヒー酸を約35mg~175mg供給する量である。クロロゲン酸やコーヒー酸(caffeic acid)はin vitroにおいて抗酸化活性を示すが(3)、in vivoでどれほど抗酸化活性に寄与するかは不明である。なぜならばそれらの化合物は生体内で広範に代謝され、それらの代謝産物は親化合物より抗酸化活性が低いからである(4)

 

Figure 1. Chemical Structure of a Chlorogenic Acid.

[Figure 1 - Click to Enlarge]

カフェイン

カフェインはコーヒー豆の中に自然に生合成されるプリンアルカロイドの一種である(Figure 2)。コーヒーの飲食に伴う摂取レベルにおいて、カフェインはアデノシン受容体のサブタイプであるA1とA2の拮抗作用を通して大部分の生物学的効果を発揮すると考えられる(5)。アデノシンは神経伝達物質に対する神経の応答を調節する内因性化合物である。アデノシンは主に中枢神経系に対して抑制効果を持つため、カフェインによるアデノシンの拮抗作用は通常中枢神経系を刺激する。カフェインは胃と小腸で急速にほぼ完全に吸収され、脳を含む全ての組織に分布する。コーヒー飲料中のカフェイン濃度はそれぞれ全く異なる。標準的なカップ1杯のコーヒーは100mgのカフェインを供給するとしばしば考えられている。しかし、アメリカのコーヒーショップで購入した14のスペシャリティコーヒーのカフェイン量についての最近の分析結果から、8-oz (~240ml)のコーヒーで72mg~130mgのカフェインが含まれていることが明らかになった(6)。エスプレッソコーヒー1ショットに含まれるカフェイン量は58mg~76mgの範囲であった。アメリカ以外の国において、1杯のコーヒーはしばしば濃いが量が少なく、コーヒー1杯中のカフェイン量を100mg程度と見積もるのがリーズナブルである。

Figure 2. Chemical Structures of Caffeine and Adenosine. 

[Figure 2 - Click to Enlarge]

ジテルペン類

CafestolとKahweolは脂溶性化合物でジテルペン類として知られている(Figure 3)。これらの化合物はヒトの血清中の総コレステロール及びLDLコレステロールの濃度を上昇させる作用があることが明らかとなっている(7)。多少のCafestolとKahweolは挽いたコーヒー豆からコーヒーを淹れる際に抽出されるが、大部分はフィルター紙によって除去される。スカンジナビアンコーヒーやトルココーヒー、フレンチプレス(カフェティエール)コーヒーは相対的に高いレベルのCafestolとKahweolを含んでいる(6-12mg/杯)。一方、フィルターコーヒー、ダンク式コーヒー、インスタントコーヒーでは0.2-0.6mg/杯と含有量は低い(8,9)。ジテルペンの濃度はエスプレッソコーヒーで比較的高いが、一回に飲む量が少ないので、CafestolとKahweolの供給量としては中程度である(4mg/杯)。コーヒー豆中にはCafestolやKahweolが多く含まれているため、コーヒー豆そのものや焙煎し挽いたものを摂取すると、やはり血清中の総コレステロールとLDLコレステロールが上昇する。

 Figure 3. Chemical Structures of Two Diterpenes, Cafestol and Kahweol.

[Figure 3 - Click to Enlarge]

疾病予防

2型糖尿病

いくつかのコホート研究から、コーヒーの摂取が多いほど、2型糖尿病を発症するリスクが有意に減少することが分かっている(10-18)。9報の前向きコホート研究の結果を総括すると、193,000人以上の男性及び女性を調査した結果、一日2杯未満しかコーヒーを摂取しない人の2型糖尿病を発症するリスクと比較すると、一日少なくとも6杯以上コーヒーを摂取する人ではそのリスクが35%減少し、一日4-6杯コーヒーを摂取する人では28%リスクが減少することが分かった(16)。アメリカでは男性医療従事者に対する疫学研究 (Health Professionals Follow-up Study; HPFS,対象人数 41,934人) 及び女性看護師の疫学研究(Nurses' Health Study; NHS,対象人数84,276人),女性看護師の疫学研究 Ⅱ (NHSⅡ,対象人数88,259人)の3種類の大規模な前向きコホート研究が行われ、カフェインを添加したコーヒーの摂取と2型糖尿病の関連性についての検討がなされた。その結果、男性のうち一日少なくとも6杯以上コーヒーを摂取する人は、コーヒーを全く摂取しない人よりも2型糖尿病を発症するリスクが54%減少することが分かった。また、女性では一日少なくとも6杯以上コーヒーを摂取する人は、コーヒーを全く摂取しない人よりも2型糖尿病を発症するリスクが29%減少することが分かった(13)。それとは別のコホート研究において一日4杯以上コーヒーを摂取する女性は2型糖尿病を発症するリスクが39%減少することが分かり、同様の結果が一日2-3杯のコーヒーを摂取する女性でも見られた(18)。またこれら3つのコホート研究から、カフェインの摂取量の多さに伴って2型糖尿病の発症リスクが有意に減少する事も分かった。通常、カフェインを除去したコーヒーを摂取した場合でも、2型糖尿病の発症リスクが多少減少するので、カフェイン以外の化合物がこのリスクの減少に寄与していることを示唆している。興味深いことに、28,812人の閉経後の女性を対象としたコホート研究においては、ある種類のデカフェコーヒー(カフェインを取り除く処理をしたコーヒー)で2型糖尿病の発症リスクが有意に減少していた(19)。前向きコホート研究の多くで観察された2型糖尿病の発症リスクを減少させる作用機序ついては不明であるが、それは短期間の臨床治験ではカフェインの投与により糖耐性が障害され、インスリン感受性が減少することが分かっているためである(20,21)。長期間におけるコーヒーの摂取と2型糖尿病のリスクとの関連性がより明らかになるまでは、2型糖尿病を予防する手段としてコーヒーの摂取を推奨するのは早計である(13,16)

