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Vitaminas
El término vitamina proviene de las palabras vital y amina, ya que las vitaminas son necesarias para la vida y originalmente se pensaba que eran aminas. Aunque no todas las vitaminas son aminas, son compuestos orgánicos que los seres humanos necesitan en pequeñas cantidades en la dieta. Un compuesto orgánico se considera una vitamina cuando la falta de ese compuesto en la dieta provoca síntomas evidentes de su deficiencia.
La información sobre vitaminas y minerales del Centro de Información de Micronutrientes del Instituto Linus Pauling se encuentra ahora disponible en un libro titulado Un acercamiento basado en la evidencia a las vitaminas y minerales: Beneficios para la salud y recomendaciones de consumo (An Evidence-based Approach to Vitamins and Minerals: Health Benefits and Intake Recommendations). El libro esta disponible para la venta en Linus Pauling Institute o Thieme Medical Publishers.
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Ácido Pantoténico
Contenido
Resumen
- El ácido pantoténico — también conocido como vitamina B5 — es una vitamina hidrosoluble que a su vez es un precursor en la síntesis de la coenzima A. La coenzima A es esencial para muchas reacciones bioquímicas que sostienen la vida. También, el grupo funcional fosfopanteteinilo de la coenzima A es requerido para la actividad biológica de varias proteínas, incluyendo la proteína portadora de acilo involucrada en la síntesis de ácidos grasos. (Más información)
- El ácido pantoténico es esencial para todas las formas de vida. Se encuentra de forma ubicua en alimentos de origen vegetal y animal, y una deficiencia dietaría es bastante rara. (Más información)
- La Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció una ingesta adecuada (IA) de 5 miligramos (mg)/día para adultos basándose en la ingesta diaria promedio del ácido pantoténico. (Más información)
- Evidencia proveniente de estudios de intervención limitados sugiere que el ácido pantoténico y/o el pantotenol (alcohol análogo) podrían mejorar el proceso de curación de heridas de la piel. Sin embargo, estudios de mayor escala son requeridos. (Más información)
- Se ha demostrado que el tratamiento con altas dosis de pantetina — un derivado del ácido pantoténico — disminuye las concentraciones de colesterol y lípidos del suero. Aunque la terapia con pantetina parece ser bien tolerada, supervisión médica es indispensable. (Más información)
- Alimentos ricos en acido pantoténico incluyen órganos animales (hígado y riñones), pescado, mariscos, productos lácteos, huevos, aguacates, legumbres, champiñones, y camotes. (Más información)
- Poca o ninguna toxicidad ha sido asociada con el ácido pantoténico dietario y suplementario tanto que ningún nivel máximo de ingesta tolerable (NM) ha sido establecido. (Más información)
El ácido pantoténico, también conocido como vitamina B5, es esencial para todas las formas de vida (1). El ácido pantoténico se encuentra a través de todas las ramificaciones de la vida en la forma de coenzima A, una coenzima vital en numerosas reacciones químicas (2).
Función
Síntesis de los cofactores del ácido pantoténico
Coenzima A
El ácido pantoténico es un precursor en la biosíntesis de la coenzima A (CoA) (Figura 1), una coenzima esencial en una variedad de reacciones bioquímicas que soportan la vida (véase abajo). La quinasa ácido pantoténico II (PANKII) cataliza el paso inicial para la fosforilación del ácido pantoténico a ácido 4’-fosfopantoténico. La coenzima A y sus derivados inhiben la síntesis del ácido 4’-fosfopantoténico, pero la inhibición puede ser revertida por la carnitina, requerida para el transporte de ácidos grasos en la mitocondria (3). Las reacciones subsecuentes en esta ruta biosintetica incluyen la síntesis del intermedio 4'-fosfopanteteína, como también el reciclaje de la coenzima A a 4'-fosfopanteteína (Figura 1).
4’-fosfopanteteína
El grupo funcional 4'-fosfopanteteinilo de la coenzima A puede ser transferido a enzimas en las cuales 4'-fosfopanteteína es un cofactor esencial para sus actividades biológicas (véase 4'-fosfopanteteinilación).
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
Función de cofactor y co-sustrato
Coenzima A
La coenzima A reacciona con los grupos acilo, dando lugar a derivados tioéster, como la acetil-CoA, succinil-CoA, malonil-CoA, y 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA. La coenzima A y sus derivados de acilo son requeridos para reacciones que generan energía a partir de la degradación de grasas, carbohidratos y proteínas dietarías. Además, la coenzima A en la forma de acetil-CoA y succinil-CoA está involucrada en el ciclo del ácido cítrico, en la síntesis de grasas esenciales, colesterol, hormonas esteroidales, vitamina A y D, el neurotransmisor acetilcolina, y en la ruta de β-oxidación de ácidos grasos. Los derivados de la coenzima A son también requeridos para la síntesis de la hormona melatonina, y para un componente de la hemoglobina llamado hemo. Además, el metabolismo de un cierto número de drogas y toxinas por el hígado requieren de la coenzima A (4).
La coenzima A fue nombrada por su papel en las reacciones de acetilación. La mayoría de las proteínas acetiladas en el cuerpo han sido modificadas por la adición de un grupo acetato que fue donando por el derivado tioéster de la coenzima A, la acetil-CoA. La acetilación de las proteínas altera la carga general de las proteínas, modificando su estructura tridimensional y, alterando potencialmente su función. Por ejemplo, la acetilación es un mecanismo que regula la actividad de hormonas peptídicas, incluyendo aquellas producidas por la glándula pituitaria (5). También, se ha mostrado que la acetilación proteínica, como otras modificaciones postraduccionales, regula la localización subcelular, la función, y el periodo de semidesintegración de muchas moléculas de señalización, factores de transcripción y enzimas. Notablemente, la acetilación de histonas juega un papel en la regulación de la expresión de genes al facilitar la transcripción de (es decir, ARNm síntesis), mientras que las histonas desacetiladas son usualmente asociadas con la compactación de la cromatina y el silenciamiento de genes. Se encontró que la acetilación de histonas resulta en cambios estructurales de la cromatina, que afectan tanto la interacción ADN-proteína como las interacciones proteína-proteína. La diafonía entre marcas de acetilación y otras modificaciones postranscripcionales de las histonas también facilitan el reclutamiento de reguladores transcripcionales para el promotor de los genes que son posteriormente transcritos (revisado en 6).
Finalmente, un cierto número de moléculas de señalización son modificadas por la unión de ácidos grasos de cadena larga donados por la coenzima A. Estas modificaciones son conocidas como acilación de proteínas y tienen papeles centrales en las rutas de señalización celular (4).
4’-fosfopanteteinilación
Complejos multi-enzimáticos específicos, que necesitan llevar a cabo varias reacciones en una manera ordenada, pueden requerir del enlace covalente de un brazo de 4'-fosfopanteteína a un dominio "portador" (o proteína). Este dominio portador mantiene sustratos o intermedios de reacción durante la progresión a través de varias reacciones enzimáticas. En los mamíferos, la transferencia del grupo funcional 4'-fosfopanteteinil proveniente de la coenzima A a un residuo de serina conservado de un dominio portador especifico es catalizado por una única fosfopanteteinil transferasa (7). La 4’-fosfopanteteinilación es necesaria para la conversión de apoenzimas a holoenzimas completamente activas (véase abajo).
Proteína transportadora de grupos acilo
Los lípidos son moléculas grasas esenciales para la función fisiológica normal, y entre otros tipos, incluyen los esfingolípidos (componentes esenciales de la vaina de mielina que mejora la transmisión nerviosa), los fosfolípidos (componentes estructurales importantes de las membranas celulares), y los ácidos grasos. La ácido graso sintasa (FAS) es un complejo multi-enzimático que cataliza la síntesis de ácidos grasos. Dentro del complejo de la FAS, la proteína transportadora de grupos acilo (ACP) requiere de ácido pantoténico en la forma de 4'-fosfopanteteína para su actividad como proteína transportadora (3). Un grupo, como lo es el grupo funcional 4'-fosfopanteteinilo para la ACP, es llamado un grupo prostético, el grupo prostético no está compuesto de aminoácidos y es un cofactor estrechamente unido requerido para la actividad biológica de ciertas proteínas (Figura 2). La acetil-CoA, malonil-CoA, y ACP son todos requeridos para la síntesis de ácidos grasos en el citosol. Durante la síntesis de ácidos grasos, los grupos acilo de la acetil-CoA y malonil-CoA son transferidos al grupo sulfhidrilo (-SH) del grupo funcional 4'-fosfopanteteinilo de la ACP. El grupo prostético es usado como un brazo flexible para transferir la cadena de ácidos grasos creciente a cada uno de los centros enzimáticos del complejo FAS tipo I. En la mitocondria, la 4'-fosfopanteteína también sirve como un grupo prostético para un homólogo de la ACP presente en el complejo FAS tipo II mitocondrial (8).
[Figura 2 - Clic para Agrandar]
10-formiltetrahidrofolato deshidrogenasa
La enzima 10-formiltetrahidrofolato deshidrogenasa (FDH) cataliza la conversión de 10-formiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato, un cofactor esencial en el metabolismo de ácidos nucleicos y aminoácidos (Figura 3). Similar a la ACP, la FDH requiere de un grupo prostético 4'-fosfopanteteína para su actividad biológica. El grupo prostético actúa como un brazo oscilante para acoplar las actividades de los dos dominios catalíticos de la FDH (9, 10). Un homólogo de la FDH en la mitocondria también requiere de 4’-fosfopanteteinilación para ser biológicamente activo (11).
[Figura 3 - Clic para Agrandar]
α-Aminoadipato semialdehído sintasa
La 4’-fosfopanteteinilación es requerida para la actividad biológica de la apoenzima α-aminoadipato semialdehído sintasa (AASS). AASS cataliza las reacciones iniciales en la ruta mitocondrial para la degradación de lisina — un aminoácido esencial para los humanos. AASS está hecha de dos dominios catalíticos. El dominio de la lisina-cetoglutarato reductasa primero cataliza la conversión de lisina a sacaropina. La sacaropina es convertida adicionalmente a α-aminoadipato semialdehído en una reacción catalizada por el dominio de la sacaropina deshidrogenasa (Figura 4).
[Figura 4 - Clic para Agrandar]
Deficiencia
Una deficiencia de ácido pantoténico de origen natural en seres humanos es muy rara y sólo ha sido observada en casos de desnutrición severa. Los prisioneros de la Segunda Guerra Mundial en las Filipinas, Birmania, y Japón experimentaron entumecimiento y ardor doloroso y hormigueo en los pies; estos síntomas fueron aliviados específicamente con la suplementación con ácido pantoténico (4). La deficiencia de ácido pantoténico en los humanos ha sido inducida experimentalmente co-administrando un inhibidor de la quinasa del ácido pantoténico (w-metilpantotenato; vease Figura 1 arriba) y una dieta deficiente de ácido pantoténico. Los participantes en este experimento se quejaron de dolor de cabeza, fatiga, insomnio, molestias intestinales, y entumecimiento y cosquilleo en manos y pies (12). En otro estudio, los participantes alimentados con solo una dieta libre de ácido pantoténico no desarrollaron signos clínicos de deficiencia, aunque algunos parecían apáticos y se quejaban de fatiga (13).
El homopantotenato de calcio (o homopantotenato) es un antagonista del ácido pantoténico con efectos colinérgicos (es decir, similar a aquellos del neurotransmisor, acetilcolina). Este compuesto es usado en Japón para mejorar la función mental, especialmente en la enfermedad de Alzheimer. Un efecto secundario raro fue el desarrollo de encefalopatía hepática, una condición de funcionamiento anormal del cerebro producto de una falla en la eliminación de toxinas por parte del hígado. La encefalopatía fue revertida por la suplementación con ácido pantoténico, sugiriendo que se debió a una deficiencia de ácido pantoténico inducida por el homopantotenato (14). Debe notarse, que mutaciones en el gen humano PANKII, el cual codifica para la quinasa ácido pantoténico II (véase Figura 1 arriba), resultan en la síntesis alterada de la 4'-fosfopanteteína y de la coenzima A (véase Función). Este desorden, llamado neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa, está caracterizado por alteraciones visuales e intelectuales, distonía, anomalías del habla, dificultades del comportamiento, y desordenes de personalidad (15).
Sin embargo, debido a que el ácido pantoténico es ampliamente distribuido en la naturaleza y la deficiencia es extremadamente rara en humanos, la mayoría de la información con respecto a las consecuencias de la deficiencia ha sido recolectada de investigación experimental en animales (revisada en 3). La deficiencia de ácido pantoténico en ratas desarrollo daño a las glándulas adrenales, mientras que monos desarrollaron anemia debido a la síntesis disminuida de grupos hemo, un componente de la hemoglobina. Perros con deficiencia de ácido pantoténico desarrollaron niveles bajos de glucosa, respiración y frecuencia cardiaca aceleradas y convulsiones. Los pollos desarrollaron irritación de la piel, anomalías en el plumaje y daño en nervios espinales asociado con la degeneración de la vaina de mielina. Los ratones con deficiencia de ácido pantoténico mostraron tolerancia disminuida al ejercicio y almacenaje reducido de glucosa (en la forma de glicógeno) en músculos e hígado. Los ratones también desarrollaron irritación de la piel y canosidad del pelaje, que fueron revertidos por la administración de ácido pantoténico.
La diversidad de los síntomas enfatiza las numerosas funciones del ácido pantoténico en sus formas de coenzima.
La Ingesta Adecuada (IA)
Debido a que existe poca información sobre los requerimientos de ácido pantoténico en humanos, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estableció un nivel de Ingesta Adecuada (IA) basado en las ingestas dietarías observadas en grupos saludables de la población (Tabla 1) (16).
Tratamiento de Enfermedades
Cicatrización de heridas
Se encontró que la adición de D-pantotenato de calcio y/o pantotenol (Figura 5) al medio de cultivo de fibroblastos cutáneos con una herida artificial aumentó la proliferación y migración celular, acelerando así el proceso de cicatrización in vitro (17, 18). De la misma manera, la deficiencia in vitro de ácido pantoténico indujo la expresión de marcadores de diferenciación en la proliferación de fibroblastos cutáneos e inhibió la proliferación en queratinocitos humanos (19). La aplicación de ungüentos que contienen calcio D-pantotenato o pantotenol — también conocido como D-pantenol o dexpantenol — sobre la piel ha mostrado que acelera el cierre de las heridas de la piel y aumentan la fuerza del tejido cicatricial en animales (3).
Los efectos del dexpantenol en la cicatrización de heridas no están claros. En un estudio controlado con placebo que incluyo 12 voluntarios sanos, la aplicación de un ungüento que contenía dexpantenol (cada 12 horas por 1 a 6 días) en un modelo de cicatrización de herida cutánea fue asociada con una expresión mejorada de los marcadores de proliferación, inflamación, y reparación de tejidos (20). Sin embargo, el estudio fallo en reportar si estos cambios en respuesta al dexpantenol tópico mejoro el proceso de reparación de la herida en comparación al placebo (20). Algunos estudios no han mostrado efectos. Ensayos controlados aleatorios tempranos en pacientes sometidos a cirugía de remoción de tatuajes encontraron que la suplementación diaria con 1 gramo o 3 gramos de vitamina C y 200 mg o 900 mg de ácido pantoténico por 21 días no mejoraron significantemente el proceso de cicatrización (21, 22). A pesar de todo, en un reciente estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, el uso de pastillas de dexpantenol (300 mg/día por hasta 14 días post-cirugía) se encontró que acelero la cicatrización de la mucosa después de una amigdalectomía en niños (23).
Colesterol alto
Estudios tempranos sugieren que dosis farmacológicas de pantetina, un derivado del ácido pantoténico, podrían tener un efecto hipocolesterolemiante (24, 25). La pantetina está hecha por dos moléculas de panteteína unidas por un enlace disulfuro (un enlace químico entre dos átomos de azufre) (Figura 5). La pantetina está estructuralmente relacionada a la coenzima A y se encuentra en el grupo prostético que es requerido para la función biológica de la proteína transportadora de acilo, formiltetrahidrofolato dehidrogenasa, y de la α-aminoadipato semialdehído sintasa (véase Función). En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 16 semanas, la suplementación diaria con pantetina (600 mg/día por 8 semanas, seguido por 900 mg/día por otras 8 semanas) significantemente mejoró el perfil de los parámetros lípidos en 120 individuos en bajo a moderado riego de enfermedades cardiovasculares (ECV). Después de ajustarse al valor basal, se encontró que la pantetina era significantemente más efectiva que el placebo en la disminución de las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y apolipoproteína B (apoB), como también en la reducción de la proporción de triglicéridos a colesterol de lipoproteínas de alta densidad (TG:HDL-C) (26). Aunque parece ser bien tolerada y potencialmente beneficial en el mejoramiento del metabolismo del colesterol, la pantetina no es una vitamina, y la decisión de usar dosis farmacológicas de pantetina para tratar el colesterol sanguíneo elevado o los triglicéridos deber ser hecha solo en colaboración con proveedores de la salud cualificados que proveen seguimiento adecuado.
[Figura 5 - Clic para Agrandar]
Encanecimiento del cabello
Ratones deficientes de ácido pantoténico desarrollan irritación cutánea y encanecimiento del pelaje, que es revertido por la administración de ácido pantoténico. No existe evidencia en humanos de que tomando suplementos de ácido pantoténico o usando champú que contengan ácido pantoténico pueda prevenir o restaurar el color del cabello.
Fuentes
Fuentes alimenticias
El ácido pantoténico está disponible en una variedad de alimentos, usualmente como un componente de la coenzima A (CoA) y 4’-fosfopanteteína (véase Figura 1 arriba). Tras ingerirse, la coenzima A dietaría y la fosfopanteteína son hidrolizadas a ácido pantoténico antes de la absorción intestinal (3). El hígado y riñones de animales, pescado, mariscos, carne de cerdo, pollo, yema de huevo, leche, yogurt, legumbres, setas, aguacates, brócoli, y camotes son buenas fuentes de ácido pantoténico. Granos enteros son también buenas fuentes de ácido pantoténico, pero el procesamiento y refinamiento de los granos podría resultar en una pérdida del 35 a 75%. Congelado y enlatado de alimentos resulta en pérdidas similares (16). Encuestas nutricionales nacionales de gran envergadura fallaron en estimar la ingesta de ácido pantoténico, principalmente debido a la escasez de información sobre el contenido de ácido pantoténico de los alimentos (16). Estudios más pequeños estimaron ingestas diarias promedio de ácido pantoténico de entre 4 a 7 mg/día en adultos. La Tabla 2 lista algunas fuentes ricas en ácido pantoténico, junto a su contenido en miligramos (mg). Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, revise la base de datos de composición de los alimentos del USDA.
Bacterias intestinales
Las bacterias que normalmente colonizan el colon (intestino grueso) son capaces de sintetizar ácido pantoténico. Un transportador especializado para la ingesta de biotina y ácido pantoténico fue identificado en células cultivadas derivadas del revestimiento del colon, sugiriendo que los humanos pueden ser capaces de absorber el ácido pantoténico y biotina producidos por las bacterias intestinales (27). Sin embargo, el grado al cual la síntesis bacteriana contribuye a la ingesta de ácido pantoténico en humanos es aún desconocido.
Suplementos
Pantotenol y pantotenato
Los suplementos comúnmente contienen pantotenol (pantenol), un alcohol análogo estable del ácido pantoténico, el cual puede ser rápidamente convertido a ácido pantoténico por los humanos. El calcio y el D-pantotenato de sodio, las sales de calcio y sodio del ácido pantoténico, están también disponibles como suplementos.
Pantetina
La pantetina es utilizada como un agente hipocolesterolemiante en Japón y se encuentra disponible en los EE.UU. como un suplemento dietario (29).
Seguridad
Toxicidad
El ácido pantoténico no es conocido por ser toxico en los humanos. El único efecto adverso observado fue diarrea, resultado de ingestas muy altas de 10 a 20 g/día de D-pantotenato de calcio (30). Sin embargo, existe un reporte de caso de derrame pleuropericárdico eosinofílico con riesgo vital en una mujer de edad avanzada, que tomó una combinación de 10 mg/día de biotina y 300 mg/día de ácido pantoténico por dos meses (31). Debido a la falta de reportes de efectos adversos cuándo se estableció la Ingesta Diaria Recomendada (IDR) de ácido pantoténico en 1998, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina no estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el ácido pantoténico (16). La pantetina es generalmente bien tolerada en dosis de hasta 1,200 mg/día. Sin embargo, los efectos secundarios gastrointestinales, como las náuseas y agruras, han sido reportadas (29). También, las formulaciones tópicas que contienen hasta un 5% de dexpantenol (D-pantenol) han sido usadas de forma segura por hasta un mes. Sin embargo, algunos casos de irritación de la piel, dermatitis de contacto, y eczema han sido reportados con el uso de ungüentos que contienen dexpantenol (32, 33).
Interacción con nutrientes
Altas dosis de ácido pantoténico tienen el potencial de competir con la biotina por la absorción intestinal y celular por el transportador multivitamínico dependiente de sodio humano (hSMVT) (27, 34).
Interacción con fármacos/drogas
Anticonceptivos orales (pastillas anticonceptivas) que contienen estrógeno y progestina pueden incrementar el requerimiento de ácido pantoténico (30). El uso de pantetina en combinación con medicamentos que disminuyen el colesterol llamados estatinas (inhibidores de HMG-CoA reductasa) o con ácido nicotínico (véase el artículo en Niacina) pueden producir efectos aditivos en los lípidos sanguíneos (29).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
Más datos son necesarios para definir la cantidad de ácido pantoténico dietario necesario para promover la salud optima o prevenir enfermedades crónicas. El Instituto Linus Pauling apoya la recomendación dada por la Junta de Nutrición y Alimentos de 5 mg/día de ácido pantoténico para adultos. Una dieta variada debería proveer ácido pantoténico suficiente para la mayor parte de la gente. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico-mineral diariamente, que contenga el 100% del Valor Diario (VD) de ácido pantoténico asegurará una ingesta de al menos 5 mg/día.
Adultos mayores (>50 años)
Actualmente existe poca evidencia de que adultos mayores difieren en su ingesta de o en su requerimiento de ácido pantoténico. La mayoría de suplementos multivitamínicos-minerales proveen de por lo menos 5 mg/día de ácido pantoténico.
Autores y Críticos
Escrito en Mayo de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Abril de 2008 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Abril de 2015 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Julio de 2015 por:
Robert B. Rucker, Ph.D.
Distinguido Profesor Emeritus
Departamento de Nutrición y Escuela de Medicina
Universidad de California, Davis
Traducido al Español en 2017 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Biotina
Contenido
Resumen
- La biotina hidrosoluble es un cofactor esencial para las enzimas en metabolismo intermediario y un regulador clave de la expresión de genes. (Más información)
- Ambos la nutrición parenteral desprovista de biotina y el consumo prolongado de la clara de huevo cruda han sido asociados con síntomas de la deficiencia de biotina franca, incluyendo perdida del cabello, dermatitis, y erupción cutánea, ataxia, convulsiones, y otras disfunciones neurológicas. (Más información)
- La deficiencia de biotinidasa es un desorden hereditario que perjudica la absorción y reciclaje de la biotina, resultando en una deficiencia de biotina secundaria. (Más información)
- La ingesta adecuada recomendada (IA) de biotina está establecida en 30 microgramos (μg)/día en los adultos. Los requerimientos de biotina son más propensos a aumentar durante el embarazo y el periodo de lactancia. (Más información)
- Los estudios en animales han mostrado que la suficiencia de biotina es esencial para el desarrollo fetal normal. Si la deficiencia de biotina marginal durante el embarazo aumenta el riesgo de anomalías congénitas en los humanos es un área actualmente de preocupación e investigación. (Más información)
- La biotina es usada en el tratamiento de un desorden hereditario del transporte de tiamina, llamado enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina, y está actualmente siendo probado en ensayos para limitar o revertir las discapacidades funcionales en personas con esclerosis múltiple. (Más información)
- La evidencia definitiva que establece si la suplementación con biotina mejora la homeostasis de la glucosa y lípidos en individuos con diabetes mellitus tipo 2 es actualmente escasa, pero observaciones sugestivas han sido publicadas. (Más información)
- La biotina no puede ser sintetizada por las células mamíferas y debe obtenerse de fuentes exógenas. La biotina se encuentra ampliamente en los alimentos, y buenas fuentes dietarías incluyendo la yema de huevo, hígado, cereales de grano entero, y algunos vegetales. (Más información)
- La terapia con anticonvulsivos (anti-convulsiones) a largo plazo puede incrementar el requerimiento dietario de biotina debido a que los anticonvulsivos pueden interferir con la absorción intestinal y reabsorción renal de la biotina y probablemente también incrementen la degradación de la biotina a metabolitos inactivos. (Más información)
La biotina es una vitamina hidrosoluble que es generalmente clasificada como una vitamina del complejo B. Después de su descubrimiento inicial en 1927, se necesitaron cerca de 40 años de investigación para inequívocamente establecer a la biotina como una vitamina (1). La biotina es requerida por todos los organismos pero puede ser sintetizada por algunas cepas de bacterias, levaduras, hongos, algas, y algunas especies de plantas (2).
Función
Biotinilación
La biotina funciona como un cofactor unido covalentemente requerido para la actividad biológica de las cinco enzimas carboxilasas dependientes de la biotina conocidas de los mamíferos (véase abajo). Tal cofactor no-proteico es conocido como un “grupo prostético.” El enlace covalente de la biotina a la apocarboxilasa (es decir, una carboxilasa catalíticamente inactiva) es catalizado por la enzima, holocarboxilasa sintetasa (HCS). El término “biotinilación” se refiere a la adición covalente de biotina a cualquier molécula, incluyendo apocarboxilasas e histonas. La HCS cataliza la biotinilación postraduccional del grupo épsilon amino de un residuo de lisina en el sitio activo de cada apocarboxilasa, convirtiendo a la apocarboxilasa inactiva en una holocarboxilasa completamente activa (Figura 1a). Particularmente los residuos de lisina dentro del extremo N-terminal de histonas específicas, los cuales ayudan a empaquetar el ADN en el núcleo eucariótico, pueden también ser biotinilados (3). La biotinidasa es la enzima que cataliza la liberación de la biotina proveniente de las histonas biotiniladas y de los productos de péptidos de la degradación de la holocarboxilasa (Figura 1b).
Cofactor de enzimas
Cinco carboxilasas mamíferas que catalizan reacciones metabólicas esenciales:
- Ambas la acetil-Coenzima A (CoA) carboxilasa 1 (ACC1) y la acetil-CoA carboxilasa 2 (ACC2) catalizan la conversión de acetil-CoA a malonil-CoA usando bicarbonato y ATP; el malonil CoA generado vía ACC1 es un sustrato limitante para la síntesis de ácidos grasos en el citosol, y el malonil CoA generado vía ACC2 inhibe la CPT1, una enzima de la membrana mitocondrial externa importante en la oxidación de ácidos grasos (Figura 2). La ACC1 se encuentra en todos los tejidos y es particularmente activa en tejidos lipogenicos (es decir, hígado, tejido adiposo blanco, y gandulas mamarias), el corazón, e islotes pancreáticos. La ACC2 es especialmente abundante en el musculo esquelético y corazón (4).
- Piruvato carboxilasa es una enzima critica en la gluconeogénesis — la formación de glucosa proveniente de fuentes distintas de los carbohidratos, como el piruvato, lactato, glicerol, y los aminoácidos glucogénicos. La piruvato carboxilasa cataliza la incorporación dependiente de ATP de bicarbonato en piruvato, produciendo oxaloacetato; de ahí que la piruvato carboxilasa es anaplerótica para el ciclo del ácido cítrico (Figura 3). El oxaloacetato puede entonces ser convertido a fosfoenolpiruvato y eventualmente a glucosa.
- Metilcrotonil-CoA carboxilasa cataliza un paso esencial en el catabolismo de la leucina, un aminoácido esencial de cadena ramificada. Esta enzima que contiene biotina cataliza la producción de 3-metilglutaconil-CoA a partir del metilcrotonil-CoA (Figura 4a).
- Propionil-CoA carboxilasa produce D-malonilmalonil-CoA a partir del propionil-CoA, un producto derivado de la β-oxidación de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono (Figura 4a). La conversión de propionil-CoA a D-malonilmalonil-CoA es también requerida en las vías catabólicas de dos aminoácidos de cadena ramificada (isoleucina y valina), de la metionina, la treonina, y la cadena lateral del colesterol (Figura 4a y 4b).
Regulación de la estructura de la cromatina y la expresión de genes
En los núcleos eucariotas, el ADN es empaquetado en estructuras compactas para formar los nucleosomas — unidades fundamentales de la cromatina. Cada nucleosoma está compuesto de 147 pares de bases de ADN envueltos alrededor de ocho histonas (emparejamiento de histonas: H2A, H2B, H3, y H4). Otra histona, llamada H1 ligador, está localizada en la en la superficie exterior de cada nucleosoma y sirve como un ancla para fijar el ADN alrededor del núcleo de la histona. El embalaje compacto de la cromatina debe estar relajado de vez en cuando para permitir procesos biológicos, tales como la replicación y la transcripción del ADN. Modificaciones químicas del ADN y las histonas afectan el plegamiento de la cromatina, incrementando o reduciendo la accesibilidad del ADN a factores involucrados en los procesos previamente mencionados. Juntos con la metilación del ADN, un cierto número de modificaciones químicas dentro la dentro del extremo N-terminal de las histonas del núcleo modifica sus cargas eléctricas y estructuras, de este modo cambiando la conformación de la cromatina y la actividad transcripcional de los genes.
Las diversas modificaciones de las colas de las histonas, incluyendo la acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, SUMOilación, ADP-ribosilación, carbonilación, deiminación, hidroxilación, y la biotinilación, tiene diferentes funciones regulatorias. Varios sitios de biotinilación han sido identificados en las histonas H2A, H3, y H4 (5). Entre ellas, la biotinilación de la histona H4 en la lisina (K) 12 (señalado H4K12bio) parece ser enriquecida en la heterocromatina, una cromatina estrechamente condensada asociada con regiones de repetición en los (peri)centrómeros y telómeros, y con elementos transponibles conocidos como repeticiones terminales largas (3). Además, las marcas de biotinilación se co-localizan con marcas de la represión de genes bien conocidas como la lisina 9 metilada en la histona H3 (H3K9me) en la cromatina transcripcionalmente competente (6). Por ejemplo, H4K12bio se puede encontrar en el promotor del gen SLC5A6 que codifica para el transportador de la mediación de la asimilación de biotina en las células, el transportador multivitamínico dependiente del sodio humano (hSMVT). Cuando la biotina es abundante, la HCS puede biotinilar las histonas H4 en el promotor del SLC5A6, el cual detiene la síntesis del hSMVT y reduce la asimilación de biotina. Inversamente, en las células deficientes de biotina, las marcas de biotinilación en el promotor del LC5A6 son removidas de tal manera que se puede producir la expresión de genes, permitiendo la síntesis del hSMVT e incrementando posteriormente la asimilación de biotina (7).
Deficiencia
Aunque la deficiencia de biotina evidente es bastante rara, el requerimiento humano de biotina dietaría ha sido demostrado en tres situaciones diferentes: alimentación intravenosa (parenteral) prolongada sin suplementación de biotina, infantes alimentados con una formula elemental carente de biotina, y el consumo de clara de huevo cruda por un período prolongado (de varias semanas a varios años) (8). La clara de huevo cruda contiene una proteína antimicrobiana conocida como avidina que puede unirse a la biotina y prevenir su absorción. El cocinar la clara de huevo desnaturaliza la avidina, haciéndola susceptible a la digestión y por lo tanto, incapaz de impedir la absorción de la biotina dietaría (5).
Signos y síntomas de la deficiencia de biotina
Los signos de la deficiencia evidente de biotina incluyen la caída de cabello (alopecia) y una erupción escamosa rojiza alrededor de los ojos, nariz, boca, y área genital. Síntomas neurológicos en adultos han incluido depresión, letargo, alucinaciones, y entumecimiento y cosquilleo de las extremidades, ataxia, y convulsiones. Las erupciones faciales características, junto con la distribución inusual de la grasa facial, han sido llamados "rasgos carentes de biotina" por algunos investigadores (1). Los individuos con desordenes hereditarios del metabolismo de la biotina (véase Trastornos metabólicos congénitos) que resultan en la deficiencia de biotina funcional, a menudo tienen hallazgos físicos similares, así como también convulsiones y evidencia de una función alterada del sistema inmune y una susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas y fúngicas (9, 10).
Factores de riesgo de la deficiencia de biotina
Aparte del consumo prolongado de la clara de huevo cruda o el soporte nutricional intravenoso total carente de biotina, otras condiciones pueden incrementar el riesgo de depleción de biotina. El fumar ha sido asociado con un incremento del catabolismo de la biotina (11). Las células que se dividen rápidamente del feto en desarrollo requieren biotina para la síntesis de carboxilasas esenciales y para la biotinilación de las histonas; por consiguiente, el requerimiento de biotina es propenso a incrementar durante el embarazo. Investigación sugiere que un número substancial de mujeres desarrollan una deficiencia marginal o subclínica durante el embarazo normal (véase también Prevención de Enfermedades) (8, 12, 13). Además, ciertos tipos de enfermedades hepáticas pueden disminuir la actividad de la biotinidasa y en teoría incrementar el requerimiento de biotina. Un estudio de 62 niños con enfermedad crónica del hígado y 27 controles sanos encontró que la actividad de la biotinidasa del suero se encontraba anormalmente baja en aquellos con una función severamente deteriorada debido a la cirrosis (14). Sin embargo, este estudio no aporto evidencia de la deficiencia de biotina. Además, los medicamentos anticonvulsivos, usados para prevenir convulsiones en individuos con epilepsia, incrementaron el riesgo de una depleción de biotina (para más información acerca de la biotina y los anticonvulsivos, véase Interacción con drogas/fármacos).
Trastornos metabólicos congénitos
Deficiencia de biotinidasa
Existen varias maneras en que el desorden hereditario, la deficiencia de biotinidasa, conduce a una deficiencia secundaria de biotina. La absorción intestinal es disminuida porque una escases de biotinidasa previene la liberación de biotina proveniente de las proteínas dietarías (15). El reciclaje de nuestra propia biotina unida a las carboxilasas e histonas es también alterado, y la perdida urinaria de biocitina (N-biotinil-lisina) y biotina es incrementada (véase Figura 1 arriba) (5). La deficiencia de biotinidasa uniformemente responde a la biotina suplementaria. La suplementación oral con hasta 5 a 10 miligramos (mg) de biotina diariamente es a veces requerida, aunque dosis más pequeñas son frecuentemente suficientes (revisado en 16).
Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa (HCS)
Algunas formas de la deficiencia de HCS responden a la suplementación con dosis farmacológicas de biotina. La deficiencia de HCS resulta en la disminución de la formación de todas las holocarboxilasas a concentraciones sanguíneas fisiológicas de la biotina; así, la suplementación de biotina de alta dosis (10-80 mg de biotina diaria es requerida (10).
La prognosis de estos dos desordenes es usualmente buena si la terapia con biotina es introducida tempranamente (infancia o niñez) y se continua de por vida (10).
Deficiencia del transporte de biotina
Ha habido un reporte de caso de un niño con deficiencia del transporte de biotina que respondió a una suplementación de altas dosis de biotina (17). Debe notarse que la presencia de un transportador multivitamínico dependiente del sodio humano (hSMVT) defectuoso fue descartado como la causa de la deficiencia del transporte de biotina.
Fenilcetonuria (FCU)
Las concentraciones anormalmente elevadas del aminoacido, fenilalanina, en la sangre de individuos afectados con FCU puede inhibir la actividad de la biotinidasa. Schulpis et al. especuló que la dermatitis seborreica asociada con la actividad baja de la biotinidasa en estos pacientes se resolvería a partir del cumplimiento con una dieta especial baja en proteína pero no con la suplementación de biotina (18).
Marcadores del estatus de la biotina
Cuatro medidas de la deficiencia de biotina marginal han sido validados como indicadores del estatus de la biotina: (1) la excreción urinaria reducida de la biotina y algunos de sus catabolitos; (2) la alta excreción urinaria de un ácido orgánico, ácido 3-hidroxiisovalérico, y su derivado, ácido carnitil-3-hidroxiisovalérico, ambos de los cuales se refleja la actividad disminuida de la metilcrotonil-CoA carboxilasa dependiente de la biotina; (3) la actividad reducida de la propionil-CoA carboxilasa en los linfocitos sanguíneos periféricos (5); y (4) los niveles reducidos de holo-metilcrotonil-CoA carboxilasa y holo-propionil-CoA carboxilasa en los linfocitos — los indicadores más fiables del estatus de biotina (19). Estos marcadores han sido solo validados en hombres y mujeres no embarazadas, y podrían no reflejar precisamente el estatus de la biotina en mujeres embarazadas y mujeres que lactan (12).
La Ingesta Adecuada (IA)
La suficiente evidencia científica es escaza para estimar el requerimiento dietario para la biotina; por lo tanto no se ha establecido una Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para la biotina. En su lugar, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina (IOM) estableció recomendaciones para una Ingesta Adecuada (IA; Tabla 1). La IA para los adultos (30 microgramos [μg]/día) se extrapolo de la IA para infantes exclusivamente alimentados con leche humana y se espera que sobreestime el requerimiento dietario para la biotina en los adultos. Las ingestas dietarías de adultos generalmente saludables se han estimado son de entre 40-60 μg/día de biotina (1). El requerimiento para la biotina en el embarazo puede ser incrementada (20).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (μg/día) | Hembras (μg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 5 | 5 |
| Infantes | 7-12 meses | 6 | 6 |
| Niños | 1-3 años | 8 | 8 |
| Niños | 4-8 años | 12 | 12 |
| Niños | 9-13 años | 20 | 20 |
| Adolescentes | 14-18 años | 25 | 25 |
| Adultos | 19 años y más | 30 | 30 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 30 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 35 |
Prevención de Enfermedades
Anomalías congénitas
Investigación actual indica que por lo menos un tercio de las mujeres desarrollan deficiencia de biotina marginal durante el embarazo (8), pero no se sabe si esto podría incrementar el riesgo de anomalías congénitas. Estudios basados en la observación pequeños en mujeres embarazadas han reportado una excreción urinaria anormalmente alta de ácido 3-hidroxiisovalérico tanto temprano como tarde en el embarazo, sugiriendo una actividad disminuida de metilcrotonil-CoA carboxilasa dependiente de la biotina (21, 22). En un estudio de intervención, aleatorio, simple ciego en 26 mujeres embarazadas, la suplementación con 300 μg/día de biotina por dos semanas limitó la excreción de ácido 3-hidroxiisovalérico en comparación al placebo, confirmando que la excreción incrementada de ácido 3-hidroxiisovalérico en efecto reflejó la deficiencia de biotina marginal en el embarazo (23). Un estudio de corte transversal pequeño en 22 mujeres embarazadas reportó una incidencia de actividad baja de propionil-CoA carboxilasa linfocitaria (otro marcador de la deficiencia de biotina) mayor al 80% (13). Aunque el nivel de deficiencia de biotina no está asociado con signos manifestados de deficiencia en mujeres embarazadas, tales observaciones son fuentes de preocupación porque se ha demostrado que la deficiencia subclínica de biotina causa paladar hendido e hipoplasia de extremidades en varias especies de animales (revisado en 13). Además, se ha encontrado que la depleción de biotina suprime la expresión de carboxilasas dependientes de la biotina, remueve las marcas de biotina de las histonas, y disminuye la proliferación en células mesenquimales palatales embrionarias humanas en cultivo (24). La actividad alterada de las carboxilasas puede resultar en alteraciones en el metabolismo de los lípidos, el cual ha sido ligado al paladar hendido y anormalidades del esqueleto en animales. Además, la deficiencia de biotina que conduce a la reducción de la biotinilación de histonas en específicos loci del genoma podría posiblemente incrementar la inestabilidad genómica y resultar en anomalías cromosómicas y malformaciones fetales (13).