パーキンソン病

いくつかの大規模な前向きコホート研究において、コーヒーやカフェインを摂取するほど男性でのパーキンソン病に罹患するリスクが有意に減少することが分かった(22-24)。47,000人の男性を対象とした前向きコホート研究において、一日に少なくとも一杯のコーヒーを定期的に摂取する男性は、その後10年間でパーキンソン病を発症するリスクが全くコーヒーを飲まない男性よりも40%減少することが分かった(23)。コーヒー以外からカフェインを摂取した場合でも、その摂取量に依存してパーキンソン病の発症リスクが低下した。近年、29,335人のフィンランド人男女を対象とした前向きコホート研究が行われ、毎日一杯以上のコーヒーを飲むとパーキンソン病を発症するリスクが60%減少することが分かった(25)。この研究において、毎日3杯以上の茶を摂取することでもパーキンソン病の発症リスクが減少していたことから(25)、カフェインが保護的な成分である可能性が示唆される。パーキンソン病の動物モデルを用いた研究では、カフェインが脳のアデノシンA2A受容体に対し拮抗物質として作用することにより、ドパミン作動性ニューロンを保護している可能性が示唆されている(26)。しかし、男性における前向きコホート研究の結果とは対照的に、女性ではコーヒーまたはカフェイン摂取量とパーキンソン病を発症するリスクとの逆相関関係は見出せなかった(22,23)。これは恐らくエストロゲン補充療法の影響によるものだろう。77,000人の女性看護士を対象とした前向きコホート研究で更に解析を行ったところ、コーヒーを摂取し、かつ閉経後にエストロゲンを使用したことのない女性ではパーキンソン病の発症リスクが量依存的に減少する一方、毎日コーヒーを少なくとも6杯摂取し、かつ閉経後にエストロゲンを使用している女性では、逆にパーキンソン病の発症リスクが有意に増加することが明らかになった(27)。238,000人以上の女性を対象とした前向きコホート研究においても、閉経後にエストロゲンを使用していない女性ではコーヒーの摂取量とパーキンソン病による死亡率との間には有意な逆相関関係が見られたが、閉経後にエストロゲンを使用している女性には有意性が見られなかった(22)。パーキンソン病の発症リスクにおいて、どの様にエストロゲンがカフェインの効果に対して影響を与えているのかは分かっていない(28)。疫学的調査と動物実験の結果からはカフェインがパーキンソン病を発症するリスクを減少させる可能性があることが示唆されるものの、カフェイン摂取により、特にエストロゲンを利用している女性におけるパーキンソン病の発症を防ぐことが出来るかどうかは不明である。

大腸癌

いくつかの研究により、コーヒーの摂取は大腸癌の発生を抑制する働きがあることが分かっている。通常、症例対照研究ではコーヒーの摂取量と結腸癌のリスクは逆相関することが分かっているが、前向きコホート研究ではそのような関係性は見出されなかった(29,30)。12の症例対照研究と5つの前向きコホート研究を用いたメタ解析により、毎日コーヒーを4杯以上摂取する人は、コーヒーを摂取しない人と比べると大腸癌のリスクが24%減少することが明らかになった(30)。しかし、前向きコホート研究のみを併用したメタ解析ではコーヒーの摂取と大腸癌のリスクとの関連性は見出せなかった。これは、症例対照研究が一般に前向きコホート研究よりも多く癌のケースを取り扱っているが、症例対照研究では、コーヒー摂取に関する記憶想起バイアスと対照群に関する選択バイアスが生じたことによるものかもしれない。更に最近の疫学調査のレビューを見ると、症例対照研究においてコーヒーの摂取量と結腸癌のリスクが逆相関するという証拠が見出された一方、前向きコホート研究ではそのような証拠は見出せなかった(29)。このレビューではコーヒーと直腸がんの関連性は見出されなかった。それとは対照的に、コーヒーと大腸癌の関連性を検討するために行われた2つの大規模な前向きコホート研究では、毎日2杯以上のカフェインを除去したコーヒーを摂取するアメリカの男性及び女性は、コーヒーを全く摂取しない人と比べ直腸癌のリスクが48%減少することが明らかになった(31)。しかし、どちらの研究においても、カフェイン含有コーヒーやお茶の摂取あるいは全カフェイン摂取量は結腸あるいは直腸癌の発症リスクとの関連はないと報告されている。最近行われたスウェーデン(32)及び日本(33-35)における前向きコホート研究では、カフェインの含まれているコーヒーの摂取と結腸,直腸,または大腸癌との関連性は男女共に見出されなかった。しかし、2つのコホート研究から、女性についてはコーヒーの摂取量と結腸癌(33)及び浸潤性結腸癌(34)のリスクが相反することが明らかになった。症例対照研究では有望な知見が得られているものの、ヒトにおいてコーヒーの摂取が結腸または直腸癌のリスクの減少に繋がるかは不明瞭である。コーヒーの摂取が結腸または直腸癌のリスクを増加させるという知見は得られていない。

肝硬変及び肝臓癌

慢性的な炎症による肝臓への障害の結果、肝硬変が生じる。肝硬変になると、繊維性の瘢痕組織が形成され、肝機能が悪化すると共に肝癌(肝細胞癌)を含む他の合併症が進行する(36)。先進国で肝硬変となる主要な原因として、アルコール乱用とB型及びC型肝炎ウイルスの感染が挙げられる。いくつかの症例対照研究においてコーヒーの摂取と肝硬変のリスクは相反することが分かっており(37-39)、2つの前向きコホート研究ではコーヒーの摂取とアルコール性肝硬変による死亡率が相反することが分かっている(40,41)。アメリカにおいて120,000人以上の男女を対象とし8年間調査を行った結果、アルコール性肝硬変で死亡するリスクが、毎日カップ一杯のコーヒーを飲むことで22%減少することが明らかになった(42)。またノルウェーにおいて51,000人以上の男女を対象とし、17年間調査を行った結果、毎日少なくとも2杯以上のコーヒーを摂取する人は、コーヒーを全く摂取しない人と比較すると肝硬変で死亡するリスクが40%減少することが分かった(41)。最近アメリカで行われた125,580人の成人を対象とした前向きコホート研究では、アルコール性肝硬変についてはコーヒーの摂取が抑制的に働くが、非アルコール性肝硬変には作用しないことが分かった(43)。具体的には、アルコール性肝硬変の発症リスクは毎日コーヒーを1-3杯摂取する人で40%減少し、毎日4杯以上摂取する人では80%減少する(43)。ヨーロッパ(44-46)及び日本(47,48)におけるいくつかの症例対照研究では、コーヒーの摂取量と肝細胞癌のリスクは有意に逆相関することが明らかになった。この結果は、日本で行われた3つの前向きコホート研究(49-51)、及びフィンランドで行われた一つの前向きコホート研究(52)でも支持された知見である。このうち2つの前向きコホート研究では、肝疾患またはC型肝炎に罹患している日本人男女において、コーヒーの摂取が肝細胞癌のリスクを有意に減少させることが分かった(49,50)。元々肝細胞癌を発症するリスクが高い人において、毎日少なくとも1杯以上のコーヒーを摂取する人はコーヒーを全く摂取しない人と比較すると肝細胞癌の発症リスクが50%減少する。同様に、ある前向きコホート研究では、毎日コーヒーを少なくても1杯以上摂取すると肝細胞癌による死亡のリスクが50%減少するが、肝疾患の既往歴のない人では統計的な有意差が見られなかった(51)。更に、2つのメタ解析でもコーヒーの摂取量と肝癌とは逆相関にあることが明らかになった(53,54)

死亡率

アメリカにおける男性医療従事者に対する疫学研究及び女性看護師の疫学研究での前向きコホート研究(対象人数 男性 41,736人,女性 86,214人)で、コーヒーの摂取と総死亡率,循環器疾患による死亡率または癌による死亡率との関連性について検討が行われた。その結果、男女共にカフェインの含まれているコーヒーの摂取量と総死亡率及び循環器疾患による死亡率とは逆相関する一方、癌による死亡率とは関連性が見られなかった(55)。他の小規模なコホート研究でも、カフェインの含まれているコーヒーを習慣的に摂取することにより総死亡率(56-59)及び循環器疾患による死亡率(57)が減少したが、男女間ではその減少率は全て一致するわけではなかった。しかし、他の研究ではコーヒーの摂取が総死亡率または特定原因による死亡率に関係しないか、あるいはそれらを増加させる可能性があることが分かっている(55 レビュー)。