Mientras que a las mujeres embarazadas se les aconseja consumir ácido fólico suplementario antes de y durante el embarazo para prevenir defectos de tubo neural (véase Folato), sería también prudente asegurar la ingesta adecuada de biotina durante el embarazo. La IA actual para las mujeres embarazadas es de 30 μg/dia de biotina, y toxicidad alguna no ha sido reportada a este nivel de ingesta (véase Seguridad).
Tratamiento de Enfermedades
Enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina
La enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina, también llamada síndrome-2 de disfunción del metabolismo de la tiamina es causada por mutaciones en el gen que codifica para el transportador de tiamina tipo 2 (THTR-2). Las características clínicas aparecen alrededor de los tres a cuatro años de edad e incluyen encefalopatía subaguda (confusión, somnolencia y alteración del nivel de conciencia), ataxia, y convulsiones. Un estudio retrospectivo de 18 individuos afectados provenientes de la misma familia o de la misma tribu en Arabia Saudita fue recientemente conducido. Los datos mostraron que la monoterapia con biotina (5-10 mg/kg/día) eficientemente suprimió las manifestaciones clínicas de la enfermedad, aunque un tercio de los pacientes sufrieron de crisis agudas recurrentes. A menudo asociadas con malos resultados, las crisis agudas no fueron observadas después de que la suplementación con tiamina iniciara (300-400 mg/día) y durante un periodo de seguimiento de cinco años. Un diagnóstico temprano y el tratamiento inmediato con biotina y tiamina llevaron a resultados positivos (25). El mecanismo para el efecto beneficial de la suplementación con biotina aún no ha sido dilucidado.
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune caracterizada por daños progresivos a la vaina de mielina que rodea las fibras nerviosas (axones) y perdida neuronal en el cerebro y medula espinal de los individuos afectados. La progresión de las discapacidades neurológicas en los pacientes con EM es a menudo evaluado por la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) con puntuaciones de entre 1 a 10, partiendo con señales mínimas de la disfunción motora (puntuación de 1) hasta muerte por EM (puntuación de 10). La deficiencia de ATP debido a la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo incrementado pueden ser parcialmente responsables por la degeneración progresiva de las neuronas en las EM (26). Dado su papel en el metabolismo intermediario y en la síntesis de ácidos grasos (requerido para la formación de mielina) (véase Función), se ha postulado que la biotina podría ejercer efectos beneficiosos que limitarían o revertirían alteraciones funcionales asociadas con la EM (26).
Un estudio piloto no aleatorio, no controlado en 23 pacientes con EM progresiva encontró que altas dosis de biotina (100-600 mg/día) se asociaban con mejoras clínicas sostenidas en 5 (de 5) pacientes con perdida visual progresiva y en 16 (de 18) pacientes con parálisis parcial de las extremidades después de un periodo medio de seguimiento de tres meses tras el inicio del tratamiento (27). Además los resultados preliminares del ensayo multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo en 154 sujetos con EM progresiva indicó que 13 de 103 pacientes que recibieron aleatoriamente biotina oral diaria (300 mg) por 48 semanas lograron un criterio de valoración funcional compuesto que incluyo una disminución en las puntuaciones de la EDSS. En comparación, ninguno de los 51 pacientes asignados aleatoriamente al grupo de placebo mostró mejoramientos clínicos significativos (28). Dos ensayos en proceso están evaluando el efecto de la suplementación con altas dosis de biotina en el tratamiento de la EM (véase ensayos NCT02220933 y NCT02220244 en www.clinicaltrials.gov).
Diabetes mellitus
Se ha demostrado que la deficiencia de biotina manifiesta afecta la utilización de glucosa en ratones (29) y causa hipoglicemia fatal en pollos. La deficiencia de biotina manifiesta probablemente también causa anormalidades en la regulación de glucosa en humanos (véase Función). Un estudio temprano en humanos reportó concentraciones más bajas de biotina del suero en 43 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en comparación con 64 sujetos de control no diabéticos, como también una relación inversa entre las concentraciones de glucosa en ayunas y biotina sanguíneas (30). En un estudio de intervención aleatorio, controlado con placebo en 28 pacientes con diabetes tipo 2, la suplementación diaria con 9 miligramos (mg) de biotina por un mes resultó en una disminución media del 45% en las concentraciones de glucosa sanguínea en ayunas (30). A pesar de todo, otro estudio pequeño en 10 pacientes con diabetes tipo 2 y 7 controles no diabéticos no encontró efecto alguno de la suplementación con biotina (15 mg/día) por 28 días en las concentraciones de glucosa sanguínea en ayunas en ambos grupos (31). Un estudio doble ciego, controlado con placebo más reciente por el mismo grupo de investigación mostró que el mismo régimen de biotina disminuyó las concentraciones de triglicéridos del plasma en tanto los pacientes diabéticos como los no diabéticos con hipertrigliceridemia (32). En este estudio, la administración de biotina no afectó las concentraciones de glucosa sanguínea en ambos grupos de pacientes. Adicionalmente, unos pocos estudios han demostrado que la co-suplementación con biotina y picolinato de cromo puede ser una terapia adjunta beneficiosa para pacientes con diabetes tipo 2 (33-36). Sin embargo, se ha demostrado que la administración de picolinato de cromo por si sola mejora el control glicémico en sujetos diabéticos (véase el artículo en Cromo) (37).
Como un cofactor de carboxilasas requerido para la síntesis de ácidos grasos, la biotina puede incrementar la utilización de glucosa para la síntesis grasa. Se ha encontrado que la biotina estimula la glucoquinasa, una enzima hepática que incrementa la síntesis de glicógeno, la forma almacenada de la glucosa. La biotina también parece desencadenar la secreción de insulina en el páncreas de ratas y mejorar la homeostasis de la glucosa (38). Sin embargo, se esperaría la actividad reducida de la ACC1 y la ACC2 para reducir la síntesis de ácidos grasos e incrementar la oxidación de ácidos grasos, respectivamente. No es de sorprenderse que actualmente no está claro si las dosis farmacológicas de biotina podrían beneficiar el manejo de la hiperglicemia en pacientes con intolerancia a la glucosa. Por otra parte, queda por ser demostrado si la biotina suplementaria disminuye el riesgo de complicaciones cardiovasculares en pacientes diabéticos al reducir los triglicéridos y el colesterol LDL del suero (32-34).
Uñas quebradizas (onicorrexis)
El descubrimiento de que los suplementos de biotina eran efectivos en el tratamiento de anormalidades de las pezuñas en animales ungulados, sugirió que la biotina podría también ser beneficiosa en el fortalecimiento de uñas quebradizas en humanos (39-41). Tres ensayos no controlados que examinaron los efectos de la suplementación con biotina (2.5 mg/día por varios meses) en mujeres con uñas quebradizas han sido publicados (42-44). En dos de los ensayos, se reportó evidencia subjetiva de mejora clínica en 67%-91% de las participantes disponibles para seguimiento al final del período de tratamiento (42, 43). Un ensayo que utilizó microscopía electrónica de barrido para evaluar la fragilidad de las uñas reportó menos resquebrajamiento de las uñas y un aumento del grosor del 25% de la placa ungueal en pacientes suplementados con biotina por 6 a 15 meses (44). Se encontró también que la suplementación con biotina (5 mg/día) era efectiva en controlar el cabello rebelde y resquebrajamiento de uñas en dos niños pequeños con síndrome del cabello impeinable hereditario (45). Aunque evidencia preliminar sugiere que la suplementación con biotina puede ayudar a fortalecer las uñas frágiles, ensayos controlados con placebo de mayor tamaño son necesarios para evaluar la eficacia de la suplementación con altas dosis de biotina para el tratamiento de uñas quebradizas.
Pérdida del cabello (alopecia)
Se encontró que la administración de biotina revierte la alopecia en niños tratados con el anticonvulsivo, ácido valproico (véase Interacción con drogas/fármacos). Sin embargo, aunque la pérdida de cabello es un síntoma de la deficiencia severa de biotina (véase Deficiencia), no existen estudios científicos publicados que apoyen la aseveración de que los suplementos de altas dosis de biotina son efectivos en la prevención o tratamiento de la pérdida del cabello en hombres y mujeres (46).
Fuentes
Fuentes alimenticias
La biotina se encuentra en muchos alimentos, ya sea como la forma libre que es directamente tomado por los enterocitos o como biotina unida a las proteínas dietarías. La yema de huevo, hígado, y las levaduras son fuentes ricas de biotina. Estimados de las ingestas diarias promedio de biotina provenientes de estudios pequeños oscilaron entre 40 a 60 microgramos (μg) por día en adultos (1). Sin embargo, cuestionarios nutricionales nacionales estadounidenses no han aun sido capaces de estimar la ingesta de biotina debido a la escasez y la falta de fiabilidad de los datos con respecto al contenido de biotina de los alimentos. Tablas de composición de alimentos para la biotina están incompletas de manera que la ingesta diaria no puede ser estimada de forma fiable en los seres humanos. Un estudio por Staggs et al. (47) empleó un método de cromatografía líquida de alta resolución en lugar de bioensayos (48) y reportó un contenido de biotina relativamente diferente para algunos de los alimentos seleccionados. La Tabla 2 lista algunas fuentes alimenticias de biotina, junto con su contenido en μg.
| Alimento | Porción | Biotina (μg) |
|---|---|---|
| Levadura | 1 paquete (7 gramos) | 1.4-14 |
| Pan, trigo entero | 1 rebanada | 0.02-6 |
| Huevo, cocido | 1 grande | 13-25 |
| Queso, cheddar | 1 onza | 0.4-2 |
| Hígado, cocido | 3 onzas* | 27-35 |
| Cerdo, cocido | 3 onzas* | 2-4 |
| Salmón, cooked | 3 ounces* | 4-5 |
| Aguacate | 1 entero | 2-6 |
| Frambuesas | 1 taza | 0.2-2 |
| Coliflor, cruda | 1 taza | 0.2-4 |
| *Una porción de tres onzas de carnes es del tamaño de una baraja de cartas. | ||
Síntesis bacteriana
La mayoría de las bacterias que normalmente colonizan el intestino delgado y el intestino grueso (colon) sintetizan biotina (49). Permanece sin conocerse si la biotina es liberada y absorbida por los humanos en cantidades significativas. La asimilación de biotina libre en las células intestinales a través del transportador multivitamínico dependiente del sodio humano (hSMVT) ha sido identificada en células en cultivo derivadas del revestimiento del intestino delgado y colon (50), sugiriendo que los humanos pueden ser capaces de absorber biotina producida por bacterias entéricas — un fenómeno documentado en porcinos.
Seguridad
Toxicidad
No se sabe que la biotina sea toxica. En las personas sin desordenes del metabolismo de biotina, dosis de hasta 5 mg/día por dos años no fueron asociados con efectos adversos (52). La suplementación oral con biotina ha sido bien tolerada en dosis de hasta 200 mg/día (casi 7,000 veces la IA) en personas con desordenes hereditarios del metabolismo de la biotina (1). Se encontró también que la suplementación diaria con una formulación altamente concentrada de biotina (100-600 mg) fue bien tolerada en individuos con esclerosis múltiple progresiva (27, 28). Sin embargo, hay un reporte de caso de derrame pleuropericárdico eosinofílico que pone en peligro la vida en una mujer de edad avanzada que tomó una combinación de 10 mg/día de biotina y 300 mg/día de ácido pantoténico (vitamina B5) por dos meses (53). Debido a que reportes de eventos adversos fueron escasos cuando las Ingestas Dietéticas de Referencia (IDR) para la biotina fueron establecidas en 1998, el Instituto de Medicina no estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la biotina (1).
Interacción con nutrientes
Grandes dosis de ácido pantoténico (vitamina B5) tienen el potencial de competir con la biotina por la asimilación intestinal y celular por el transportador multivitamínico dependiente del sodio humano (hSMVT) (54, 55). La biotina también comparte el hSMVT con el ácido α-lipoico (56). Se ha encontrado que las dosis farmacológicas (muy altas) de ácido α-lipoico disminuyen la actividad de carboxilasas dependientes de la biotina en ratas, pero tal efecto no ha sido demostrado en humanos (57).
Interacción con drogas
Individuos en terapia de anticonvulsivos (anti-convulsiones) a largo plazo según se informa, han reducido las concentraciones sanguíneas de biotina así como también incrementaron la excreción urinaria de ácidos orgánicos (p. ej. ácido 3-hidroxiisovalérico) que indican un descenso en la actividad carboxilasa (véase Marcadores del estatus de la biotina) (5). Los mecanismos potenciales de la depleción de la biotina por los anticonvulsivos, primidona (Mysoline), fenitoína (Dilantin), y carbamazepina (Carbatrol, Tegretol), incluyen la inhibición de la absorción intestinal y la reabsorción renal de la biotina, como también un catabolismo incrementado de la biotina (51). El uso del anticonvulsivo ácido valproico en niños ha resultado en la pérdida de cabello revertida por la suplementación con biotina (58-61). El tratamiento a largo plazo con drogas sulfonamidas antibacterianas (sulfa) u otros antibióticos puede disminuir la síntesis bacteriana de biotina. Sin embargo, dado que la medida en la que la síntesis bacteriana contribuye a la ingesta de biotina en los humanos no es conocida, los efectos de las drogas antimicrobianas en el estatus de la biotina nutricional permanecen siendo inciertas (51).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
Poco se conoce con respecto a la cantidad de biotina dietaría requerida para promover la salud optima o prevenir enfermedades crónicas. El Instituto Linus Pauling apoya la recomendación hecha por el Instituto de Medicina, la cual es de 30 microgramos (μg) de biotina por día para los adultos. Una dieta variada debería proveer biotina suficiente para la mayoría de las personas. Sin embargo, siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico-mineral diariamente proveerá generalmente de una ingesta de al menos 30 μg/día de biotina.
Adultos mayores (>50 años)
Actualmente, no existe indicación de que los adultos mayores tengan un requerimiento de biotina aumentado. Si la ingesta dietaría de biotina no es suficiente, un suplemento multivitamínico-mineral diariamente va generalmente a proveer de una ingesta de al menos 30 μg de biotina por día.
Autores y Críticos
Originalmente escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Agosto de 2008 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio de 2015 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio de 2015 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Septiembre de 2015 por:
Donald Mock, M.D., Ph.D.
Profesor
Departamentos de Bioquímica y Biología Molecular y Pediatría
Universidad de Arkansas para las Ciencias Médicas
Traducido al Español en 2016 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Última actualización 10/21/15 Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Folato
Contenido
Resumen
- Folato es un término genérico que hace referencia tanto a los folatos naturales en los alimentos como al ácido fólico, la forma sintética usada en suplementos y alimentos fortificados. El folato es crítico en el metabolismo de los precursores del ácido nucleico y varios aminoácidos, como también en las reacciones de metilación. (Más información)
- Una severa deficiencia de folato o vitamina B12 puede conducir a una anemia megaloblástica, la cual causa fatiga, debilitamiento, y dificultad para respirar. El tratamiento inadecuado de la anemia megaloblástica dependiente de la vitamina B12 con altas dosis de ácido fólico suplementario puede potencialmente retrasar el diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12 y así dejar al individuo en un riesgo de desarrollar un daño cerebral irreversible. (Más información)
- El estatus del folato es influenciado por la presencia de variaciones genéticas en el metabolismo del folato, particularmente aquellos encontrados en el gen 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). (Más información)
- Un estatus inadecuado de folato durante el embarazo incrementa el riesgo de anomalías congénitas. La introducción de la fortificación obligatoria con ácido fólico de productos de granos refinados en los EE. UU. en 1998 ha reducido la prevalencia de defectos del tubo neural en recién nacidos. A pesar de todo, el estatus del folato es considerado inadecuado en la mayoría de mujeres a nivel mundial en edad de procrear. Por otra parte, los factores genéticos podrían modificar el riesgo de defectos del tubo neural al incrementar la susceptibilidad a una deficiencia de folato durante el embarazo. Varios estudios están actualmente investigando el papel de la suplementación con ácido fólico en la prevención de anomalías congénitas aparte de los defectos del tubo neural. (Más información)
- La deficiencia de folato y las concentraciones de homocisteína en la sangre están asociadas con un riesgo incrementado de contraer enfermedades cardiovasculares (ECV). Aunque se ha probado que la suplementación con ácido fólico ha sido efectiva en el control de las concentraciones de homocisteína circulante, el efecto de la disminución de la homocisteína en la incidencia de las ECV es todavía debatido. (Más información)
- Un estatus bajo del folato ha sido ligado con un riesgo incrementado de cáncer. Sin embargo, ensayos de intervención con altas dosis de ácido fólico no han mostrado generalmente algún beneficio en la incidencia de cáncer. (Más información)
- Estudios de cohorte prospectivos han reportado una asociación inversa entre en el estatus del folato y el riesgo de cáncer colorrectal especialmente entre hombres. La relación entre el estatus del folato y el riesgo de cáncer es sin embargo complejo y requiere de más investigación. (Más información)
- El folato es esencial para el desarrollo y función del cerebro. Un estatus bajo de folato y/o altas concentraciones de homocisteína se asocian con una disfunción cognitiva en el envejecimiento (desde deterioros leves hasta demencia). Aún se desconoce si las vitaminas B suplementarias, incluyendo el ácido fólico, tendrán beneficios a largo plazo en el mantenimiento de la salud cognitiva. (Más información)
-
Varios trastornos autosómicos recesivos que afectan el transporte y metabolismo del folato pueden ser tratados con altas dosis de ácido folínico un derivado del folato. (Más información)
Los términos de folato y el ácido fólico se usan indistintamente para esta vitamina B soluble en agua, que también es conocida como vitamina B9 o folacina. Los folatos producidos naturalmente existen en muchas formas químicas; los folatos se encuentran en los alimentos, como también en formas metabólicamente activas en cuerpo humano. El ácido fólico es la mayor forma sintética encontrada en alimentos fortificados y suplementos vitamínicos. Otras formas sintéticas incluyen ácido folínico (Figura 1) y ácido levomefólico. El ácido fólico no tiene alguna actividad biológica a menos que sea convertido en folatos (1). En la siguiente discusión, las formas encontradas en alimentos o en el cuerpo son referidos como “folatos,” mientras que la forma encontrada en suplementos o alimentos fortificados es referida como “ácido fólico.”
Función
Metabolismo de un carbono
La única función de las coenzimas del folato en el cuerpo es aparentemente mediar la transferencia de unidades de un carbono (2). Las coenzimas del folato actúan como aceptores y dadores de unidades de un carbono en una variedad de reacciones críticas para el metabolismo de los ácidos nucleicos y los aminoácidos (Figura 2) (3).
Metabolismo de los ácidos nucleicos
Las coenzimas folato juegan un papel vital en el metabolismo del ADN a través de dos diferentes vías. (1) La síntesis de ADN desde sus precursores (timidinas y purinas) depende de las coenzimas folato. (2) Para la síntesis de metionina de la homocisteína se requiere de una coenzima folato, y la metionina es necesaria para la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM). SAM es un dador de grupos metilo (una unidad de carbono) usado en muchas reacciones biológicas de metilación, incluyendo la metilación de una serie de sitios en el ADN, ARN, proteínas, y fosfolípidos. La metilación del ADN juega un importante papel en el control de la expresión de genes y es crítica durante la diferenciación celular. Aberraciones en la metilación del ADN han sido ligadas al desarrollo de cáncer (véase Cáncer).
Metabolismo de los aminoácidos
Las coenzimas del folato son requeridas para el metabolismo de varios aminoácidos importantes, es decir la metionina, cisteína, serina, glicina, e histidina. La síntesis de la metionina a partir de la homocisteína es catalizada por la metionina sintasa, una enzima que no solo el folato (como 5-metiltetrahidrofolato) pero también la vitamina B12. Por lo tanto, una deficiencia de folato (y/o vitamina B12) puede resultar en una disminución de la síntesis de metionina y una acumulación de homocisteína. Las concentraciones sanguíneas elevadas de homocisteína han sido consideradas por muchos años como un factor de riesgo para algunas enfermedades crónicas, incluyendo las enfermedades cardiovasculares y demencia (véase Prevención de Enfermedades).
Interacción con nutrientes
Vitamina B12 y vitamina B6
El metabolismo de la homocisteína, un intermediario en el metabolismo de los aminoácidos que contienen sulfuro, es un ejemplo de las interrelaciones entre los nutrientes necesarios para una salud y funcionalidad fisiológica óptimas. Los individuos sanos utilizan dos vías diferentes para metabolizar la homocisteína (Figura 3). Una vía (metionina sintasa) sintetiza la metionina de la homocisteína, y es dependiente tanto del folato como la vitamina B12 como cofactores. La otra vía convierte la homocisteína en otro aminoácido, denominado cisteína y requiere de dos enzimas dependientes de la vitamina B6. Por lo tanto, la cantidad de homocisteína en la sangre es regulada por tres vitaminas B: folato, vitamina B12, y vitamina B6 (4). En algunos individuos, la riboflavina (vitamina B2) también se relaciona en la regulación de las concentraciones de homocisteína (véase Riboflavina).
Riboflavina
Aunque es menos reconocida, el folato tiene una importante interacción metabólica con la riboflavina. La riboflavina es un precursor del flavín adenín dinucleótido (FAD), una coenzima necesaria para la actividad de las enzimas del folato encargadas de la metabolización, la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). El FAD dependiente de la MTHFR en turno cataliza la reacción que genera el 5-metiltetrahidrofolato (ver Figura 2 arriba). Esta forma activa del folato es requerida para la formación de la metionina a partir de la homocisteína. Junto con otras vitaminas B, las ingestas más elevadas de riboflavina han sido asociadas con una disminución de las concentraciones de homocisteína en el plasma (5). Los efectos de la riboflavina en el metabolismo del folato parecen ser mayores en individuos homocigotos del polimorfismo común c.677C>T (genotipo TT) en el gen MTHFR (ver Variaciones genéticas en los requerimientos de folato) (6). Estos individuos (alrededor del 10% de los adultos a nivel mundial) típicamente presentan bajos estatus de folato, junto con elevadas concentraciones de homocisteína, particularmente cuando la ingesta de folato y/o riboflavina es subóptima. Las concentraciones elevadas de homocisteína en estos individuos, sin embargo, es altamente sensible a disminuir con la suplementación de riboflavina, confirmando la importancia de la interacción de la riboflavina y MTHFR (7).
Vitamina C
La vitamina C puede limitar la degradación de coenzimas folato naturales y ácido fólico suplementario en el estómago y así mejorar la biodisponibilidad del folato. Un ensayo cruzado en nueve hombres sanos encontró que la administración oral de ácido 5-metiltetrahidrofólico (343 μg) y vitamina C (289 mg o 974 mg) fue asociada con concentraciones más altas de folato en el suero en comparación con el ácido 5-metiltetrahidrofólico solo (8). Por otra parte, un reciente estudio sugirió que algunas variaciones genéticas del metabolismo del folato podrían influenciar el efecto de la vitamina C en el metabolismo del folato (9).
Biodisponibilidad
El folato dietario existe predominantemente en la forma de poliglutamilo (el cual contiene varios residuos de glutamato) mientras que el ácido fólico – la forma sintética de la vitamina- es un monoglutamato, es decir que contiene solo una fracción del glutamato. Además, folatos naturales son moléculas reducidas, mientras que el ácido fólico es completamente oxidado. Estas diferencias químicas tienen mayores implicaciones para la biodisponibilidad de la vitamina tal como que el ácido fólico es considerablemente más biodisponible que los folatos naturales en los alimentos a niveles de consumo equivalentes.
La absorción intestinal de folatos dietarios es un proceso de dos pasos que involucra la hidrolisis de poliglutamatos del folato a los derivados monoglutamil correspondientes, seguidos por su transporte dentro de las células intestinales. Allí, el ácido fólico es convertido en un folato natural, llamado 5-metiltetrahidrofolato, el cual es la mayor forma de folato circulante en el cuerpo humano (vea Figura 1 arriba).
La biodisponibilidad de folatos de procedencia natural es inherentemente limitada y variable. Existe mucha variabilidad en la facilidad con la que los folatos son liberados de diferentes matrices alimenticias, y la “cola” del poliglutamil es removida (desconjugación) antes de la absorción por las células intestinales. Además, otros componentes de la dieta pueden contribuir a la inestabilidad de los folatos lábiles durante los procesos de digestión. Como resultado, los folatos naturales muestran una biodisponibilidad incompleta en comparación con el ácido fólico. La biodisponibilidad del ácido fólico, en contraste, se asume es un 100% cuando este es ingerido como suplemento, mientras que el ácido fólico en alimentos fortificados se estima que posee alrededor de un 85% de la biodisponibilidad del ácido fólico suplementario.
Nótese que las recomendaciones del folato en los EE.UU. y otros ciertos países están ahora expresadas como Equivalentes de Folato Dietario (EFD), un cálculo que fue ideado para tener en cuenta la extensiva biodisponibilidad del ácido fólico en comparación con los folatos de origen natural (ver La Ingesta Diaria Recomendada).
Transporte
El folato y sus coenzimas requieren de transportadores para atravesar las membranas celulares. Los transportadores del folato incluyen el transportador de folato reducido (RFC), el transportador de folato acoplado a protones (PCFT), y proteínas receptoras del folato, FRα y FRβ. La homeostasis del folato es soportada por la distribución ubicua de los transportadores de folato, aunque la abundancia e importancia varía entre los tejidos (10). El PCFT juega un papel mayor en el transporte del folato intestinal debido a que las mutaciones que afectan el gen que codifica el PCFT causa una malabsorción hereditaria del folato. Además, un PCFT defectuoso conlleva a un deterioro en el transporte de folato al cerebro (ver Tratamiento de Enfermedades). La FRα y el RFC son también críticos para el transporte de folato a través de la barrera hematoencefálica cuando el folato extracelular es bajo o alto, respectivamente. El folato es esencial para el desarrollo adecuado del embrión y el feto. La placenta es conocida por concentrar el folato a la circulación fetal, llevando a concentraciones altas de folato en el feto a comparación a aquellas encontradas en la mujer embarazada. Los tres tipos de receptores han sido asociados con el transporte de folato a través de la placenta durante el embarazo (11).
Deficiencia
Causas
La mayoría de las veces, una deficiencia de folato es causada por una insuficiencia alimentaria; sin embargo, una deficiencia de folato puede también presentarse en un cierto número de otras situaciones. Por ejemplo, el consumo crónico y pesado de alcohol está asociado con una disminución de la absorción del folato (sumada a una ingesta dietaría baja), las cuales pueden conducir a una deficiencia de folato (12). Fumar esta también asociado con un estatus bajo de folato. En un estudio, las concentraciones de folato en la sangre fueron un 15% más bajas en fumadores que en no fumadores (13). Además, un transporte deteriorado del folato hacia el feto ha sido observado en mujeres embarazadas que fumaron o abusaron del alcohol durante el embarazo (14, 15).
El embarazo es el momento cuando él requerimiento de folato se incrementa en gran medida para mantener la demanda de la rápida replicación celular y para el crecimiento del feto, la placenta, y tejido materno. Ciertas condiciones como el cáncer o inflamaciones pueden derivar en un incremento en las tasas de división celular y metabolismo, causando un incremento en la demanda corporal por folato (16). Por otra parte, la deficiencia de folato puede resultar de condiciones de malabsorción, incluyendo enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y la enfermedad celiaca (17). Varios medicamentos podrían también contribuir a una deficiencia de folato (véase Interacción con drogas). Finalmente, un cierto número de enfermedades genéticas que afectan la absorción, el transporte, o el metabolismo pueden causar una deficiencia de folato o impedir sus funciones metabólicas (véase Tratamiento de Enfermedades).
Síntomas
Una deficiencia clínica de folato conlleva a una anemia megaloblástica, la cual es reversible con un tratamiento con ácido fólico. Las células de división rápida como aquellas derivadas de la médula ósea son más vulnerables a los efectos de la deficiencia de folato debido a que la síntesis del ADN y la división celular dependen de las coenzimas del folato. Cuando el suministro de folato a las células de división rápida de la médula ósea es inadecuada, la división de glóbulos rojos es reducida, resultando en menos pero más grandes glóbulos rojos. Este tipo de anemia es llamada megaloblástica o anemia macrocítica, ya que hace referencia a glóbulos rojos inmaduros y agrandados. Los neutrófilos, un tipo de leucocito, se vuelven hipersegmentados, un cambio que pude ser observado al analizar microscópicamente una muestra de sangre. Debido a que los glóbulos rojos normales tienen un tiempo de vida en la circulación de aproximadamente cuatro meses, puede tomar meses para que los individuos deficientes de folato desarrollen la anemia megaloblástica característica. La progresión de este tipo de anemia conduce a una disminución de la capacidad de la sangre de transportar oxígeno y en última instancia, podría resultar en síntomas de fatiga, debilidad y dificultad para respirar (1). Es importante señalar que la anemia megaloblástica resultante de una deficiencia de folato es idéntica a la anemia megaloblástica resultante de una deficiencia de vitamina B12, y ensayos clínicos adicionales son requeridos para diagnosticar la verdadera causa de la anemia megaloblástica (véase Toxicidad).
Los individuos en etapas tempranas de una deficiencia de folato pueden no mostrar síntomas obvios, pero las concentraciones de homocisteína podrían incrementar (véase Prevención de Enfermedades). Sin embargo, la concentración de homocisteína circulante no es un indicador específico del estatus del folato, porque una homocisteína elevada puede ser el resultado de una deficiencia de vitamina B12 y de otras vitaminas B, factores del estilo de vida, e insuficiencia renal. Una deficiencia subclínica es comúnmente detectada midiendo las concentraciones de folato en el suero/plasma o en los glóbulos rojos.
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
Determinación de la IDR
Tradicionalmente, el requerimiento de folato dietario fue definido como la cantidad necesaria para prevenir una deficiencia severa capaz de causar síntomas como la anemia. La IDR más reciente (1998) se basó principalmente en la adecuación de las concentraciones de folato presentes en glóbulos rojos a diferentes niveles de la ingesta de folato a juzgar por la ausencia de indicadores hematológicos anormales. Se ha demostrado que el folato de los glóbulos rojos se correlaciona con los depósitos hepáticos de folato y es usado como un indicador a largo plazo del estatus del folato. El folato en el plasma refleja la reciente ingesta de folato y no es un biomarcador seguro para el estatus del folato. El mantenimiento de niveles normales de homocisteína en la sangre, un indicador del metabolismo de un carbono, fue considerado sólo como un indicador auxiliar de la ingesta adecuada de folato.
Debido a que el embarazo es asociado con un aumento significativo en la división celular y otros procesos metabólicos que requieren coenzimas folato, la IDR para mujeres embarazadas es considerablemente más alta que para las mujeres que no están embarazadas (3). Sin embargo, la prevención de defectos del tubo neural no fue considerada cuando se estableció la IDR para mujeres embarazadas. Más bien la reducción del riesgo de defectos del tubo neural fue considerada una recomendación separada para mujeres capaces de quedar embarazadas (véase Prevención de Enfermedades), debido a que los eventos más importantes en el desarrollo del tubo neural ocurren antes de que muchas mujeres sean conscientes de su embarazo (18).
Equivalentes de Folato Dietario (EFD)
Cuando la Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció la nueva recomendación dietaría de folato, ellos introdujeron una nueva unidad, el Equivalente de Folato Dietario (EFD) (1). El uso del EFD refleja una mayor biodisponibilidad del ácido fólico sintético encontrado en suplementos y alimentos fortificados, en comparación con la de folatos naturales presentes en los alimentos (18).
- 1 microgramo (μg) de folato alimentario aporta 1 μg de EFD
- 1 μg de ácido fólico ingerido con las comidas o como alimento fortificado aporta 1.7 μg de EFD
- 1 μg de ácido fólico (suplemento) ingerido con el estómago vacío aporta 2 μg de EFD
Por ejemplo una porción de alimento que contenga 60 μg de folato aportaría 60 μg de EFD, mientras una porción de tallarines fortificados con 60 μg de ácido fólico aportaría 1.7 x 60 = 102 μg de EFD, debido a una biodisponibilidad más alta de ácido fólico. Un suplemento de 400 μg de ácido fólico ingerido con el estómago vacío aportaría 800 μg de EFD. Debe tenerse en cuenta que los EFDs fueron determinados en estudios con adultos, y no se ha estudiado si el ácido fólico en la fórmula infantil es más biodisponible que los folatos en la leche materna. El uso de EFD para determinar el requerimiento de folato para infantes no sería deseable.
| Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Folato en Equivalentes de Folato Dietario (EFD) | |||
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (μg/día) | Hembras (μg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 65 (IA) | 65 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 80 (IA) | 80 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 150 | 150 |
| Niños | 4-8 años | 200 | 200 |
| Niños | 9-13 años | 300 | 300 |
| Adolescentes | 14-18 años | 400 | 400 |
| Adultos | 19 años y más | 400 | 400 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 600 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 500 |
Variación genética en las requerimientos de folato
Un polimorfismo o variación común en la secuencia del gen para la enzima, 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), conocido como polimorfismo C677T MTHFR, resulta en una enzima termolábil (19). La sustitución de una citosina (C) por una tiamina (T) en el nucleótido 677 en el exón 4 del gen MTHFR lleva a una transición de alanina a valina en el dominio catalítico de la enzima. Dependiendo en la población, un 20% a 53% de los individuos podrían haber heredado una copia T (677C/T genotipo), y de un 3% a un 32% de los individuos podrían haber heredado dos copias T (677T/T genotipo) del gen MTHFR (20). La MTHFR cataliza la reducción de 5,10-5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-metilen THF) en 5-metil tretrahidrofolato (5- MeTHF). Este último es la coenzima folato requerida para formar metionina de la homocisteína (ver Figura 2 arriba). La actividad de MTHFR es altamente disminuida en individuos heterocigóticos 677C/T (-30%) y homocigotos 677T/T (-65%) en comparación con aquellos con el genotipo 677C/C (21). La homocigocidad de la mutación (677T/T) está ligada a bajas concentraciones de folato en los eritrocitos y altas concentraciones de homocisteína (22, 23). El mejoramiento del estatus nutricional del folato en mujeres mayores con el alelo T redujo la concentración de homocisteína en el plasma (24). Una pregunta importante sin responder sobre el folato es si la presente IDR es suficiente para compensar por la actividad reducida de la enzima MTHR en individuos con al menos un alelo T, o si aquellos individuos tiene un requerimiento de folato superior que el IDR (25).
Prevención de Enfermedades
Complicaciones del embarazo
Defectos del tubo neural
El crecimiento y desarrollo fetal están caracterizados por una división celular generalizada. Disponer de suficiente folato es crítico para la síntesis del ADN y ARN. Los defectos del tubo neural (DTN) resultan del fracaso del cierre del tubo neural embrionario entre los días 21 y 28 después de la concepción, un tiempo en el que muchas mujeres no se dan cuenta de que están embarazadas (26). Los defectos del tubo neural incluyen varias malformaciones, como lesiones del cerebro (ej. anencefalia, encefalocele) o lesiones de la espina dorsal (espina bífida), los cuales son defectos de nacimiento devastadores, y algunas veces, fatales (27). La prevalencia de DTN en los EE.UU. previa a la fortificación de alimentos con ácido fólico se estimo fue 1 por cada 1,000 embarazos (1). Resultados de ensayos aleatorios han demostrado una reducción del 60% a 100% en casos de DTN cuando las mujeres consumieron suplementos de ácido fólico en adición a una dieta variada durante el período periconcepcional (aproximadamente un mes antes y al menos un mes después de la concepción) (28, 29). Los resultados de estos y otros estudios inspiraron al Servicio de Salud Pública de los EE.UU. a recomendar que todas las mujeres capaces de embarazarse consumieran 400 μg de ácido fólico diariamente para prevenir DTN. Las mujeres con un embarazo afectado previamente fueron también aconsejadas a recibir 4,000 μg de ácido fólico diariamente para así reducir la recurrencia de DTN (30). Estas recomendaciones fueron hechas para todas la mujeres en edad de procrear porque una cantidad folato adecuado debe estar disponible muy temprano en el embarazo, y porque muchos embarazos en los EE.UU. no son planeados (31).
A pesar de la efectividad de la suplementación con ácido fólico en el mejoramiento del estatus del folato, parece que globalmente solo un 30% de mujeres que se embarazan siguen correctamente la recomendación, y existe un poco de preocupación de que mujeres jóvenes de grupos étnicos minoritarios y niveles socioeconómicos más bajos son las menos propensas a seguir la recomendación (32-34). Para disminuir la incidencia de DTN, la legislación implementada por la FDA en 1998 exige la fortificación de todos los productos enriquecidos con granos con 1.4 mg de ácido fólico (véase Fuentes). El nivel de fortificación con ácido fólico requerido en los EE.UU. se estimó inicialmente que aportaba 100 μg de ácido fólico adicional a la dieta de una persona en promedio, aunque probablemente este aporte es aún mayor debido al abuso de ácido fólico por los fabricantes de alimentos (25, 35). La Red Nacional de la Prevención de Defectos del Nacimiento reporto aproximadamente una disminución del 30% en la frecuencia de DTN en los EE.UU. en comparación al periodo de pre-fortificación, y la prevalencia post-fortificación de DTN es 0.69 casos por cada 1,000 nacimientos vivos y muertes fetales (36).