コーヒーの摂取による健康へのリスク

心血管疾患

冠動脈心疾患

症例対照研究には選択バイアスと記憶想起バイアスが潜在するため限界があるが、多くの症例対照研究において、毎日コーヒーを5杯以上摂取する人は冠動脈心疾患(CHD)のリスクが増加する可能性があることが示唆されている(60,61)。その一方、多くの前向きコホート研究ではコーヒーの摂取と冠動脈心疾患のリスクとの有意な関連性は見出されなかった。しかし、ノルウェーで行われた前向きコホート研究は例外で、フィルターを通さない煮出しコーヒーの摂取量が多いと、フィルターを通したコーヒーを摂取するようにした人と比較して冠動脈心疾患で死亡するリスクが増加することが分かった(62)。10以上の前向きコホート研究の結果を用いて行われた2つのメタ解析では、コーヒーの摂取と冠動脈心疾患のリスクには関連性が見出されなかった(60,63)。このメタ解析以降に行われた、アメリカ(64-66)、スコットランド(67)、フィンランド(68)における大規模な前向きコホート研究でも同様に、コーヒーの摂取と冠動脈心疾患のリスクとに有意な関連性は見出されなかった。

高血圧

高血圧は循環器疾患に至る、一般に広く認識された危険因子である。カフェインを摂取すると急速に血圧が上昇し、特に高血圧の人では顕著である(5)。コーヒーを習慣的に摂取すると、カフェインによる血圧上昇効果に耐性が生じることが知られているものの、いくつかの臨床治験からはカフェインを日常的に摂取する人でも、必ずしも耐性が生じるわけではないことが示唆された(69-71)。コーヒーの摂取と一週間以上の血圧の変動における無作為化比較対照試験の結果を踏まえ、2つのメタ解析で検討がなされた。そのうち一つ目のメタ解析は、11の無作為化比較対照試験について行われ、コーヒーの継続摂取期間の中央値は56日、摂取量の中央値は一日5杯であったが、コーヒーの摂取により収縮期血圧では2.4mm/Hg、拡張期血圧では1.2mm/Hgそれぞれ有意に増加することが明らかになった(72)。更に近年、18の無作為化比較対照試験について行われたもうひとつのメタ解析では、コーヒーの継続摂取期間の中央値は43日、摂取量の中央値は一日725ml (~3杯/日)であったが、コーヒーの摂取により収縮期血圧が1.2mm/Hg有意に増加することが分かった(73)。収縮期血圧の増加は個々人の基準では瑣末な上昇に見えるかも知れないが、ある集団において収縮期血圧が平均2mm/Hg減少すると、卒中による死亡率は10%低下し、冠動脈心疾患による死亡率は7%減少するという推計がある(74)。最も新しいメタ解析では、錠剤でカフェインを摂取するほうがコーヒーでカフェインを摂取するよりも血圧を上昇させることが分かっており(73)、これはコーヒー中に含まれる他の化合物がカフェインの血圧上昇効果を抑制している可能性があることを示唆している。更に、最近行われた女性看護師の疫学研究及び女性看護師の疫学研究 Ⅱ(対象人数 140,544人)の前向きコホート研究では、カフェインの添加されたコーラを日常的に摂取し、コーヒーを飲む習慣がない人では高血圧のリスクが増加することが報告された(75)。しかし、短期間の無作為化比較対照試験で得られた結果からは、日常的にコーヒーやカフェインを摂取する人では収縮期血圧が多少上昇することから、カフェインやコーヒーを日常的に摂取する人では、特に高血圧の背景を持つ人で、脳卒中や冠動脈心疾患による死亡率が増加する可能性があることが示唆された。

LDLコレステロール

14の無作為化比較対照試験によるメタ解析では、無濾過の煮出しコーヒーの摂取により用量依存的に血清中の総コレステロールとLDLコレステロール量が増加する一方、フィルターを通したコーヒーではほとんど変化しないことが分かった(76)。具体的には、煮出しコーヒーを摂取した場合、血清中の総コレステロールは23mg/dl、LDLコレステロールは14mg/dlそれぞれ増加した一方、フィルターを通したコーヒーを摂取した場合では血清中の総コレステロールは3mg/dlしか増加せず、LDLコレステロールには影響を及ぼさなかった。煮出しコーヒーのコレステロール増加因子はジテルペン類であるCafestolとKahweolと分かっており、これらはコーヒーをフィルターに通した際に大部分が除去される(ジテルペンの項を参照)(7)

ホモシステイン

血漿中の総ホモシステイン(tHcy)が増加すると冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患といった循環器疾患のリスクも増加するが、その因果関係については不明である(77)。コーヒーの摂取量が多いと血漿中の総ホモシステイン濃度が増加することがヨーロッパ、北欧、アメリカで行われた横断研究により明らかになった(78-82)。対象臨床試験により、一日にコーヒーを4杯程度摂取するとホモシステインを増加させることが確認されている(83-85)

不整脈

臨床治験において5-6杯/日に相当するコーヒーまたはカフェインの摂取により、健常者あるいは冠動脈心疾患に罹患している者で不整脈の頻度が増加したり、不整脈が重症化することはなかった(86,87)。アメリカにおいて128,000人を対象として7年間調査を行った大規模な前向きコホート研究では、コーヒーの摂取と心臓性突然死との因果関係は見出されなかった。また、近年北欧で行われた二つの前向きコホート研究では、コーヒーの摂取と一般的な上室性不整脈である心房細動の発生リスクには因果関係が見られなかった(88,89)

多くの疫学調査において、ヒトにおけるコーヒーやカフェインの摂取と発癌リスクとの関連性が検討された。一般に、コーヒーの摂取が癌のリスクを増大させるという根拠はほとんど見つからず、特に喫煙のファクターを加味した解析でも見出されなかった(90のレビュー)。

妊娠

流産

母親がコーヒーまたはカフェインの摂取することによる流産(自然流産)のリスクとの関連性を検討した疫学調査の結果を見るとその結果は矛盾していた。いくつかの研究では、特にコーヒー由来のカフェインの摂取量が多い事と自然流産のリスクには有意な関係性が認められた(91-95)一方、他の研究では有意な関係性は見られなかった(96-98)。多くの研究においてコーヒーまたはカフェインの摂取量の自己申告量と流産のリスクについて有意な関連性が見出されたのは、カフェインの摂取量が少なくとも300mg/日の場合であった(90)。また、カフェインの代謝産物であるパラキサンチンの血清中濃度を測定することによるカフェイン摂取の評価を行った研究では、カフェインを少なくとも一日600mg摂取した量に匹敵するパラキサンチン濃度の場合でのみ自然流産のリスクが増すことが示唆された(99)。カフェイン摂取量と自然流産のリスクとの関連性は悪心と胎児生育性との関連性によって説明できる(100)。吐き気は胎児が生育できない妊娠よりも生育可能な妊娠でより一般的に認められる。これは生育可能な妊婦が吐き気によってカフェインの摂取を避けたり、あるいは制限しているように見えることを示している。しかし、少なくともある研究ではカフェインの摂取量が300mg/日以上で妊娠による悪心の影響を受けていない女性では、自然流産のリスクが有意に増加する事が分かった(92)。更に別の二つの研究では妊娠中にコーヒーに対する悪心または嫌忌の経験がある女性において、カフェイン摂取が自然流産のリスクの増加に繋がることが明らかになった(91,94)。この話題はまだ議論の余地が残っているが、疫学的証拠からは、母親がカフェインを一日300mg以下摂取する場合、自然流産のリスクが増加する可能性は少ない。