También, un componente genético en la etiología de los DTN es evidenciado por el incremento del riesgo en mujeres con historial familiar de DTN y también por variaciones de riesgo entre etnias (37). Por otra parte, la ocurrencia de defectos del tubo neural puede ser atribuida a específicas interacciones gen-folato. El polimorfismo MTHFR c.677C>T y otras variaciones genéticas pueden incrementar el requerimiento de folato y susceptibilidad a un embarazo afectados con DTN. Previamente a la era de fortificación un estudio de caso y control mostro que ambas concentraciones de eritrocitos y folato del suero fueron significativamente más bajas en mujeres embarazadas con las variantes T/T y C/T en comparación al tipo natural del genotipo C/C (22), sugiriendo un metabolismo inadecuado del folato con genotipos maternos específicos. Un meta-análisis de 25 estudios de casos y controles, incluyendo 2,429 madres de caso y 3,570 madres de control, mostro una asociación positiva entre el polimorfismo maternal MTHFR c.677C>T y DTN (38). Otra variante del MTHFR, un cambio de A a C en la posición 1298, también ha sido asociado con una actividad reducida de MTHFR y un incremento en el riesgo de DTN (39). Los individuos heterocigotos para ambas de estas variantes (677C/T + 1298A/C) mostraron concentraciones más bajas de folato en el plasma y altas concentraciones de homocisteína que en los individuos con 677C/T + 1298A/A (40). Genotipos combinados con la homocigocidad G/G para el transportador de folato reducido (RFC-1) polimorfismo (c.80A>G) podrían contribuir aún más en la ocurrencia de DTN (41). El grado de riesgo de DTN fue también evaluado con polimorfismos MTHFR adicionales (c.116C>T, c.1793G>A) (42) como también con mutaciones que afectan otras enzimas del metabolismo de un carbono, incluyendo la metionina sintasa (MTR c.2756A>G) (43), metionina sintasa reductasa (MTRR c.66A>G) (44), y metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (MTHFD1 c.1958G>A) (45). Mientras que el genotipo materno puede impactar el resultado del embarazo, parece que las interacciones de gen a gen entre la madre y el feto es influenciado aún más. El riesgo de DTN se incrementa debido a ciertas combinaciones genéticas, incluyendo interacciones materno (MTHFR c.677C>T)-fetal (MTHFR c.677C>T) y materno (MTRR c.66A>G)-fetal (MTHFR c.677C>T) (43, 44, 46). Finalmente, el estatus de la vitamina B12 ha sido asociado con la modificación del riesgo de DTN en la presencia de polimorfismos específicos en el metabolismo de un carbono (47).
Malformaciones cardiovasculares
Fisuras orofaciales
Otros resultados adversos del embarazo
Un bajo peso al nacer ha sido asociado con un incremento en el riesgo de mortalidad durante el primer año de vida y podría también influenciar los resultados en la salud en la edad adulta (57). Una reciente revisión sistemática y un meta-análisis de ocho ensayos controlados aleatorios encontraron una asociación positiva entre la suplementación de ácido fólico y el peso al nacer; ninguna asociación fue observada con respecto a la duración del periodo de gestación (58). Adicionalmente, un estudio prospectivo de cohorte de 306 adolescentes embarazadas asocio bajas ingestas de folato y el estatus del folato materno durante el tercer trimestre de embarazo con una alta incidencia de nacimientos pequeños para su edad gestacional (peso al nacer <10o percentil) (59). Por otra parte, el genotipo materno c677C>T MTHFR y un incremento en las concentraciones de homocisteína, considerados un indicador de la deficiencia de folato funcional, han sido ligados a bajos pesos al nacer (60).
Las concentraciones elevadas de homocisteína han sido también asociadas con un incremento en la incidencia de abortos espontáneos y otras complicaciones del embarazo, incluyendo preeclampsia y el desprendimiento de la placenta (61). Un exhaustivo estudio retrospectivo mostro que la homocisteína del plasma en mujeres Noruegas estuvo fuertemente relacionado a resultados y complicaciones adversas, incluyendo preeclampsia, parto prematuro, y un peso muy bajo al nacer, en embarazos previos (62). Un reciente meta-analisis de 51 estudios de cohorte prospectivos ligados a la variante c677C>T MTHFR con un riesgo incrementado de preeclampsia en poblaciones caucásicas y asiático orientales, reforzó la noción de que el metabolismo del folato puede jugar un papel en la condición (63). Un ensayo multicéntrico, controlado aleatorio, el Ensayo Clínico de Ácido Fólico (FACT) ha sido iniciado para evaluar si la suplementación diaria de hasta 5.1 mg de ácido fólico durante el embarazo podría prevenir preeclampsia y otro resultado adverso (ej. muerte materna, desprendimiento placentario, parto prematuro) en mujeres de alto riesgo (64). Una ingesta adecuada de folato durante el embarazo protege contra la anemia megaloblástica (65). Un reciente estudio de caso y control encontró una reducción en el riesgo de trastornos del espectro autista con un consumo de ácido fólico diario de 600 μg o más antes y durante el embarazo cuando la madre y el niño poseían el genotipo c677C>T del gen MTHFR (66).
Enfermedades cardiovasculares
Homocisteína y enfermedades cardiovasculares
Los resultados de más de 80 estudios indicaron que incluso moderadas concentraciones de homocisteína en la sangre incrementan el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) (4). Posibles predisposiciones a accidentes vasculares han sido también ligadas a deficiencias genéticas en el metabolismo de la homocisteína en ciertas poblaciones (69). El mecanismo por el cual la homocisteína puede incrementar el riesgo de enfermedades vasculares ha sido el tema de una gran cantidad de investigación, pero podría involucrar efectos adversos de la homocisteína en la coagulación sanguínea, vasodilatación arterial, y engrosamiento de las paredes arteriales (70). Aunque un incremento en los niveles de homocisteína en la sangre se ha asociado consistentemente con el riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares, no está claro aún, si al disminuir los niveles de homocisteína se reducirá el riesgo de una enfermedad cardiovascular (véase Folato y homocisteína). Investigaciones han inicialmente predicho que un descenso prolongado en los niveles de homocisteína en el suero de 3 micromoles/litro reduciría el riesgo de ECV por hasta un 25% y sería un objetivo de tratamiento razonable para los individuos con alto riesgo (71, 72). Sin embargo, el análisis de ensayos clínicos recientes de la suplementación con vitaminas B ha mostrado que al disminuir las concentraciones de homocisteína no previno la ocurrencia de un segundo evento cardiovascular en pacientes con ECV existentes (73, 74). Consecuentemente, la Asociación Americana del Corazón recomienda la detección de niveles elevados de homocisteína total sólo en personas de "alto riesgo," por ejemplo, aquellos con historial personal o familiar de enfermedad cardiovascular prematura, malnutrición o síndromes de malabsorción, hipotiroidismo, falla renal, lupus, o personas que toman ciertos medicamentos (ácido nicotínico, teofilina, resinas fijadoras de ácidos biliares, metotrexato, y L-dopa).
Folato y homocisteína
Se ha asociado a las dietas ricas en folato con una disminución del riesgo de ECV, incluyendo la enfermedad coronaria cardíaca, infarto al miocardio (ataque al corazón), y accidente cerebrovascular. Un estudio que dio seguimiento a 1,980 hombres finlandeses por 10 años encontró que aquellos que consumieron más folato dietario tenían un riesgo 55% más bajo de un evento coronario agudo, en comparación con aquellos que consumieron menos folato dietario (75). De las tres vitaminas B que regulan las concentraciones de homocisteína, se ha demostrado que el ácido fólico tiene el mayor efecto en la disminución de los niveles basales de homocisteína en la sangre, cuando no hay una deficiencia de vitamina B12 o vitamina B6 coexistentes (véase Interacciones con nutrientes) (76). Se ha encontrado que un incremento en la ingesta de folato a través de alimentos ricos en folato o suplementos, reduce las concentraciones de homocisteína. Más aún, las concentraciones de homocisteína sanguínea han disminuido desde que la FDA ordenó la fortificación con ácido fólico del suministro de granos en los EE.UU. (25). Un meta-análisis de 25 ensayos controlados aleatorios, incluyendo casi 3,000 sujetos, encontró que la suplementación con 800 μg/día de ácido fólico podría alcanzar un máximo de un 25% en la disminución de las concentraciones de homocisteína en el plasma. En este meta-análisis dosis diarias de 200 μg y 400 μg de ácido fólico fueron asociadas con reducciones del 60% y 90% respectivamente, de homocisteína plasmática (78). Un régimen suplementario de 400 μg de ácido fólico, 2 mg de vitamina B6, y 6 μg de vitamina B12 ha sido ha sido recomendado por la Asociación Americana del Corazón, si una prueba inicial con una dieta rica en folato (véase Fuentes) no es exitosa en reducir adecuadamente las concentraciones de homocisteína (79).
Varios polimorfismos en el metabolismo de un carbono del folato modifican las concentraciones de homocisteína en la sangre (80). En particular el efecto de la variante c.677C>T de MTHFR ha sido examinada en relación a las políticas de fortificación del ácido fólico en todo el mundo. El análisis de ensayos aleatorios, incluyendo 59,995 sujetos sin un historial de ECV, revelo que la diferencia en las concentraciones de homocisteína entre los genotipos T/T y C/C fue mayor en regiones bajas en folato en comparación con regiones con políticas de fortificación de alimentos (3.12 vs. 0.13 micromoles/litro) (81). Aunque la suplementación con ácido fólico disminuye efectivamente las concentraciones de homocisteína, no está claro aún si también disminuye el riesgo de ECV. Un reciente meta-análisis de 19 ensayos clínicos aleatorios, incluyendo 47,921 sujetos con enfermedades cardiovasculares o renales preexistentes, encontró que la disminución de la homocisteína a través de la suplementación con ácido fólico y otra vitamina B fallo en reducir la incidencia de ECV a pesar de las significantes reducciones de las concentraciones de homocisteína en el plasma (74). Otros meta-análisis han confirmado la carencia de causalidad entre la disminución de homocisteína y el riesgo de ECV (80-82), incluyendo el riesgo de un accidente cerebrovascular (83, 84). Por consiguiente, La Asociación Americana del Corazón removió su recomendación del uso de ácido fólico para la prevención de enfermedades cardiovasculares en mujeres de alto riesgo (85). Debe notarse que la mayoría de ensayos preventivos a la fecha han sido realizados en pacientes con ECV con enfermedades avanzadas. La evidencia que apoya un papel beneficial del folato y relacionada con las vitaminas B parece ser más fuerte para la prevención primaria de accidentes cerebrovasculares (86). La introducción de la fortificación obligatoria con ácido fólico ha sido asociada con un decline en mortalidad relacionada a accidentes cerebrovasculares en Norte América, agregando más apoyo a el beneficio potencial del mejoramiento del estatus del folato y/o la disminución de homocisteína en la prevención de accidentes cerebrovasculares (87).
A pesar de la controversia sobre el papel de la disminución de la homocisteína en la prevención de ECV, algunos estudios han investigado el efecto de la suplementación del ácido fólico en el desarrollo de la aterosclerosis, un conocido factor de riesgo en accidentes vasculares. La medición del grosor íntima-media carotídeo (GIMc) es un objetivo subrogado para la aterosclerosis temprana y un pronosticador para eventos cardiovasculares (88). El meta-análisis de 10 ensayos aleatorios que probaron el efecto de la suplementación con ácido fólico mostro una significante reducción del GIMc en sujetos con enfermedades renales crónicas y en aquellos en riesgo de padecer de EC, pero no en participantes saludables (89). La disfunción endotelial es una característica común en la aterosclerosis y enfermedad vascular. Altas dosis de ácido fólico (400-10,000 μg/día) han sido asociadas con mejoramientos de la salud vascular en sujetos sanos y con ECV (90). Aunque recientes ensayos fallaron en demostrar alguna protección de enfermedades cardiovasculares de la suplementación con ácido fólico, una ingesta baja de folato es un conocido factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares y más investigación es necesaria para explorar el papel del folato en el mantenimiento de la salud vascular (91).
Cáncer
Se piensa que el cáncer surge de un daño al ADN por el exceso en la reparación continua de éste y/o de la expresión inadecuada de genes fundamentales. Debido a las importantes funciones que desempeña el folato en la síntesis y metilación del ADN y ARN, es posible que la ingesta inadecuada de folato contribuya a la inestabilidad del genoma y rotura de cromosomas que a menudo caracteriza el desarrollo del cáncer. En particular, la replicación y reparación del ADN son críticas para el mantenimiento del genoma, y la escasez en los nucleótidos causada por la deficiencia de folato podría llevar a una inestabilidad del genoma y mutaciones en el ADN. Una disminución de 5,10-metileno THF puede comprometer la conversión de desoxiuridina monofosfato (dUMP) a desoxitimidina monofosfato (dTMP) por la enzima timidilato sintasa (TS), causando una acumulación de uracilo y una reducción de timina. Esto podría entonces llevar a una incorporación errónea en el ADN durante la replicación o reparación, y causar un daño al ADN, incluyendo mutaciones puntuales y roturas de la cadena (92). Debido a que la 5,10-metileno THF es también el sustrato de la enzima MTHFR, es plausible que una reducción de la actividad de MTHFR con el polimorfismo c.677C>T pudiese incrementar el uso de 5,10-metileno THF para la síntesis de timidilato y prevención de daño al ADN. Sin embargo, la hipótesis podría solo ser validad en una situación de deficiencia de folato (93). Al contrario, se argumentó que la suplementación con ácido fólico podría alimentar la síntesis de ADN, de este modo promoviendo el crecimiento tumoral. Esto es apoyado por la observación de que la TS puede funcionar como un promotor de tumores (oncogén), mientras que una reducción en la actividad de la TS está ligada a un menor riesgo de cáncer (94, 95). Adicionalmente, las moléculas anti-folato que bloquean la vía de la síntesis de timidilato se utilizan con éxito en la terapia contra el cáncer (96). El folato también controla el ciclo de la homocisteína/metionina y el depósito de S-adenosilmetionina (SAM), el donante de metilo para las reacciones de metilación. De esta manera, la deficiencia de folato puede perjudicar la metilación del ADN y proteínas y alterar la expresión de genes involucrados en la reparación del ADN, proliferación y muerte celular. La hipometilación global del ADN, una característica distintiva del cáncer, causa inestabilidad del genoma y ruptura de cromosomas (revisado en 97).
El consumo de por lo menos cinco porciones de frutas y vegetales diariamente ha sido consistentemente asociado con una disminución de la incidencia de cáncer (98). Las frutas y vegetales son excelentes fuentes de folato, las cuales pueden jugar un papel en su efecto anti-cancerígeno. Estudios basados en la observación han encontrado que un estatus disminuido del folato está asociado con canceres de sitio específico. Mientras que la fortificación de alimentos es obligatoria en los EE.UU. (desde 1998; vea Fuentes), preocupaciones acerca del impacto de altas ingestas de ácido fólico en la salud han retrasado la practica en otros países (99). Sin embargo, los meta-análisis más recientes de ensayos de intervención del ácido fólico (dosis suplementarias de entre 500 a 5,000 μg/día durante al menos un año) no mostro algún beneficio especifico o daño con respecto a la incidencia de cáncer total o de sitio especifico (100, 101).
Cáncer colorrectal
Un análisis combinado de 13 estudios de cohorte prospectivos, los cuales dieron seguimiento a un total de 725,134 individuos por un periodo de 7 a 20 años, revelo una modesta asociación inversa entre la ingesta dietaría y total (proveniente de alimentos y suplementos) de folato y el riesgo de cáncer de colon. Específicamente, se estimó un decline del 2% del riesgo de cáncer de colon por cada incremento de 100 μg/día en la ingesta total de folato (102). Un exhaustivo estudio prospectivo estadounidense, el cual dio seguimiento a 525,488 sujetos, de edades entre 50 a 71 años entre 1995 y 2006, correlacionaron el folato dietario, ácido fólico suplementario, e ingestas totales de folato con una disminución del riesgo de cáncer colorrectal (103). Sin embargo, cuando se estratifico por género, no hubo asociación entre la ingesta de folato dietario y el riesgo de cáncer colorrectal en mujeres (103, 104). Una falta de asociación entre el riesgo de cáncer colorrectal e ingestas dietarías, suplementarias, y totales de folato, fue también reportada en otro estudio perspectivo que dio seguimiento a más de 90,000 mujeres postmenopáusicas estadounidenses durante un periodo de 11 años abarcando los periodos de pre y post fortificación (105). Estos datos sugirieron la posible influencia de género sobre la modificación del riesgo de cáncer colorrectal por el folato. En el último estudio, una elevación significante pero transitoria del riesgo fue también observada durante la era de post-fortificación; sin embargo algunos han afirmado que es poco probable que esto sea causado por una ingesta incrementada de folato debido a la fortificación obligatoria (106). Finalmente, un meta-análisis de 18 estudios de casos de controles encontró una ligera reducción en el riesgo de cáncer colorrectal con folato proveniente de alimentos (107). Sin embargo, es importante tener en cuenta que los estudios de caso y control fueron altamente heterogéneos, y que los autores declararon que la fibra dietaría, vitaminas, y el consumo de alcohol pudieran haber alterado sus resultados. Por otra parte, el límite más bajo del cuantil más alto de la ingesta de folato fue altamente variable, oscilando de entre 270 a 1,367 μg/día (107).
Mientras que la mayoría de la investigación epidemiológica muestra un efecto protector del folato en contra del desarrollo del cáncer colorrectal, se ha sugerido que las altas dosis de ácido fólico suplementario en realidad podrían acelerar el crecimiento del tumor en pacientes con cáncer (108). Mientras que un estatus más alto de folato dentro el rango dietario normal es extensamente considerado como protector contra el cáncer, algunos investigadores permanecen preocupados de que la exposición excesiva de altas ingestas de ácido fólico podrían incrementar el crecimiento de neoplasias pre-existentes (108). Varios ensayos clínicos abordaron el efecto de la suplementación de ácido fólico en pacientes con un historial de adenoma colorrectal, con ensayos que encontraron una reducción del riesgo o ningún efecto del ácido fólico suplementario (109-112). Un reciente meta-análisis de tres ensayos controlados aleatorios exhaustivos en sujetos de alto riesgo no demostró algún incremento en la recurrencia de adenoma colorrectal en sujetos suplementados con 500 o 1,000 μg/día de ácido fólico por 24 a 42 meses cuando se comparó con el tratamiento con placebo (113).
Como se sugirió anteriormente, el genotipo MTHFR 677T/T podría prevenir la incorporación errónea de uracilo y proteger la integridad y estabilidad del ADN bajo condiciones de folato bajo. Un meta-análisis de 62 estudios de caso-control y dos de cohorte revelaron que mientras la variante T/T reduce el riesgo de cáncer colorrectal un 12% en comparación a ambos C/T y C/C genotipos, el riesgo se redujo un 30% con altas (348-1,583 μg/día) frente a ingestas bajas totales de folato (264-450 μg/día), independientemente del genotipo (114). Un polimorfismo común (c.2756A>G) en el gen MTR, el cual codifica para la metionina sintasa, fue también examinado en relación con el riesgo de adenoma colorrectal y cáncer. La metionina sintasa cataliza la conversión simultánea de homocisteína y 5-metileno THF en metionina y TFH, respectivamente. El reciente meta-análisis de 27 estudios de caso y control mostro ninguna asociación entre la variante del MTR y el riesgo de cáncer (115).
Cáncer de seno
Varios estudios de cohorte prospectivos y de caso y control han reportado resultados mixtos al investigar si la ingesta de folato afecta el riesgo de cáncer de seno (119). Un meta-análisis de 15 estudios prospectivos y un estudio caso-control anidado no encontró relación alguna con la ingesta de folato dietaría (120). Una ingesta de alcohol moderada ha sido asociada con un incremento en el riesgo de cáncer de seno en mujeres (121). Los resultados de tres estudios prospectivos sugirieron que una ingesta incrementada de folato puede reducir el riesgo de cáncer de seno en mujeres que regularmente consumen alcohol (122-124). De esta manera, una ingesta alta de folato podría estar asociada con una reducción del riesgo solo en mujeres cuyo riesgo de cáncer es incrementado por el consumo de alcohol. Un estudio prospectivo bastante exhaustivo en más de 88,000 enfermeras reporto que una ingesta de ácido fólico no estaba asociada con cáncer de seno en mujeres que consumieron menos de una bebida alcohólica por día. Sin embargo, en mujeres que consumieron por lo menos una bebida alcohólica por día, la ingesta de ácido fólico de al menos 600 μg diariamente resulto en aproximadamente la mitad del riesgo de cáncer de seno en comparación con las mujeres que consumieron 300 μg de ácido fólico diariamente (124). No obstante, si y como el consumo de alcohol incrementa el riesgo de cáncer de seno es aún un tema de discusión (125, 126). Finalmente, recientes meta-análisis que evaluaron la influencia de polimorfismos en el metabolismo de un carbono en el riesgo de cáncer de seno encontraron que variantes específicas en el gen que codifica la timidilato sintasa incrementaron el riesgo de cáncer de seno en ciertas poblaciones étnicas (127, 128).
Cáncer infantil
La incidencia de tumores de Wilm (cáncer de riñón) y ciertos tipos de cánceres cerebrales (neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, y ependimoma) en niños ha disminuido desde la fortificación obligatoria del suministro de granos estadounidense en 1998 (129). Sin embargo, las tasas de incidencia se mantuvieron sin cambios entre los periodos de pre y post fortificación para la leucemia- una malignidad predominante en la infancia. A pesar de estudios tempranos que ligaban la suplementación de ácido fólico materna durante el embarazo con la disminución del riesgo de leucemia infantil, investigaciones más recientes han encontrado poca evidencia para apoyar un efecto preventivo del ácido fólico (130). Varios meta-análisis también han encontrado poco a ningún efecto protector con los polimorfismos de MTHFR; sin embargo el meta-análisis más reciente de 22 estudios de caso y control encontró una reducción en el riesgo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) con la variante c.677C>T en caucásicos y asiáticos (131).
Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo
La enfermedad de Alzheimer es la forma de demencia más común, afectando más de 5 millones de individuos mayores de 65 años de edad en los EE.UU. (132). Se han asociado la deposición de la placa beta-amiloide, la proteína formadora de ovillos Tau, y un incremento de la muerte celular en el cerebro de los pacientes con Alzheimer con el descenso cognitivo y la perdida de la memoria. Un estudio asocio el incremento del consumo de frutas y verduras, las cuales son fuentes abundantes de folato con un riesgo reducido de desarrollar demencia y Alzheimer en mujeres (133). A través de su papel en la síntesis de ácidos nucleicos y la provisión de donantes de metilo para las reacciones de metilación, el folato es crítico para el funcionamiento y desarrollo normal del cerebro, no solamente durante el embarazo y después del nacimiento, sino también posteriormente en la vida (134). En un estudio de corte transversal en mujeres de edad avanzada, los pacientes con Alzheimer tuvieron concentraciones significantemente más altas de homocisteína y concentraciones más bajas de folato en los glóbulos rojos en comparación con individuos saludables. Sin embargo, no hubo diferencia en el nivel de folato en el suero entre los grupos, sugiriendo que el estatus de folato a largo plazo en lugar de la ingesta reciente de folato, podría estar asociado con el riesgo de Alzheimer (135).
Varios investigadores han descrito asociaciones entre el incremento de las concentraciones de homocisteína y el deterioro cognitivo en las personas mayores (136), pero estudios de cohorte prospectivos no han encontrado que altas ingestas de folato estén asociadas con un mejoramiento de la cognición (137, 138). Altas concentraciones de homocisteína fueron encontradas en individuos que sufrían de demencia, incluyendo Alzheimer, y demencia vascular, en comparación a sujetos sanos (139, 140). Aunque las deficiencias de folato, vitamina B12, y vitamina B6 podrían incrementar las concentraciones de homocisteína, una reducción en las concentraciones de vitamina en el suero de pacientes con Alzheimer en comparación a individuos sanos no pudo ser atribuido a una disminución de las ingestas de vitaminas (141). No está claro actualmente si la homocisteína sérica es un factor de riesgo para el desarrollo de la demencia o simplemente está asociada con la disminución cognitiva. En la última década, un cierto número de ensayos clínicos han probado el uso de las vitaminas B para disminuir la homocisteína y prevenir o retrasar el deterioro cognitivo. Un meta-análisis de nueve ensayos controlados aleatorios con placebo de la suplementación con ácido fólico (0.2 a 15 mg/día por una duración media de seis meses) en individuos mayores de 45 años de edad fallo en encontrar un efecto a corto plazo en las funciones cognitivas, incluyendo memoria, velocidad, lenguaje, y funciones ejecutivas (142). Más recientemente, un meta-análisis de 19 ensayos controlados aleatorios con placebo de la suplementación con vitaminas B no encontró alguna diferencia en los parámetros cognitivos entre los grupos de tratamiento y placebo, a pesar de que el tratamiento efectivamente disminuyo las concentraciones de homocisteína (143). Hallazgos inconsistentes a través de los ensayos puede deberse a diferencias en el diseño y metodología (revisado en 144).
No obstante, un ensayo controlado aleatorio con placebo de dos años en 168 sujetos de edad avanzada con deterioro cognitivo leve describió los beneficios de un régimen diario de 800 μg de ácido fólico, 500 μg de vitamina B12 y 20 mg de vitamina B6 (145, 146). La atrofia de regiones cerebrales especificas afectadas por el Alzheimer fue observada en individuos de ambos grupos, y esta atrofia estaba correlacionada con el deterioro cognitivo; sin embargo, el grupo de tratamiento con vitaminas-B experimento una menor perdida de materia gris en comparación a el grupo de placebo (0.5% vs. 3.7%). Un beneficio mayor fue observado en sujetos con concentraciones mayores de homocisteína al inicio del estudio, sugiriendo la importancia de la disminución de homocisteína circulante en la prevención del deterioro cognitivo y la demencia. Aunque alentador, el efecto de la suplementación con vitaminas B necesita ser estudiado más a fondo en ensayos exhaustivos que evalúen resultados a largo plazo, como la incidencia del Alzheimer.
Tratamiento de Enfermedades
Enfermedades metabólicas
El ácido folínico (vea Figura 1 arriba), un derivado del ácido tetrahidrofólico, es usado en el manejo clínico de errores congénitos raros que afectan el transporte y metabolismo del folato (revisado en 147). Tales condiciones son de una herencia autosómica recesiva, lo que significa que solo individuos que reciben dos copias del gen mutado (uno de cada padre) desarrollan la enfermedad.
Malabsorción del folato hereditaria
La malabsorción del folato hereditaria es causada por mutaciones en la codificación del gen SLC46A1 para el trasportador de folato PCFT y típicamente afecta la absorción gastrointestinal del folato y el transporte del folato en el cerebro (148). Los pacientes se presentan con bajas o indetectables concentraciones de folato en el suero y en el fluido cerebroespinal, pancitopenia (baja cantidad de todos los glóbulos rojos), respuestas inmunes deterioradas que incrementan la susceptibilidad a infecciones, y un fallo general para prosperar (149). Síntomas neurológicos incluyendo convulsiones, han sido también observadas (150). Mejoras clínicas han sido registradas tras la suministración parenteral de ácido folínico (151).
Síndrome de la deficiencia de folato cerebral (DFC)
La DFC se caracteriza por bajos niveles de coenzimas de folato en el fluido cerebroespinal a pesar de concentraciones normales de folato en la sangre. El transporte de folato a través de la barrera hematoencefálica está comprometida en la DFC y ha sido ligada ya sea a la presencia de anticuerpos bloqueando el receptor de folato FRα o a mutaciones en el gen FOLR1 que codifica el FRα (152, 153). Anormalidades neurológicas, junto con deficiencias visuales y auditivas, han sido descritas en niños con DFC; el desorden del espectro autista (TEA) está también presente en algunos casos. El ácido folínico (también conocido como leucovorina) puede entrar en el cerebro y normalizar el nivel de coenzimas de folato y se ha mostrado que normaliza las concentraciones de folato y mejora varias interacciones sociales en la DFC, incluyendo el estado de ánimo, comportamiento, y comunicación verbal en niños con (TEA) (152, 154, 155).
Deficiencia de dihidrofolato reductasa (DHFR)
La DHFR es la enzima dependiente de la NADPH que cataliza la reducción del ácido dihidrofólico (DHF) a ácido tetrahidrofólico (THF). La DHFR es también requerida para convertir el ácido fólico a DHF. La deficiencia de DHFR está caracterizada por una anemia megaloblástica y una deficiencia de folato cerebral causando convulsiones intratables y déficits mentales. Aunque el tratamiento con ácido folínico puede aliviar los síntomas de la deficiencia de DHFR, un diagnóstico temprano es esencial para prevenir un daño irreversible al cerebro y mejorar los resultados clínicos (156, 157).
Fuentes
Fuentes alimenticias
Las verduras de hojas verdes (follaje) son fuentes ricas en folato y proporcionan la base para su nombre. Los jugos de frutas cítricas, las legumbres, y los alimentos fortificados son también excelentes fuentes de folato (1); el contenido de folato de cereales fortificados varía en gran medida. La siguiente tabla muestra una serie de alimentos ricos en folato, junto con su contenido de folato en microgramos (μg). Para mayor información del contenido de nutrientes de alimentos específicos, busque en la base de datos de composición de los alimentos del USDA.
| Alimento | Porción | Folato (μg) |
|---|---|---|
| Lentejas (semillas maduras, cocidas, hervidas) | ½ taza | 179 |
| Garbanzos (cocidos, hervidos) | ½ taza | 141 |
| Espárragos (cocidos, hervidos) | ½ taza (~6 varitas) | 134 |
| Espinacas (cocidas, hervidas) | ½ taza | 131 |
| Habas (grandes, semillas maduras, cocidas, hervidas) | ½ taza | 78 |
| Jugo de naranja (recién extraído) | 6 onzas | 56 |
| Espagueti (enriquecido, cocido) | 1 taza | 167* |
| Arroz blanco (enriquecido, cocido) | 1 taza | 153* |
| Pan (enriquecido) | 1 rebana | 84* |
| *Para ayudar a prevenir defectos del tubo neural, la FDA ordenó que se agregara 1.4 miligramos (mg) de ácido fólico por cada kilogramos (kg) de cereal a los productos de grano refinado, los que ya estaban enriquecidos con niacina, tiamina, riboflavina, y hierro desde el 1ro de enero de 1998. La adición de nutrientes en los alimentos con el fin de prevenir una deficiencia nutricional, o restaurar los nutrientes perdidos en el proceso, se conoce como fortificación. La FDA inicialmente estimo que este nivel de fortificación incrementaría la ingesta dietaría 100 μg de ácido fólico al día en promedio. Sin embargo evaluaciones adicionales basadas en estudios basados en la observación sugirieron aumentos del doble que lo predicho por la FDA (35). La prevalencia de bajas concentraciones de folato en ambos suero y eritrocitos es actualmente menos de 1% en la población de los EE.UU., en comparación a 24% y 3.5% respectivamente antes de los periodos de fortificación (158). | ||
Suplementos
La principal forma de folato suplementario es el ácido fólico. Este se encuentra disponible en un sólo ingrediente y en productos combinados como vitaminas del complejo B y multivitamínicos. Dosis iguales o superiores a 1 mg requieren de receta médica (159). Adicionalmente, el ácido folínico, un derivado del ácido tetrahidrofólico, es usado para el manejo de ciertas enfermedades metabólicas (véase Tratamiento de Enfermedades). Ademas, la FDA estadounidense ha aprobado la suplementación de folato en anticonceptivos orales. La adición de levomefolato de calcio (la sal de calcio del meTHF; 451 μg/tableta) a anticonceptivos orales está destinada a elevar el nivel de folato en las mujeres en edad fértil (160). De acuerdo a un estudio nacional estadounidense, solo un 24% de mujeres no embarazadas entre la edad de 15-44 años están cumpliendo con la recomendación actual de 400 μg/día de ácido fólico (161).
Seguridad
Toxicidad
No hay efectos adversos asociados con el consumo en exceso de folato proveniente de alimentos. Las preocupaciones en cuanto a su seguridad se limitan a la ingesta de ácido fólico sintético. Una deficiencia de vitamina B12, aunque con frecuencia sin diagnosticar, podría afectar a un número significativo de personas, especialmente a adultos mayores (véase el artículo separado en Vitamina B12). Uno de los síntomas de la deficiencia de vitamina B12 es la anemia megaloblástica, la cual es indistinguible de la que se asocia con la deficiencia de folato (véase Deficiencia). Grandes dosis de ácido fólico, administradas a un individuo con deficiencia de vitamina B12 no diagnosticada, pueden corregir la anemia megaloblástica sin corregir la deficiencia de vitamina B12 subyacente, dejando al individuo en riesgo de desarrollar un daño neurológico irreversible. Tales casos de progresión neurológica en la deficiencia de vitamina B12, se han visto en su mayoría en dosis de ácido fólico de 5,000 μg (5 mg) o más altas. Con el fin de asegurar la prevención de un daño neurológico irreversible en personas con deficiencia de vitamina B12, La Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estadounidense recomienda que todos los adultos limiten su ingesta de ácido fólico (suplementos y fortificación) a 1,000 μg (1 mg diario). La junta también señaló que la deficiencia de vitamina B12, es muy rara en mujeres en edad fértil, haciendo poco probable que un consumo de ácido fólico igual o mayor a 1,000 μg/día, cause problemas (1); sin embargo, la información sobre los efectos de grandes dosis es limitada.
| Nivel de Ingesta Tolerable Máximo (NM) para el Ácido Fólico | |
| Grupo Etario | NM (μg/día) |
|---|---|
| Infantes 0-12 meses | No es posible establecer* |
| Niños 1-3 años | 300 |
| Niños 4-8 años | 400 |
| Niños 9-13 años | 600 |
| Adolescentes 14-18 años | 800 |
| Adultos 19 años o más | 1,000 |
| *La fuente de ingesta debiese ser solo de alimentos y formula. | |
La saturación de la capacidad metabólica de la DHFR por dosis orales de ácido fólico ha sido asociada con la aparición de ácido fólico sin metabolizar en la sangre (162). Alteraciones hematológicas y una cognición más pobre han sido asociadas con la presencia de ácido fólico sin metabolizar en adultos mayores (≥60 años) con una deficiencia de vitamina B12 (163, 164). Un estudio pequeño conducido en mujeres postmenopáusicas también planteo preocupaciones acerca del efecto de la exposición de ácido fólico sin metabolizar en la función inmune (165). En un pequeño ensayo aleatorio abierto en 38 mujeres en edad reproductiva que recibieron 30 semanas de suplementos multivitamínicos diarios, una suplementación diaria con ya sea 1.1 mg o 5mg de ácido fólico resulto en la aparición transitoria de ácido fólico sin metabolizar en la sangre en las primeras 12 semanas de la suplementación (166). Sin embargo las concentraciones de ácido fólico sin metabolizar regresaron a los niveles del inicio del estudio al final del estudio, sugiriendo que los mecanismos de adaptación eventualmente convirtieron el ácido fólico a formas reducidas de folato. No obstante, el uso de levomefolato (5-metil THF) suplementario podría proveer de una alternativa para prevenir los potenciales efectos negativos del ácido fólico sin convertir en adultos mayores.
Interacción con drogas/fármacos
Cuando se toman drogas anti-inflamatorias no esteroidales (AINEs), como la aspirina o el ibuprofeno, en dosis terapéuticas muy grandes (por ejemplo, para tratar artritis severa), éstas podrían interferir con el metabolismo del folato. En comparación, no se ha demostrado que el uso rutinario de AINEs en bajas dosis afecte negativamente el estatus del folato. Se ha demostrado que el anticonvulsivo fenitoina inhibe la absorción intestinal de folato, y varios estudios han asociado un estado de folato disminuido con el uso a largo plazo de los anticonvulsivos fenitoina, fenobarbital, y pirimidona (167). Sin embargo, pocos estudios controlaron las diferencias en la ingesta de folato dietario, entre los usuarios, y los no usuarios de anticonvulsivos. Además, tomar ácido fólico al mismo tiempo que los agentes para reducir colesterol, colestiramina y colestipol, podría disminuir la absorción de ácido fólico (159). El metotrexato es un antagonista del ácido fólico, usado para tratar una serie de enfermedades incluyendo cáncer, artritis reumatoide y psoriasis. Algunos de los efectos secundarios del metotrexato son parecidos a los de una deficiencia de folato severa, y la suplementación con ácido fólico o folínico es usada para reducir la toxicidad del anti-folato. Otras moléculas anti-folato actualmente usadas en la terapia contra el cáncer incluyen aminopterina, pemetrexed, y raltitrexed (96). Además se ha demostrado que una serie de otros medicamentos tienen una actividad anti-folato, incluyendo trimetoprima (un antibiótico), pirimetamina (un antimalarial), triamtereno (un medicamento para la presión sanguínea), y sulfasalazina (un tratamiento para la colitis ulcerosa). Los primeros estudios de anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas), que contenían altas dosis de estrógeno, mostraron efectos adversos sobre los niveles del folato; sin embargo, estos hallazgos no han sido respaldados por estudios más recientes con bajas dosis de anticonceptivos donde la ingesta de folato fue controlada (168).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La evidencia científica disponible demuestra que una ingesta de folato adecuada previene defectos del tubo neural y otros problemas del embarazo, es útil en la disminución del riesgo de algunas formas de cáncer, especialmente en personas genéticamente susceptibles, y que podría reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. El Instituto Linus Pauling recomienda que los adultos tomen un suplemento multivitamínico-mineral diario, el cual típicamente contiene 400 μg de ácido fólico, el Valor Diario (VD). Incluso con una ingesta de ácido fólico mayor al promedio de alimentos fortificados, es poco probable que la ingesta de ácido fólico diaria de una persona regularmente exceda el nivel de ingesta máxima de 1,000 μg/día, establecida por la Junta de Nutrición y Alimentos (véase Seguridad).
Adultos mayores (>50 años)
La recomendación de 400 μg/día de ácido fólico suplementario, como parte de un suplemento multivitamínico-mineral diario, además de una dieta rica en folato, es especialmente importante en adultos mayores debido a que los niveles de homocisteína sanguínea tienden a aumentar con la edad (véase Prevención de Enfermedades).
Autores y Críticos
Escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Abril de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Septiembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Diciembre de 2014 por:
Helene McNulty, Ph.D., R.D.
Profesor de Nutrición Humana y Dietética
Centro para la Alimentación y Salud de Irlanda del Norte (NICHE)
Universidad de Ulster
Coleraine, Reino Unido
Traducido al Español en 2015 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
La actualización del 2014 de este artículo fue suscrito, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Suiza.