胎児発育

母親のカフェイン及びコーヒーの摂取が胎児発育に影響するかを検討するため、平均出生体重、低出生体重児(2500g未満)の発生率、及び胎児発育遅延(在胎期間を基準とした出生時体重の10パーセンタイル未満)の評価による疫学調査が行われた。いくつかの研究において、母親が200-400mg/日のカフェインを摂取した場合、平均出生体重は約100g(3.5 oz)減少していた(101-103)。しかし、大規模な前向きコホート研究では、一日に摂取するカフェインの量が600mg未満の母親の場合、カフェインによる出生体重の減少は臨床的に重要であるとは考えられないという結果が出された(104)。母親のカフェイン摂取と低出生体重児及び胎児発育遅延との関連性を検討した疫学調査の結果は実に様々であった(90のレビュー)。また、いくつかの疫学調査では低出生体重児や胎児発育遅延の重要な危険因子、特に喫煙について不適切な調査上の処置がなされているという批判がある(100)。最近、妊娠後半期の女性にカフェインを除去したコーヒー(カフェイン摂取量の中央値 117mg/日)またはカフェインを含んだコーヒー(カフェイン摂取量の中央値 317mg/日)を摂取する二重盲検介入試験が行われた(105)。その結果、妊娠期間または乳児の出生体重は2群で差が見られなかった(105)。母親のカフェイン摂取量と胎児発育との関連性については更なる検討が必要だが、300mg/日未満のカフェイン摂取では非喫煙女性における胎児発育にはほとんど影響を及ぼさないものと考えられる。

先天性異常

今のところ、母親のカフェイン摂取量が300-1000mg/日の場合、ヒトにおける先天性異常のリスクが増加するという疫学的な根拠は得られていない(90,106,107のレビュー)。

授乳

アメリカ小児科学会は母親の薬物療法におけるカフェインを通常の母乳栄養に適合すると分類している(108)。しかし、母親のカフェイン摂取量が多い場合、易刺激性による乳児の睡眠が不十分になると言う報告があるが、母親が一日2-3杯程度のコーヒーに匹敵する量のカフェインを摂取した場合、乳児への副作用が生じるという報告例はない。

安全性

副作用

コーヒーに起因する副作用の多くはカフェインに関連するものである。カフェインの副作用には頻脈、動悸、不眠、焦燥感、神経過敏、振戦、頭痛、腹痛、悪心、嘔吐、下痢、利尿が挙げられる(109)。コーヒーを通常摂取するには問題がないが、カフェインを多量に摂取すると低カリウム血症を誘発する恐れがある(110)。また、長期間カフェインを摂取した後、急に摂取を止めるとカフェインの禁断症状が生じる場合がある(111)。一般的なカフェインの禁断症状として頭痛、疲労、眠気、易刺激性、集中しにくい、抑うつ感などがある。有意な禁断症状は一般にカフェインの摂取量が多いほど生じるが、100mg/日という比較的低い摂取量でも長期間摂取し続けると禁断症状が生じる。カフェインの摂取を徐々に止める事により急激に止めるよりも禁断症状が出にくくなる(112)

薬との相互作用

カフェインを習慣的に摂取すると、肝臓のチトクロムP450(CYP)1A2の活性が増加し、これによりいくつかの薬物の代謝に影響が生じる(113)。加えて、カフェインの代謝と除去に関与しているCYP1A2の活性を抑制する薬物を使用すると、副作用のリスクが増加する(114)

カフェイン代謝を変化させる薬物

下記に列挙した薬物療法によって肝臓におけるカフェインの代謝が障害され、カフェインの除去が減少し、カフェインに関わる副作用が生じる危険性がある:シメチジン、ジスルフィラム、エストロゲン、フルコナゾール、フルボキサミン、メキシレチン(Mexitil)、キノロン系抗生物質、テルビナフィン(113)。また、フェニトインや喫煙は肝臓におけるカフェインの代謝量が増加し、その結果血漿カフェイン濃度は減少していく(109)

他の薬物へのカフェインの影響

カフェイン及び他のメチルキサンチンはエピネフリンやアルブテロールといったβ-アドレナリン作動薬の効果やリスクを増強する可能性がある(109,113)。また、カフェインは抗精神病薬であるクロザピンの肝臓での代謝を抑制するため、血清中のクロザピンレベルが上昇し、毒性のリスクが増加する。同様にカフェインの摂取により、テオフィリンの排出が減少することから、血清のテオフィリンレベルが増加する。カフェインはアセトアミノフェンの代謝を遅らせ、アスピリンの生物学的利用能を増加する作用がある事が分かっており、このことは鎮痛効果を増強するというカフェインの有効性の一部を説明するものである。この効果は重要であり、今日市場に出回っている多くの鎮痛剤はカフェインとアスピリンやアセトアミノフェンを併用している。更に、カフェインは血清中のリチウム除去能を増強するため、血清のリチウム濃度を低下させる。

栄養成分との相互作用

カルシウム及び骨粗鬆症

ヒトにおける対照試験から、コーヒー及びカフェインの摂取によってカルシウムの吸収効率が減少し、その結果コーヒー1杯あたり4-6mgのカルシウムを損失しているということが分かった(115,116)。多くの研究においてカフェインの摂取による骨密度の経時変化は見られなかった(117のレビュー)。しかし、ある研究ではカルシウム摂取量が744mg/日未満の女性でのみ、カフェインの摂取が骨密度の減少を促進するという結果が出た(118)ほか、他の研究ではカフェインを300mg/日以上摂取する高齢の女性において骨量減少が促進された(119)。少なくとも6つの前向きコホート研究で女性におけるカフェイン(主にコーヒー由来)またはコーヒー摂取と股関節骨折のリスクの関連性についての検討がなされた。このうちフィンランドと日本で行われた研究からは関連性は見出されなかった(120,121)。ノルウェーにおける研究では少なくとも1日9杯以上コーヒーを摂取する女性において股関節骨折のリスクが増加する傾向にあったが、その量のコーヒーを摂取する女性は全体の7%程度だった(122)。しかし、アメリカにおける3つの前向きコホート研究では女性におけるコーヒーまたはカフェイン摂取と股関節骨折のリスクには関連性があることが分かった(123-125)。アメリカのフラミンガム研究では、一日に2杯以上のコーヒーを摂取する女性はカフェインの入った飲み物を摂取しない女性に比べ、12年間での股関節骨折のリスクは69%高かった(123)。女性看護師の疫学研究では、一日コーヒーを4杯以上摂取する女性では、コーヒーを摂取しない女性と比較すると6年間での股関節骨折のリスクは3倍になった(124)。65歳以上の女性を対象とした前向きコホート研究において、コーヒー2杯分に匹敵する量のカフェイン(約200mg)を日常的に摂取している人では、骨粗鬆症による股関節骨折のリスクが増加する事が分かった(125)。最近行われたスウェーデンでの高齢女性31,527人を対象とした前向きコホート研究では、一日4杯以上のコーヒーを摂取する人では全ての骨粗鬆症性骨折のリスクが増加するものの、有意にリスクが増加するのはそのうちカルシウムの摂取量が少ない(<700mg/日)女性に限られていた(126)。骨粗鬆症の原因は様々であり、コーヒーまたはカフェインの摂取が骨粗鬆症のリスクとなるか否かは不明である。しかし、現在までの研究を総括すると、カルシウムとビタミンDの適切な量を摂取し、かつコーヒーの摂取が一日3杯以下である場合、とくに高齢者における骨粗鬆症や骨粗鬆症性骨折のリスクを軽減させる可能性がある。

非ヘム鉄

コーヒーに含まれるフェノール性化合物は非ヘム鉄と結合し、その腸管吸収を抑制する(127)。試験食と共に150-250mlのコーヒーを摂取したところ、鉄の吸収が24-73%抑制された(128,129)。食事や鉄分のサプリメントから十分に鉄を吸収するためには、コーヒーを一緒に摂取することは避けるべきである。


Authors and Reviewers

Originally written in 2005 by:
Jane Higdon, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Updated in September 2008 by:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Reviewed in September 2008 by:
Professor Martijn B. Katan, Ph.D.
Institute of Health Sciences
VU University, Amsterdam
The Netherlands

Copyright 2005-2023  Linus Pauling Institute 


References

1.  Spiller MA. The Chemical Components of Coffee. In: Spiller GA, ed. Caffeine. Boca Raton: CRC Press; 1998:97-161.

2.  Clifford MN. Chlorogenic acids and other cinnamates--nature occurrence and dietary burden. J Sci Food Agric. 1999;79:362-372.

3.  Iwai K, Kishimoto N, Kakino Y, Mochida K, Fujita T. In vitro antioxidative effects and tyrosinase inhibitory activities of seven hydroxycinnamoyl derivatives in green coffee beans. J Agric Food Chem. 2004;52(15):4893-4898.  (PubMed)

4.  Olthof MR, Hollman PC, Buijsman MN, van Amelsvoort JM, Katan MB. Chlorogenic acid, quercetin-3-rutinoside and black tea phenols are extensively metabolized in humans. J Nutr. 2003;133(6):1806-1814.  (PubMed)

5.  James JE. Critical review of dietary caffeine and blood pressure: a relationship that should be taken more seriously. Psychosom Med. 2004;66(1):63-71.  (PubMed)

6.  McCusker RR, Goldberger BA, Cone EJ. Caffeine content of specialty coffees. J Anal Toxicol. 2003;27(7):520-522.  (PubMed)

7.  Urgert R, Katan MB. The cholesterol-raising factor from coffee beans. Annu Rev Nutr. 1997;17:305-324.  (PubMed)

8.  Gross G, Jaccaud E, Huggett AC. Analysis of the content of the diterpenes cafestol and kahweol in coffee brews. Food Chem Toxicol. 1997;35(6):547-554.  (PubMed)

9.  Urgert R, van der Weg G, Kosmeijer-Schuil TG, van de Bovenkamp P, Hovenier R, Katan MB. Levels of the cholesterol-elevating diterpenes cafestol and kahweol in various coffee brews. J Agric Food Chem. 1995;43(8):2167-2172.

10.  Hu G, Jousilahti P, Peltonen M, Bidel S, Tuomilehto J. Joint association of coffee consumption and other factors to the risk of type 2 diabetes: a prospective study in Finland. Int J Obes (Lond). 2006;30(12):1742-1749.  (PubMed)

11.  Carlsson S, Hammar N, Grill V, Kaprio J. Coffee consumption and risk of type 2 diabetes in Finnish twins. Int J Epidemiol. 2004;33(3):616-617.  (PubMed)

12.  Rosengren A, Dotevall A, Wilhelmsen L, Thelle D, Johansson S. Coffee and incidence of diabetes in Swedish women: a prospective 18-year follow-up study. J Intern Med. 2004;255(1):89-95.  (PubMed)

13.  Salazar-Martinez E, Willett WC, Ascherio A, et al. Coffee consumption and risk for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2004;140(1):1-8.  (PubMed)

14.  Tuomilehto J, Hu G, Bidel S, Lindstrom J, Jousilahti P. Coffee consumption and risk of type 2 diabetes mellitus among middle-aged Finnish men and women. JAMA. 2004;291(10):1213-1219.  (PubMed)

15.  van Dam RM, Feskens EJ. Coffee consumption and risk of type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2002;360(9344):1477-1478.  (PubMed)

16.  van Dam RM, Hu FB. Coffee consumption and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA. 2005;294(1):97-104.  (PubMed)

17.  Greenberg JA, Axen KV, Schnoll R, Boozer CN. Coffee, tea and diabetes: the role of weight loss and caffeine. Int J Obes Relat Metab Disord. 2005;29(9):1121-1129.  (PubMed)

18.  van Dam RM, Willett WC, Manson JE, Hu FB. Coffee, caffeine, and risk of type 2 diabetes: a prospective cohort study in younger and middle-aged U.S. women. Diabetes Care. 2006;29(2):398-403.  (PubMed)

19.  Pereira MA, Parker ED, Folsom AR. Coffee consumption and risk of type 2 diabetes mellitus: an 11-year prospective study of 28 812 postmenopausal women. Arch Intern Med. 2006;166(12):1311-1316.  (PubMed)

20.  Keijzers GB, De Galan BE, Tack CJ, Smits P. Caffeine can decrease insulin sensitivity in humans. Diabetes Care. 2002;25(2):364-369.  (PubMed)

21.  Petrie HJ, Chown SE, Belfie LM, et al. Caffeine ingestion increases the insulin response to an oral-glucose-tolerance test in obese men before and after weight loss. Am J Clin Nutr. 2004;80(1):22-28.  (PubMed)

22.  Ascherio A, Weisskopf MG, O'Reilly EJ, et al. Coffee consumption, gender, and Parkinson's disease mortality in the cancer prevention study II cohort: the modifying effects of estrogen. Am J Epidemiol. 2004;160(10):977-984.  (PubMed)

23.  Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, et al. Prospective study of caffeine consumption and risk of Parkinson's disease in men and women. Ann Neurol. 2001;50(1):56-63.  (PubMed)

24.  Ross GW, Abbott RD, Petrovitch H, et al. Association of coffee and caffeine intake with the risk of Parkinson disease. JAMA. 2000;283(20):2674-2679.  (PubMed)

25.  Hu G, Bidel S, Jousilahti P, Antikainen R, Tuomilehto J. Coffee and tea consumption and the risk of Parkinson's disease. Mov Disord. 2007;22(15):2242-2248.  (PubMed)

26.  Schwarzschild MA, Chen JF, Ascherio A. Caffeinated clues and the promise of adenosine A(2A) antagonists in PD. Neurology. 2002;58(8):1154-1160.  (PubMed)