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2009-2024 Instituto Linus Pauling
Referencias
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Niacina
Contenido
Resumen
- Los precursores dietarios del nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), incluyendo el ácido nicotínico, la nicotinamida, y la nicotinamida ribósido, son colectivamente referidos como niacina o vitamina B3. El aminoácido esencial triptófano puede también ser convertido en NAD a través de la vía de quinurenina. (Más información)
- El NAD puede ser fosforilado (NADP) y reducido (NADH y NADPH). El NAD funciona en las reacciones de oxidación-reducción (redox) y en las reacciones no-redox. (Más información)
- La pelagra es una enfermedad de deficiencia severa de niacina. Se caracteriza por síntomas que afectan la piel, el sistema digestivo, y el sistema nervioso; la pelagra puede causar la muerte si no es tratada. (Más información)
- Las causas de deficiencia de niacina incluyen una ingesta oral inadecuada, la escasa biodisponibilidad de granos sin nixtamalizar, la absorción defectuosa de triptófano, desordenes metabólicos, y el uso a largo plazo de tratamientos quimioterapéuticos. (Más información)
- Los requerimientos de la ingesta dietaria para la niacina están basados en la excreción urinaria de los metabolitos de niacina. (Más información)
- El NAD es el único sustrato para las enzimas PARP y sirtuinas implicadas en las actividades de reparación del ADN; por lo que NAD es crítico para la estabilidad del genoma. Varios estudios, la mayoría usando modelos in vitro y animales, sugieren un posible papel para la niacina en la prevención del cáncer. En un reciente ensayo de fase III, se encontró que una dosis farmacológica de nicotinamida redujo la tasa de lesiones premalignas de la piel y cánceres no melanoma en sujetos en alto riesgo. (Más información)
- A pesar de los resultados prometedores iniciales, la administración de nicotinamida ha fallado en prevenir o retrasar la aparición de la diabetes mellitus tipo 1 en familiares en alto riesgo de pacientes diabéticos tipo 1. Investigación futura podría explorar el uso de nicotinamida en la terapia combinada y evaluar los activadores de las enzimas dependiente de NAD. (Más información)
- En dosis farmacológicas, el ácido nicotínico mejoró los perfiles lipídicos de pacientes con un historial de enfermedad vascular, sin embargo, falló en reducir eventos cardiovasculares recurrentes o la mortalidad. (Más información)
- El desglose elevado de triptófano en la vía de quinurenina y la deficiencia de niacina han sido reportados en personas VIH positivas. Sin embargo, en la actualidad, es necesario un mejor entendimiento del papel de la vía de quinurenina y otras rutas biosintéticas del NAD durante la infección del VIH para establecer si esta población podría beneficiarse de la suplementación con niacina. (Más información)
- La mayoría de los efectos adversos de la niacina (ácido nicotínico y nicotinamida) han sido reportados con dosis farmacológicas de ácido nicotínico. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la niacina está basado en la prevención del enrojecimiento de la piel, el efecto secundario más importante de la niacina. La coadministración con laropiprant — un antagonista del receptor 1 de prostaglandina D2 — ayuda a reducir el enrojecimiento de la piel inducido por el ácido nicotínico. (Más información)
Niacina o vitamina B3 es una vitamina hidrosoluble usada por el cuerpo para formar la coenzima nicotinamida, NAD+. El termino 'niacina' es frecuentemente usado para referirse al acido nicotínico (ácido piridina-3-carboxílico) únicamente, aunque otros vitámeros con un anillo de piridina, incluyendo la nicotinamida (piridina-3-carboxamida) y nicotinamida ribósido, también contribuyen a la formación de NAD+ (1). Ninguno de los vitámeros está relacionado a la nicotina encontrada en el tabaco, aunque sus nombres sean similares. De igual manera la nicotina — pero no el ácido nicotínico — es un agonista de los receptores nicotínicos que responden al neurotransmisor, acetilcolina.
Metabolismo
Esencial para todas las formas de vida, la coenzima nicotinamida NAD+ es sintetizada en el cuerpo a partir de cuatro precursores que son proporcionados en la dieta: el acido nicotínico, la nicotinamida, nicotinamida ribósido, y el triptófano (Figura 1).
La Figura 2 ilustra las distintas rutas biosintéticas que conducen a la producción de NAD+ proveniente de varios precursores dietarios. NAD+ es sintetizada a partir de la nicotinamida y nicotinamida ribósido a través de dos reacciones enzimáticas, mientras que la ruta que produce NAD+ del ácido nicotínico — conocida como la ruta de Preiss-Handler — incluye tres pasos. La vía de quinurenina es la ruta biosintetica mas larga del NAD+: el catabolismo del triptófano a través de la quinurenina produce ácido quinolínico, el cual es entonces convertido a ácido nicotínico mononucleótido, un intermedio en el metabolismo del NAD+. NAD+ es entonces sintetizado a partir del ácido nicotínico mononucleótido en la ruta de Preiss-Handler (2).
Todas las rutas generan mononucleótidos intermediarios — ácido nicotínico mononucleótido o nicotinamida mononucleótido. Enzimas específicas, conocidas como fosforribosiltransferasas, catalizan la adición de un grupo fosforribosa al ácido nicotínico o ácido quinolínico para producir ácido nicotínico mononucleótido o en la nicotinamida para generar nicotinamida mononucleótido. El nicotinamida mononucleótido también es generado por la fosforilación de nicotinamida ribósido, catalizada por quinasas nicotinamida ribosa (NRK). Además, las adenililtransferasas catalizan la adenilación de estos mononucleótidos para formar ya sea ácido nicotínico adenina dinucleótido o NAD+. El ácido nicotínico adenina dinucleótido es luego convertido a NAD+ por la NAD+ sintetasa dependiente de glutamina (NADSYN), la cual usa glutamina con un donante de grupo amida (Figura 2) (2). Debe notarse que se ha reportado que el ácido nicotínico adenina dinucleótido se forma después de la administración de nicotinamida ribósido en alta dosis, sugiriendo que una potencial desamidación podría ocurrir para convertir el NAD+ a ácido nicotínico adenina dinucleótido cuando el depósito de NAD+ es alto (1).
La NAD quinasa cataliza la fosforilación del NAD a NADP usando adenosil trifosfato (ATP) como donador de fosforilo (3). Las propiedades de oxido-reducción (redox) del dinucleótido no son afectadas por la fosforilación tal que las parejas redox NAD+/NADH y NADP+/NADPH muestran potenciales redox similares (4). La oxidación y reducción de la posición C-4 del grupo nicotinamida del NAD y su forma fosforilada son esenciales para las reacciones de transferencia de electrones que soportan funciones metabólicas y bioenergéticas vitales en todas las células (véase Función). Así, NAD y NADP son reciclados una y otra vez entre la forma oxidada (NAD+ y NADP+) y reducida, como se muestra en Figura 3.
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
[Figura 2 - Clic para Agrandar]
[Figura 3 - Clic para Agrandar]
Función
NAD como una coenzima en las reacciones de transferencia de electrones
Los organismos vivos derivan la mayoría de su energía de reacciones redox, procesos que involucran la transferencia de electrones. Mas de 400 enzimas requieren las coenzimas de niacina, NAD y NADP, principalmente para aceptar o donar electrones para las reacciones redox (5). NAD y NADP parecen soportar funciones distintas (Figura 4). NAD funciona más frecuentemente en reacciones productoras de energía que involucran la degradación (catabolismo) de carbohidratos, grasas, proteínas, y alcohol. NADP generalmente sirve en las reacciones biosintéticas (anabolismo), como en la síntesis de ácidos grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol, ácidos biliares y hormonas esteroides), y como bloques de construcción de otras macromoléculas (4). NADP es también esencial para la regeneración de componentes de la detoxificación y de sistemas antioxidantes (4). Para soportar estas funciones, la célula mantiene NAD en un estado ampliamente oxidado (NAD+) para que sirva como un agente oxidante en las reacciones catabólicas, mientras que NADP se mantiene en gran medida en un estado reducido (NADPH) para donar fácilmente electrones para los procesos celulares reductivos (4, 6).
[Figura 4 - Clic para Agrandar]
NAD como un sustrato para las enzimas que consumen NAD
La coenzima de la niacina, NAD, es el sustrato (reactante) de por lo menos cuatros clases de enzimas. Dos clases de enzimas con actividades de mono adenosina difosfato (ADP)- ribosiltransferasa y/o poli (ADP-ribosa) polimerasa catalizan las reacciones de transferencia de ADP-ribosilo. Proteínas parecidas al regulador de información silencioso 2 (Sir2) (sirtuinas) catalizan la eliminación de los grupos acetilo provenientes de proteínas acetiladas, utilizando ADP-ribosa del NAD como un como un aceptor para grupos de acetilo. Finalmente, las ADP-ribosil ciclasas están involucradas en la regulación de la señalización del calcio intracelular.
ADP-ribosilación
Las enzimas con actividades ADP-ribosiltransferasa estaban previamente divididas entre mono ADP-ribosiltransferasas (ART) y poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP). Las ART fueron primeramente descubiertas en ciertas bacterias patogénicas — como aquellas causantes del cólera y difteria — donde median las acciones de toxinas. Estas enzimas transfieren un grupo de residuo ADP-ribosa del NAD a un amino acido especifico de una proteína objetivo, con la creación de una proteína ADP-ribosilada y la liberación de nicotinamida.
Debido a que se ha encontrado que la mayoría de las PARP exhiben solo actividades mono ADP-ribosiltransferasa una nueva nomenclatura fue propuesta para las enzimas que catalizan la ADP-ribosilación: Una familia de mono ADP-ribosiltransferasas con homología con toxinas diftéricas bacterianas fue llamada ARTD, mientras que las enzimas con actividades mono o poli ADP-ribosiltransferasa y relacionadas a las toxinas clostridiales C2 y C3 fueron incluidas en la familia ARTC (7, 8).
ARTC son enzimas extracelulares que catalizan la mono ADP-ribosilación de proteínas secretadas o de membrana involucradas en la inmunidad innata y comunicación celular (2).
ARTD son enzimas intracelulares con actividades mono o poli ADP-ribosiltransferasa. Por lo menos 18 ARTD han sido identificadas. Todas las ARTD poseen un dominio catalítico similar a la toxina diftérica que se une a NAD+. Solo las ARTD 1, 2, 5 y 6 catalizan transferencias poli (ADP-ribosa); las otras tienen actividades mono ADP-ribosiltransferasas. Se demostró que las ARTD están involucradas en la reparación del ADN y respuestas al estrés, señalización celular, regulación de la transcripción, apoptosis, diferenciación celular, mantenimiento de la integridad genómica, y defensa antiviral (revisado en 8).
Desacetilación dependiente de NAD
Siete sirtuinas (SIRT 1-7) han sido identificadas en humanos. Las sirtuinas son una clase de enzimas deacetilasa dependientes de NAD que remueven grupos de acetilo de los restos de lisina acetilados de proteínas diana. Durante el proceso de desacetilación, el grupo acetilo es transferido al grupo ADP-ribosa escindido del NAD produciendo O-acetil-ADP-ribosa. La nicotinamida puede ejercer una inhibición de retroalimentación en la reacción de desacetilación (9). Al igual que la ADP-ribosilación, la acetilación es una modificación postraduccional que afecta la función de las proteínas diana. El interés inicial en las sirtuinas ocurrió después del descubrimiento de que su activación podía imitar la restricción calórica, la cual se ha mostrado incrementa la esperanza de vida en organismos inferiores. Tal papel en los mamíferos es controversial, aunque las sirtuinas son reguladores de detección de energía involucrados en las rutas de señalización que podrían jugar papeles importantes en el retraso de la aparición de enfermedades relacionadas a la edad (p. ej., enfermedades cardiovasculares, cáncer, demencia, artritis). Hasta la fecha, el espectro de sus funciones biológicas incluye el silenciamiento de genes, la reparación del daño al ADN, la regulación del ciclo celular, y la diferenciación celular.
Movilización del calcio
En los humanos CD38 y CD157 pertenecen a una familia de NAD+glicohidrolasas/ADP-ribosil ciclasas. Estas enzimas catalizan la formación de reguladores clave de la señalización por calcio, es decir ADP-ribosa (lineal), ADP-ribosa cíclica, y ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato (Figura 5). El ADP-ribosa cíclica y el ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato trabajan dentro de las células para provocar la liberación de los iones de calcio de los sitios de almacenamiento internos (es decir, el retículo endoplásmico, lisosomas, mitocondrias), mientras que el ADP-ribosa estimula la entrada de calcio extracelular a través de los canales de cationes TRPM2 de la membrana celular (2). Otro agonista de, TRPM2, 2’-desoxi-ADP-ribosa, fue identificado recientemente in vitro. Se encontró que CD38 cataliza la síntesis de 2’-desoxi-ADP-ribosa a partir del nicotinamida mononucleótido y 2’-desoxi-ATP (11). O-acetil-ADP-ribosa generada por la actividad de las sirtuinas también controla la entrada de calcio a través de los canales TRPM2 (6). La transducción de señal mediada por calcio intracelular es regulada por la entrada transitoria de calcio en la célula o la liberación de calcio de almacenamientos intracelulares. La señalización por calcio esta críticamente involucrada en procesos como la neurotransmisión, la liberación de insulina de células β pancreáticas, la contracción muscular, y la activación de linfocitos-T (6).
[Figura 5 - Clic para Agrandar]
NAD como un ligando
NAD+ ha sido identificado como un agonista endógeno de receptores de membrana purinérgicos de subclase P2Y. en particular, se encontró que NAD se une al receptor P2Y1 y actúa como un neurotransmisor inhibitorio en las uniones neuromusculares en los músculos lisos viscerales (12). También se encontró que el NAD+ extracelular se comporta como una citoquina proinflamatoria, desencadenando la activación de granulocitos aislados. La unión de NAD+ al receptor P2Y11 en la superficie del granulocito activa una cascada de señalización involucrando la ADP-ribosa cíclica y el aumento del calcio intracelular, eventualmente estimulando la generación de superóxido y la quimiotaxis (13). Observaciones similares fueron hechas con monolitos activados por lipopolisacáridos (14). NAADP+ extracelular y ADP-ribosa podrían también unirse a los receptores P2Y y desencadenar NAADP+ intracelular — y ADP-ribosa-dependiente de la movilización del calcio (véase Movilización del calcio) (15, 16).
Efectos hipolipemiantes con dosis farmacológicas de ácido nicotínico
Por más de medio siglo, las dosis farmacológicas de ácido nicotínico, pero no de nicotinamida, han sido conocidas por reducir el colesterol del suero (véase Tratamiento de Enfermedades) (17). Sin embargo, los mecanismos exactos que subyacen el efecto hipolipemiante del ácido nicotínico siguen siendo especulativos. Dos receptores de membrana acoplados a proteína G, GPR109A y GPR109B, se unen al acido nicotínico con alta y baja afinidad, respectivamente. Estos receptores de ácido nicotínico son principalmente expresados en el tejido adiposo y células inmunes (pero no los linfocitos). También son encontrados en las células epiteliales colónicas y pigmentadas de la retina, queratinocitos, células mamarias, microglía, y posiblemente en niveles bajos en el hígado (18). Así, los efectos modificadores de lípidos del ácido nicotínico son mas propensos a ser mediados por mecanismos independientes de receptores en tejidos principales del metabolismo de los lípidos como el hígado y el musculo esquelético. Datos in vitro tempranos sugirieron que el ácido nicotínico podría perjudicar la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) al inhibir la síntesis de triglicéridos y desencadenar la degradación de lipoproteína ApoB en los hepatocitos (19). En otro estudio, el ácido nicotínico afecto la absorción hepática de lipoproteínas ApoAI, reduciendo así la eliminación de lipoproteínas de alta densidad (HDL) de la circulación (revisado en 20). En los adipocitos se encontró que la unión del acido nicotínico al GPR109A inicio una cascada de transducción de señales resultando en reducciones en la producción de ácidos grasos libres mediante la inhibición de la lipasa sensible a las hormonas involucrada en la lipólisis de triglicéridos (21). Sin embargo, observaciones recientes han sugerido que el efecto hipolipemiante del ácido nicotínico no se debe a su actividad anti-lipolítica (22). Ensayos mostraron que los agonistas sintéticos del GPR109A agudamente disminuyeron los ácidos grasos libres, pero fallaron en afectar los lípidos del suero (22). Aparte de su impacto en los HDL y otros lípidos del plasma, el ácido nicotínico ha exhibido actividades anti-ateroscleróticas en monocitos, macrófagos, o células endoteliales vasculares cultivadas, al modular la inflamación y estrés oxidativo y regulando la adhesión, migración, y diferenciación celular (revisado en 18).
Deficiencia
Pelagra
Causas
La última etapa de la deficiencia severa de niacina se conoce como pelagra. Los primeros registros de pelagra ocurrieron luego del cultivo generalizado de maíz en Europa en 1700 (23). La enfermedad es generalmente asociada con las clases sociales más pobres en la cuales el alimento básico principal consistía en cereales como el maíz o el sorgo. La pelagra también fue común en el sur de los Estados Unidos durante los inicios del año 1900, donde el ingreso era bajo y los productos de maíz eran un alimento básico importante (24). Curiosamente, la pelagra no era conocida en México, donde el maíz era también un alimento básico importante y mucha de la población era también pobre. De hecho, si el maíz contiene cantidades considerables de niacina, esta se encuentra presente en una forma ligada que no está nutricionalmente disponible para los seres humanos. La preparación tradicional de tortillas de maíz en México involucra remojar el maíz en una solución de cal (óxido de calcio) antes de cocinarlo. Calentar el maíz en una solución alcalina produce la liberación de la niacina ligada, aumentando así su biodisponibilidad (25). La epidemia de pelagra fue también desconocida por los nativos americanos quienes consumían maíz inmaduro que contiene predominantemente niacina desligada (biodisponible) (24).
La deficiencia de niacina o pelagra pueden resultar de la ingesta dietaría inadecuada de precursores de NAD, incluyendo triptófano. La deficiencia de niacina — frecuentemente asociada con la malnutrición — se observa en la población sin hogar, en individuos que sufren de anorexia nerviosa u obesidad, y en consumidores de dietas altas en maíz y pobres en proteína animal (26-29). Deficiencias de otras vitaminas B y algunos minerales traza pueden agravar la deficiencia de niacina (30, 31). Trastornos de malabsorción que pueden conducir a la pelagra incluyen la enfermedad de Crohn y megaduodeno (32, 33). Pacientes con la enfermedad de Hartnup, un trastorno hereditario que resulta en una absorción defectuosa de triptófano, han desarrollado pelagra (véase Trastornos genéticos sensibles a la niacina). El síndrome carcinoide, una condición de aumento de la secreción de serotonina y otras catecolaminas por tumores carcinoides, puede también resultar en pelagra debido al incremento en la utilización de triptófano para la serotonina en lugar de la síntesis de niacina. Además, el tratamiento prolongado con el fármaco anti-tuberculosis isoniacida ha resultado en deficiencia de niacina (34). Otros agentes farmacéuticos, incluyendo las drogas inmunosupresoras azatioprina (Imuran) y 6- mercaptopurina, el fármaco contra el cáncer 5-fluorouracilo (5-FU, Adrucil), y levodopa/carbidopa (Sinemet; dos fármacos dados a personas con la enfermedad de Parkinson) son conocidos por incrementar la dependencia en la niacina dietaría al interferir con la vía triptófano-quinurenina-niacina (35). Finalmente, otras poblaciones en riesgo de una deficiencia de niacina incluyen pacientes en diálisis, pacientes con cáncer (36, 37), individuos que sufren de alcoholismo crónico (38), y personas con VIH (véase VIH/SIDA abajo). Además, la ingesta crónica de alcohol puede llevar a una deficiencia de niacina severa a través de la reducción de la ingesta de niacina dietaría y al interferir con la conversión de triptófano-a-NAD (30).
Síntomas de la deficiencia
Los síntomas más comunes de la deficiencia de niacina involucran a la piel, al sistema digestivo, y al sistema nervioso. Los síntomas de pelagra son comúnmente referidos como a las tres D: dermatitis sensible al sol, diarrea, y demencia. Una cuarta D, deceso, ocurre si la pelagra no es tratada (5). En la piel, un sarpullido de pigmentación oscura, grueso y escamoso, se desarrolla simétricamente en las áreas expuestas a la luz del sol. De hecho, la palabra "pelagra" deriva de "pelle agra" la expresión italiana para la piel áspera. Los síntomas relacionados al sistema digestivo incluyen inflamación de la boca y lengua ("lengua roja brillante"), vómitos, constipación, dolor abdominal y por último diarrea. Los trastornos gastrointestinales y la diarrea contribuyen a la desnutrición continua de los pacientes. Los síntomas neurológicos incluyen dolor de cabeza, apatía, fatiga, depresión, desorientación, y pérdida de memoria y son más consistentes con delirio que con la demencia descrita históricamente (38). La presentación de la enfermedad varía en apariencia ya que la triada clásica raramente se presenta en su totalidad. La ausencia de la dermatitis, por ejemplo, es conocida como pelagra sinusoidal pelagra.
Tratamiento
Para tratar la pelagra, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda administrar nicotinamida para prevenir el enrojecimiento comúnmente causado por el ácido nicotínico (véase Seguridad). Los lineamientos del tratamiento sugieren usar 300 mg/día de nicotinamida oral en dosis divididas, o 100 mg/día administrados parenteralmente en dosis divididas, por tres a cuatro semanas (37, 39). Debido a que los pacientes con pelagra frecuentemente muestran deficiencias vitamínicas adicionales, la administración de una preparación de complejo de vitamina B es aconsejada (39).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
Equivalente de niacina (EN)
El termino "equivalente de niacina" (EN) es usado para describir la contribución de la ingesta dietaría de todas las formas de niacina que están disponibles para el cuerpo. En los individuos sanos, menos del 2% del triptófano dietario es convertido a NAD en la vía de quinurenina (40). La síntesis del NAD a partir del triptófano es bastante ineficiente y depende de enzimas que requieren de vitamina B6 y riboflavina como también de un enzima que contiene hemo (hierro). Sin embargo, el triptófano es esencial como precursor para el NAD+. Defectos congénitos en el trasporte del triptófano y el metabolismo resultan en trastornos clínicos severos atribuidos al agotamiento de NAD+ (véase Trastornos genéticos sensibles a la niacina). En promedio, 60 miligramos (mg) de triptófano se considera corresponden a 1 mg de niacina o 1 mg de EN.
Ingestas diarias recomendadas
La ingesta diaria recomendada (IDR) para la niacina esta basada en la prevención de la deficiencia. La pelagra puede ser prevenida con alrededor de 11 mg de EN/día, pero se ha encontrado que, de 12 mg a 16 mg de EN/día, se normaliza la excreción urinaria de metabolitos de niacina (productos de degradación) en adultos jóvenes sanos. Debido a que la pelagra representa una deficiencia severa, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de EE.UU. optó por utilizar la excreción de metabolitos de niacina como un indicador del estado nutricional de la niacina más que como un indicador de síntomas de pelagra (41). Sin embargo, se ha argumentado que el contenido de NAD y NADP celulares pueden ser indicadores más relevantes del estatus nutricional de la niacina (24).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (mg EN*/día) | Hembras (mg EN/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 2 (IA) | 2 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 4 (IA) | 4 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 6 | 6 |
| Niños | 4-8 años | 8 | 8 |
| Niños | 9-13 años | 12 | 12 |
| Adolescentes | 14-18 años | 16 | 14 |
| Adultos | 19 años y más | 16 | 14 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 18 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 17 |
| *EN, equivalentes de niacina: 1 mg de EN = 60 mg de triptófano = 1 mg de niacina | |||
Prevención de Enfermedades
Cáncer
Estudios de cultivos celulares (in vitro) aportan evidencia de que el contenido de NAD influencia mecanismos que mantienen la estabilidad genómica. La pérdida de estabilidad genómica, caracterizada por una alta tasa de daño en el ADN y cromosomas, es un sello distintivo del cáncer (42). La comprensión actual es que se reduce la piscina de NAD durante la deficiencia de niacina y esto afecta la actividad de enzimas que consumen NAD en lugar de funciones redox y metabólicas (43). Entre las reacciones dependientes de NAD, poli ADP-ribosilaciones catalizadas por enzimas PARP (ARTD) son críticas para la respuesta celular al daño del ADN. Después del daño al ADN, las PARP son activadas; se mostró que las subsiguientes poli ADP-ribosilaciones de una serie de señalización y moléculas estructurales por las PARP facilitan la reparación del ADN en roturas de la de cadena del ADN (44). Se ha encontrado que el agotamiento celular de NAD disminuye los niveles de la proteína supresora de tumores, p53, un objetivo para la poli ADP-ribosilación en células de mama, piel y pulmón humanas (45). La expresión de p53 fue también alterada por la deficiencia de niacina en las células de la medula ósea de ratas (46). El deterioro de la reparación del ADN causado por la deficiencia de niacina pudo conducir a la inestabilidad genómica e impulsar el desarrollo de tumores en modelos de ratas (47, 48). Ambas PARP y las sirtuinas han participado recientemente en el mantenimiento de la heterocromatina, un domino cromosómico asociado con la estabilidad del genoma, así como en el silenciamiento génico transcripcional, la integridad de los telómeros, y la segregación cromosómica durante la división celular (49, 50). Ni el contenido celular de NAD ni la ingesta dietaría de precursores de NAD necesarios para optimizar las respuestas de protección luego de un daño al ADN han sido determinados, pero ambos son posiblemente más altos que lo requerido para la prevención de la pelagra.
Medula ósea
Los pacientes con cáncer frecuentemente sufren de supresión de la medula ósea luego de la quimioterapia, dado que la medula ósea es uno de los tejidos mas prolíferos en el cuerpo y por lo tanto un objetivo principal para los agentes quimioterapéuticos. Se encontró que una deficiencia de niacina disminuye los niveles de NAD y poli-ADP-ribosa en la médula ósea y aumenta el riesgo de leucemia en ratas (51). Por el contrario, una dosis farmacológica de ácido nicotínico o nicotinamida fue capaz de aumentar el NAD y poli-ADP-ribosa en la medula ósea y disminuir el desarrollo de la leucemia en ratas (52). Se ha sugerido que la deficiencia de niacina a menudo observada en pacientes con cáncer podría sensibilizar el tejido de la medula ósea al efecto supresor de la quimioterapia. Sin embargo, poco se sabe acerca de los niveles de NAD celular y la prevención del daño al ADN o del cáncer en humanos. Un estudio en dos individuos sanos involucró el aumento de los niveles de NAD en leucocitos sanguíneos a través de la suplementación con 100 mg/día de ácido nicotínico por ocho semanas. En comparación con individuos no suplementados, los individuos con suplementación experimentaron una disminución en la ruptura de hebras del ADN en los linfocitos expuestos a radicales libres en un ensayo de tubo de ensayo (53). Sin embargo, la suplementación con ácido nicotínico de hasta 100 mg/día por 14 semanas en 21 fumadores sanos falló en aportar alguna evidencia de una disminución en el daño genético inducido por el humo del cigarrillo en linfocitos sanguíneos, en comparación con el placebo (38). Más reciente, se utilizó la frecuencia de translocación cromosómica para evaluar daños al ADN en los linfocitos de sangre periférica de 82 pilotos crónicamente expuestos a la radiación ionizante, un conocido carcinógeno humano. En este estudio basado en la observación, la tasa de aberraciones cromosómicas fue significativamente menor en los sujetos con una ingesta más alta de niacina dietaría (28.4 mg/día) en comparación con una más baja (20.5 mg/día) (55). La disponibilidad mas alta de NAD+ en linfocitos de sangre periférica irradiados con rayos X se encontró favorece la reparación del ADN al mejorar la supervivencia, particularmente a través de la deacetilación de p53 mediada por SIRT (56).
Tracto digestivo superior
Generalmente, las relaciones entre los factores dietarios y el cáncer son establecidos primero en los estudios epidemiológicos y seguidos luego por investigación básica del cáncer a nivel celular. En el caso de la niacina, la investigación sobre aspectos bioquímicos y celulares de la reparación del ADN ha estimulado un interés en la relación entre la ingesta de niacina y el riesgo de cáncer en la población humana (57). Un estudio de caso y control de gran magnitud encontró que el consumo aumentado de niacina, junto con nutrientes antioxidantes, se asociaba con una incidencia disminuida de cáncer oral (boca), faríngeo (garganta), y esofágico en el norte de Italia y Suiza. Un aumento de la ingesta de niacina diaria de 6.2 mg se asoció con un descenso de alrededor del 40% de los casos de cáncer de boca y garganta, mientras un aumento de 5.2 mg en la ingesta diaria de niacina se asoció con un descenso similar en los casos de cáncer esofágico (58, 59).
Piel
La deficiencia de niacina puede llevar a una sensibilidad severa a la luz solar en la piel expuesta. Dada la implicación de las enzimas dependientes de NAD en la reparación del ADN, ha habido cierto interés en el efecto de la niacina en la salud de la piel. Experimentos in vitro y en animales han ayudado a obtener información, pero los datos en humanos sobre el estatus de la niacina/NAD y el cáncer de piel son muy limitados. Un estudio reportó que la suplementación con niacina disminuyó el riesgo de canceres en la piel inducidos por luz ultravioleta (UV) en ratones, a pesar del hecho de que los ratones convierten triptófano a NAD más eficientemente que las ratas y los humanos y que por lo tanto no se ven severamente deficientes (60). La hiperproliferación y la diferenciación alterada de células de la piel pueden alterar la integridad de la barrera cutánea y aumentar la ocurrencia de enfermedades de la piel pre-malignas y malignas. Un efecto protector de la niacina fue sugerido a través de la aplicación tópica de miristil nicotinato, un derivado de niacina, que aumentó con éxito la expresión de marcadores de diferenciación epidérmica en sujetos con piel fotodañada (61). La activación de receptores del ácido nicotínico, GPR109A y GPR109B, por dosis farmacológicas de niacina podría estar involucrada en la mejora de la función de la barrera cutánea. Por lo contrario, los defectos de la diferenciación en células cancerígenas cutáneas fueron ligadas a la localización celular anormal de receptores del ácido nicotínico defectuosos (62). La restricción de nicotinamida con el subsecuente agotamiento de NAD celular ha demostrado incrementar el daño del ADN inducido por el estrés oxidativo en un modelo de células precancerosas de la piel, implicando un papel protector de las vías dependientes de NAD en el cáncer (63). La disponibilidad alterada del NAD también afecta la expresión y la actividad de las sirtuinas en las células de la piel humana expuestas a UV. Junto con las PARP, las sirtuinas que consumen NAD podrían jugar un papel importante en la respuesta celular al fotodaño y la homeostasis de la piel (64).
Un análisis agrupado de dos estudios de cohorte prospectivos de gran magnitud de los EE.UU. que dio seguimiento a 41,808 hombres y 72,308 mujeres por hasta 26 años sugirió que la ingesta mas alta de niacina versus la mas baja (proveniente de la dieta y suplementos) podría proteger contra el carcinoma de células escamosas pero no contra el carcinoma de células basales y melanoma (65). Un ensayo aleatorio, doble ciego, fase III, controlado con placebo en 386 sujetos con un historial de cáncer de piel no melanoma recientemente examinó el efecto de la suplementación diaria con nicotinamida (1 g) por 12 meses en la recurrencia del cáncer de piel en intervalos de tres meses sobre un periodo de 18 meses (66). La nicotinamida efectivamente redujo la tasa de queratosis actínica premaligna (-11%), carcinoma de células escamosas (-30%) y carcinoma de células basales (-20%) en comparación al placebo después de 12 meses, sin embargo, esta protección no fue sostenida durante el periodo de seis meses posterior a la suplementación (66). Ensayos de mayor magnitud son necesarios para evaluar si la nicotinamida podría reducir el riesgo de melanomas, los cuales no son tan comunes como otros canceres de piel, pero son más mortales (67).
Diabetes mellitus tipo 1
La diabetes mellitus tipo 1 en niños es causada por la destrucción autoinmune de las células beta secretoras de insulina en el páncreas. Antes del inicio de una diabetes sintomática, anticuerpos específicos, incluyendo autoanticuerpos de las células de los islotes (ACI), pueden ser detectados en la sangre de individuos en alto riesgo (68). En un modelo experimental animal de la diabetes, niveles altos de nicotinamida son administrados para proteger las células β del daño causado por la estreptozocina (69).
Sin embargo, no se ha encontrado que dosis farmacológicas de nicotinamida (de hasta 3 g/día) sean efectivas en el retraso o prevención de la aparición de la diabetes tipo 1 en sujetos en alto riesgo. Un análisis de 10 ensayos, de los cuales cinco fueron controlados con placebo, encontró evidencia de una función de células β mejorada después de un año de tratamiento con nicotinamida, pero el análisis falló en encontrar alguna evidencia clínica de un control glucémico mejorado (70). Un ensayo controlado aleatorio multicéntrico grande de la nicotinamida en familiares ACI positivos (edades, 3-12 años) de pacientes diabéticos tipo 1 también falló en encontrar una diferencia en la incidencia de diabetes tipo 1 después de tres años (70). Un ensayo multicéntrico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de la nicotinamida (un máximo de 3 g/día) fue conducido en 552 familiares ACI positivos de pacientes con diabetes tipo 1. La proporción de familiares que desarrollaron diabetes tipo 1 dentro del periodo de cinco años fue comparable ya fuera si fueron tratados con nicotinamida o placebo (71). La nicotinamida pudo reducir los parámetros relacionados a la inflamación en estos sujetos en alto riesgo, pero fue ineficaz para prevenir el inicio de la enfermedad (72). Mas recientemente, reportes de caso del uso combinado de nicotinamida (25 mg/kg/día) y acetil-L-carnitina (50 mg/kg/día) en niños en riesgo de diabetes tipo 1 mostró resultados prometedores, lo que justifica una mayor investigación (73).
Tratamiento de Enfermedades
Los suplementos con niacina en dosis farmacológicas (es decir, dosis más altas que aquellas necesarias para prevenir la deficiencia) han sido usados en un intento por tratar un cierto rango de condiciones, algunas de las cuales son discutidas a continuación.
Trastornos genéticos sensibles a la niacina
Trastornos congénitos relacionados a la deficiencia de NAD pueden resultar de mutaciones en genes involucrados en la absorción y transporte de varios precursores dietarios del NAD+ o en las distintas rutas metabólicas que conllevan a la producción de NAD+ (véase Metabolismo). Algunos de estos trastornos podrían responder a la suplementación con niacina. Por ejemplo, el transporte alterado de triptófano a las células resulta en la enfermedad de Hartnup, la cual presenta signos de deficiencia grave de niacina (74). La enfermedad de Hartnup se debe a mutaciones en el gen SLCA19, el cual codifica para un transportador de aminoácidos neutros dependiente de sodio principalmente expresado en los riñones e intestinos. El manejo de la enfermedad involucra la suplementación con ácido nicotínico o nicotinamida (75). Mutaciones recesivas en genes que codifican para las enzimas de la vía de quinurenina — es decir quinureninasa y ácido 3-hidroxiantranil 3,4-dioxigenasa — conducen a malformaciones congénitas vertebrales, anales, cardíacas, traqueoesofágicas, renales y de las extremidades (VACTERL) combinadas (76). Se encontró que el agotamiento de NAD+, en lugar de la acumulación de metabolitos intermedios en la vía de quinurenina era responsable de estas malformaciones. La suplementación con niacina a lo largo del embarazo aseguró niveles adecuados de NAD+ y previno anomalías congénitas en ratones con mutaciones en la vía de quinurenina (76). En los humanos, la dosis de precursores de NAD+ necesaria para evitar malformaciones congénitas VACTERL inducidas por deficiencia de NAD falta aun por definirse (77).
La nicotinamida puede también rescatar la depleción de NAD+ secundaria a un error innato ultra raro del metabolismo de la glutamina (78). La glutamina es requerida para la conversión del ácido nicotínico adenina dinucleótido a NAD+ catalizada por la NAD+ sintetasa (Figura 2). De este modo, la deficiencia de glutamina sintetasa hereditaria específicamente afecta la síntesis de NAD+ a partir de los precursores de NAD+, triptófano y ácido nicotínico. Si las deficiencias combinadas de glutamina y NAD+ son responsables por el fenotipo clínico severo de sujetos con deficiencia hereditaria de glutamina sintetasa, es probable que la suplementación con ambos glutamina y nicotinamida proporcionaría algo de alivio (78).
Finalmente, muchos errores innatos del metabolismo resultan de mutaciones genéticas que disminuyen la afinidad de unión del cofactor y, subsecuentemente, la eficacia de la enzima (79). En muchos casos, la administración de altas dosis de las vitaminas que sirven como precursores de cofactores puede restaurar la actividad enzimática — por lo menos parcialmente — y disminuir los signos de las enfermedades genéticas (79). Dado que un gran numero de enzimas requieren NAD, se especula que muchas de las condiciones debidas a enzimas defectuosas podrían ser rescatadas por la suplementación de niacina (5).
Enfermedades cardiovasculares
Factores de riesgo cardiovascular
El ácido nicotínico es un agente hipolipemiante bien conocido: la terapia con ácido nicotínico aumenta notablemente las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), disminuyendo las concentraciones séricas de lipoproteína(a) y desplaza partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas a partículas LDL grandes y boyantes. Todos estos cambios en el perfil sanguíneo lipídico son considerados cardioprotectores. Bajas concentraciones de colesterol HDL son un factor de gran riesgo para la enfermedad coronaria cardiaca (ECC), y un incremento en las concentraciones HDL esta asociado con una reducción de ese riesgo (80). Debido a los efectos secundarios adversos asociados con las altas dosis de ácido nicotínico (véase Seguridad), el ácido nicotínico ha sido utilizado a menudo en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes en dosis ligeramente menores (17). En particular, el ácido nicotínico en dosis bajas es frecuentemente coadministrado con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (estatinas), la piedra angular del tratamiento para la hiperlipidemia, un factor de riesgo importante para la ECC. Un estudio controlado con placebo en 39 pacientes que tomaron estatinas (cerivastatina, atorvastatina o simvastatina) encontró que una dosis muy baja de ácido nicotínico (100 mg/día) incremento el colesterol HDL en solo 2.1 mg/dL, y la combinación no tuvo efecto en las concentraciones de colesterol LDL, colesterol total, o triglicéridos (81).
El estudio de la Biología Arterial para la Investigación de los Efectos del Tratamiento de Reducción del Colesterol (ARBITER) 2 — un ensayo doble ciego, controlado con placebo — investigó el efecto incremental de la adición de niacina (1 g/día) a la terapia con estatinas en 167 pacientes con ECC y niveles bajos de HDL en el grosor íntima-media carotídeo (CIMT) (82), un punto final sustituto para el desarrollo de la aterosclerosis. La adición del ácido nicotínico de liberación prolongada a la simvastatina previene el aumento en CIMT en comparación a la monoterapia de simvastatina. Un análisis post-hoc de datos del ARBITER2 mostró que el bloqueo de la progresión de la aterosclerosis se relacionaba con el aumento en las concentraciones de HDL en pacientes con un estado glucémico normal. Sin embargo, en la presencia de factores de riesgo adicionales, como la glucosa en ayunas alterada o la diabetes mellitus, el incremento de las concentraciones de HDL no fue predictivo de reducción del CIMT y retraso aterosclerótico (83). Un ensayo comparativo de eficacia (ARBITER6) también mostro una reducción significativa del CIMT basal con ácido nicotínico de liberación extendida (2 g/día por 14 meses), a diferencia de ezetimibe (un fármaco hipolipemiante) en pacientes que tomaban estatinas (84).