27.  Ascherio A, Chen H, Schwarzschild MA, Zhang SM, Colditz GA, Speizer FE. Caffeine, postmenopausal estrogen, and risk of Parkinson's disease. Neurology. 2003;60(5):790-795.  (PubMed)

28.  Pollock BG, Wylie M, Stack JA, et al. Inhibition of caffeine metabolism by estrogen replacement therapy in postmenopausal women. J Clin Pharmacol. 1999;39(9):936-940.  (PubMed)

29.  Tavani A, La Vecchia C. Coffee, decaffeinated coffee, tea and cancer of the colon and rectum: a review of epidemiological studies, 1990-2003. Cancer Causes Control. 2004;15(8):743-757.  (PubMed)

30.  Giovannucci E. Meta-analysis of coffee consumption and risk of colorectal cancer. Am J Epidemiol. 1998;147(11):1043-1052.  (PubMed)

31.  Michels KB, Willett WC, Fuchs CS, Giovannucci E. Coffee, tea, and caffeine consumption and incidence of colon and rectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2005;97(4):282-292.  (PubMed)

32.  Larsson SC, Bergkvist L, Giovannucci E, Wolk A. Coffee consumption and incidence of colorectal cancer in two prospective cohort studies of Swedish women and men. Am J Epidemiol. 2006;163(7):638-644.  (PubMed)

33.  Oba S, Shimizu N, Nagata C, et al. The relationship between the consumption of meat, fat, and coffee and the risk of colon cancer: a prospective study in Japan. Cancer Lett. 2006;244(2):260-267.  (PubMed)

34.  Lee KJ, Inoue M, Otani T, Iwasaki M, Sasazuki S, Tsugane S. Coffee consumption and risk of colorectal cancer in a population-based prospective cohort of Japanese men and women. Int J Cancer. 2007;121(6):1312-1318.  (PubMed)

35.  Naganuma T, Kuriyama S, Akhter M, et al. Coffee consumption and the risk of colorectal cancer: a prospective cohort study in Japan. Int J Cancer. 2007;120(7):1542-1547.  (PubMed)

36.  Friedman SL, Schiano TD. Cirrhosis and its sequelae. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Textbook of Medicine. 22nd ed. St. Louis: W. B. Saunders; 2004:940-944.

37.  Corrao G, Lepore AR, Torchio P, et al. The effect of drinking coffee and smoking cigarettes on the risk of cirrhosis associated with alcohol consumption. A case-control study. Provincial Group for the Study of Chronic Liver Disease. Eur J Epidemiol. 1994;10(6):657-664.  (PubMed)

38.  Corrao G, Zambon A, Bagnardi V, D'Amicis A, Klatsky A. Coffee, caffeine, and the risk of liver cirrhosis. Ann Epidemiol. 2001;11(7):458-465.  (PubMed)

39.  Gallus S, Tavani A, Negri E, La Vecchia C. Does coffee protect against liver cirrhosis? Ann Epidemiol. 2002;12(3):202-205.   (PubMed)

40.  Klatsky AL, Armstrong MA. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis. Am J Epidemiol. 1992;136(10):1248-1257.  (PubMed)

41.  Tverdal A, Skurtveit S. Coffee intake and mortality from liver cirrhosis. Ann Epidemiol. 2003;13(6):419-423.  (PubMed)

42.  Klatsky AL, Armstrong MA, Friedman GD. Coffee, tea, and mortality. Ann Epidemiol. 1993;3(4):375-381.  (PubMed)

43.  Klatsky AL, Morton C, Udaltsova N, Friedman GD. Coffee, cirrhosis, and transaminase enzymes. Arch Intern Med. 2006;166(11):1190-1195.  (PubMed)

44.  Gallus S, Bertuzzi M, Tavani A, et al. Does coffee protect against hepatocellular carcinoma? Br J Cancer. 2002;87(9):956-959.  (PubMed)

45.  Gelatti U, Covolo L, Franceschini M, et al. Coffee consumption reduces the risk of hepatocellular carcinoma independently of its aetiology: a case-control study. J Hepatol. 2005;42(4):528-534.  (PubMed)

46.  Montella M, Polesel J, La Vecchia C, et al. Coffee and tea consumption and risk of hepatocellular carcinoma in Italy. Int J Cancer. 2007;120(7):1555-1559.  (PubMed)

47.  Tanaka K, Hara M, Sakamoto T, et al. Inverse association between coffee drinking and the risk of hepatocellular carcinoma: a case-control study in Japan. Cancer Sci. 2007;98(2):214-218.  (PubMed)

48.  Ohfuji S, Fukushima W, Tanaka T, et al. Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma among patients with chronic type C liver disease: A case-control study. Hepatol Res. 2006;36(3):201-208.  (PubMed)

49.  Shimazu T, Tsubono Y, Kuriyama S, et al. Coffee consumption and the risk of primary liver cancer: Pooled analysis of two prospective studies in Japan. Int J Cancer. 2005;116(1):150-154.  (PubMed)

50.  Inoue M, Yoshimi I, Sobue T, Tsugane S. Influence of coffee drinking on subsequent risk of hepatocellular carcinoma: a prospective study in Japan. J Natl Cancer Inst. 2005;97(4):293-300.  (PubMed)

51.  Kurozawa Y, Ogimoto I, Shibata A, et al. Coffee and risk of death from hepatocellular carcinoma in a large cohort study in Japan. Br J Cancer. 2005;93(5):607-610.  (PubMed)

52.  Hu G, Tuomilehto J, Pukkala E, et al. Joint effects of coffee consumption and serum gamma-glutamyltransferase on the risk of liver cancer. Hepatology. 2008;48(1):129-136.  (PubMed)

53.  Bravi F, Bosetti C, Tavani A, et al. Coffee drinking and hepatocellular carcinoma risk: a meta-analysis. Hepatology. 2007;46(2):430-435.  (PubMed)

54.  Larsson SC, Wolk A. Coffee consumption and risk of liver cancer: a meta-analysis. Gastroenterology. 2007;132(5):1740-1745.  (PubMed)

55.  Lopez-Garcia E, van Dam RM, Li TY, Rodriguez-Artalejo F, Hu FB. The relationship of coffee consumption with mortality. Ann Intern Med. 2008;148(12):904-914.  (PubMed)

56.  Iwai N, Ohshiro H, Kurozawa Y, et al. Relationship between coffee and green tea consumption and all-cause mortality in a cohort of a rural Japanese population. J Epidemiol. 2002;12(3):191-198.  (PubMed)

57.  Murray SS, Bjelke E, Gibson RW, Schuman LM. Coffee consumption and mortality from ischemic heart disease and other causes: results from the Lutheran Brotherhood study, 1966-1978. Am J Epidemiol. 1981;113(6):661-667.  (PubMed)

58.  Jazbec A, Simic D, Corovic N, Durakovic Z, Pavlovic M. Impact of coffee and other selected factors on general mortality and mortality due to cardiovascular disease in Croatia. J Health Popul Nutr. 2003;21(4):332-340.  (PubMed)