Estudios adicionales han examinado el impacto del acido nicotínico en la dilatación mediada por flujo (DMF) braquial dependiente del endotelio en pacientes en riesgo de ECC o con ECC establecida. La medición de la DMF es frecuentemente usada como un marcador sustituto de la función endotelial; los valores de la DMF están inversamente correlacionados con el riesgo de eventos cardiovasculares futuros (85). Un meta-análisis de siete ensayos controlados aleatorios, que incluyo 441 participantes, mostro un incremento significante del 2% con el acido nicotínico (1-2 g/día) administrado por 12 semanas a un año (86).
Eventos cardiovasculares
Varios ensayos aleatorios, controlados con placebo, multicéntricos han investigado la eficacia y seguridad de la terapia con ácido nicotínico, sola o en combinación con otros agentes hipolipemiantes en los resultados de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Específicamente, el Proyecto de Drogas Coronarias (CDP) dio seguimiento a mas de 8,000 hombres con un infarto al corazón previo por seis años (87). En comparación al grupo de placebo, los pacientes que tomaron diariamente 3 g de ácido nicotínico de liberación inmediata una reducción del 10% en el colesterol total, una disminución del 26% en los triglicéridos, una reducción del 27% en infartos al miocardio no letales recurrentes, y una reducción del 26% en eventos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, y ataque isquémico transitorio). Además, un ensayo posterior de nueve años de seguimiento reveló una reducción del 10% en el total de muertes con el tratamiento con ácido nicotínico.
El Estudio del Tratamiento de la Aterosclerosis HDL (HATS), un ensayo controlado aleatorio de tres años en 160 pacientes con ECC documentada y concentraciones bajas de HDL, encontró que una combinación de simvastatina y ácido nicotínico (2-3 g/día) incrementó los niveles HDL, inhibió la progresión de la estenosis (estrechamiento) de la arteria coronaria, y disminuyó la frecuencia de eventos cardiovasculares, incluyendo el infarto al miocardio y accidentes cerebrovasculares, en comparación al placebo (88). Un análisis de subgrupo de pacientes del HATS con síndrome metabólico mostro una reducción en la tasa de eventos clínicos primarios, aunque la glucosa y el metabolismo de la insulina estaban moderadamente alterados por el acido nicotínico (89). Además, una revisión de la seguridad y tolerabilidad al ácido nicotínico entre los sujetos del HATS mostró que el control glucémico en pacientes con diabetes volvió a los valores de pretratamiento luego de ocho meses del manejo de la enfermedad con medicamento y dieta (90). Similarmente, el beneficio cardiovascular de la terapia con acido nicotínico a largo plazo superó el modesto aumento en el riesgo de una nueva aparición de diabetes tipo 2 en pacientes del estudio CDP (91).
En contraste, el ensayo AIM-HIGH (Intervención de la aterotrombosis en el síndrome metabólico con bajo HDL/triglicéridos altos: impacto en los resultados salud global), el cual examino el efecto incremental del ácido nicotínico de liberación extendida (1.5-2 g/día) en 3,414 pacientes que tenían ECV establecidas y dislipidemia aterogénica y eran tratados con simvastatina (+/- ezetimibe), proporcionó resultados decepcionantes. Ciertamente, en estos pacientes que habían alcanzado concentraciones objetivo de colesterol LDL (<70 mg/dL) antes de la aleatorización, el efecto de elevación de HDL del tratamiento con ácido nicotínico falló en reducir el numero de eventos cardiovasculares después de un seguimiento promedio de tres años (92, 93). Mientras que algunas de las limitaciones, como un uso mayor de simvastatina y ezetimibe en el grupo de control, han confundido los resultados, se sugirió también que el colesterol HDL bajo podría ser un marcador del riesgo en lugar de ser un factor de riesgo causal para la predicción de ECV (93). Además, un análisis post-hoc de 505 participantes con enfermedad crónica renal en etapa 3 encontró un incremento en la mortalidad por todas las causas en aquellos aleatorizados para el ácido nicotínico en comparación a aquellos en el grupo de placebo (94).
Aunque el acido nicotínico falló en reducir el numero de eventos cardiovasculares en pacientes con colesterol LDL bajo tratados con simvastatina, estos resultados no pueden extrapolar a pacientes con colesterol LDL más alto al inicio del estudio. Un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de mayor magnitud — el ensayo HPS2-THRIVE (Estudio para la protección del corazón 2: tratamiento de HDL para reducir la incidencia de eventos vasculares) — en 25,673 participantes con enfermedad vascular examinó el efecto incremental del ácido nicotínico de liberación extendida (2 g/día) y el laropiprant (un antagonista del receptor-1 de la prostaglandina D2; 40 mg/día) en la incidencia de eventos cardiovasculares. En comparación al placebo, el ácido nicotínico/laropiprant redujo el colesterol LDL en un promedio de 10 mg/dL, disminuyó los triglicéridos 33 mg/dL, e incrementó el colesterol HDL 6 mg/dL después de un periodo medio de seguimiento de 3.9 años. No obstante, el ácido nicotínico/laropiprant mostró no efecto en la incidencia de eventos vasculares mayores y muerte por cualquier causa (95).
Un reciente meta-análisis de 23 ensayos controlados aleatorios — incluyendo los ensayos CDP, AIM-HIGH y HPS2-THRIVE — en 39,195 sujetos con un historial de enfermedad vascular comparó el efecto del acido nicotínico solo o como un agregado a otros agentes hipolipemiantes. Ningún beneficio cardiovascular fue asociado con la terapia con ácido nicotínico: el numero de infartos al miocardio letales y no letales y accidentes cerebrovasculares no disminuyo con la suplementación de acido nicotínico (dosis mediana de 2 g/día por un periodo medio de 11.5 meses) (96).
A pesar de la falta de evidencia para un papel del acido nicotínico en la prevención de ECV (96, 97), el uso de la terapia con ácido nicotínico ha rápidamente incrementado a través de los años en los Estados Unidos (98).
Ataxia de Friedreich
La ataxia de Friedreich, una forma común de ataxia hereditaria es un trastorno recesivo de aparición temprana con características clínicas que incluyen ataxia progresiva, escoliosis, cardiomiopatía, y diabetes mellitus (99). La mayoría de los sujetos afectados tienen expansiones repetidas homocigotas de guanina-adenina-adenina (GAA) en el primer intrón del gen FXN que codifica para la proteína frataxina. Estas repeticiones GAA anormales e inestables desencadenan el silenciamiento genético a través de la formación de heterocromatina, llevando a una expresión de frataxina significantemente reducida (100). La frataxina es una proteína mitocondrial necesaria para la creación de agrupaciones de hierro y sulfuro (ISC). Las subunidades que contienen ISC son especialmente importantes para la cadena respiratoria mitocondrial y para la síntesis de proteínas que contienen hemo (99).
Predominantemente localizada en el núcleo, SIRT1 es una deacetilasa dependiente de NAD+ que promueve el silenciamiento genético a través de la formación de la heterocromatina. Se ha mostrado que la nicotinamida antagoniza la heterocromatización del locus FXN y regula positivamente la expresión de frataxina en células linfoblastoides derivadas de pacientes afectados por la ataxia de Friedreich, posiblemente a través la inhibición de la actividad de SIRT1 (100). En un ensayo piloto, abierto de aumento de dosis en 10 pacientes adultos con ataxia de Friedreich, encontró que dosis solas y repetidas de nicotinamida (2-8 g) por un periodo de hasta ocho semanas eran bien toleradas (101). Dosis repetidas de 3.5 a 6 g de nicotinamida condujeron a incrementos significantes en la concentración de frataxina en glóbulos blancos periféricos (101). Sin embargo, ninguna mejora neurológica fue reportada, sugiriendo que la duración del tratamiento fue muy corta y/o el sistema nervioso de los participantes no respondió a los aumentos de la frataxina (102). Que sepamos, no existe actualmente algún ensayo en progreso diseñado para investigar más allá el efecto de la nicotinamida en pacientes afectados con la ataxia de Friedreich.
VIH/SIDA
El primer paso en la vía de quinurenina es catalizado por la enzima extrahepática, indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), la cual es responsable por la escisión oxidativa del triptófano. La estimulación crónica de la oxidación del triptófano, mediada por un incremento en la actividad de IDO y/o las ingestas dietarías inadecuadas de niacina, es observada por la infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El interferón-gamma (IFN- γ) es una citoquina producida por células del sistema inmunitario en respuesta a la infección. A través de la estimulación de la enzima IDO, el IFN- γ incrementa la descomposición del triptófano, apoyando de esta manera el descubrimiento de que la concentración de triptófano promedio en la sangre es significantemente menor en pacientes con VIH en comparación con sujetos no infectados (40). Una degradación incrementada del triptófano a través de la vía de quinurenina parece coexistir con la deficiencia intracelular de niacina/NAD en la infección con VIH (103). Un modelo explicativo de estas observaciones paradójicas incrimina al estrés oxidativo inducido por múltiples deficiencias en los pacientes con VIH (103). En particular la activación de enzimas PARP (ARTD) por el daño oxidativo al ADN podría ser responsable por inducir el agotamiento de niacina/NAD (véase Función). La descomposición del triptófano seria entonces una respuesta compensatoria a los niveles de niacina/NAD inadecuados.
Sin embargo, los metabolismos derivados de la oxidación del triptófano en la vía de quinurenina regulan subgrupos de linfocitos T específicos. Como fue mencionado anteriormente, el IFN-γ circulante, pero también los productos virales y bacterianos, pueden activar la IDO durante la infección con VIH. La sobreestimulación de la ruta del triptófano ha sido involucrada en la perdida de la función normal de los linfocitos T, que caracteriza la infección por VIH (104, 105). El aumento en la actividad de la IDO ha sido ligado a la respuesta inmune alterada que contribuye a la persistencia del VIH (104). La terapia antirretroviral (TARV) solo restaura parcialmente la actividad normal de la IDO, sin normalizarla, pero induce la supresión viral y la recuperación de células T CD4 (106). En un modelo de mono para la infección por VIH, un bloqueo parcial y transitorio de la IDO con el inhibidor de IDO 1-metil-triptófano probó ser ineficaz para reducir la carga viral en el plasma y los tejidos intestinales más allá de los niveles logrados por la TARV (107). En la actualidad, un mejor entendimiento del papel de la vía de quinurenina y otras rutas NAD biosintéticas durante la infección por VIH es necesario antes de que se pueda considerar la relevancia y las implicaciones clínicas de la administración de suplementos de niacina en el tratamiento del VIH.
No obstante, las dosis farmacológicas de ácido nicotínico han mostrado ser bien toleradas en los pacientes con VIH con hiperlipidemia (108). Los perfiles de lípidos anormales observados en pacientes han sido atribuidos a la infección por VIH y al tratamiento antirretroviral altamente activo (TARAA) (109). Además, la resistencia a la insulina ha sido detectada junto con dislipidemia en pacientes tratados con TARV (110). Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la segunda causa más frecuente de muerte en la población con VIH, y se predice que la tasa de ECV incrementara aún más ya que los pacientes están viviendo más debido a las terapias antirretrovirales exitosas. Con respecto a la población general, la terapia basada en estatinas parece beneficiar los pacientes con VIH en términos de protección aterogénica y reducción del riesgo de ECV, aunque contraindicaciones existen debido a la interacción de drogas con la TARV. Otros tratamientos de primera línea incluyen fibratos hipolipemiantes, los cuales son preferidos al acido nicotínico debido al riesgo incrementado de intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina (111). Sin embargo, un estudio piloto controlado, sin cegar mostró que el ácido nicotínico de liberación extendida (0.5-1.5 g/día por 12 semanas) pudo efectivamente mejorar la función endotelial de la arteria braquial en los sujetos con VIH tratados con TARV con bajo colesterol HDL y sin historial de ECV (112). Además, un tratamiento combinado de fibratos, acido nicotínico de liberación extendida (0.5-2 g/día), y cambios en el estilo de vida (dieta baja en grasa y ejercicio) por 24 semanas fue eficaz en la normalización de los parámetros lipídicos en una cohorte de 191 pacientes tratados con TARV. El riesgo incrementado de disfunción hepática fue detectado en sujetos que recibían ambos fibratos y niacina, pero la sensibilidad a la insulina no fue afectada por el tratamiento con ácido nicotínico administrado solo o cuando fue combinado con fibratos (113). Otro ensayo no controlado, abierto, de 24 semanas en 99 pacientes tratados con TARV encontró que la aleatorización de ácido nicotínico de liberación extendida (0.5-2 g/día) o fenofibratos incrementó el colesterol HDL sanguíneo, pero no redujo los marcadores inflamatorios o mejoro la función endotelial en comparación al valor basal (114).
Esquizofrenia
La esquizofrenia es un trastorno neurológico de etiología poco clara que se diagnostica solo a partir de su presentación clínica. Debido a que los trastornos neurológicos asociados con la pelagra se asemejan a la esquizofrenia aguda, la terapia basada en niacina para la condición fue investigada durante 1950-70 (revisado en 115). El uso adyuvante de nutrientes como la niacina para corregir las deficiencias asociadas con síntomas neurológicos se llama psiquiatría ortomolecular (116). Tal enfoque no se ha incluido en la práctica psiquiátrica; los profesionales se han basado únicamente en fármacos antipsicóticos para eliminar los síntomas clínicos de la esquizofrenia. Sin embargo, avances científicos recientes y nuevas hipótesis en el beneficio de la suplementación de nutrientes en el tratamiento de trastornos psiquiátricos han sugerido la reevaluación de la medicina ortomolecular por la comunidad médica (117, 118).
El enrojecimiento de la piel es uno de los principales efectos secundarios del uso terapéutico del ácido nicotínico y la razón principal de la falta de adherencia al tratamiento (ver Toxicidad). El enrojecimiento es causado por la activación de la fosfolipasa A2, una enzima que estimula la producción de un lípido específico de la familia prostanoide llamado prostaglandina D2. La prostaglandina D2, sintetizada por las células presentadoras de antígenos de la piel y la mucosa (es decir, las células de Langerhans), puede inducir la dilatación de los vasos sanguíneos y desencadenar una respuesta de enrojecimiento. Curiosamente, los pacientes con esquizofrenia tienden a no enrojecer luego del tratamiento con ácido nicotínico. Esta respuesta de enrojecimiento de piel deficiente sugiere una señalización prostanoide en pacientes esquizofrénicos (119, 120). Se ha encontrado una asociación entre la sensibilidad de niacina alterada y un mayor deterioro funcional en pacientes esquizofrénicos (121), que apoya otros hallazgos que sugieren que el metabolismo lipídico alterado podría críticamente alterar el desarrollo del cerebro y contribuir a la enfermedad (122). Curiosamente, las respuestas de enrojecimiento cutáneas deficientes son más prevalentes en familiares de primer grado de personas con esquizofrenia que en la población general, sugiriendo que la sensibilidad reducida a la niacina es un rasgo hereditario dentro de las familias afectadas (123).
Fuentes
Fuentes alimenticias
Buenas fuentes de niacina incluyen la levadura, carne, aves de corral, pescados rojos (p.ej. atún, salmón), los cereales (especialmente los cereales fortificados), legumbres, y semillas. La leche, verduras de hojas verdes, el café y té también aportan una pequeña cantidad de niacina (124). En las plantas, especialmente los granos de cereal maduro como el maíz y el trigo, la niacina podría estar ligada a moléculas de azúcar en la forma de glucósidos, lo que disminuye significativamente su biodisponibilidad (25).
En los Estados Unidos, la ingesta dietaría promedio de niacina es de alrededor de 30 mg/día para hombres adultos jóvenes y de 20 mg/día para las mujeres adultas jóvenes. En una muestra de adultos mayores de 60 años, se encontró que hombres y mujeres tenían una ingesta dietaría promedio de 21 mg/día y 17 mg/día, respectivamente (41). Algunos alimentos con cantidades sustanciales de niacina son listados en la Tabla 2, junto con su contenido de niacina en miligramos (mg). Las tablas de composición de los alimentos generalmente muestran el contenido de niacina sin incluir los equivalentes de niacina (EN) del triptófano o algún ajuste para la biodisponibilidad de niacina. Para mayor información en el contenido de nutrientes de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de los alimentos del USDA; la información incluida en la Tabla 2 proviene de esta base de datos (125).
Suplementos
Los suplementos de niacina están disponibles como nicotinamida o acido nicotínico. La nicotinamida es la forma de la niacina típicamente usada en suplementos nutricionales y en la fortificación de alimentos. El ácido nicotínico esta disponible sin receta y con una prescripción como un agente reductor del colesterol (126). El ácido nicotínico para su uso anti-hiperlipidémico en tres formulaciones: acido nicotínico de liberación inmediata (cristalino) (tiempo de absorción, 1-2 horas), acido nicotínico de liberación extendida (tiempo de absorción, 8-12 horas), y acido nicotínico de liberación sostenida (tiempo de absorción, >12 horas) (127). En la dosis farmacológica requerida para los efectos de reducción del colesterol, el uso de ácido nicotínico debe ser abordado como si este fuese un fármaco (véase Seguridad). Las personas solo deben tomar una terapia de reducción del colesterol con ácido nicotínico bajo la supervisión de un proveedor del cuidado de la salud calificado con el fin de minimizar los efectos potencialmente adversos y maximizar los beneficios terapéuticos.
Seguridad
Toxicidad
A la niacina de los alimentos no se le conoce por causar efectos adversos. Aunque un estudio notó efectos adversos luego del consumo de bagels con 60 veces más la cantidad normal de la fortificación con niacina, la mayoría de los efectos han sido reportados con preparaciones farmacológicas de niacina (41).
Acido nicotínico
Los efectos secundarios comunes de ácido nicotínico incluyen enrojecimiento, prurito (picazón severa de la piel), erupciones cutáneas y trastornos gastrointestinales, como las náuseas y vómitos (97). También se han informado episodios transitorios de presión arterial baja (hipotensión) y dolor de cabeza. La hepatotoxicidad (daño celular hepático), que incluye enzimas hepáticas elevadas e ictericia, ha sido observada en ingestas tan bajas de hasta 750 mg/día de ácido nicotínico (128). Aunque la hepatitis ha sido observada con dosis de ácido nicotínico de liberación extendida de tan poco como 500 mg/día por dos meses, casi todos los reportes de hepatitis severa han sido asociados con dosis de 3 a 9 g/día usados para tratar el colesterol alto por meses o años (41). No esta claro si el ácido nicotínico de liberación inmediata (cristalino) es menos toxico para el hígado que las formas de liberación extendida (41). Sin embargo, el ácido nicotínico de liberación inmediata es frecuentemente usado en dosis más altas que las formas de liberación extendida, y la toxicidad severa hepática ha ocurrido en individuos que sustituyeron el ácido nicotínico de liberación extendida por acido nicotínico de liberación inmediata en dosis equivalentes (126). Se ha observado que grades dosis de ácido nicotínico alteran la tolerancia a la glucosa probablemente debido a una disminución en la sensibilidad a la insulina. La tolerancia a la glucosa alterada en individuos susceptibles (prediabéticos) podría resultar en concentraciones elevadas de glucosa en la sangre y diabetes mellitus tipo 2. Un análisis del ensayo HPS2-THRIVE (véase Enfermedades cardiovasculares), usando datos de 17,374 participantes sin diabetes tipo 2 al inicio del estudio, encontró una proporción significantemente mas alta de casos recientemente diagnosticados entre aquellos aleatorizados para el ácido nicotínico/laropiprant que para el placebo (5.7% versus 4.3%) sobre un periodo de 3.9 años (95). De igual manera, la aleatorización para el ácido nicotínico/laropiprant significantemente incremento el riesgo de disturbios serios en el control para la diabetes (llevando a la hospitalización) en comparación al placebo entre 8,299 participantes con diabetes al inicio del estudio (95). Las concentraciones sanguíneas elevadas de ácido úrico, ocasionalmente resultando en ataques de gota en los individuos susceptibles, han sido también observados con la terapia con ácido nicotínico de alta dosis (126). La niacina en dosis de 1.5 a 5 g/día ha resultado en unos pocos reportes de caso de visión borrosa y otros problemas oculares, los cuales han sido generalmente reversibles luego de la discontinuación (41). Personas con una función hepática anormal o un historial de enfermedad hepática, diabetes, enfermedad de úlcera péptica activa, gota, arritmias cardiacas, enfermedad intestinal inflamatoria, migrañas, o alcoholismo pueden ser mas susceptibles a los efectos adversos de la ingesta de niacina en exceso que la población en general (41).
Nicotinamida
La nicotinamida es generalmente mejor tolerada que el acido nicotínico; generalmente no causa enrojecimiento (126). Sin embargo, náuseas, vómitos, y signos de toxicidad hepática (enzimas hepáticas elevadas, ictericia) han sido observados en dosis muy altas (≥10 g/día) (126).
Nicotinamida ribósido
Un estudio en 12 sujetos saludables encontró que la nicotinamida ribósido en tres dosis únicas (100 mg, 300 mg, y 1,000 mg) incremento el NAD+ sanguíneo sin peligro. Dos de los participantes auto-reportaron enrojecimiento de la piel después de tomar la dosis de 300 mg, y dos otros reportaron una sensación de calor luego de la ingesta de 1,000 mg de nicotinamida ribósido (1). En un ensayo aleatorio, controlado con placebo reciente en 120 adultos saludables (edades, 60-80 años), la suplementación diaria con nicotinamida ribósido (250 mg o 500 mg) y pteroestilbeno (un activador de SIRT; 50 mg o 100 mg) por ocho semanas mostro un perfil favorable de efectos secundarios, sin evidencia de una incidencia mayor de efectos adversos en comparación al placebo (129). Más recientemente, un ensayo aleatorio, controlado con placebo en 40 hombres obesos (edades, 40-70 años) encontró que la suplementación diaria con nicotinamida ribósido (2,000 mg/día dividida en dos dosis diarias) durante 12 semanas fue asociada con reportes de solo efectos secundarios, incluyendo sudoración excesiva, prurito y síntomas gastrointestinales leves como la hinchazón (139).
El nivel máximo de ingesta tolerable (NM)
El enrojecimiento de la piel principalmente en la cara, brazos, y pecho, es un efecto secundario común del ácido nicotínico y puede ocurrir inicialmente con dosis tan bajas como de 30 mg/día. Aunque el enrojecimiento causado por la nicotinamida es raro, la Junta de Nutrición y Alimentos estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la niacina (ácido nicotínico y nicotinamida) en 35 mg/día para los adultos para evitar el enrojecimiento como un efecto adverso (41). El análisis de datos de la Encuesta de Evaluación Nacional de Salud y Nutrición Estadounidense (NHANES) 2003-2006 encontró que el 15.8% de los niños y adolescentes (edades 2-18 años) y el 8.5% de los adultos (≥19 años) tuvieron ingestas usuales de niacina totales que excedían el NM (130). El NM se aplica a toda la población en general y no esta destinado a ser aplicado en individuos que están siendo tratados con un nutriente bajo supervisión médica (p. ej., acido nicotínico en altas dosis para las concentraciones elevadas de colesterol sanguíneo).
| Grupo Etario | NM (mg/día) |
|---|---|
| Infantes 0-12 meses | Imposible de determinar* |
| Niños 1-3 años | 10 |
| Niños 4-8 años | 15 |
| Niños 9-13 años | 20 |
| Adolescentes 14-18 años | 30 |
| Adultos 19 años y más | 35 |
| *La fuente de la ingesta debiera ser sólo de alimentos y fórmula. | |
Interacción con drogas/fármacos
La ocurrencia de rabdomiolisis se incrementa en los pacientes tratados con estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa). La rabdomiolisis es una condición relativamente poco común en la cual las células musculares se degradan, liberando enzimas y electrolitos a la sangre, y algunas veces resultando en falla renal (131). La coadministración de ácido nicotínico con una estatina parece incrementar el riesgo de rabdomiolisis (132). Un nuevo fármaco, laropiprant, bloquea los receptores prostanoides y reduce el enrojecimiento inducido por el ácido nicotínico (133). Un ensayo aleatorio, controlado con placebo fue designado para identificar efectos adversos posibles de la combinación de niacina/laropiprant en más de 25,000 pacientes tratados con simvastatina (134). Cuando se agregó a la terapia con estatinas, la combinación de niacina/laropiprant aumentó el riesgo de miopatía y rabdomiolisis, particularmente en sujetos asiáticos. Es posible que la combinación de niacina/laropirant reduzca aún más la baja tolerabilidad del tratamiento con estatinas observadas en ciertas poblaciones (135).
En el estudio aleatorio controlado HATS de tres años, la terapia concurrente con antioxidantes (1,000 mg/día de vitamina C, 800 UI/día de RRR-α-tocoferol, 100 µg/día de selenio, y 25 mg/día de β-caroteno) disminuyó los efectos protectores de la combinación de simvastatina-acido nicotínico (136). Aunque el mecanismo para estos efectos es desconocido, el beneficio de la terapia antioxidante concurrente en pacientes que toman agentes hipolipemiantes ha sido cuestionado (137).
Los efectos adversos de grandes dosis de ácido nicotínico pueden ser exacerbados por el uso concomitante de ciertos medicamentos. El riesgo de miopatía puede aumentar aún más en aquellos que toman ácido nicotínico y secuestrantes de ácidos biliares (p. ej., colestiramina, colestipol) o la droga antilipidémica, gemfibrozil (Lopid), y el riesgo de hepatotoxicidad observado con el ácido nicotínico podría ser incrementado por fármacos como el paracetamol, la amiodarona (Cordarone) o la carbamazepina (Tegretol) (35). Además, grandes dosis de ácido nicotínico pueden reducir la excreción de ácido úrico, oponiéndose de este modo a la acción de los agentes uricosúricos como el probenecid (Probalan) (35).
Varios otros medicamentos pueden interactuar con la terapia con niacina o con la absorción y metabolismo de la vitamina (126). El estrógeno y los anticonceptivos que contienen estrógeno incrementan la eficacia de la síntesis de niacina a partir del triptófano, resultando en un requerimiento dietario disminuido para la niacina (138).
Se ha reportado que la administración a largo plazo de agentes de la quimioterapia causa síntomas de pelagra; por lo tanto, la suplementación con niacina puede ser necesaria (véase Causas de la pelagra).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La ingesta optima de niacina para la promoción de la salud y prevención de enfermedades crónicas no es aun conocida. La IDR (16 mg EN/día para hombres y 14 mg EN/día para mujeres) es obtenible fácilmente consumiendo una dieta variada y debería prevenir una deficiencia en la mayoría de las personas. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar a diario un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% del Valor Diario (VD) para niacina, aportará diariamente al menos 20 mg de niacina.
Autores y Críticos
Escrito en 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Agosto 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Diciembre de 2017 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Marzo de 2018 por:
Mirella Meyer-Ficca, Ph.D.
Profesor Asistente de Investigación
Universidad del Estado de Utah
Traducido al Español en 2018 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
La actualización y traducciones al español de este artículo en el 2017 fue respaldada por una subvención de ChromaDex, Inc.
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Riboflavina
Contenido
Resumen
- La riboflavina es el precursor de las coenzimas, flavín adenín dinucleótido (FAD) y flavín mononucleótido (FMN). Estas actúan como transportadores de electrones en un cierto número de reacciones de oxidación-reducción (redox) involucradas en la producción de energía y en numerosas rutas metabólicas. (Más información)
- La deficiencia de riboflavina puede afectar múltiples rutas en el metabolismo de la vitamina B6, folato, niacina, y del hierro. (Más información)
- La deficiencia de riboflavina ha sido ligada a la preeclampsia en mujeres embarazadas. Esta condición puede progresar a eclampsia y causar hemorragias severas y la muerte. El riesgo de preeclampsia ha sido recientemente asociado con la presencia de una variante genética (C677T) en el gene de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Este gene codifica para la enzima MTHFR, la cual es dependiente de FAD. (Más información)
- El estrés oxidativo puede causar opacificación del cristalino del ojo, conduciendo a las cataratas en individuos mayores. Mientras los resultados de algunos estudios basados en la observación son prometedores, estudios de intervención son necesarios para evaluar el beneficio potencial de la riboflavina en la prevención de cataratas. (Más información)
- La riboflavina (en la forma de FAD) es requerida como cofactor para la enzima clave que metaboliza el folato, MTHFR. Un estatus bajo del estatus de la riboflavina puede interferir con el metabolismo del folato, particularmente en individuos homocigotos para la variante del gen MTHFR C677T; estos individuos exhiben un riesgo mayor de enfermedades cardiovasculares (ECV). Evidencia emergente proveniente de ensayos de intervención apoya un papel protector de la riboflavina contra la hipertensión en individuos con el genotipo MTHFR 677TT. (Más información)
- Se ha evaluado a la riboflavina como un agente profiláctico en estudios con niños y adultos que padecen de migraña. La suplementación con riboflavina ha mostrado disminuir la frecuencia y severidad de los ataques de dolor de cabeza en adultos pero no en niños. (Más información)
- Reportes de caso han mostrado que los pacientes con trastornos autosómicos recesivos del metabolismo de riboflavina podrían beneficiarse de la suplementación con riboflavina. (Más información)
-
Se ha evaluado a la riboflavina como una terapia adyuvante potencial en el cáncer y ciertos desordenes oculares. (Más información)
La riboflavina es una vitamina B hidrosoluble, también conocida como vitamina B2. En el cuerpo, la riboflavina es principalmente encontrada como un componente integral de las coenzimas, flavín adenín dinucleótido (FAD) y flavín mononucleótido (FMN) (1). Las coenzimas derivadas de la riboflavina se denominan flavocoenzimas, y enzimas que usan una flavocoenzima son llamadas flavoproteínas (2).
Función
Reacciones de oxidación-reducción (redox)
Los organismos vivos derivan la mayoría de su energía de las reacciones redox, las cuales son procesos que involucran la transferencia de electrones. Las flavocoenzimas participan en las reacciones redox en numerosas rutas metabólicas (3). Son críticas para el metabolismo de los carbohidratos, lípidos, y proteínas. El FAD es parte de la cadena de transporte (respiratoria) de electrones, la cual es fundamental para la producción de energía. En conjunción con el citocromo P-450, las flavocoenzimas también participan en el metabolismo de drogas y toxinas (4).
Funciones antioxidantes
La glutatión reductasa es una enzima dependiente de FAD que participa en el ciclo redox del glutatión. El ciclo redox del glutatión juega un papel fundamental en la protección de organismos de especies reactivas del oxígeno, como los hidroperóxidos. La glutatión reductasa (GR) requiere de FAD para regenerar dos moléculas de glutatión reducido a partir del glutatión oxidado. La deficiencia de riboflavina ha sido asociada con un incremento del estrés oxidativo (4). La medición de la actividad de la GR en los glóbulos rojos es comúnmente usada para evaluar el estatus nutricional de la riboflavina (5). El ensayo del coeficiente de activación de la glutatión reductasa eritrocitaria (EGRAC) evalúa el estatus de la riboflavina al medir la actividad de la GR antes y después de la reactivación in vitro con su grupo prostético FAD; el EGRAC es calculado como la proporción de FAD-estimulado con respecto a la actividad enzimática no estimulada e indica el grado de saturación con riboflavina del tejido. De esta manera el EGRAC es una medida fundamental del estatus de riboflavina y ha mostrado ser efectiva en reflejar el estatus del biomarcador de una deficiencia severa a un estatus normal (6).
Las glutatión peroxidasas, enzimas que contienen selenio, necesitan de dos moléculas de glutatión reducido para degradar hidroperóxidos. Las GPx están involucradas en el ciclo de oxidación-reducción (redox) del glutatión (Figura 1).
La xantina oxidasa, otra enzima dependiente de FAD, cataliza la oxidación de hipoxantina y xantina a ácido úrico. El ácido úrico es uno de los antioxidantes hidrosolubles más efectivos en la sangre. Por lo tanto, la deficiencia de riboflavina puede derivar en una actividad disminuida de la xantina oxidasa, reduciendo los niveles sanguíneos de ácido úrico (7).
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
Interacción con nutrientes
Vitaminas del complejo B
Las flavoproteínas están involucradas en el metabolismo de varias otras vitaminas: (vitamina B6, niacina, y folato). Por lo tanto, una deficiencia severa de riboflavina podría afectar muchos sistemas de enzimas. La conversión de la mayoría de vitamina B6 naturalmente disponible a su forma de coenzima, piridoxal 5’-fosfato (PLP), requiere de la enzima dependiente de FMN, piridoxina 5’-fosfato oxidasa (PPO) (8). Por lo menos dos estudios en adultos mayores han documentado interacciones significantes entre los indicadores de vitamina B6 y el estatus nutricional de la riboflavina (9, 10). La síntesis de coenzimas que contienen niacina, NAD y NADP, a partir del aminoácido triptófano, requiere de la enzima dependiente de FAD, quinurenina mono-oxigenasa. Una deficiencia severa de riboflavina puede disminuir la conversión de triptófano a NAD y NADP, incrementando el riesgo de una deficiencia de niacina (3). La 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzima dependiente de FAD que juega un papel importante en el mantenimiento de una coenzima folato específica, requerida para formar metionina a partir de homocisteína (Figura 2). Junto con otras vitaminas del complejo B, se ha asociado a las ingestas elevadas de riboflavina con niveles disminuidos de homocisteína en el plasma (11). Niveles incrementados de riboflavina en el plasma han sido también asociados con niveles disminuidos de homocisteína del plasma, principalmente en individuos homocigotos para el polimorfismo C677T en el gen de la MTHFR y en individuos con una baja ingesta de folato (12). Tales resultados muestran que el riesgo de enfermedades crónicas podría ser influenciado por interacciones complejas entre factores genéticos y dietarios (véase Enfermedades cardiovasculares y Cáncer).
[Figura 2 - Clic para Agrandar]
Hierro
La deficiencia de riboflavina altera el metabolismo del hierro. Aunque el mecanismo no está aún claro, investigación en animales sugiere que la deficiencia de riboflavina podría perjudicar la absorción del hierro, incrementar la pérdida intestinal de hierro y/o afectar la utilización del hierro para la síntesis de hemoglobina (Hb) (13). En humanos, se ha encontrado que al mejorar el estatus nutricional de la riboflavina se aumentan los niveles de Hb circulante (14). La corrección de una deficiencia de riboflavina en individuos que son deficientes de ambos riboflavina y hierro mejora la respuesta de individuos con anemia ferropénica a la terapia con hierro (15). La anemia durante el embarazo, un problema de salud pública alrededor del mundo, es responsable por una considerable morbilidad y mortalidad perinatal (16, 17). El manejo de la anemia materna incluye la suplementación con hierro solo o hierro en combinación con ácido fólico (18), y se ha considerado que la suplementación con riboflavina podría mejorar la suplementación con hierro-ácido fólico. Ensayos de intervención, aleatorios, doble ciegos conducidos en mujeres embarazadas con anemia en el Sureste Asiático mostraron que una combinación de ácido fólico, hierro, vitamina A, y riboflavina mejoró los niveles de Hb y disminuyó la prevalencia de anemia en comparación a la suplementación sola con hierro-ácido fólico (19, 20).
Deficiencia
Ariboflavonosis es el término médico para una deficiencia clínica de riboflavina. Una deficiencia de riboflavina es raramente encontrada de manera aislada; ocurre con frecuencia en combinación con deficiencia de otras vitaminas hidrosolubles. Los síntomas de una deficiencia de riboflavina incluyen dolor de garganta, enrojecimiento e hinchazón de la mucosa de la boca y garganta, grietas o llagas en el exterior de los labios (quelosis) y en las comisuras de la boca (estomatitis angular), inflamación y enrojecimiento de la lengua (lengua magenta), y una inflamación cutánea húmeda y escamosa (dermatitis seborreica). Otros síntomas podrían involucrar la formación de vasos sanguíneos en la capa transparente del ojo (vascularización de la córnea) y conteo disminuido de glóbulos rojos en el cual los glóbulos rojos existentes contienen niveles normales de hemoglobina y son de tamaño normal (anemia normocítica normocrómica) (1, 3). Una deficiencia severa de riboflavina podría resultar en la conversión disminuida de vitamina B6 a su forma de coenzima (PLP) y una conversión disminuida de triptófano a niacina (véase Interacciones con nutrientes).
La preeclampsia es definida como la presencia de presión sanguínea elevada, proteínas en la orina y edema (hinchazón significativa) durante el embarazo. Cerca del 5% de las mujeres con preeclampsia progresan a eclampsia, una causa importante de muerte materna y fetal. La eclampsia es caracterizada por convulsiones, además de presión sanguínea alta y un riesgo aumentado de hemorragia (sangramiento severo) (21). Un estudio en 154 mujeres embarazadas en riesgo incrementado de preeclampsia encontró que aquellas que estaban deficientes de riboflavina eran 4.7 veces más propensas a desarrollar preeclampsia que aquellas que tenían un estatus nutricional adecuado de riboflavina (22). La causa de la preeclampsia-eclampsia es desconocida. Niveles intracelulares de flavocoenzimas disminuidos podrían causar disfunción mitocondrial, aumento del estrés oxidativo e interferencia con la liberación de óxido nítrico y, por lo tanto, con la dilatación de vasos sanguíneos — todos estos cambios han sido asociados con la preeclampsia (22).
Un reciente meta-análisis de 51 estudios encontró que el polimorfismo C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) estaba asociado con la preeclamsia en las poblaciones caucásicas y del Este de Asia (23). Sin embargo un meta-análisis temprano reportó que el genotipo 677TT MTHFR acarreaba un riesgo significantemente mayor de preeclampsia entre mujeres asiáticas únicamente, mientras que en mujeres caucásicas el incremento del riesgo no fue significante (24). Tal heterogeneidad entre estudios podría sugerir que el efecto del genotipo 677TT MTHFR podría ser modulado por la riboflavina y otros factores dietarios relevantes que podrían variar considerablemente entre las diferentes poblaciones. La reducción en la actividad de la flavoproteína de la MTHFR observada en sujetos con la variante genética C677T conduce a un incremento leve en las concentraciones de homocisteína del plasma; los niveles incrementados de homocisteína han sido asociados con la preeclampsia (25). Un ensayo pequeño doble ciego, aleatorio, controlado con placebo en 450 mujeres embarazadas en alto riesgo de preeclampsia encontró que la suplementación con 15 mg de riboflavina diariamente no impidió la condición (26). Sin embargo, estudios son necesarios para evaluar el beneficio potencial de la suplementación con riboflavina en la reducción de complicaciones perinatales específicamente en mujeres preeclámpticas con el genotipo C677T.
Factores de riesgo para la deficiencia de riboflavina
Los alcohólicos están en un riesgo incrementado de deficiencia de riboflavina debido a una ingesta disminuida, una absorción disminuida y a la utilización deteriorada de la riboflavina. Curiosamente, los niveles elevados de homocisteína asociados con la deficiencia de riboflavina rápidamente declinaron durante la abstinencia de alcohol (27). Adicionalmente, las personas anoréxicas rara vez consumen riboflavina adecuada, e individuos con intolerancia a la lactosa podrían no consumir leche u otros productos lácteos que son buenas fuentes de riboflavina. La conversión de riboflavina a FAD y FMN es alterada en el hipotiroidismo e insuficiencia adrenal (3, 4). Además, las personas que son muy activas físicamente (atletas, trabajadores) pudiesen tener un requerimiento de riboflavina levemente incrementado. Sin embargo, generalmente no se ha encontrado que la suplementación con riboflavina incremente el desempeño o la tolerancia al ejercicio (28).