59.  Rosengren A, Wilhelmsen L. Coffee, coronary heart disease and mortality in middle-aged Swedish men: findings from the Primary Prevention Study. J Intern Med. 1991;230(1):67-71.  (PubMed)

60.  Kawachi I, Colditz GA, Stone CB. Does coffee drinking increase the risk of coronary heart disease? Results from a meta-analysis. Br Heart J. 1994;72(3):269-275.  (PubMed)

61.  Greenland S. A meta-analysis of coffee, myocardial infarction, and coronary death. Epidemiology. 1993;4(4):366-374.  (PubMed)

62.  Tverdal A, Stensvold I, Solvoll K, Foss OP, Lund-Larsen P, Bjartveit K. Coffee consumption and death from coronary heart disease in middle aged Norwegian men and women. BMJ. 1990;300(6724):566-569.  (PubMed)

63.  Myers MG, Basinski A. Coffee and coronary heart disease. Arch Intern Med. 1992;152(9):1767-1772.  (PubMed)

64.  Willett WC, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Coffee consumption and coronary heart disease in women. A ten-year follow-up. JAMA. 1996;275(6):458-462.  (PubMed)

65.  Lopez-Garcia E, van Dam RM, Willett WC, et al. Coffee consumption and coronary heart disease in men and women: a prospective cohort study. Circulation. 2006;113(17):2045-2053.  (PubMed)

66.  Andersen LF, Jacobs DR, Jr., Carlsen MH, Blomhoff R. Consumption of coffee is associated with reduced risk of death attributed to inflammatory and cardiovascular diseases in the Iowa Women's Health Study. Am J Clin Nutr. 2006;83(5):1039-1046.  (PubMed)

67.  Woodward M, Tunstall-Pedoe H. Coffee and tea consumption in the Scottish Heart Health Study follow up: conflicting relations with coronary risk factors, coronary disease, and all cause mortality. J Epidemiol Community Health. 1999;53(8):481-487.  (PubMed)

68.  Bidel S, Hu G, Qiao Q, Jousilahti P, Antikainen R, Tuomilehto J. Coffee consumption and risk of total and cardiovascular mortality among patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2006;49(11):2618-2626.  (PubMed)

69.  Denaro CP, Brown CR, Jacob P, 3rd, Benowitz NL. Effects of caffeine with repeated dosing. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40(3):273-278.   (PubMed)

70.  James JE. Chronic effects of habitual caffeine consumption on laboratory and ambulatory blood pressure levels. J Cardiovasc Risk. 1994;1(2):159-164.  (PubMed)

71.  Lovallo WR, Wilson MF, Vincent AS, Sung BH, McKey BS, Whitsett TL. Blood pressure response to caffeine shows incomplete tolerance after short-term regular consumption. Hypertension. 2004;43(4):760-765.  (PubMed)

72.  Jee SH, He J, Whelton PK, Suh I, Klag MJ. The effect of chronic coffee drinking on blood pressure: a meta-analysis of controlled clinical trials. Hypertension. 1999;33(2):647-652.  (PubMed)

73.  Noordzij M, Uiterwaal CS, Arends LR, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM. Blood pressure response to chronic intake of coffee and caffeine: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens. 2005;23(5):921-928.  (PubMed)

74.  Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360(9349):1903-1913.  (PubMed)

75.  Winkelmayer WC, Stampfer MJ, Willett WC, Curhan GC. Habitual caffeine intake and the risk of hypertension in women. JAMA. 2005;294(18):2330-2335.  (PubMed)

76.  Jee SH, He J, Appel LJ, Whelton PK, Suh I, Klag MJ. Coffee consumption and serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am J Epidemiol. 2001;153(4):353-362.  (PubMed)

77.  Splaver A, Lamas GA, Hennekens CH. Homocysteine and cardiovascular disease: biological mechanisms, observational epidemiology, and the need for randomized trials. Am Heart J. 2004;148(1):34-40.  (PubMed)

78.  Husemoen LL, Thomsen TF, Fenger M, Jorgensen T. Effect of lifestyle factors on plasma total homocysteine concentrations in relation to MTHFR(C677T) genotype. Eur J Clin Nutr. 2004;58(8):1142-1150.  (PubMed)

79.  Mennen LI, de Courcy GP, Guilland JC, et al. Homocysteine, cardiovascular disease risk factors, and habitual diet in the French Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals Study. Am J Clin Nutr. 2002;76(6):1279-1289.  (PubMed)

80.  de Bree A, Verschuren WM, Blom HJ, Kromhout D. Lifestyle factors and plasma homocysteine concentrations in a general population sample. Am J Epidemiol. 2001;154(2):150-154.  (PubMed)

81.  Stolzenberg-Solomon RZ, Miller ER, 3rd, Maguire MG, Selhub J, Appel LJ. Association of dietary protein intake and coffee consumption with serum homocysteine concentrations in an older population. Am J Clin Nutr. 1999;69(3):467-475.  (PubMed)

82.  Nygard O, Refsum H, Ueland PM, et al. Coffee consumption and plasma total homocysteine: The Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr. 1997;65(1):136-143.  (PubMed)

83.  Christensen B, Mosdol A, Retterstol L, Landaas S, Thelle DS. Abstention from filtered coffee reduces the concentrations of plasma homocysteine and serum cholesterol--a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2001;74(3):302-307.  (PubMed)

84.  Urgert R, van Vliet T, Zock PL, Katan MB. Heavy coffee consumption and plasma homocysteine: a randomized controlled trial in healthy volunteers. Am J Clin Nutr. 2000;72(5):1107-1110.  (PubMed)

85.  Grubben MJ, Boers GH, Blom HJ, et al. Unfiltered coffee increases plasma homocysteine concentrations in healthy volunteers: a randomized trial. Am J Clin Nutr. 2000;71(2):480-484.  (PubMed)

86.  Chelsky LB, Cutler JE, Griffith K, Kron J, McClelland JH, McAnulty JH. Caffeine and ventricular arrhythmias. An electrophysiological approach. JAMA. 1990;264(17):2236-2240.  (PubMed)

87.  Myers MG. Caffeine and cardiac arrhythmias. Ann Intern Med. 1991;114(2):147-150.  (PubMed)

88.  Frost L, Vestergaard P. Caffeine and risk of atrial fibrillation or flutter: the Danish Diet, Cancer, and Health Study. Am J Clin Nutr. 2005;81(3):578-582.  (PubMed)

89.  Wilhelmsen L, Rosengren A, Lappas G. Hospitalizations for atrial fibrillation in the general male population: morbidity and risk factors. J Intern Med. 2001;250(5):382-389.  (PubMed)

90.  Nawrot P, Jordan S, Eastwood J, Rotstein J, Hugenholtz A, Feeley M. Effects of caffeine on human health. Food Addit Contam. 2003;20(1):1-30.  (PubMed)

91.  Cnattingius S, Signorello LB, Anneren G, et al. Caffeine intake and the risk of first-trimester spontaneous abortion. N Engl J Med. 2000;343(25):1839-1845.  (PubMed)

92.  Giannelli M, Doyle P, Roman E, Pelerin M, Hermon C. The effect of caffeine consumption and nausea on the risk of miscarriage. Paediatr Perinat Epidemiol. 2003;17(4):316-323.  (PubMed)

93.  Rasch V. Cigarette, alcohol, and caffeine consumption: risk factors for spontaneous abortion. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82(2):182-188.  (PubMed)

94.  Wen W, Shu XO, Jacobs DR, Jr., Brown JE. The associations of maternal caffeine consumption and nausea with spontaneous abortion. Epidemiology. 2001;12(1):38-42.  (PubMed)

95.  Weng X, Odouli R, Li DK. Maternal caffeine consumption during pregnancy and the risk of miscarriage: a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2008;198(3):279 e271-278.  (PubMed)

96.  Fenster L, Hubbard AE, Swan SH, et al. Caffeinated beverages, decaffeinated coffee, and spontaneous abortion. Epidemiology. 1997;8(5):515-523.  (PubMed)

97.  Mills JL, Holmes LB, Aarons JH, et al. Moderate caffeine use and the risk of spontaneous abortion and intrauterine growth retardation. JAMA. 1993;269(5):593-597.  (PubMed)

98.  Savitz DA, Chan RL, Herring AH, Howards PP, Hartmann KE. Caffeine and miscarriage risk. Epidemiology. 2008;19(1):55-62.  (PubMed)

99.  Klebanoff MA, Levine RJ, DerSimonian R, Clemens JD, Wilkins DG. Maternal serum paraxanthine, a caffeine metabolite, and the risk of spontaneous abortion. N Engl J Med. 1999;341(22):1639-1644.  (PubMed)

100.  Leviton A, Cowan L. A review of the literature relating caffeine consumption by women to their risk of reproductive hazards. Food Chem Toxicol. 2002;40(9):1271-1310.  (PubMed)

101.  Bracken MB, Triche E, Grosso L, Hellenbrand K, Belanger K, Leaderer BP. Heterogeneity in assessing self-reports of caffeine exposure: implications for studies of health effects. Epidemiology. 2002;13(2):165-171.  (PubMed)

102.  Martin TR, Bracken MB. The association between low birth weight and caffeine consumption during pregnancy. Am J Epidemiol. 1987;126(5):813-821.  (PubMed)

103.  Peacock JL, Bland JM, Anderson HR. Effects on birthweight of alcohol and caffeine consumption in smoking women. J Epidemiol Community Health. 1991;45(2):159-163.  (PubMed)

104.  Bracken MB, Triche EW, Belanger K, Hellenbrand K, Leaderer BP. Association of maternal caffeine consumption with decrements in fetal growth. Am J Epidemiol. 2003;157(5):456-466.  (PubMed)

105.  Bech BH, Obel C, Henriksen TB, Olsen J. Effect of reducing caffeine intake on birth weight and length of gestation: randomised controlled trial. BMJ. 2007;334(7590):409.  (PubMed)

106.  Christian MS, Brent RL. Teratogen update: evaluation of the reproductive and developmental risks of caffeine. Teratology. 2001;64(1):51-78.  (PubMed)

107.  Browne ML. Maternal exposure to caffeine and risk of congenital anomalies: a systematic review. Epidemiology. 2006;17(3):324-331.  (PubMed)

108.  American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001;108(3):776-789.  (PubMed)

109.  Novak K, ed. Drug Facts and Comparisons. St. Louis: Wolters Kluwer Health; 2005.

110.  Engebretsen KM, Harris CR. Caffeine and Related Nonprescription Sympathomimetics. In: Ford MD, Delaney KA, Ling LJ, Erickson T, eds. Clinical Toxicology. Philadelphia: W. B. Saunders; 2001:310-315.

111.  Juliano LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl). 2004;176(1):1-29.  (PubMed)

112.  Dews PB, Curtis GL, Hanford KJ, O'Brien CP. The frequency of caffeine withdrawal in a population-based survey and in a controlled, blinded pilot experiment. J Clin Pharmacol. 1999;39(12):1221-1232.  (PubMed)

113.  Carrillo JA, Benitez J. Clinically significant pharmacokinetic interactions between dietary caffeine and medications. Clin Pharmacokinet. 2000;39(2):127-153.  (PubMed)

114.  Faber MS, Fuhr U. Time response of cytochrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(2):178-184.  (PubMed)

115.  Barger-Lux MJ, Heaney RP. Caffeine and the calcium economy revisited. Osteoporos Int. 1995;5(2):97-102.  (PubMed)

116.  Hasling C, Sondergaard K, Charles P, Mosekilde L. Calcium metabolism in postmenopausal osteoporotic women is determined by dietary calcium and coffee intake. J Nutr. 1992;122(5):1119-1126.  (PubMed)

117.  Heaney RP. Effects of caffeine on bone and the calcium economy. Food Chem Toxicol. 2002;40(9):1263-1270.  (PubMed)

118.  Harris SS, Dawson-Hughes B. Caffeine and bone loss in healthy postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 1994;60(4):573-578.  (PubMed)

119.  Rapuri PB, Gallagher JC, Kinyamu HK, Ryschon KL. Caffeine intake increases the rate of bone loss in elderly women and interacts with vitamin D receptor genotypes. Am J Clin Nutr. 2001;74(5):694-700.  (PubMed)

120.  Fujiwara S, Kasagi F, Yamada M, Kodama K. Risk factors for hip fracture in a Japanese cohort. J Bone Miner Res. 1997;12(7):998-1004.  (PubMed)

121.  Huopio J, Kroger H, Honkanen R, Saarikoski S, Alhava E. Risk factors for perimenopausal fractures: a prospective study. Osteoporos Int. 2000;11(3):219-227.  (PubMed)

122.  Meyer HE, Pedersen JI, Loken EB, Tverdal A. Dietary factors and the incidence of hip fracture in middle-aged Norwegians. A prospective study. Am J Epidemiol. 1997;145(2):117-123.  (PubMed)

123.  Kiel DP, Felson DT, Hannan MT, Anderson JJ, Wilson PW. Caffeine and the risk of hip fracture: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1990;132(4):675-684.  (PubMed)

124.  Hernandez-Avila M, Colditz GA, Stampfer MJ, Rosner B, Speizer FE, Willett WC. Caffeine, moderate alcohol intake, and risk of fractures of the hip and forearm in middle-aged women. Am J Clin Nutr. 1991;54(1):157-163.  (PubMed)

125.  Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med. 1995;332(12):767-773.  (PubMed)

126.  Hallstrom H, Wolk A, Glynn A, Michaelsson K. Coffee, tea and caffeine consumption in relation to osteoporotic fracture risk in a cohort of Swedish women. Osteoporos Int. 2006;17(7):1055-1064.  (PubMed)

127.  Fairweather-Tait SJ. Iron nutrition in the UK: getting the balance right. Proc Nutr Soc. 2004;63(4):519-528.  (PubMed)

128.  Morck TA, Lynch SR, Cook JD. Inhibition of food iron absorption by coffee. Am J Clin Nutr. 1983;37(3):416-420.  (PubMed)

129.  Hallberg L, Rossander L. Effect of different drinks on the absorption of non-heme iron from composite meals. Hum Nutr Appl Nutr. 1982;36(2):116-123.  (PubMed)