Aunque la deficiencia clínica de riboflavina (es decir, incluyendo signos tales como la estomatitis angular, queilosis, y glositis) es rara en el mundo desarrollado, existe evidencia que sugiere que el estatus subóptimo de la riboflavina (determinado por el biomarcador funcional EGRAC) podría ser un problema generalizado que afecta a muchas poblaciones de otro modo sanas dentro del mundo desarrollado. Por ejemplo, se reportó que una proporción alta de la población británica adulta poseía un estatus de riboflavina pobre como se determinó de los datos de la encuesta nacional usando EGRAC (29). Las ingestas dietarías sin embargo fueron generalmente favorables al ser comparadas con los valores recomendados, excepto en mujeres jóvenes que tuvieron ingestas bajas. La gran proporción de la población británica con valores anormales de EGRAC, a pesar de ingestas dietarías aparentemente adecuadas, requiere de investigación adicional.
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La IDR para la riboflavina, revisada en 1998, está basada en la prevención de su deficiencia (Tabla 1). En humanos los signos clínicos de la deficiencia aparecen a ingestas de menos de 0.5-0.6 miligramos (mg)/día, y la excreción urinaria de riboflavina es vista a niveles de ingesta de aproximadamente 1 mg/día (1).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (mg/día) | Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 0.3 (IA) | 0.3 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 0.4 (IA) | 0.4 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 0.5 | 0.5 |
| Niños | 4-8 años | 0.6 | 0.6 |
| Niños | 9-13 años | 0.9 | 0.9 |
| Adolescentes | 14-18 años | 1.3 | 1.0 |
| Adultos | 19 años y más | 1.3 | 1.1 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 1.4 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 1.6 |
Prevención de Enfermedades
Cataratas
Las cataratas seniles son la causa principal de discapacidad visual en los EE.UU. y otros países desarrollados. La investigación se ha enfocado en el papel de los antioxidantes nutricionales debido a la evidencia de que el daño oxidativo foto-inducido de las proteínas del cristalino podría conducir al desarrollo de cataratas relacionadas con la edad. Un estudio de caso y control encontró un riesgo significativamente disminuido de cataratas seniles (33 a 51%) en hombres y mujeres en el quintil más alto de la ingesta de riboflavina (mediana de 1.6 a 2.2 mg/día) en comparación a aquellos en el quintil más bajo (mediana de 0.08 mg/día tanto en hombres como en mujeres) (30). Otro estudio de caso y control reportó que los individuos en el quintil más elevado del estatus nutricional de la riboflavina, medido por la actividad de la glutatión reductasa de los glóbulos rojos, tenían aproximadamente la mitad de la incidencia de cataratas seniles que aquellos en el quintil más bajo del estatus de riboflavina, aunque estos resultados no fueron estadísticamente significativos (31). Un estudio de corte transversal de 2,900 hombres y mujeres australianos, de 49 años de edad y mayores, encontró que aquellos en el quintil más alto de la ingesta de riboflavina eran un 50% menos propensos a tener cataratas que aquellos en el quintil más bajo (32). Un estudio prospectivo de más de 50,000 mujeres no observo alguna diferencia entre las tasas de extracción de cataratas entre mujeres en el quintil más alto de la ingesta de riboflavina (mediana de 1.5 mg/día) y mujeres en el quintil más bajo (mediana de 1.2 mg/día) (33). Sin embargo, el rango entre el quintil más alto y el más bajo era pequeño, y los niveles de ingesta medianos para ambos quintiles estaban por sobre la actual IDR para la riboflavina. Un estudio en 480 mujeres encontró que ingestas recomendada más altas de riboflavina se asociaban inversamente con cambios en la opacificación de los cristalinos en un período de cinco años (34). Aunque estos estudios basados en la observación proporcionan apoyo al papel de la riboflavina en la prevención de las cataratas, es necesario realizar ensayos de intervención aleatorios, controlados con placebo que incluyan un biomacador de respuesta (como la EGRAC) para confirmar esta relación.
Enfermedades cardiovasculares
Por muchos años, los niveles elevados de homocisteína en el plasma han sido considerados como un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares (ECV), aunque esto recientemente se ha convertido de alguna manera en algo controversial (35). La homocisteína del plasma responde a los efectos reductores de las intervenciones con folato y vitaminas B relacionadas metabólicamente, incluyendo la riboflavina. La riboflavina actúa como un cofactor para la MTHFR y es por ello necesaria para generar 5-metiltetrahidrofolato requerido en la remetilación de la homocisteína a metionina (véase Figura 2 arriba). Estas vitaminas B, sin embargo, podrían tener papeles en la prevención de ECV que son independientes de sus efectos sobre la homocisteína.
Estudios genéticos proporcionan evidencia convincente para apoyar un vínculo entre el estatus sub-óptimo de vitamina B y el riesgo de ECV. Un meta-análisis de tales estudios mostró que los individuos que son homocigotos para la variante del gen MTHFR C677T tuvieron un riesgo significantemente mayor de ECV (por un 14% a 21%) en comparación a aquellos sin este polimorfismo, pero hubo una gran cantidad de variación geográfica en el incremento del riesgo de ECV (36), sugiriendo fuertemente que los factores dietarios pueden modular el riesgo de la enfermedad relacionado a este factor genético.
La acumulación de pruebas vincula este polimorfismo común del folato con la hipertensión (definida como una presión sanguínea de 140/90 mm Hg o mayor), un factor de riesgo principal para las ECV, particularmente los accidentes cerebrovasculares. La evidencia emergente de que la presión sanguínea en pacientes homocigotos para este polimorfismo es altamente sensible a dosis bajas de riboflavina (véase Tratamiento de Enfermedades) aumenta la posibilidad de que el mejoramiento del estatus de la riboflavina tendrá un papel importante en la prevención de la hipertensión. Esto en turno podría potencialmente reducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares específicamente en individuos con el genotipo relevante. Notablemente, la frecuencia reportada del genotipo MTHFR C677T es de un 10% en todo el mundo, oscilando entre 4%-26% en Europa, 20% en el norte de China, y tan alto como un 32% en México (37).
Cáncer
La flavoproteína, metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), juega un papel fundamental en el metabolismo de la homocisteína mediada por el folato. La MTHFR convierte el 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato, el cual es necesario para le re-metilación de la homocisteína a metionina (véase Figura 2 arriba). La conversión de la homocisteína a metionina es de importancia para la desintoxicación de la homocisteína y para la producción de S-adenosilmetionina (SAM), el donante de metilo para la metilación del ADN y las histonas. La deficiencia de folato y elevadas concentraciones de homocisteína podrían incrementar el riesgo de cáncer (véase el artículo en Folato). Los cambios aberrantes en la metilación, son también conocidos por alterar la estructura y función del ADN y las histonas durante el desarrollo del cáncer (38). Ya que la MTHFR controla la desintoxicación de la homocisteína y el suministro de grupos de metilo para la síntesis de SAM, una reducción en su actividad puede afectar el metabolismo de la homocisteína y alterar los procesos de metilación celular. La sustitución de una citosina por una timina en la posición 677 (c.677C>T) en el gen de la MTHFR es un polimorfismo que afecta la unión de FAD y conduce a una mayor propensión de la MTHFR a perder su coenzima flavina (39). Individuos homocigotos para esta mutación (es decir, genotipo MTHFR 677TT) exhiben una actividad de la MTHFR reducida, y evidencia demuestra que tales individuos están un riesgo incrementado de cáncer en varios sitios (40-42); sin embargo, la naturaleza de la asociación entre este polimorfismo común y el riesgo de cáncer permanece incierto.
Como se mencionó previamente (véase Vitaminas del complejo B), la ingesta de riboflavina es un determinante de la concentración de homocisteína. Esto sugiere que el estatus de la riboflavina puede influenciar la actividad de la MTHFR y el metabolismo del folato, afectando potencialmente así el riesgo de cáncer (42). En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, a 93 sujetos con pólipos colorrectales y 86 sujetos saludable se les dio o un placebo, ácido fólico (400 o 1,200 mcg/día), o ácido fólico (400 mcg/día) más riboflavina (5 mg/día) por 45 días. Estas intervenciones significantemente mejoraron el estatus del folato y la riboflavina en los individuos suplementados con vitaminas en comparación con aquellos que tomaron el placebo. Curiosamente, la riboflavina mejoró el efecto de 400 mcg de ácido fólico en la 5-metil tetrahidrafolato (5-MeTH4) circulante específicamente en los pacientes con pólipos con la variante genética C677T (43). Esto sugiere que la riboflavina pudiese mejorar la respuesta a la suplementación con ácido fólico en individuos con una actividad de la MTHFR reducida. Adicionalmente, un estudio de cohorte prospectivo de 88,045 mujeres postmenopáusicas encontró que la ingesta total (dietaría más suplementaria) de riboflavina estaba inversamente correlacionada con el riesgo de cáncer colorrectal cuando se compararon los cuartiles más altos (>3.97 mg) y los más bajo (<1.80 mg) de la ingesta diaria (44); la ingesta en el grupo de referencia estaba muy por arriba de la IDR de 1.1 mg/día. Los sujetos en este estudio no fueron pre-cribados para identificar aquellos con el genotipo C677T, y la asociación entre el polimorfismo C677T y el cáncer colorrectal no es claro, con reportes sugiriendo una reducción en el riesgo con el alelo T (45).
Asociaciones entre la ingesta de riboflavina y el riesgo de cáncer han sido evaluadas en otros tipos de cáncer. Un estudio de intervención de siete años evaluó el uso de sal fortificada con riboflavina en 22,093 individuos en un alto riesgo de cáncer de esófago en China. El estatus de la riboflavina y la patología esofágica (porcentaje de tejidos normales, displásicos y cancerosos) mejoró en el grupo de intervención en comparación al grupo de control, pero la menor incidencia de cáncer de esófago encontrada en el grupo de intervención no fue estadísticamente significante (46). Adicionalmente, el Estudio de Cohorte Colaborativo de Melbourne, el cual dio seguimiento a 41,514 hombres y mujeres sobre un periodo de 15 años, encontró asociaciones inversas débiles entre la ingesta de riboflavina y el cáncer de pulmón (47) y el cáncer de seno (48) y no asociación alguna con el cáncer de próstata (49). Sin embargo, un seguimiento de 10 años de un ensayo de intervención en pacientes en alto riesgo de cáncer gástrico (estomago) encontró que la suplementación dietaría con minerales y vitaminas, incluyendo riboflavina (3.2 mg/día) y niacina (40 mg/día), por cinco años falló en disminuir la incidencia o la tasa de mortalidad del cáncer gástrico (50).
Tratamiento de Enfermedades
Migrañas
Cierta evidencia indica que un metabolismo mitocondrial del oxígeno deteriorado en el cerebro podría jugar un papel en la patología de las migrañas. Debido a que la riboflavina es el precursor de dos flavocoenzimas (FAD y FMN) requeridas por las flavoproteínas de la cadena transportadora de electrones mitocondrial, se ha investigado a la riboflavina suplementaria como un tratamiento para la migraña. Un ensayo aleatorio, controlado con placebo examinó el efecto de 400 mg/día de riboflavina al día por tres meses en la prevención de migraña en 54 hombres y mujeres con un historial de migrañas recurrentes (51). La riboflavina fue significativamente mejor que el placebo en la reducción de la frecuencia de los ataques y el número de días con dolores de cabeza, aunque el efecto benéfico fue más pronunciado durante el tercer mes de tratamiento. Otro estudio por los mismos investigadores encontró que el tratamiento tanto con un medicamento β-bloqueador o con riboflavina en dosis elevadas (400 mg/día) por cuatro meses resultó en una mejora clínica, pero cada terapia pareció actuar sobre un mecanismo patológico diferente: los β-bloqueadores en el procesamiento de información cortical anormal y la riboflavina sobre las reservas cerebrales de energía mitocondrial disminuidas (52). Un estudio pequeño en 23 pacientes reportó una reducción en la frecuencia media de ataques de migraña después de la suplementación con 400 mg de riboflavina diariamente por tres meses (53). Sin embargo, un estudio de 3 meses, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo que administró una combinación de riboflavina (400 mg/día), magnesio, y matricaria a personas que sufren de migraña reportó ningún beneficio terapéutico más allá del asociado con consumir un placebo que contenga 25 mg/día de riboflavina (54). En comparación con las mediciones basales en este estudio, tanto el grupo que recibió el placebo como el grupo en tratamiento experimentaron ciertos beneficios con respecto al promedio de migrañas, días con migraña, o en el índice de las migrañas (54). Aunque estos resultados son preliminares, los datos procedentes de la mayoría de los estudios hasta la fecha sugieren que la suplementación con riboflavina en adultos podría ser un complemento útil para la terapia farmacológica en la prevención de migrañas.
Dos ensayos aleatorios, doble ciegos, controlados con placebo investigaron el efecto de la suplementación con riboflavina en la frecuencia y severidad de los ataques de dolor de cabeza en niños con migrañas. El primer estudio evaluó la riboflavina en 200 mg/día por 12 semanas en 48 niños de entre 5 a 15 años de edad (55). El segundo estudio fue un ensayo cruzado con la mitad de los 42 niños, de entre 6 a 13 años de edad, recibiendo 50 mg/día de riboflavina por 16 semanas luego placebo (100 mg/día caroteno) por 16 semanas con un periodo de lavado de cuatro semanas de por medio, mientras que a la otra mitad se les dio primero placebo luego riboflavina (56). Ambos estudios no mostraron diferencias en la frecuencia, duración, o intensidad de migrañas entre tratamientos. La efectividad de la suplementación con riboflavina en niños con migraña no es aun establecida, e investigación futura debe primero determinar la dosis más apropiada de riboflavina para esta población.
Trastornos metabólicos
Evidencia creciente indica que pacientes con trastornos autosómicos recesivos causados por enzimas dependientes de FAD defectuosas podrían beneficiarse de la suplementación con riboflavina.
Deficiencia múltiple de acil CoA-deshidrogenasa (MADD)
MADD, también conocida como aciduria glutárica tipo II (o acidemia), es un trastorno del metabolismo de ácidos grasos caracterizado por la acumulación de acil-carnitias de cadena corta, mediana, y larga en varios tejidos. Formas neonatales y de aparición tardía de la MADD muestran un amplio espectro de severidad clínica y presentaciones variables, incluyendo encefalopatía episódica, vómitos periódicos, hepatopatía y rabdomiólisis (57). La MADD es causada por mutaciones en genes que perjudican la actividad de enzimas involucradas en la transferencia de electrones a partir de la acil-Coenzima A (acil-CoA) a la Coenzima Q10 ubiquinona dentro de la mitocondria (Figura 3). ETFA, ETFB, y ETFDH codifican para las dos subunidades de la flavoproteína de transferencia de electrones (ETF-A y -B), y para la ETF deshidrogenasa/ubiquinona oxidorreductasa (ETFDH/ETFQO), respectivamente.
Deficiencias en estas enzimas (ETF o ETFDH) conducen a una disminución en la FAD oxidada, la cual se torna no disponible para las reacciones de deshidrogenación dependientes de FAD, incluyendo el primer paso en la β-oxidación — un principal proceso catabólico de los ácidos grasos que tiene lugar en la mitocondria. Un defecto en la β-oxidación de ácidos grasos causa acumulación de lípidos en el musculo esquelético, llevando a una miopatía de almacenamiento de lípidos caracterizada por dolor y debilidad muscular e intolerancia al ejercicio. Junto con una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos, la suplementación con riboflavina ha llevado a mejoramientos clínicos significantes en pacientes con mutaciones de la ETFDH. El tipo específico de mutación en ETF/ETFDH contribuye a la edad de inicio, gravedad y capacidad de respuesta al tratamiento con riboflavina (58). Adicionalmente, el reciente reporte de un hombre de 20 años de edad con una MADD sensible a la riboflavina falló en encontrar mutaciones en los genes de la ETF y ETFDH, sugiriendo que otros sitios de mutación no deben ser excluidos (57). Finalmente, deficiencias secundarias en la cadena respiratoria son observadas en MADD y parecen responder favorablemente a la suplementación con riboflavina (58, 59).
[Figura 3 - Clic para Agrandar]
Deficiencia de acil CoA-deshidrogenasa 9 (ACAD9)
Mutaciones recesivas en el gen de la ACAD9 que codifica para la acil CoA deshidrogenasa dependiente de FAD fueron encontradas en pacientes con deficiencia del complejo I mitocondrial, un trastorno de la cadena respiratoria (60). La deficiencia de ACAD9 no ha sido ligada a defectos de la β-oxidación de ácidos grasos, sugiriendo en cambio un papel en el ensamblaje del complejo I para la ACAD9 (61). El complejo I transporta electrones de la NADH a la Coenzima Q10 en la cadena transportadora de electrones. La fosforilación oxidativa defectuosa (síntesis de ATP por la cadena respiratoria) debido a la deficiencia del complejo I ha sido ligada a una amplia variedad de manifestaciones clínicas desde muerte neonatal hasta la aparición tardía de enfermedades neurodegenerativas. Los síntomas de la deficiencia de complejo I debido a mutaciones en ACAD9 incluyen debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, encefalopatía, y cardiomiopatía. La suplementación con riboflavina (100-300 mg/día) incremento la actividad del complejo I en pacientes con formas clínicas de la deficiencia de ACAD9 que aparecieron en la infancia. Mejoras en la resistencia muscular y tolerancia al ejercicio han sido también asociadas con la suplementación de riboflavina (62-64).
Trastornos asociados con el transporte defectuoso de la riboflavina
Los genes SLC52A1, SLC52A3, y SLC52A2 codifican para los transportadores de riboflavina humanos hRTF1, hRTF2, y hRTF3, respectivamente. Mutaciones en estos genes han sido ligados con el síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere (BVVL), un desorden neurodegenerativo raro caracterizado por su aparición de edades variable. El síndrome incluye parálisis bulbar con hipotonía y debilidad facial, sordera neurosensorial, e insuficiencia respiratoria. La falta de pérdida auditiva en la descripción clínica de los síntomas del BVVL es conocida como síndrome de Fazio-Londe (FL). Las características transitorias clínicas y bioquímicas de MADD fueron descritas en un recién nacido de una madre con deficiencia de riboflavina; esta leve deficiencia, causada por una mutación en el hRTF1, fue corregida rápidamente por la suplementación con riboflavina (65, 66). Una reciente revisión de la literatura, la cual analizó reportes de 74 pacientes afectados por el síndrome BVVL/FL, encontró que 8 de los 13 pacientes a los que se les dio riboflavina suplementaria (dosis promedio de 10 mg/kg/día) experimentaron mejoras clínicas, y los individuos tratados tuvieron una tasa de supervivencia del 100% (67). La riboflavina también restauró los niveles normales de flavina y acilcarnitina en pacientes que presentaban perfiles anormales.
Trimetilaminuria sensible a la riboflavina
La trimetilaminuria primaria es causada por la oxidación defectuosa de la trimetilamina por una flavoproteina del hígado llamada flavina monooxigenasa 3 (FMO3). Individuos con deficiencia de FMO3 tienen niveles incrementados de trimetilamina en la orina, sudor, y aliento (68). Esta condición socialmente angustiante es conocida como "síndrome de olor a pescado" debido al olor a pescado y naturaleza volátil de la trimetilamina. Mutaciones del gen FMO3 son usualmente asociadas con trimetilaminuria leve o intermitente; la condición es a veces limitada a periodos perimenstruales en sujetos femeninos o al consumo de alimentos ricos en trimetilamina. El manejo clínico de esta condición incluye restricciones dietarías de trimetilamina y sus precursores, como los alimentos ricos en colina y los mariscos, como también los vegetales crucíferos que contienen ambos precursores de la trimetilamina y antagonistas de la FMO3 (69). El uso de suplementos de riboflavina fue recientemente reportado en un paciente femenino de 17 años de edad afectado por homocistinuria no responsiva a la piridoxina (70). La enfermedad fue inicialmente tratada con betaína (un derivado de la colina), la cual causó olor corporal secundario a la deficiencia de FMO3. La suplementación con riboflavina (200 mg/día) redujo la excreción de trimetilamina y el olor corporal relacionado al tratamiento con betaína. Estos datos sugieren que la riboflavina podría ayudar a maximizar la actividad residual de la enzima FMO3 en pacientes con trimetilaminuria primaria.
Hipertensión
Aunque la etiología de la hipertensión no es clara, el polimorfismo C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es el principal determinante de las concentraciones de homocisteína y ha sido relacionado a una presión sanguínea elevada (un marcador de hipertensión) (71) y un riesgo incrementado de enfermedad coronaria cardíaca y accidente vascular (72-74). Dado que esta variante genética lleva a una actividad de la MTHFR disminuida, individuos con el genotipo 677TT podrían beneficiarse de la suplementación con riboflavina. En un ensayo inicial aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 77 sujetos sanos que habían sido pre-cribados para el genotipo de la MTHFR, la suplementación con riboflavina (1.6 mg/día por 12 semanas) disminuyó los niveles de homocisteína en el grupo con el genotipo 677TT MTHFR, pero en no en los grupos 677CC y 677CT de la misma edad que exhibieron niveles normales al inicio del estudio (75). Dos ensayos aleatorios, doble ciegos, controlados con placebo subsecuentes investigaron la posibilidad de la modulación de la hipertensión por la riboflavina en pacientes con enfermedades cardiovasculares (ECV) prematuras (pre-cribados para el polimorfismo MTHFR 677C→T) (76, 77). Los resultados mostraron una disminución significante de la presión sanguínea solo en pacientes con el genotipo 677TT suplementados con riboflavina (1.6 mg/día por 16 semanas) en comparación al placebo, tanto en la examinación inicial (69) como cuando la misma cohorte de pacientes en alto riesgo de ECV fue investigada nuevamente cuatro años después del ensayo original (70). Otro estudio investigó el efecto de la riboflavina en 88 pacientes hipertensos (pero sin ECV presentes) con el genotipo 677TT de la MTHFR, la mayoría de los cuales habían sido tratados con terapia antihipertensiva. Al inicio del estudio, el 60% de los participantes habían fallado en lograr el objetivo de los niveles de presión sanguínea (≤140/90 mm Hg), a pesar de haber tomado tres o más medicamentos antihipertensivos. La reducción en la presión sanguínea después de la suplementación con riboflavina (1.6 mg/día por 16 semanas) en estos pacientes sugirió que el exceso del riesgo de hipertensión ligado a esta variación genética pudo ser superado al optimizar el estatus de la riboflavina (78).
Cáncer
Los agentes anticancerosos frecuentemente muestran varios efectos secundarios que pueden forzar a los pacientes a limitar la dosis o a descontinuar el tratamiento. El efecto antioxidante de la coadministración de riboflavina (10 mg/día), niacina (50 mg/día), y coenzima Q10 (100 mg/día) fue evaluado en 78 pacientes postmenopáusicos con cáncer de seno tratados con tamoxifeno por 90 días. Esta suplementación previno efectivamente el estrés oxidativo asociado con el tratamiento con tamoxifeno (79). La riboflavina puede también actuar como un fotosensibilizador, y esta propiedad pudiese ser de valor en la terapia fotodinámica del cáncer. Un modelo de ratón fue usado para evaluar el efecto de la riboflavina en combinación con cisplatino, uno de los agentes anticancerosos más efectivos. Bajo exposición a la luz, la administración de riboflavina redujo el daño al ADN inducido por el cisplatino en el hígado y los riñones (80). Estos resultados son prometedores, pero estudios en humanos son necesarios para examinar si la riboflavina podría ser un adjunto para la quimioterapia.
Trastornos de la córnea
La ectasia corneal es una condición del ojo caracterizada por irregularidades de la córnea que afectan la visión. La reticulación corneal — un nuevo procedimiento usado por profesionales para limitar la progresión del daño corneal — involucra el uso de riboflavina en conjunción con irradiación de luz ultravioleta. La reticulación corneal modifica las propiedades de la córnea y fortalece su arquitectura (81).
Fuentes
Fuentes alimenticias
La mayoría de los alimentos derivados de plantas y animales contienen al menos pequeñas cantidades de riboflavina. En los EE.UU. se ha enriquecido la harina de trigo y el pan con riboflavina (y también con tiamina, niacina, y hierro) desde 1943. Datos provenientes de encuestas dietarías masivas indican que la ingesta promedio de riboflavina en hombres es de alrededor de 2 mg/día, y en mujeres es alrededor de 1.5 mg/día; ambas ingestas están muy por encima de la IDR. Los niveles de ingesta fueron similares para una población de hombres y mujeres de la tercera edad (1). La riboflavina es fácilmente destruida luego de su exposición a la luz. Por ello, hasta un 50% de la riboflavina de la leche contenida en una botella de vidrio transparente puede destruirse luego de dos horas de exposición a luz solar intensa (7). Algunos alimentos con cantidades substanciales de riboflavina están listados en la Tabla 2, junto con su contenido de riboflavina en miligramos (mg). Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, busque la base de datos de composición de los alimentos del USDA.
Suplementos
Las formas más comunes de riboflavina disponible en los suplementos son riboflavina y riboflavina-5’-monofosfato. La riboflavina se encuentra con frecuencia en preparaciones multivitamínicas y de vitaminas del complejo B (26).
Seguridad
Toxicidad
Se desconocen efectos tóxicos o adversos debido a ingestas elevadas de riboflavina en humanos. Estudios en células de cultivo señalan que un exceso de riboflavina podría aumentar el riesgo de ruptura de hebras de ADN en presencia de cromio (IV), un conocido carcinógeno (27). Esto podría ser motivo de preocupación para trabajadores expuestos al cromo, pero no hay información disponible de estudios en humanos. Se ha encontrado que la terapia con dosis elevadas de riboflavina intensifica el color de la orina a un amarillo fuerte (flavinuria), pero este es un efecto secundario inocuo. La Junta de Nutrición y Alimentos no estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) cuando se revisó la IDR en 1998 (1).
Interacción con drogas
Varios estudios preliminares señalaron que las mujeres tomando anticonceptivos orales (AO) en dosis altas habían disminuido su estado nutricional de riboflavina. Sin embargo, cuando los investigadores controlaron la ingesta de riboflavina alimentaria, no encontraron diferencias entre las usuarias de AO y las no usuarias (1). Los derivados de la fenotiazina (como el medicamento antipsicótico clorpromazina y los antidepresivos tricíclicos) inhiben la incorporación de riboflavina en el FAD y el FMN, así como lo hace la quinacrina, un medicamento contra la malaria, y la adriamicina, un agente quimioterapéutico contra el cáncer (4). La utilización a largo plazo del anticonvulsivo fenobarbital podría incrementar la destrucción de riboflavina por parte de las enzimas hepáticas, aumentando el riesgo de una deficiencia (3).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La IDR de riboflavina (1.3 mg/día para hombres y 1.1 mg/día para mujeres), que debiera prevenir una deficiencia en la mayoría de las personas, se alcanza fácilmente consumiendo una dieta variada. Consumir una dieta variada debería proporcionar 1.5 mg a 2 mg de riboflavina al día. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/multimineral que contenga el 100% del Valor Diario (VD) asegurará una ingesta de al menos 1.7 mg de riboflavina al día.
Adultos mayores (>50 años)
Algunos expertos en nutrición y envejecimiento consideraron que la IDR (1.3 mg/día para hombres y 1.1 mg/día para mujeres) dejaba un pequeño margen de error en personas sobre los 50 años de edad (28, 29). Un estudio reciente en personas que viven de manera independiente entre 65 y 90 años de edad reveló que casi el 25% consumía menos riboflavina que la ingesta recomendada, y que un 10% presentaba evidencia bioquímica de una deficiencia (30). Adicionalmente, estudios epidemiológicos de prevalencia de cataratas señalaron que la ingesta de riboflavina de 1.6 a 2.2 mg/día podría reducir el riesgo de sufrir de cataratas relacionadas con la edad. En individuos donde sus dietas podrían no proporcionar riboflavina suficiente, especialmente en aquellos sobre 50 años, deberían considerar consumir un suplemento multivitamínico/multimineral, el cual aporta generalmente, al menos 1.7 mg de riboflavina al día.
Autores y Críticos
Escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Septiembre de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio de 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Diciembre de 2013 por:
Helene McNulty, Ph.D., R.D.
Profesor de Nutrición Humana y Dietética
Centro para la Alimentación y la Salud de Irlanda del Norte (NICHE)
Universidad de Ulster
Coleraine, Reino Unido
Revisado en Diciembre de 2013 por:
Adrian McCann, Ph.D.
Asociado en Investigación
Centro para la Alimentación y la Salud de Irlanda del Norte (NICHE)
Universidad de Ulster
Coleraine, Reino Unido
Traducido al Español en 2016 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
Referencias
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Tiamina
Contenido
Resumen
- Pirofosfato de tiamina (TPP), la forma activa de la tiamina, está envuelto en varias funciones enzimáticas asociadas con el metabolismo carbohidratos, aminoácidos de cadena ramificada, y los ácidos grasos. (Más información)
- La deficiencia severa de tiamina provoca beriberi, una enfermedad que afecta múltiples sistemas orgánicos, incluyendo los sistemas nerviosos central y periférico. (Más información)
- Encefalopatía de Wernicke se refiere a un desorden neurológica agudo secundario a la deficiencia de tiamina. El síndrome de Wernicke-Korsakoff resulta en alteraciones persistentes en la formación de la memoria, junto con los síntomas relacionados con la encefalopatía. (Más información)
- La deficiencia de tiamina puede resultar de una baja ingesta dietética, inadecuada provisión de nutrición parental, la reducción de la absorción gastrointestinal, aumento de las necesidades metabólicas, o pérdida excesiva de tiamina. El consumo crónico de alcohol es la causa principal de la deficiencia de tiamina en los países industrializados. (Más información)
- La alteración del metabolismo de la glucosa se ha asociado con la disminución de las concentraciones plasmáticas de tiamina en pacientes diabéticos. Corrección de la deficiencia de tiamina puede reducir el riesgo de complicaciones vasculares en los sujetos diabéticos. (Más información)
- La deficiencia de tiamina y la disminución de actividad enzimática dependiente de tiamina están asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Aunque la complementación de tiamina invierte notablemente el deterioro cognitivo en modelos de animales de deficiencia de tiamina, el efecto de la suplementación de tiamina en pacientes con la enfermedad de Alzheimer es aun no conocida. (Más información)
- La excreción inducida por diuréticos puede aumentar el riesgo de deficiencia de tiamina y la gravedad en personas con insuficiencia cardiaca congestiva. Se necesitan más estudios para evaluar la inclusión de la suplementación de la tiamina en el tratamiento de la enfermedad. (Más información)
La tiamina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, tambien conocida como vitamina B1 o aneurina (1). Aislada y caracterizada en la década de 1930, la tiamina fue uno de los primeros compuestos orgánicos en ser reconocido como una vitamina (2). La tiamina se encuentra en el cuerpo humano como tiamina libre y como varias formas fosforilada: tiamina monofosfato (TMP), tiamina trifosfato (TTP), y tiamina pirofosfato (TPP), conocida también como tiamina difosfato.
Función
Función como coenzima
La síntesis de TPP de tiamina libre requiere magnesio, trifosfato de adenosina (ATP) y la enzima tiamina pyrophosphokinase. TPP se requiere como una coenzima para cuatro complexos enzimáticos de varios componentes asociados con el metabolismo de carbohidratos y cadenas ramificadas de aminoácidos.
Piruvato deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa, y deshidrogenasa de α-cetoácidos de cadena ramificada, cada una comprende un complejo enzimático diferente encontrados al interior de organelos celulares llamados mitocondrias. Ellos catalizan la descarboxilación de piruvato, a-cetoglutarato, y aminoácidos de cadena ramificada para formar acetil-coenzima A, succinil-coenzima A, y derivados de aminoácidos de cadena ramificada, respectivamente. Todos estos productos juegan un papel crítico en la producción de energía de los alimentos a través de su conexión con el ciclo del ácido cítrico (Kreb) (2). Aminoacidos de cadena ramificada (BCAA) incluyen leucina, isoleucina, y valina, son eventualmente degradados en acetil-CoA y sucinil-CoA como combustible para el ciclo de ácido cítrico. El catabolismo de las tres BCAAs también contribuye a las producción de colesterol y dona nitrógeno para la síntesis de los neurotransmisores, glutamato y acido γ-aminobutírico (GABA) (3). Además de la coenzima de la tiamina (TTP), cada complejo deshidrogenasa necesita de una coenzima que contenga niacina (NAD), una enzima que contenga riboflavina (FAD), y ácido lipoico.
La transcetolasa cataliza reacciones fundamentales en otra vía metabólica que ocurre en el citosol conocida como la vía de las pentosas fosfato. Uno de los intermediarios más importantes de esta vía es la ribosa-5-fosfato, un azúcar fosforilado de 5 carbonos, necesario para la síntesis de ribonucleótidos tales como, ATP y guanosina trifosfato (GTP). Nucleicos son los bloques de construcción de acidos nucleicos, ADN y ARN. La via del fosfato de pentosa también suministra diversas vías anabólicas, incluyendo ácidos grasos, con la coenzima que contiene niacina (1, 4). Debido a que la transcetolasa disminuye con rapidez ante una deficiencia de tiamina, y a diferencia de la mayoría de enzimas dependientes de tiamina, está presente en las células rojas, se ha utilizado la medición de su actividad en eritrocitos para evaluar el estado nutricional de la tiamina (2).
Deficiencia
El beriberi, la enfermedad causada por una deficiencia severa de tiamina, fue descrita en la literatura china ya en el 2600 A.C. La deficiencia de tiamina afecta el cardiovascular, muscular, gastrointestinal, y el sistema nervioso central y periférico (2). El beriberi dividido entre seco, húmedo cerebral, o gastrointestinal dependiendo de los sistemas afectados por la deficiencia severa de tiamina (1, 5).
Beriberi seco
La característica principal del beriberi seco (paralítico o nervioso) es la neuropatía periférica. Al inicio del transcurso de la neuropatía, podría tener lugar el "síndrome pies ardientes." Otros síntomas incluyen reflejos anormales (exagerados) así como también sensación disminuida y debilidad en brazos y piernas. También se han descrito dolores musculares, sensibilidad y dificultad al levantarse de una posición agachada (6).
Beriberi húmedo
Además de los síntomas neurológicos, el beriberi húmedo (cardiaco) se caracteriza por manifestaciones cardiovasculares de la deficiencia de tiamina, que incluyen ritmo cardiaco acelerado, agrandamiento del corazón, hinchazón severa (edema), dificultad para respirar, y en última instancia insuficiencia cardiaca congestiva. La literatura Japonesa describe la forma aguda fulminante del beriberi húmedo como "shoshin" (7).
Beriberi cerebral
El beriberi cerebral podría derivar en encefalopatía de Wernicke y psicosis de Korsakoff, especialmente en personas que abusan del alcohol. El diagnóstico de la encefalopatía de Wernicke se basa en una triada de señales, que incluye movimientos anormales del ojo, alteraciones de la postura y la marcha, la ataxia y deterioros cognitivos. Si no se trata el daño neurológico irreversible puede causar manifestaciones clínicas conocidas como la psicosis de Korsakoff. Este síndrome también conocido como demencia de Korsakoff, amnesia de Korsakoff, o síndrome amnésico confabulatoria implica un confuso estado apático y un trastorno profundo de la memoria, con amnesia severa y perdida de la memoria reciente y activa.
La deficiencia de tiamina que afecta al sistema nervioso central se define como la enfermedad de Wernicke cuando no se presenta el estado amnésico, y síndrome de Wernicke-Korsakoff (SWK) cuando se presentan los síntomas amnésicos junto a los trastornos del movimiento del ojo y la marcha. Las manifestaciones neurológicas más raras pueden incluir convulsiones (8). La mayoría de los que sufren de SWK son alcohólicos, aunque este síndrome se ha observado en otros trastornos de malnutrición grave, incluyendo cáncer al estómago y SIDA. Generalmente la administración de tiamina intravenosa a pacientes con SWK resulta en un rápido mejoramiento de los síntomas oculares, pero las mejoras en la coordinación motora y la memoria podrían ser menores, dependiendo de cuánto tiempo han estado presentes los síntomas. Evidencia reciente de activación aumentada de células inmunes y producción incrementada de radicales libres en las áreas del cerebro que son dañadas selectivamente, sugiere que el stress oxidativo juega un papel importante en la patología neurológica de la deficiencia de tiamina (9).
Beriberi gastrointestinal
TPP es crítico para las reacciones metabólicas que utilizan glucosa en la glicolisis y el ciclo ácido cítrico (Figura 1). Una disminución en la actividad de enzimas dependientes de tiamina limita la conversión de piruvato a acetil-CoA y la utilización del ciclo acido critico, lo que lleva a la acumulación de piruvato y lactato. Acidosis láctico, una condición resultante de la acumulación de lactato, se asocia con nauseas, vomito, y dolor abdominal severo en un síndrome descrito como beriberi gastrointestinal (5).
Causas de la deficiencia de tiamina
La deficiencia de tiamina podría derivar de una ingesta de tiamina insuficiente, necesidad aumentada de tiamina, pérdida excesiva de tiamina desde el cuerpo, consumos de factores anti-tiamina en los alimentos o una combinación de estos factores.
Ingesta insuficiente
El consumo insuficiente de tiamina es la causa principal de la deficiencia de tiamina en países subdesarrollados (2). La deficiencia de tiamina es común en poblaciones de bajos ingresos cuya dieta es alta en carbohidratos y baja en tiamina (por ejemplo, arroz blanqueado y pulido). Los infantes amamantados por madres con deficiencia de tiamina son propensos a desarrollar beriberi infantil. El alcoholismo, que se asocia con baja ingesta de tiamina, entre otros nutrientes, es la causa principal de la deficiencia de tiamina en países industrializados. Algunos de los condiciones no alcohólicas asociadas con WKS incluye anorexia, la cirugía bariatrica (cirugía para adelgazar) neoplasias gastrointestinales, y síndromes de mala absorción (10-13). Casos de encefalopia de Wernicke también se han relacionado a la falta de nutrición parental de suplementos vitamínicos (14, 15).
Requerimientos aumentados
Las condiciones que derivan en un requerimiento aumentado de tiamina incluyen esfuerzo físico intenso, fiebre, embarazo, amamantamiento y crecimiento durante la adolescencia. Tales condiciones colocan a los individuos con ingesta marginal de tiamina en riesgo de desarrollar una deficiencia de tiamina sintomática. Pacientes con Malaria en el Sur de Asia, se descubrió que pacientes con malaria sufrían con más frecuencia de deficiencia severa de tiamina que individuos no infectados (16, 17). La infección con malaria conduce a un gran aumento en la demanda metabólica por glucosa. Debido a que la tiamina es requerida por las enzimas involucradas en el metabolismo de la glucosa, el stress inducido por una infección con malaria podría exacerbar una deficiencia de tiamina en individuos predispuestos. También se encontró en personas infectadas con VIH, aún si no han desarrollado SIDA, que se encontraban en un riesgo mayor de sufrir una deficiencia de tiamina (18). Además, el abuso crónico del alcohol perjudica la absorción intestinal y la utilización de la tiamina (1); por lo tanto, los alcohólicos tienen un requerimiento de tiamina aumentado. La deficiencia de tiamina se observada también como una complicación del síndrome de realimentación. La introducción de carbohidratos en individuos severamente hambreados conduce a un aumento de demanda por tiamina en glucolisis y el ciclo ácido cítrico que precipita la deficiencia de tiamina (19).
Pérdida excesiva
La pérdida excesiva de tiamina podría precipitar una deficiencia de tiamina. Mediante el aumento del flujo urinario, los diuréticos podrían evitar la reabsorción de tiamina en los riñones y aumentar su excreción en la orina (20, 21). El riesgo de la deficiencia de tiamina puede aumentar en pacientes tratados con diuréticos con una ingesta marginal de tiamina (22) y en individuos que reciben terapias de diuréticos a largo plazo (23). Los individuos con falla renal que necesitan de hemodiálisis pierden tiamina a un ritmo aumentado y están en riesgo de una deficiencia de tiamina (24). Los alcohólicos que mantienen una ingesta de fluidos altos y un ritmo de flujo urinario altos podrían también experimentar una pérdida incrementada de tiamina, exacerbando los efectos de una baja ingesta de tiamina (25).
Factores Anti-Tiamínicos (FAT)
La presencia de factores anti-tiamínicos (FAT) en los alimentos contribuye también al riesgo de una deficiencia de tiamina. Ciertas plantas contienen FAT, los que reaccionan con la tiamina formando un producto oxidado inactivo. Beber grandes cantidades de té y café (incluso descafeinado), así como mascar hojas de té y nueces de betel, se han asociado con disminución de tiamina en seres humanos debido a la presencia de FAT (26, 27). FAT incluye micotoxinas (índole) y tiaminases que degradan la tiamina de los alimentos. Las personas que habitualmente comen ciertos pescados de agua dulce crudos, mariscos y helechos crudos están en un riesgo más alto de sufrir una deficiencia de tiamina debido a que estos alimentos contienen tiaminasa, la que normalmente se inactiva por el calor al cocinarse (1). En Nigeria se ha asociado a un grave síndrome neurológico (ataxia estacional) con la deficiencia de tiamina provocada por una tiaminasa en los gusanos de seda Africanos, una comida rica en proteínas tradicional para algunos Nigerianos (28).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La IDR de tiamina, revisada en 1998por la Junta Directiva de Alimentación y Nutrición del Instituto de Medicinase basó en la prevención de su deficiencia en individuos generalmente sanos (29).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (mg/día) | Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 0.2 (IA) | 0.2 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 0.3 (IA) | 0.3 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 0.5 | 0.5 |
| Niños | 4-8 años | 0.6 | 0.6 |
| Niños | 9-13 años | 0.9 | 0.9 |
| Adolescentes | 14-18 años | 1.2 | 1.0 |
| Adultos | 19 años y más | 1.2 | 1.1 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 1.4 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 1.4 |
Prevención de Enfermedades
Cataratas
Un estudio transversal de 2,900 hombres y mujeres Australianos, de 49 años de edad o mayores, encontró que aquellos en el quintil más alto de ingesta de tiamina eran un 40% menos propensos a tener cataratas nucleares que aquellos en el quintil más bajo (30). Además, un estudio reciente en 480 mujeres Estadounidenses encontró que ingesta recomendada más altas de tiamina se asociaban inversamente con cambios en la opacificación de las lentes (cristalinos) en un periodo de cinco años (31). Sin embargo, las asociaciones de este estudio transversal aún deben ser aclaradas por estudios de causalidad.
Diabetes y complicaciones vasculares
Concentración plasmáticas bajas y el aclaramiento renal de tiamina alta se han observado en pacientes diabéticos en comparación con individuos saludables (32) lo que sugiere que individuaos con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 tienen un mayor riesgo de deficiencia de tiamina. Dos transportadores de tiamina, transportador-1 (THTR-1) y THTR-2 están implicados en la absorción de tiamina por los enterocitos en el intestino delgado y de la re-absorción en los túbulos próximos de los riñones. Un estudio reciente sugiere que la hiperglicemia en pacientes diabéticos podría afectar la re-absorción de tiamina por la disminución de la expresión de transportadores de tiamina en los riñones (33). Por lo contrario, la deficiencia de tiamina parece dañar la función endocrinal normal del páncreas y exacerbar la hiperglicemia. Los primeros estudios mostraron que la síntesis y la secreción de la insulina fueron alteradas en las células endocrinas pancreáticas de ratas con deficiencia de tiamina (34, 35). En los seres humanos, la deficiencia de tiamina causada por mutaciones recesivas en el gen que codifica para THTR-1 conduce a diabetes mellitus en el síndrome de anemia megaloblastica sensible a tiamina.
En un estudio piloto aleatorizado, de doble ciego, los suplementos de dosis alta de tiamina (300 mg/día) fueron repartidos por seis semanas a individuos hyperglicemicos (ya intolerantes a la glucosa o con diagnostico reciente de diabetes tipo 2). La complementación de tiamina impidió cualquier aumento adicional de la glucosa en ayunas y niveles de insulina en comparación con el tratamiento con placebo, pero no redujo la hiperglicemia (36). Sin embargo, un estudio sugerio que la complementación de tiamina puede mejorar los niveles de glucosa en diabetes tipo 2 en las primeras etapas de la enfermedad (es decir, pre-diabéticos o principios de diabetes) (37).
Hiperglicemia crónica en individuos con diabetes mellitus contribuye a la patogénesis enfermedades micros vasculares. Daños vasculares relacionados con la diabetes pueden afectar el corazón (cardiomiopatía), riñones (nefropatía), retina (retinopatía) y el sistema nervioso periférico (neuropatía). En individuos con diabetes, la hiperglicemia altera la función de la medula ósea derivada de las células progenitoras endoteliales (CPE) que son críticas para el crecimiento de los vasos sanguíneos (38). Curiosamente, una ingesta diaria alta de tiamina en la dieta se correlaciono con mayor circulación de CPE y con una mejor salud del endotelio vascular en 88 individuos con diabetes tipo 2 (39). Inversamente asociado se ha encontrado entre las concentraciones plasmáticas de tiamina en pacientes con diabetes y la presencia de la molecula-1 de adhesión vascular soluble (sVCAM-1), un marcado de disfunción vascular (32, 40). Marcadores anteriores de nefropatía diabetes incluye la presencia de suero de albumina en la orina, conocida como micro-albuminuria. La administración de tiamina o benfotiamina (un derivado de tiamina) previno el desarrollo de complicaciones renales en ratas diabéticas químicamente inducidas (41). Un estudio aleatorizado, de doble ciego conducido a cabo en 40 pacientes tipo 2 con micro-albuminuria encontró que los complementos con altas dosis de tiamina (300 mg/día) disminuyen la excreción de albumina en orina en comparación con placebo durante un periodo de tres meses (40). Dado que el tratamiento de tiamina ha mostrado comprometedores resultados en células cultivadas y en modelos animales (42-44), los efectos de tiamina y derivados de las complicaciones vasculares deben ser examinados en pacientes con diabetes.
Tratamiento de Enfermedades
Enfermedad de Alzheimer
Algunas personas mayores están a un riesgo mayor de desarrollar deficiencia sub-clínica de tiamina secundaria a una dieta deficiente, reducción de la absorción gastrointestinal, y varias condiciones médicas (45, 46). Debido a que la deficiencia de tiamina puede derivar en una forma de demencia (síndrome de Wernicke-Korsakoff), se ha investigado su relación con la enfermedad de Alzheimer y a otras formas de demencia. La EA está caracterizado por la disminución de funciones cognitivas en las personas de edad avanzada, acompañado por características patológicas que incluyen deposiciones de placa β-amiloidea y ovillos formados por la proteína Tau fosforada (47). Utilizando la tomografía por emisión de positrones (TEP), se observó un metabolismo de glucosa reducido en los pacientes con la EA (48). Un estudio grande, multe-céntrico PET usando un radio marcador con analogía de glucosa, 18 F-Fluoro-desoxiglucosa (FDG), correlacionado con la reducción en el consumo FDG (un marcador sustituto para el metabolismo de la glucosa) con el grado de deterior cognitivo en pacientes con la EA. Este estudio que incluye 822 individuos mayores de 55 años de edad que eran cognitivamente normales n=299) se muestra un deterior cognitivo leve (n=405) o tenía la EA leve (=188), demostró que la utilización de glucosa cerebral podría predecir el progresión del deterioro cognitivo leve a EA (49). Curiosamente, un estudio longitudinal de nueve años asocio la presencia de diabetes mellitus en personas de edad avanzada (mayores de 55 años) con un aumento en el riesgo de desarrollo EA (50).
Una reducción en los procesos de tiamina dependiente en el cerebro puede alterar el metabolismo de glucosa en pacientes con EA (51), Un estudio de caso y control en 38 mujeres ancianas encontró que los niveles sanguíneos de tiamina (TPF), y (TMF) eran más bajos en aquellos con demencia tipo Alzheimer (DTA) comparado aquellos en el grupo control (52). Por otra parte, varios investigadores han encontrado evidencia de actividad disminuida de las enzimas dependientes de TPP, a-cetoglutarato deshidrogenasa y transcetolasa, en los cerebros de pacientes que murieron de EA (53). El hallazgo de niveles cerebrales de TPF disminuidos en la presencia de niveles normales de tiamina libre y TMF sugiere modificaciones en la síntesis TPP en lugar de escasas biodisponibilidad de tiamina. Sin embargo no está claro si las actividades de las enzimas que metabolizan TPP (incluyendo tiamina pyrophophokinase) son alteradas en pacientes con EA (54, 55). Administración crónica de tiamina derivad de benfotiamina alivio alteraciones cognitivas y disminuyo el número de placas β-amiloidea en un modelo de ratón de ED sin aumentar los nivels de TMP y TPP en el cerebro. Esto sugiere que los efectos beneficiosos de la benfotiamina en el cerebro fueron probablemente mediados por la estimulación de las vías independientes de TPP (56).
La deficiencia de tiamina ha sido relacionada con el aumento de producción de β-amiloidea en células neurales cultivadas y para la formación de placas en modelos de animales (57, 58). Estas características patológicas de la EA pueden ser reversibles por la complementación de tiamina sugiriendo que la tiamina puede tener un efecto protector en AE. Por otra parte, otros desordenes incluyen las disfunción mitocondrial, y el estrés oxidativo crónico se han relacionada con la deficiencia de tiamina y la patogénesis y la progresión de EA (9, 59). Actualmente, sólo hay evidencia escasa e inconsistente de que los suplementos con tiamina sean beneficiosos en la EA. Un estudio de doble ciego controlado con placebo de 15 pacientes (10 completaron el estudio) no informó de ningún efecto benéfico de 3 gramos de tiamina al día sobre el deterioro cognitivo en un periodo de 12 meses (60). Un reporte preliminar de otro estudio informó de un leve beneficio de 3 a 8 gramos de tiamina por día en DTA, sin embargo no hay información adicional disponible sobre dicho estudio (61). Se reportó un leve efecto benéfico en pacientes con EA luego de 12 semanas de tratamiento con 100 mg/día de un derivado de la tiamina (disulfuro tetrahidrofurfuril tiamina), sin embargo, este estudio no fue controlado con placebo (62). Una revisión sistemática de ensayos aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo de tiamina en pacientes con DTA, no encontró evidencia de que la tiamina fuera un tratamiento útil para los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (63).
Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC)
La deficiencia severa de tiamina (beriberi húmedo) puede derivar en función cardiaca deteriorada y, en última instancia, en insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Aunque las manifestaciones cardiacas del beriberi se observan muy rara vez en países industrializados, la ICC debida a otras causas es común, especialmente entre los ancianos. Los diuréticos utilizados en el tratamiento de la ICC, en particular la furosemida (Lasix), incrementan la excreción de tiamina, conduciendo potencialmente a una deficiencia marginal de tiamina (64). Una serie de estudios han examinado el estado nutricional de la tiamina en pacientes con ICC y la mayoría descubrió una incidencia bastante baja de deficiencia de tiamina, medida a través de ensayos de actividad transcetolasa. Al igual que en la población general, se descubrió que los paciente con ICC más viejos están en un riesgo más alto de sufrir una deficiencia de tiamina que los más jóvenes (65). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es una medida importante de la función cardiaca en ICC, la que puede ser evaluada por medio de un ecocardiograma. Un estudio en 25 pacientes descubrió que el uso de furosemida, en dosis de 80 mg/día o más altas, se asociaba con un 98% de prevalencia de la deficiencia de tiamina (23). En un estudio aleatorizado y de doble ciego, de 30 pacientes con ICC, de los cuales todos habían estado tomando furosemida (80 mg/día) por al menos tres meses, la terapia con tiamina intravenosa (IV) (200 mg/día) por siete días dio como resultado una mejora en la FEVI comparado con la terapia de placebo IV (66). Cuando cada uno de los 30 pacientes con ICC en ese estudio recibió subsecuentemente seis semanas de terapia con tiamina oral (200 mg/día), el promedio de la FEVI mejoró en 22%. Este hallazgo podría ser relevante debido a que se han asociado las mejoras en la FEVI con una mejor supervivencia en pacientes con ICC (67). Sin embargo, las conclusiones de los estudios publicados hasta la fecha son limitadas, debido al pequeño tamaño de los grupos de muestra de estos estudios, a la falta de aleatorización en algunos de ellos, y a la necesidad de ensayos más precisos del estado nutricional de la tiamina. En la actualidad, la necesidad de la suplementación con tiamina en la mantención de la función cardiaca en pacientes con ICC.
Cáncer
Se ha visto deficiencia de tiamina en algunos pacientes con cancer con tumores de crecimiento rápido. La investigación en células de cultivo y en modelos animales señala que las células cancerígenas que se dividen rápidamente tienen un requerimiento de tiamina elevado (68). Todas las células que se dividen rápidamente necesitan ácidos nucleicos a un ritmo aumentado, y algunas células cancerígenas parecen depender fuertemente en la enzima dependiente de TPP, transcetolasa, para proveer la ribosa-5-fosfato necesaria para la síntesis de ácidos nucleicos. Un reciente estudio encontró que los niveles de THTR-1 transcetolasa, y TPP transportadores mitocondriales se aumentos en muestras de tejido humano con cáncer de mama a comparación de tejido normal, sugiriendo, una adaptación en la homeostasis de la tiamina en apoyo del metabolismo del cáncer (69). La suplementación con tiamina es común en pacientes con cáncer para prevenir una deficiencia de tiamina, pero Boros et al. advierten que demasiada tiamina podría de hecho estimular el crecimiento de algunos tumores malignos (70), sugiriendo que la suplementación con tiamina se reserve para aquellos pacientes con cáncer que sean efectivamente deficientes de tiamina. En la actualidad no existe evidencia disponible de estudios en humanos que apoye o refute esta teoría. Sin embargo, sería prudente que las personas con cáncer que estén considerando la suplementación con tiamina lo discutieran con el médico a cargo de su terapia contra el cáncer.
Enfermedades metabólicas
La suplementación de tiamina está incluida en el manejo clínico de las enfermedades dietéticas que afectan el metabolismo de carbohidratos y aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs).
Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa de tiamina sensible
Las mutaciones en PDHC previenen la oxidación eficiente de carbohidratos en individuos afectados. Deficiencia de PDHC es caracterizada comúnmente por acidosis láctica, la degeneración neurológica y muscular, y muerte en la infancia. Los pacientes que responden al tratamiento de la tiamina (de pocos mg/día a dosis superiores a 1,000 mg/día) presentan deficiencia de PDHC debido a la disminución de la afinidad de PDHC de TPP (71, 72). Aunque la complementación de vitamina puede reducir la acumulación de lactato y mejorar las características clínicas en pacientes que respondan a la tiamina, esto no constituye una cura (73).
Enfermedad de Orina de Jarabe de Arce
Errores innatos de BCAA metabolismo conducen a la tiamina sensible ketoaciduria de cadena ramificada, también conocida como enfermedad de orina olor a jarabe de Arce. Las alteraciones en la BCAA vía catabólica resultado de la disfunción por la acumulación de BCAAs y sus derivados, ketoacidos de cadena ramificada. El enfoque terapéutico incluye una dienta con una contenido reducido de BCAA y tiamina (10-1,000 mg/día) se complementa a los pacientes con mutaciones en la subunidad E2 del complejo BCKDH (74). En individuos sensibles a la tiamina, la complementación ha demostrado ser eficaz para corregir el fenotipo sin recurrir a la BCAA dieta restringida.
Anemia megaloblastica sensible a la tiamina
Mutaciones en THTR-1 que deterioran la absorción de la tiamina intestinal y causan deficiencia de tiamina se ha encontrado en pacientes con anemia megaloblastica sensibles a la tiamina. Este síndrome es caracterizado por anemia megaloblastica, diabetes mellitus, y la sordera. Una revisión de 30 casos reporto neurológicos adicionales, visual, y deterioro cardiaco (75). Dosis orales de tiamina (hasta 300 mg/día) mantiene la salud y corrige la hiperglicemia en niños pre-púberes. Sin embargo, después de la pubertad, a un deterioro en la función del páncreas resulta en requisito de la insulina junto con tiamina para controlar la hiperglicemia. Un estudio también reporto que el tratamiento de una niña de cuatro meses de edad, con 100 mg/dia de tiamina no evito la pérdida de audición a los 20 meses de edad (76).
Enfermedad de los ganglios basales de biotina sensible
Enfermedad de los ganglios basales de biotina sensible, también nombrada síndrome-2 de disfunción de tiamina, es causada por mutaciones en el código genético para THTR-2. Las características clínicas aparecen alrededor de tres y cuatro años de edad e incluye encefalopatía subaguda (confusión, somnolencia, alteración del nivel de conciencia) ataxia y convulsiones. Un estudio retrospectivo de 18 individuos afectados de la misma familia o de la misma tribu en Arabia Saudita fue conducido reciente. Los datos mostrados que la monoterapia de biotina (5-10 mg/kg/día) abolió efectivamente las manifestaciones clínicas de la enfermedad, aunque un tercio de las pacientes sufrieron de crisis agudas recurrentes. A menudo se asocia con malos resultados, crisis agudas no fueron observados después de que la complementación de tiamina comenzó 300-400 mg/día) y durante un periodo de cinco años. El tratamiento precoz y tratamiento inmediato con biotina y tiamina conducen a resultados positivos (77).
Fuentes
Los seres humanos obtienen tiamina a partir de fuentes dietéticas y de la microflora del colon, aunque la contribución de este último no es claro con respecto de la necesidad de tiamina del cuerpo (78).
Fuentes alimenticias
Una dieta variada debería aportar a la mayoría de las personas la tiamina suficiente para prevenir su deficiencia. En los EE.UU. la ingesta recomendada promedio de tiamina para hombres adultos jóvenes es cercana a los 2 mg/día, y 1.2 mg/día para mujeres adultas jóvenes. Una encuesta en personas sobre los 60 años de edad se encontró con una ingesta recomendada promedio de tiamina de 1.4 mg/día para hombres y 1.1 mg/día para mujeres (29). Sin embargo, tanto la institucionalización como la pobreza aumentan la probabilidad de una ingesta de tiamina insuficiente en los adultos mayores (79). Los cereales de grano entero, las legumbres (por ejemplo, porotos y lentejas), los frutos secos, el cerdo magro, y la levadura son fuentes ricas en tiamina (1). Debido a que la mayoría de la tiamina se pierde durante la producción de la harina blanca y del arroz blanqueado y pulido, el arroz blanco y los alimentos hechos a base harina blanca (por ejemplo, pan y tallarines) se fortifican con tiamina en mucho países occidentales. La siguiente tabla muestra una serie de alimentos ricos en tiamina junto a su contenido en miligramos (mg). Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, consulte la base de datos de composición de los alimentos del USDA (80).
| Alimento | Porción | Tiamina (mg) |
|---|---|---|
| Lentejas (cocidas, hervidas) | ½ taza | 0.17 |
| Arvejas (cocidas, hervidas y escurridas) | ½ taza | 0.21 |
| Arroz integral grano largo (cocido) | 1 taza | 0.19 |
| Arroz blanco grano largo, enriquecido (cocido) | 1 taza | 0.26 |
| Arroz blanco grano largo, no enriquecido (cocido) | 1 taza | 0.04 |
| Pan de trigo entero | 1 rebanada | 0.10 |
| Pan blanco, enriquecido | 1 rebanada | 0.23 |
| Cereal de desayuno fortificado | 1 taza | 0.31 |
| Cereal de desayuno de germen de trigo (tostados claro) | 1 taza | 1.88 |
| Cerdo, magro (lomo, filete, cocido, rostisado) | 3 onzas* | 0.81 |
| Pacanas | 1 onza | 0.19 |
| Espinaca (cocida, hervidas, escurridas) | ½ taza | 0.09 |
| Naranja | 1 fruta | 0.11 |
| Melón calameño (cantalupo) | ½ fruta | 0.11 |
| Leche | 1 taza | 0.10 |
| Huevo (cocido) | 1 grande | 0.03 |
| *Una porción de tres onzas de carnes es del tamaño de una baraja de cartas | ||
Suplementos
La tiamina se encuentra disponible en suplementos nutricionales, y, para la fortificación, como clorhidrato de tiamina y nitrato de tiamina (81).
Seguridad
Toxicidad
La Junta de Nutrición y Alimentos no estableció un nivel máximo de ingesta de ingesta tolerable (NM) para la tiamina debido a que no existen efectos tóxicos bien establecidos producto del excesivo consumo de tiamina a través de los alimentos o a través de la suplementación oral a largo plazo (hasta 200 mg/día). Se ha visto un número pequeño de reacciones anafilácticas con riesgo vital con grandes dosis intravenosas de tiamina (29).
Interacción con drogas
Se han reportado niveles sanguíneos de tiamina reducidos en individuos con trastornos convulsivos (epilepsia) tomando el medicamento anticonvulsivo, fenitoina, por periodos largos de tiempo (82). El 5-Fluorouracil, un medicamento utilizado en la terapia contra el cáncer, inhibe la fosforilación de la tiamina a TPP (83). Los diuréticos, especialmente la furosemida (Lasix), podría incrementar el riesgo de una deficiencia de tiamina en personas con ingestas marginales de tiamina debido a una excreción urinaria de tiamina aumentada (21). Más aún, se asocia al abuso crónico del alcohol con deficiencia de tiamina debido a una baja ingesta recomendada, absorción y utilización deterioradas, y excreción incrementada de esta vitamina (1). La alimentación crónica de alcohol a ratas mostro una disminución en la absorción active de tiamina relacionada con la inhibición de los transportadores de membranas de tiamina THTR-1 en el epitelio intestinal (84). El consume de alcohol en ratas también disminuyo los nivels de THTR-1 y THTH-2 en las células epiteliales renales, limitando de este modo la reabsorción por los riñones (85).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
El Instituto Linus Pauling apoya la recomendación de la Junta de Nutrición y Alimentos de 1.2 mg de tiamina al día para hombres y 1.1 mg/día para mujeres. Una dieta variada debería aportar tiamina suficiente a la mayoría de las personas. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar diariamente un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% del Valor Diario (VD), se asegurará una ingesta de al menos 1.5 mg de tiamina al día.
Adultos mayores (>50 años)
Actualmente no existe evidencia de que el requerimiento de tiamina sea mayor en adultos mayores, pero algunos estudios han encontrado que la ingesta recomendada insuficiente y la insuficiencia de tiamina son más comunes en poblaciones ancianas (79). Por lo tanto, sería prudente para los adultos mayores tomar un suplemento multivitamínico/mineral, el que aportará, generalmente, al menos 1.5 mg/día de tiamina.
Autores y Críticos
Escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Septiembre de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio de 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Junio de 2013 por:
Christopher Bates, D.Phil.
Científico Senior Honor
Formerly Head of Micronutrient Status Research
MRC Human Nutrition Research
Elsie Widdowson Laboratorio
Cambridge, UK
Traducido al Español en 2013 por:
Guillermo Sandoval, Facultad de Odontologia, Universidad de Chile;
Revisado y editado en Diciembre 2012 por:
Andrew F.G. Quest, Ph.D. y Lisette Leyton, Ph.D.,
Profesores Titulares del Instituto de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile,
en el marco del proyecto Anillo #ACT1111, grupo NEMESIS.
La traducción de el MIC del Inglés al Español fue asegurado, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Switzerland.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
Referencias
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Vitamina A
Contenido
Resumen
- La vitamina A es un término genérico que se refiere a compuestos liposolubles encontrados como vitamina A preformada (retinol) en productos de origen animal y como carotenoides provitamina A en frutas y vegetales. Las tres formas activas de la vitamina A en el cuerpo son el retinol, retinal, y ácido retinoico. (Más información)
- La vitamina A está involucrada en la regulación del crecimiento y especialización (diferenciación) de virtualmente todas las células del cuerpo humano. La vitamina A tiene papeles importantes en el desarrollo embriónico, la formación de órganos durante el desarrollo fetal, funciones inmunes normales, y el desarrollo de los ojos y la visión. (Más información)
- La deficiencia de vitamina A es una causa mayor de ceguera evitable en el mundo. Esta es más prevalente entre niños y mujeres en edad de procrear. La deficiencia de vitamina A esta asociada con una susceptibilidad incrementada a infecciones, así como a desordenes de la tiroides y de la piel. (Más información)
- La ingesta diaria recomendada (IDR) es de 700 microgramos de equivalentes de actividad de retinol (μg EAR)/día para mujeres y 900 μg de EAR/día para hombres. (Más información)
- La profilaxis de la vitamina A parece reducir significantemente la mortalidad infantil en regiones con alto riesgo de deficiencia de vitamina A. Además, una suplementación de altas-dosis de vitamina A es ampliamente recomendada para niños mayores de seis meses de edad cuando son infectados con sarampión mientras están desnutridos, inmunodeficientes, o en riesgo de complicaciones por el sarampión. (Más información)
- El ácido retinoico y sus análogos son usados en dosis farmacológicas en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda y varias enfermedades de la piel. (Más información)
- Fuentes animales ricas en vitamina A preformada incluyen productos lácteos, cereal fortificado, el hígado, y aceites de pescado. Fuentes ricas de carotenoides provitamina A incluyen los vegetales naranjas y verdes, como el camote y las espinacas. (Más información)
- El consumo excesivo de la vitamina A preformada puede ser altamente toxico y es especialmente contraindicado antes de y durante el embarazo debido a que puede resultar en defectos de nacimiento severos. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la vitamina A en adultos está establecida en 3,000 μg de EAR/día. El NM no se aplica a la vitamina A derivada de los carotenoides. (Más información)
Vitamina A es un término genérico que abarca un cierto número de compuestos relacionados (Figura 1). El retinol y los retinil ésteres son frecuentemente referidos como vitamina A preformada. El retinol puede ser convertido por el cuerpo a retinal, que puede a su vez ser oxidado a ácido retinoico, la forma de la vitamina A conocida por afectar la transcripción de genes. El retinol, retinal, ácido retinoico, y compuestos relacionados son conocidos como retinoides. El β-caroteno y otros carotenoides alimenticios que pueden ser convertidos por el cuerpo en retinol son referidos como carotenoides provitamina A (véase el artículo en Carotenoides). Cientos de carotenoides diferentes son sintetizados por las plantas, pero solo cerca de un 10% de ellos son capaces de ser convertidos a retinol (1). La siguiente discusión se enfocara principalmente en compuestos de vitamina A preformada y en el ácido retinoico.
Función
Los compuestos de vitamina A son moléculas liposolubles esenciales predominantemente almacenadas en el hígado en la forma de retinil ésteres (p. ej. retinil palmitato). Cuando es apropiado, los retinil ésteres son hidrolizados para generar todo-trans-retinol, el cual se une a la proteína de unión al retinol (RBP) antes de ser liberado en el torrente sanguíneo. El complejo todo-trans-retinol/RBP circula unido a la proteína, transtiretina, la cual entrega el todo-trans-retinol a los tejidos periféricos (revisado en 2). Se encontró también que la vitamina A como retinil ésteres en quilomicrones tiene un papel apreciable en la entrega de vitamina A a tejidos extrahepáticos, especialmente en los primeros años de vida (3, 4).
Sistema visual y la vista
Localizada en la parte posterior del ojo, la retina contiene dos tipos principales de células receptoras sensibles a la luz — conocidas como células fotorreceptoras de conos y bastones. Los fotones (partículas de luz) que pasan a través del cristalino son detectados por las células fotorreceptoras de la retina y convertidos a impulsos nerviosos (señales eléctricas) para la interpretación por el cerebro. El todo-trans-retinol es transportado a la retina a través de la circulación y acumulado en las células del epitelio pigmentario retinal (EPR) (Figura 2) (5). Aquí, el todo-trans-retinol es esterificado para formar un retinil éster, el cual puede ser almacenado. Cuando es necesario, los retinil esteres son descompuestos (hidrolizados) e isomerizados para formar 11-cis-retinol, el cual puede ser oxidado para formar 11-cis-retinal. El 11-cis retinal puede ser transportado a través del espacio interfotoreceptor hacia la célula fotorreceptora bastón que está especializada para la visión en condiciones de escasa luz y para la detección de movimiento. En las células bastones, el 11-cis-retinal se une a una proteína llamada opsina para formar el pigmento visual, rodopsina (también conocido como púrpura visual). La absorción de un fotón de luz cataliza la isomerización del 11-cis-retinal a todo-trans-retinal que es liberado de la molécula de la opsina. Esta fotoisomerización desencadena una cascada de eventos, que conducen a la generación de un impulso nervioso transmitido por el nervio óptico hacia la corteza visual del cerebro. El todo-trans-retinal es convertido a todo-trans-retinol y transportado a través del espacio intersticial hacia las células del EPR, completando así el ciclo visual.
Un ciclo similar ocurre en las células cono que contienen proteínas opsina rojas, verdes, y azules requeridas para la absorción de fotones provenientes del espectro de luz visible (2). La vitamina A es también esencial para el desarrollo del ojo mamífero (6). Por lo tanto, dado que la vitamina A es requerida para el funcionamiento normal de la retina, la visión en luz tenue, y la visión a color, el retinol inadecuado y la disponibilidad de retinal para la retina resulta en una adaptación a la oscuridad dañada. En los casos más severos de deficiencia de vitamina A, el adelgazamiento y ulceración de la córnea conducen a la ceguera (véase Deficiencia).
Regulación de la expresión de genes
Capacidad regulatoria del ácido retinoico
En las células, el todo-trans-retinol puede ser tanto almacenado (en la forma de éster retinil) como oxidado a todo-trans-retinal por las alcohol deshidrogenasas. En turno, las retinaldehído deshidrogenasas pueden catalizar la conversión de todo-trans-retinal en dos isómeros del ácido retinoico (AR) biológicamente activos: el ácido todo-trans-retinoico y el ácido 9-cis-retinoico. Los isómeros del AR actúan como hormonas para afectar la expresión de genes y por lo tanto influir en numerosos procesos fisiológicos. El ácido todo-trans-retinoico y el ácido 9-cis-retinoico son transportados hacia el núcleo de la célula unidos a las proteínas celulares de unión al ácido retinoico (CRABP). Dentro del núcleo, los isómeros del AR se unen a proteínas de receptores nucleares específicas que son factores de transcripción dependientes de ligandos. Tanto el ácido todo-trans-retinoico como el ácido 9-cis-retinoico pueden unirse a los receptores de ácido retinoico (RARα, RARβ, y RARγ), mientras que solo el ácido 9-cis-retinoico se use a los receptores X retinoides (RXRα, RXRβ, y RXRβ) (7). Los subtipos RAR y RXR forman tanto complejos de dos de la misma proteína (RAR/RAR y RXR/RXR homodímeros) o complejos de dos proteínas diferentes (RAR/RXR heterodímeros). Los heterodímeros RAR/RXR pueden unirse a la secuencia de ADN regulatoria llamada elemento de respuesta al ácido retinoico (RARE) localizada dentro del promotor de genes retinoide-sensibles. La actividad transcripcional de los heterodímeros RAR/RXR parece estar basada principalmente por la unión del ácido todo-trans-retinoico al RAR.
La activación del RAR por la unión del AR desencadena el reclutamiento de correguladores transcripcionales que apuntan a los promotores, de este modo inhibiendo o permitiendo la transcripción de genes (8). El RXR también forma heterodímeros con otros varios receptores nucleares, incluyendo el receptor de hormona tiroidea (TR), el receptor de vitamina D (RVD), receptores de esteroides, y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) (9). De esta manera, la vitamina A pudiese interactuar con la hormona tiroidea, la vitamina D, los esteroides (p. ej., el estrógeno), o los ligandos del PPAR de las rutas de señalización e influenciar la transcripción de una amplia gama de genes.
Existe también evidencia de que el AR/RAR puede afectar la expresión de genes en una manera independiente del RARE. Por ejemplo, se reportó que el RAR pudo interferir con la ruta de señalización TGFβ/Smad a través de la interacción directa del RAR con el factor de transcripción heterodimérico, Smad3/Smad4. En la ausencia del AR, se encontró que el RAR actuó como un coactivador de la transcripción mediada por el Smad3/Smad4, mientras que los agonistas del RAR reprimieron la actividad transcripcional del Smad3/Smad4 (10). En las células del retinoblastoma, el RAR también estuvo involucrado en la activación inducida por el AR de las cascadas de señalización mediadas por las tirosina quinasas conocida como fosfoinositol 3-quinasa (PI3K) y condujo a la diferenciación celular (11, 12). El AR también pareció inducir la diferenciación neuronal mediante la activación de la ruta de señalización ERK1/2 MAP quinasa que fosforila el factor de transcripción, CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico). CREB fosforilado puede subsecuentemente unirse al elemento de respuesta del CREB en el promotor de los genes involucrados en la diferenciación celular (13). También, independientemente del RAR, se encontró que el AR inhibe la fosforilación/activación de las ERK1/2 y la subsecuente expresión mediada por la AP1 de la interleucina-6 en las células sinoviales (14). Por lo tanto el AR puede influenciar la expresión de genes cuyos promotores no contienen RARE.
Mediante la regulación de la expresión de más de 500 genes retinoide-sensibles (incluyendo varios genes involucrados en el metabolismo de la vitamina A en sí), los isómeros de ácido retinoico desempeñan papeles principales en la proliferación y diferenciación (es decir, el compromiso celular para funciones altamente especializadas).
Capacidad regulatoria del retinol
En el ojo y los tejidos como el adiposo blanco y el musculo, el receptor/transportador STRA6 de la membrana plasmática del retinol acepta el retinol proveniente de la RBP extracelular y lo descarga a la proteína de unión al retinol intracelular (CRBP). STRA6 también coopera con la lecitina:retinol aciltransferasa (LRAT), una enzima que cataliza la esterificación y almacenaje de retinol, para mantener un gradiente de concentración interno del retinol (15). Curiosamente, se encontró que la captación de retinol por el STRA6 desencadena la activación de la cascada de señalización mediada por las tirosina quinasas conocidas como quinasas Janus (JAK) y factores de transcripción asociados (STAT). La vía de señalización JAK/STAT regula la expresión de un amplio rango de citoquinas, hormonas, y factores de crecimiento (16). Estudios en animales han reportado que un incremento en la expresión de genes, como el SOCS3 por la vía JAK/STAT, pudo resultar en la inhibición del señalamiento de la insulina. Por lo tanto, ratones obesos faltos de LRAT o STRA6 parecen estar protegidos de la resistencia a la insulina inducida por el retinol/STRA6 (17, 18).
Capacidad regulatoria del retinal
Aparte de su papel como un ligando para la opsina en la cascada visual (véase Sistema visual y la vista), el retinal ha sido específicamente implicado en la regulación de genes importantes para el metabolismo de los lípidos.
En los humanos, dos tipos de tejido adiposo han sido distinguidos basados en sus respectivas funciones: el tejido adiposo blanco (WUT) almacena ácidos grasos como triglicéridos, y el tejido adiposo café (BAT) oxida ácidos grasos para generar calor (termogénesis). En la cadena transportadora de electrones de las células del tejido adiposo café, los procesos de transporte de electrones y la producción de ATP son desacoplados (disociados) para permitir la producción rápida de calor a partir de la oxidación de ácidos grasos (19).
La retinaldehído deshidrogenasa 1 (RALDH1), la cual convierte el retinal a ácido retinoico, es altamente expresada en el WAT pero no en el BAT. La supresión de la expresión de RALDH1 en el WAT puede inducir un fenotipo termogénico parecido al del BAT (20). Durante la diferenciación adipocitaria, se ha encontrado que la estimulación de células con todo-trans retinal activa el gen UCP1 requerido por la termogénesis mientras que inhibe genes que promueven la adipogénesis, como el PPARγ (20). También el retinal parece regular el metabolismo de los lípidos y la adiposidad en la médula ósea mediante la inhibición de la expresión de genes mediada por el heterodímero PPARγ/RXR (21). Además, se encontró que el retinal inhibe la expresión del gen gluconeogénico y la producción de glucosa en el hígado de ratones deficientes en RALDH1 (22).
Inmunidad
La vitamina A fue inicialmente acuñada como "la vitamina anti-infectiva" debido a su importancia en el funcionamiento normal del sistema inmune (23). Las células de la piel y de las mucosas, que recubren las vías respiratorias, el tracto digestivo, y el tracto urinario funcionan como una barrera y forman la primera línea de defensa del cuerpo contra alguna infección. El ácido retinoico (AR) es producido por las células presentadoras de antígeno (CPA), incluyendo macrófagos y células dendríticas, encontrados en estas interfaces mucosas y ganglios linfáticos asociados. El AR parece actuar en las propias células dendríticas para regular su diferenciación, migración y capacidad presentadora de antígenos. Además, la producción del AR por las CPA es requerida para la diferenciación de linfocitos-T CD4 naïve en los linfocitos-T reguladores inducidos (Tregs). Critica para el mantenimiento de la integridad de la mucosa, la diferenciación de Tregs es llevada a cabo por el ácido todo-trans-retinoico a través de la regulación de la expresión de genes mediada por el RARα (véase Regulación de la expresión de genes). También, durante la inflamación, la vía de señalización acido todo-trans-retinoico/RARα promueve la conversión de linfocitos-T CD4 naïve a linfocitos-T efectores — tipo 1 células-T colaboradoras (Th1) — (en lugar de Tregs) e induce la producción de citoquinas proinflamatorias por los linfocitos-T efectores en respuesta a la infección. Existe también evidencia substancial que sugiere que el AR pudiese ayudar a prevenir el desarrollo de la autoinmunidad (revisado en 24).
Desarrollo prenatal y postnatal
Ambos el exceso y la deficiencia de vitamina A son conocidos por causar defectos de nacimiento. La señalización retinoide comienza poco después de la fase temprana del desarrollo embriónico conocido como gastrulación. Durante el desarrollo fetal, el AR es crítico para el desarrollo de órganos, incluyendo el corazón, los ojos, oídos, pulmones, como también otros miembros y órganos viscerales. La vitamina A ha sido implicada en la maduración pulmonar fetal (2). El estatus de la vitamina A es más bajo en recién nacidos prematuros que en infantes nacidos a término (25). Existe algo de evidencia que sugiere que la suplementación con vitamina A puede ayudar a reducir la incidencia de enfermedad pulmonar crónica, y la mortalidad en recién nacidos prematuros (véase Prevención de Enfermedades). La señalización retinoide está también involucrada en la expresión de muchas proteínas de la matriz extracelular (MEC; material que rodea las células), incluyendo colágeno, laminina, y proteoglicanos (26). La deficiencia de vitamina A puede resultar en alteraciones de la composición de la MEC, interrumpiendo de esta manera la morfología y función de órganos (revisado en 26).
Producción de glóbulos rojos (eritropoyesis)
Los glóbulos rojos (eritrocitos), como todas las células sanguíneas, son derivadas de las células madre pluripotentes en la medula ósea. Estudios que involucraron sistemas de cultivo in vitro han sugerido un papel para los retinoides en el compromiso y diferenciación de las células madre al linaje de los glóbulos rojos. Los retinoides podrían también regular la apoptosis (muerte celular programada) de los precursores de los glóbulos rojos (células progenitoras eritropoyéticas) (27). Sin embargo, no ha sido establecido si los retinoides regulan la eritropoyesis in vivo. A pesar de todo, se ha demostrado que la suplementación con vitamina A en individuos deficientes de vitamina A incrementa las concentraciones de hemoglobina. Además, la vitamina A parece facilitar la movilización de hierro de sitios de depósito hacia los de desarrollo de glóbulos rojos para su incorporación a la hemoglobina, el transportador de oxígeno en los glóbulos rojos (27, 28).
Interacción con nutrientes
Zinc
Se piensa que la deficiencia de zinc interfiere con el metabolismo de la vitamina A de varias maneras (29): (1) la deficiencia de zinc resulta en una síntesis de la proteína de unión al retinol (RBP) disminuida, la cual transporta el retinol a través de la circulación hacia los tejidos periféricos y protege el organismo contra la toxicidad potencial del retinol; (2) la deficiencia de zinc resulta en la disminución de la actividad de la enzima que libera retinol de su forma de almacenamiento, retinil palmitato, en el hígado; y (3) el zinc es requerido para la enzima que convierte el retinol en retinal (30). Las consecuencias a la salud de la deficiencia de zinc en el estatus nutricional de la vitamina A en los humanos están aún por definirse (29).
Hierro
La deficiencia de vitamina A frecuentemente coexiste con la deficiencia de hierro y puede exacerbar la anemia por deficiencia de hierro al alterar el metabolismo del hierro (27). La suplementación con vitamina A tiene efectos beneficiales en la anemia por deficiencia de hierro y mejora el estatus nutricional del hierro entre niños y mujeres embarazadas (27, 28). La combinación de vitamina A y hierro suplementarios parece reducir la anemia más efectivamente que la suplementación con hierro o vitamina A solamente (31). Además, estudios en ratas han mostrado que la deficiencia de hierro altera los niveles de vitamina A del plasma y del hígado (32, 33).
Deficiencia
La deficiencia de vitamina A usualmente resulta de las ingestas inadecuadas de vitamina A proveniente de productos animales (como vitamina A preformada) y frutas y vegetales (como carotenoides provitamina A). En países en desarrollo, la deficiencia de vitamina A y trastornos asociados predominantemente afectan niños y mujeres en edad reproductiva. Otros individuos en riesgo de una deficiencia de vitamina A son aquellos con una pobre absorción de lípidos debido a una secreción pancreática o biliar alterada y aquellos con enfermedades inflamatorias intestinales, como la enfermedad de Crohn y la enfermedad celíaca (2). La deficiencia subclínica de vitamina A es frecuentemente definida por concentraciones de retinol en el suero menores de 0.70 mcmol/L (20 μg/dL). En la deficiencia severa de vitamina A, los depósitos de vitamina A del cuerpo se agotan y las concentraciones de retinol del suero caen por debajo de los 0.35 mcmol/L (10 μg/dL). Otros biomarcadores han sido calibrados para evaluar el estatus nutricional de la vitamina A (revisado en 34). Debe notarse que la Organización Mundial de la Salud considera la deficiencia de vitamina A un problema público de salud cuando la prevalencia de retinol del suero bajo (<0.70 mcmol/L) alcanza el 15% o más de una población definida.
Trastornos relacionados a la deficiencia de vitamina A
Enfermedad del ojo y ceguera
Con un estimado de entre 250,000 a 500,000 niños volviéndose ciegos anualmente, la deficiencia de vitamina A constituye la principal causa evitable de ceguera en naciones con bajos y medios ingresos (35). El síntoma más temprano de la deficiencia de vitamina A es la alteración de la adaptación a la oscuridad conocida como ceguera nocturna o nictalopía. La etapa clínica siguiente es la ocurrencia de cambios anormales en la conjuntiva (comisura del ojo), manifestada por la presencia de manchas de Bitot. La deficiencia prolongada o severa de vitamina A eventualmente resulta en una condición llamada xeroftalmia (ojo seco en griego), caracterizada por cambios en las células de la córnea (capa transparente del ojo) que en última instancia resulta en úlceras corneales, cicatrices y ceguera (36). La inmediata administración de 200,000 unidades internacionales (UI) de vitamina A por dos días consecutivos es requerida para prevenir la xeroftalmia cegadora (36).
Existe un estimado de 19.1 millones de mujeres embarazadas alrededor del mundo (especialmente en África Sub-sahariana, Sudeste de Asia, y América Central) con deficiencia de vitamina A y más de la mitad son afectadas por la ceguera nocturna (37). La prevalencia de la deficiencia de vitamina A y la ceguera nocturna es especialmente alta durante el tercer trimestre del embarazo debido al crecimiento fetal acelerado. También, aproximadamente 190 millones de niños en edad preescolar tienen concentración bajas de retinol en el suero (<0.70 mcmol/L), con 5.2 millones sufriendo de ceguera nocturna. Además, la mitad de los niños afectados por la xeroftalmia cegadora inducida por la deficiencia severa de vitamina A se estima mueren dentro del lapso de un año de volverse ciegos (37). La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (Unicef) promueven la suplementación con vitamina A como una intervención de salud pública para reducir la mortalidad infantil en áreas y poblaciones donde la deficiencia de vitamina A es prevalente (38-40).
Susceptibilidad a enfermedades infecciosas
Las enfermedades infecciosas han sido asociadas con el agotamiento de las reservas hepáticas de vitamina A (ya limitadas en sujetos deficientes de vitamina A), las concentraciones de retinol del suero reducidas, y un incremento en la perdida de vitamina A en la orina (37). Se encontró que la infección con el virus del sarampión precipita el daño conjuntivo y corneal, llevando a la ceguera en niños con un estatus pobre de vitamina A (41). Inversamente, la deficiencia de vitamina A puede ser considerada una enfermedad de inmunodeficiencia nutricionalmente adquirida (42). Incluso niños que están levemente deficientes de vitamina A tienen una incidencia más alta de complicaciones respiratorias y diarrea, como también una tasa mayor de mortalidad por infección de sarampión en comparación con niños que consumen la suficiente vitamina A (43). Debido a que la suplementación con vitamina A puede disminuir tanto la severidad como la incidencia de complicaciones por el sarampión en países en desarrollo (véase Prevención de Enfermedades), la OMS recomienda que los niños de por lo menos un años de edad reciban 200,000 UI de vitamina A (60 mg de EAR) por dos días consecutivos en adición al tratamiento estándar cuando son infectados con el virus de sarampión y viven en áreas de deficiencia de vitamina A (44).
Un reciente estudio de cohorte prospectivo, conducido en 2,774 niños colombianos (edades de entre 5-12 años) con un seguimiento medio de 128 días, también reporto una relación inversa entre las concentraciones de retinol del plasma y las tasas de diarrea con vómito y tos con fiebre, este último siendo un fuerte predictor de la infección por influenza (gripe) (45). Una revisión de cinco estudios aleatorios controlados con placebo que incluyeron 7,528 mujeres VIH positivas embarazadas o lactando no encontró algún beneficio substancial de la suplementación con vitamina A en la reducción de la transmisión del VIH de madre a hijo (46). Un estudio basado en la observación temprano encontró que las mujeres infectadas con VIH que eran deficientes de vitamina A fueron de tres a cuatro veces más propensas de transmitir el VIH a sus infantes (47). Sin embargo, ningún ensayo hasta la fecha ha proporcionado alguna información sobre los efectos adversos potenciales de la suplementación con vitamina A en la transmisión del VIH de madre a hijo (48).
Disfunción tiroidea
En el norte y oeste de África, la deficiencia de vitamina A y la deficiencia de yodo inducida por el bocio pueden coexistir hasta en un 50% de los niños. La respuesta a la profilaxis de yodo en las poblaciones deficientes de yodo parece depender de varios factores nutricionales, incluyendo el estatus de la vitamina A (49, 50). Se encontró que la deficiencia de vitamina A en modelos de animales interfiere con el eje hipófisis-tiroides al (1) incrementar la síntesis y secreción de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) por la glándula pituitaria, (2) incrementar el tamaño de la glándula tiroides, (3) reducir la captación de yodo por la glándula tiroides y afectar la síntesis y la yodación de la tiroglobulina, y (4) incrementar las concentraciones circulantes de las hormonas tiroideas (revisado en 51). Un estudio de corte transversal de 138 niños con deficiencias actuales de vitamina A y yodo encontró que la severidad de la deficiencia de vitamina A estaba asociada con un riesgo mayor de bocio y concentraciones mayores de TSH y hormonas tiroideas circulantes (50). Estos niños recibieron sal enriquecida con yodo con vitamina A (200,000 UI al inicio del estudio y 5 meses) o placebo en un ensayo aleatorio, doble ciego, de 10 meses. Esta suplementación con vitamina A significantemente disminuyo la concentración de la TSH y el volumen tiroideo en comparación al placebo (50). En otro ensayo, la suplementación con vitamina A en niños deficientes de yodo no tuvo efecto adicional al yodo en el estatus de la tiroides en comparación al placebo, pero la suplementación con vitamina A sola (sin yodo) redujo el volumen de la glándula tiroides, como también las concentraciones de TSH y tiroglobulina (52).
Otros trastornos
La frinoderma o hiperqueratosis folicular es una condición de la piel caracterizada por una producción excesiva de queratina en los folículos pilosos. Las lesiones aparecen primero en las extremidades, hombros, y glúteos y pudiese extenderse sobre el cuerpo entero en los casos más severos (53). Mientras que la deficiencia de vitamina A pudiese contribuir a la ocurrencia de la frinoderma, la condición ha sido fuertemente asociada con múltiples deficiencias nutricionales y es considerada un signo de malnutrición general. Un raro caso de esofagitis (inflamación del esófago) ha sido recientemente atribuido a la hiperqueratosis secundaria a la deficiencia de vitamina A (54).
También, la deficiencia de vitamina A afecta la movilización de hierro, irrumpe la síntesis de hemoglobina, y precipita la anemia por deficiencia de hierro que es solo aliviada con la suplementación de ambos vitamina A y hierro (véase Interacción con nutrientes) (27).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
Equivalentes de Actividad de Retinol (EAR)
La vitamina A puede ser obtenida de los alimentos como vitamina A preformada en productos animales o como carotenoides provitamina A en frutas y vegetales (véase Fuentes alimenticias). A pesar de todo, mientras la vitamina A preformada es efectivamente absorbida, almacenada, e hidrolizada para formar retinol, los carotenoides provitamina A como el β-caroteno son menos fácilmente digeridos y absorbidos, y deben ser convertidos a retinol y otros retinoides por el cuerpo después de la captación en el intestino delgado. La eficacia de la conversión de carotenos provitamina A a retinol es altamente variable, dependiendo de factores como la matriz alimentaria, la preparación de los alimentos, y nuestras propias capacidades digestivas y de absorción (55).
El estándar internacional más reciente de medición de la vitamina A es los equivalentes de actividad de retinol (EAR), los cuales representan la actividad de la vitamina A como retinol. Se ha determinado que 2 microgramos (μg) de β-caroteno en aceite proporcionado como un suplemento podría ser convertido por el cuerpo a 1 μg de retinol dándole una proporción de EAR de 2:1. Sin embargo, 12 μg de β-caroteno proveniente de los alimentos son requeridos para proveer al cuerpo con 1 μg de retinol, dándole al β-caroteno dietario una proporción de EAR de 12:1. Otros carotenoides provitamina A en los alimentos son menos fáciles de absorber que el β-caroteno, resultando en proporciones de EAR de 24:1. Las proporciones de EAR se muestran en la Tabla 1 (56).
Determinación de la IDR
La IDR para la vitamina A fue revisada por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina (IOM) de los EE.UU. en el 2001. La IDR está basada en el Requerimiento Estimado Promedio (REP), el cual está definido como el requerimiento biológico para el 50% de la población. La IDR es la ingesta recomendada necesaria por casi toda la población para asegurar depósitos hepáticos adecuados de la vitamina A en el cuerpo (20 μg/g por cuatro meses si la persona consume una dieta deficiente de vitamina A) para soportar la función reproductiva normal, función inmune, expresión de genes, y la visión (para cálculos detallados, vea 56). La Tabla 2 lista los valores de la IDR en microgramos (μg) de Equivalentes de Actividad de Retinol (EAR) por día.
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (μg/día) | Hembras (μg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes (IA) | 0-6 meses | 400 | 400 |
| Infantes (IA) | 7-12 meses | 500 | 500 |
| Niños | 1-3 años | 300 | 300 |
| Niños | 4-8 años | 400 | 400 |
| Niños | 9-13 años | 600 | 600 |
| Adolescentes | 14-18 años | 900 | 700 |
| Adultos | 19 años y más | 900 | 700 |
| Embarazo | 18 años y menos | - | 750 |
| Embarazo | 19 años y más | - | 770 |
| Período de lactancia | 18 años y menos | - | 1,200 |
| Período de lactancia | 19 años y más | - | 1,300 |
Prevención de Enfermedades
Displasia broncopulmonar en infantes prematuros
Los infantes prematuros nacen con depósitos inadecuados de vitamina A en el cuerpo, poniéndolos en riesgo de desarrollar enfermedades de los ojos y de los tractos respiratorios y gastrointestinales. Alrededor de un tercio de los infantes prematuros nacidos entre las 22 y 28 semanas de gestación desarrollan displasia broncopulmonar (DBP), una enfermedad pulmonar crónica que puede ser fatal o resultar en morbilidades para toda la vida en los sobrevivientes. Unos cuantos estudios controlados aleatorios han investigado el efecto de la suplementación postnatal en la incidencia de DBP y el riesgo de mortalidad en infantes con pesos muy bajos al nacer (≤1,500 g) requiriendo soporte respiratorio (57-59). En el ensayo de mayor escala, multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo que incluyó 807 recién nacidos prematuros con pesos extremadamente bajos al nacer (PEB; ≤1,000 g), la administración intramuscular de 5,000 UI de vitamina A tres veces a la semana por cuatro semanas significantemente, aunque modestamente, disminuyó el riesgo de DBP o muerte a las 36 semanas de edad postmenstrual (edad gestacional más la edad cronológica) (58). Mientras que la suplementación con vitamina A fue incluida en varios programas neonatales después de este ensayo (60), una escases nacional del suministro de vitamina A que ha afectado las unidades de cuidado intensivo neonatales estadounidenses desde el 2010 ha llevado a una significante reducción en el uso de la suplementación con vitamina A en los recién nacidos prematuros (401-1,000 g al nacer) con insuficiencia respiratoria (61, 62). Sin embargo, un análisis retrospectivo de datos a nivel nacional de los EE.UU. de 6,210 infantes prematuros nacidos entre el 2010 y 2012 encontró que una reducción en la profilaxis de la vitamina A de 27.2% a 2.1% durante el mismo periodo de tiempo no tuvo algún impacto significante en la incidencia de DBP o muerte antes del alta hospitalaria (62).
En otro estudio retrospectivo, se encontró que el uso no aleatorio de la suplementación con vitamina A con óxido nítrico inhalado (iNO) resulta en una incidencia menor de DBP (pero no de mortalidad) en comparación a la terapia con solo iNO en recién nacidos prematuros con un peso al nacer de 750-999 g (63). Puntuaciones del índice de desarrollo neurológico al año de edad fueron también mejorados en el grupo de vitamina A de los recién nacidos que pesaban 500-749 g al nacer. Sin embargo, se aconseja precaución con la interpretación de los resultados, especialmente porque el ensayo no fue diseñado para evaluar el efecto de la vitamina A. En Alemania, un estudio aleatorio, multicéntrico, de gran tamaño — el ensayo NeoVitaA — está en curso para explorar el efecto de dosis-altas de vitamina A oral (5,000 UI/kg/día) por 28 días en la incidencia de DBP y mortalidad a las 36 semanas de edad postmenstrual (64).
Mientras que las dosis altas de vitamina A durante el comienzo del embarazo pueden causar defectos de nacimiento (véase Seguridad), la suplementación con vitamina A hacia el final del embarazo puede mejorar el estatus de vitamina A materno y fetal (65). Aunque unos cuantos ensayos controlados aleatorios han fallado en mostrar un efecto en la mortalidad materna y neonatal (66), más investigación es requerida para evaluar si la suplementación con vitamina A durante el embarazo reduce la incidencia de DBP en infantes.
Morbilidad y mortalidad infantil
Un meta-análisis reciente de ensayos controlados aleatorios que evaluaron el efecto preventivo de la vitamina A en la mortalidad infantil indicó que la suplementación con vitamina A (200,000 UI cada 4 o 6 meses) disminuyo la mortalidad por todas las causas en un 25% (13 estudios) y la mortalidad especifica por diarrea en un 30% (7 estudios) en niños de entre 6 a 59 meses de edad. Sin embargo, la administración de vitamina A en este grupo de edad no tuvo efecto preventivo en las tasas de mortalidad específica por neumonía (7 estudios), mortalidad especifica por sarampión (5 estudios), o mortalidad especifica por meningitis (3 estudios). Además, no se encontró reducción en el riesgo de mortalidad por enfermedad especifica en neonatos (0 a 28 días de edad) e infantes de 1 a 6 meses de edad suplementados con vitamina A (67). Otro meta-análisis de ensayos controlados aleatorios no encontró evidencia de una reducción en el riesgo de mortalidad durante la infancia cuando las madres lactantes (7 estudios) o infantes de menos de seis meses de edad (9 estudios) fueron suplementados con vitamina A (68).
Actualmente la política de la OMS recomienda la suplementación con vitamina A en los contactos de vacunación de rutina en niños después de los seis meses de edad que viven en regiones en alto riesgo de una deficiencia de vitamina A. La suplementación con altas dosis de vitamina A — 100,000 UI (30 mg EAR) para infantes de 6 a 11 meses de edad y 200,000 UI (60 mg EAR) para niños de 12 a 59 meses de edad — se piensa que proporciona una protección adecuada por hasta seis meses (38). Un reciente ensayo controlado con placebo en Guinea-Bisáu, en el cual 7,587 niños (6 a 23 meses de edad) aleatoriamente recibieron suplementación con vitamina A en una vacunación de contacto, evaluó la coadministración de la vitamina A y vacunas en la mortalidad infantil (69). El estudio encontró que la suplementación con vitamina A no tuvo efecto en las tasas de mortalidad en general, aunque un seguimiento de seis meses de infantes a los cuales se les dio ambas vacunas de sarampión y DTP (difteria-tétanos-tosferina) mostro una reducción significante de la mortalidad en niñas, pero no en niños (69). Aunque la suplementación neonatal con vitamina A no es actualmente recomendada, un ensayo que evaluó el beneficio de la vacunación temprana contra el sarampión — a los 4.5 en lugar de a los usuales 9 meses de edad — no encontró reducción en las tasas de mortalidad cuando los niños habían recibido suplementación neonatal de vitamina A (70). El análisis agrupado reciente de ensayos previos de la suplementación con vitamina A (VITA I-III) en Guinea-Bisáu confirmó que la suplementación con vitamina A podría interferir con las vacunas. Específicamente, en comparación al placebo, la suplementación neonatal con vitamina A se asoció con un incremento significante en las tasas de mortalidad en niños (pero no en niñas) cuando los infantes habían recibido vacunas contra el virus del sarampión a los 4.5 meses de edad en lugar de a los usuales 9 meses de edad (71). El momento de las intervenciones de vitamina A necesita ser examinado más a fondo en relación con el momento de la vacunación con el fin de maximizar sus beneficios.
Complicaciones de la infección por sarampión
Un meta-análisis temprano de siete ensayos controlados aleatorios que examinaron específicamente el papel de la suplementación con vitamina A en 2,069 niños con sarampión no encontró una reducción en general del riesgo de mortalidad (72). Sin embargo, el análisis agrupado de cuatro estudios que reporto la distribución de la edad de participantes encontró un riesgo 83% menor de mortalidad con dos dosis de 200,000 UI de vitamina A en niños menores de dos años. Además, el análisis agrupado de tres estudios indicó una reducción del 67% del riesgo de mortalidad debido a la neumonía (72). Similar a las pautas de la OMS y Unicef la Academia Americana de Pediatría recomienda la suplementación con vitamina A para niños mayores de seis meses de edad cuando estos son infectados con sarampión mientras se encuentran desnutridos, inmunodeficientes, o en riesgo de complicaciones por el sarampión o trastornos de la deficiencia de vitamina A (73). Aunque la infección por sarampión ha sido asociada con la deficiencia de vitamina A y la ceguera, no existe evidencia actualmente que sugiera que la suplementación con vitamina A reduce el riesgo de ceguera en niños infectados con sarampión (74).
Cáncer
Estudios en células de cultivo y modelos animales han documentado la capacidad de los retinoides naturales y sintéticos de reducir significativamente la carcinogénesis en la piel, seno, colon, próstata, y otros lugares (2). Sin embargo, los resultados de los estudios humanos que examinan la relación entre el consumo de vitamina A preformada y el cáncer actualmente no sugieren que el consumo de vitamina A en ingestas mayores a la IDR benefician la prevención del cáncer (2).
Cáncer de pulmón
Los resultados del Ensayo de la Eficacia del β-Caroteno y Retinol (CARET) han sugerido que la suplementación con altas dosis de vitamina A preformada y β-caroteno deberían ser evitados en personas con alto riesgo de cáncer pulmonar (75). En el estudio CARET, alrededor de 9,000 personas (fumadores y personas con exposición al asbesto) fueron asignadas a un régimen diario de 25,000 UI (7,500 μg EAR) de retinil palmitato y 30 μg de β-caroteno, mientras que a un número similar de personas se les asigno un placebo. Después de cuatro años de seguimiento, la incidencia de cáncer pulmonar fue 28% más alta en el grupo suplementado en comparación al grupo del placebo; sin embargo, la incidencia no fue diferente seis años después de que la intervención finalizara (76). Una posible explicación para el incremento de cáncer de pulmón es que el entorno oxidativo del pulmón, creado por fumar o por la exposición al asbesto, pudo dar lugar a productos de escisión de carotenoides inusuales que podrían promover la carcinogénesis (77). Curiosamente, un estudio de caso y control que incluyo 749 casos de cáncer pulmonar y 679 controles del ensayo CARET encontró una asociación significante entre la reducción del riesgo de cáncer pulmonar y las ingestas altas de vitamina D (≥400 UI/día) en individuos que recibieron suplementos activos del CARET o en aquellos con ingestas de vitamina A iguales o mayores de 1,500 μg EAR/día (78). Además, un reciente meta-análisis de cuatro ensayos controlados aleatorios, incluyendo un total de 202,924 participantes en riesgo bajo de cáncer pulmonar, indicó que la suplementación con retinol y/o β-caroteno no tuvo efecto significante en la incidencia de cáncer de pulmón (79). Actualmente, parece poco probable que la ingesta incrementada de vitamina A preformada (p. ej., retinol) podría disminuir el riesgo de cáncer de pulmón.
Tratamiento de Enfermedades
Los retinoides pueden ser usados en dosis farmacológicas para tratar varias condiciones, incluyendo, leucemia promielocítica aguda, retinitis pigmentosa, y varias enfermedades cutáneas. Es importante destacar que el tratamiento con dosis altas de retinoides naturales o sintéticos anula los mecanismos de control propios del cuerpo; por lo tanto, la terapia con retinoides está asociada con potenciales efectos secundarios y toxicidades. Adicionalmente, se ha encontrado que todos los compuestos retinoides causan defectos de nacimiento. Así, las mujeres que tienen la posibilidad de quedar embarazadas deberían evitar el tratamiento con estos medicamentos. Los retinoides tienden a ser de muy larga duración: se han reportado que efectos secundarios y defectos de nacimiento ocurren meses después de descontinuar la terapia con retinoides (2). Los retinoides discutidos a continuación son medicamentos sujetos a prescripción y no deberían ser utilizados sin supervisión médica.
Leucemia promielocítica aguda
La diferenciación normal de las células madre mieloides en la médula ósea da lugar a las plaquetas, glóbulos rojos, y glóbulos blancos (también llamados leucocitos) que son importantes para la respuesta inmune. La diferenciación alterada de las células mieloides puede resultar en la proliferación de glóbulos blancos inmaduros, dando lugar a leucemia. Translocaciones cromosómicas reciprocas que involucran el gen de la leucemia promielocítica (PML) y el gen que codifica para el receptor del ácido retinoico α (RARα) llevan a un tipo específico de leucemia llamado leucemia promielocítica aguda (LPA). La fusión proteína PML/RAR α reprime la transcripción al unirse al RARE en el promotor de los genes retinoide-sensibles involucrados en la diferenciación celular hematopoyética. La represión de genes por la PML/RARα se lograr mediante el reclutamiento de varios modificadores de la cromatina, incluyendo histona deacetilasas (HDAC) y ADN metiltransferasas (ADNMTasas). Contrario al receptor de tipo silvestre del RARα, la PML/RARα parece ser insensible a concentraciones de ácido retinoico (AR) tal que solo tratamientos con altas dosis de ácido todo-trans-retinoico pueden restaurar la diferenciación normal y conducir a mejoras significantes y remisión completa en algunos pacientes con LPA (80).
Más información sobre los programas de tratamiento para la LPA pueden ser encontrados en el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer.
Enfermedades de la piel
Se han utilizado retinoides naturales y sintéticos como agentes farmacológicos para tratar trastornos de la piel. La acitretina es un retinoide sintético que ha sido probado útil en la combinación de tratamientos para la psoriasis (81). La tretinoina tópica (ácido todo-trans-retinoico) y la isotretinoina oral (ácido 13-cis-retinoico) se han utilizado exitosamente para tratar el acné común de leve-a-severo (82, 83). Los retinoides exhiben propiedades antiinflamatorias y regulan la proliferación y diferenciación de las células epiteliales cutáneas, así como también la producción de sebo. El uso de dosis farmacológicas de retinoides (especialmente la isotretinoina oral) por mujeres embarazadas causa defectos de nacimiento y está por lo tanto contraindicado antes de y durante el embarazo (véase Seguridad en el embarazo).
Para más información sobre el uso de retinoides en el manejo del acné, véase el artículo en Vitamina A y la Salud de la Piel.
Retinitis pigmentosa
La retinitis pigmentosa (RP) afecta aproximadamente 1.5 millones de personas alrededor del mundo y es la causa principal de ceguera hereditaria. La RP describe un amplio espectro de trastornos genéticos que resultan en la pérdida progresiva de células fotorreceptoras (bastones y conos) en la retina del ojo (84). Mientras que al menos 45 loci han sido asociados con la RP, las mutaciones en el gen de la rodopsina (RHO), gen de la usherina (USH2A), y en el gen regulador de GTPase de RP (RPGR) representan alrededor del 30% de todos los casos de RP (85).
Los síntomas tempranos de la RP incluyen adaptación a la oscuridad dañada y ceguera nocturna, seguidos por la pérdida progresiva de la visión periférica y central al pasar del tiempo (85). Los resultados de solo un ensayo controlado aleatorio en 601 pacientes con formas comunes de RP indicó que la suplementación con 15,000 UI/día de retinil palmitato (4,500 μg de EAR) desacelero significantemente la perdida de la función de la retina sobre un periodo de cuatro a seis años (86). En contraste, la suplementación con 400 UI/día de vitamina E (dl-α-tocoferol) modestamente pero significantemente incremento la perdida de la función de la retina, sugiriendo que los pacientes con formas comunes de RP pudiesen beneficiarse de la suplementación con vitamina A a largo plazo pero deberían evitar una suplementación con vitamina E en altas dosis. Con un seguimiento de hasta 12 años en estos pacientes no se reveló ningún signo de toxicidad en el hígado como resultado de la ingesta en exceso de vitamina A (87). Debido a que ni los niños menores de 18 años o los adultos afectados por las formas menos comunes de RP fueron incluidos en este ensayo, ninguna recomendación formal sobre la vitamina A y E podría ser hecha (85). La suplementación con vitamina A en altas dosis para desacelerar el curso de la RP requiere supervisión médica y debe ser descontinuada si existe la posibilidad de embarazo (véase Seguridad).
Fuentes
Fuentes alimenticias
El retinol libre no se encuentra generalmente en los alimentos. Los retinil ésteres (incluyendo el retinil palmitato) son las formas de almacenamiento del retinol en animales y de esta manera los precursores principales de retinol en los alimentos provenientes de animales. Las plantas contienen carotenoides, algunos de los cuales son precursores para la vitamina A (p. ej., α-caroteno, β-caroteno y β-criptoxantina). Los vegetales amarillos y naranjas contienen cantidades significantes de carotenoides. Los vegetales verdes también contienen carotenoides, aunque los pigmentos amarillo-a-rojo son enmascarados por el color verde de la clorofila (1). La tabla a continuación lista un cierto número de fuentes alimenticias buenas de vitamina A, incluyendo frutas y vegetales, junto con su contenido de vitamina A. La actividad de retinol es indicada en microgramos de equivalentes de actividad de retinol (μg de EAR). Para más información sobre esta unidad de medición, vea la sección sobre EAR. Además, use la base de datos de la composición de alimentos de la USDA para revisar los alimentos por su contenido de varios carotenoides sin la actividad de la vitamina A, como el licopeno, luteína y zeaxantina.
Unidades Internacionales de vitamina A (UI)
La vitamina A esta actualmente listada en el etiquetado de alimentos y suplementos en unidades internacionales. La base de datos de la USDA también proporciona el contenido de vitamina A de fuentes alimenticias usando la unidad internacional de vitamina A (UI). Sin embargo, contrario a los EAR, el número de UI de vitamina A no refleja la biodisponibilidad de la vitamina A de diferentes fuentes alimenticias. Las tasas de conversión entre las UI y μg de EAR son establecidas de la siguiente manera:
- 1 UI de retinol es equivalente a 0.3 μg de EAR
- 1 UI de β-caroteno suplementario es equivalente a 0.15 μg de EAR
- 1 UI de β-caroteno dietario es equivalente a 0.05 μg de EAR
- 1 UI de α-caroteno o β-criptoxantina es equivalente a 0.025 μg de EAR
Así, en la Tabla 3, el número de UI de vitamina A en los alimentos que contienen carotenoides (números en itálicas) puede ser obtenido multiplicando los EAR por aproximadamente 20.
| Alimento | Porción | Vitamina A Preformada (Retinol), μg | Vitamina A, μg de EAR | Vitamina A, IU |
|---|---|---|---|---|
| Hígado de res, cocido | 1 rebanda (68 g) | 6,421* | 6,421* | 21,566* |
| Aceite de hígado de bacalao | 1 cuchara de pequeña | 1,350 | 1,350 | 4,500 |
| Cereal de desayuno fortificado (avena) | 1 porción (1 oz) | 216 | 216 | 721 |
| Huevo | 1 grande | 80 | 80 | 270 |
| Mantequilla | 1 cucharada grande | 95 | 95 | 355 |
| Leche entera | 1 taza (8 oz fluidas) | 110 | 110 | 395 |
| Leche semi-descremada (2%) (adicionada con vitamina A) | 1 taza (8 oz fluidas) | 134 | 134 | 464 |
| Leche descremada (adicionada con vitamina A) | 1 taza (8 oz fluidas) | 149 | 149 | 500 |
| Camote (enlatado, hecho puré) | ½ taza | 0 | 555 | 11,091 |
| Camote (asado) | ½ taza | 0 | 961 | 19,218 |
| Calabaza (enlatada) | ½ taza | 0 | 953 | 19,065 |
| Zanahoria (cruda, en trozos) | ½ taza | 0 | 534 | 10,692 |
| Melón (cantalupo) | ½ melón mediano | 0 | 466 | 9,334 |
| Mango | 1 fruta | 0 | 181 | 3,636 |
| Espinacas (cocidas) | ½ taza | 0 | 472 | 9,433 |
| Brócoli (cocido) | ½ taza | 0 | 60 | 1,207 |
| Col rizada (cocida) | ½ taza | 0 | 443 | 8,854 |
| Coles (cocidos) | ½ taza | 0 | 361 | 7,220 |
| Calabaza, butternut (cocida) | ½ taza | 0 | 572 | 11,434 |
| *Por arriba del nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de 3,000 μg de EAR (10,000 UI)/día | ||||
Suplementos
Las formas principales de vitamina A preformada en los suplementos son el retinil palmitato y retinil acetato. El β-caroteno también es una fuente común de vitamina A en los suplementos, y muchos de ellos proveen una combinación de retinol y β-caroteno (88). Si un porcentaje del total del contenido de vitamina A de un suplemento proviene del β-caroteno, esta información es incluida en la Información Nutricional etiquetada bajo vitamina A. Varios suplementos multivitamínicos disponibles en los EE.UU. proporcionan hasta 5,000 UI de vitamina A preformada, correspondiendo a 1,500 μg de EAR, lo cual es substancialmente más que la actual IDR para la vitamina A. Esto se debe al hecho de que los Valores Diarios (VD) utilizados por la Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (FDA) para el etiquetado de suplementos se basaron en la IDR establecida en 1968 en vez de la IDR más reciente, y típicamente los suplementos multivitamínicos aportan el 100% de los VD para la mayoría de los nutrientes. Debido a que las ingestas de retinol de 5,000 UI/día (1,500 μg de EAR) podrían asociarse con un riesgo incrementado de osteoporosis en adultos mayores (véase Seguridad), algunas compañías han reducido el contenido de retinol en sus suplementos multivitamínicos a 2,500 UI (750 μg de EAR).
Seguridad
Toxicidad
La condición causada por la toxicidad de la vitamina A se denomina hipervitaminosis A. Ésta es causada por el sobreconsumo de vitamina A preformada, no de carotenoides. La vitamina A preformada es rápidamente absorbida y lentamente eliminada del cuerpo. Por lo tanto, la toxicidad de la vitamina A preformada podría resultar agudamente debido a una exposición a dosis altas en un periodo de tiempo corto, o crónicamente de una ingesta mucho más baja (2). La toxicidad aguda por vitamina A es relativamente rara, y los síntomas incluyen nauseas, dolor de cabeza, fatiga, pérdida de apetito, mareos, piel seca, descamación y edema cerebral. Los signos de toxicidad crónica incluyen piel seca y pruriginosa, descamación, anorexia, pérdida de peso, dolor de cabeza, edema cerebral, agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo, anemia, y dolor de huesos y articulaciones. También en infantes, los síntomas de toxicidad de vitamina A incluyen fontanelas prominentes. Casos severos de hipervitaminosis A podrían resultar en daño hepático, hemorragia y coma. Generalmente, los signos de toxicidad están asociados con el consumo a largo plazo de vitamina A en excesos de 10 veces la IDR (8,000 a 10,000 EAR/día o 25,000 a 33,000 UI/día). Sin embargo, más investigación es necesaria para determinar si la toxicidad subclínica de vitamina A es un motivo de preocupación en ciertas poblaciones (89). Existe evidencia de que algunas poblaciones podrían ser más susceptibles a la toxicidad en dosis más bajas, incluyendo a los ancianos, bebedores de alcohol crónicos, y a algunas personas con predisposición genética al colesterol alto (90). En enero de 2001, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de vitamina A para adultos en 3,000 μg de EAR (10,000 UI)/día de vitamina A preformada (56).
Seguridad en el embarazo
Aunque el desarrollo fetal normal requiere una ingesta de vitamina A suficiente, el consumo en exceso de vitamina A preformada (como el retinol) durante el comienzo del embarazo es conocido por causar defectos de nacimiento. No se ha observado ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento asociados con la vitamina A en dosis de vitamina A preformada de suplementos por debajo de los 3,000 μg de EAR/día (10,000 UI/día) (56). Debe notarse que en el 2011, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó la suplementación con vitamina A (de hasta 3,000 μg de EAR/día o 7,500 μg EAR/semana) durante el embarazo en áreas con una alta prevalencia de deficiencia de vitamina A para la prevención de la ceguera (91). En países industrializados, las mujeres potencialmente o ya embarazadas debiesen monitorear sus ingestas de vitamina A provenientes de alimentos fortificados y alimentos naturalmente altos en vitamina A preformada (p. ej., el hígado) y evitar tomar suplementos multivitamínicos que contengan más de 1,500 μg de EAR (5,000 UI) de vitamina A. No existe evidencia de que el consumo de vitamina A del β-caroteno podría incrementar el riesgo de defectos de nacimiento. Se sabe que la isotretinoina, derivado sintético del retinol, causa serios defectos de nacimiento y no deberían tomarse durante el embarazo, o si existe la posibilidad de quedar embarazada (82). La tretinoina (ácido todo-trans-retinoico), otro derivado del retinol, se prescribe como una preparación tópica que se aplica sobre la piel. Aunque la absorción percutánea de tretinoina tópica es mínima, no se recomienda su uso durante el embarazo (92).
¿Las ingestas elevadas de vitamina A incrementan el riesgo de osteoporosis?
Los resultados de algunos estudios prospectivos han sugerido que las ingestas en exceso a largo plazo de vitamina A preformada de 1,500 μg de EAR/día (equivalente a 5,000 UI/día de vitamina A como retinol) se asociaron con una densidad mineral ósea (DMO) disminuida y con un riesgo incrementado de fractura osteoporótica en adultos mayores (93-95). Sin embargo, otros investigadores fallaron en observar tales efectos perjudiciales en la DMO y/o riesgo de fractura (96-98). El reciente meta-análisis de cuatro estudios prospectivos incluyendo casi 183,000 participantes mayores de 40 años de edad, encontró que los quintiles más altos frente a los más bajos de la ingesta de retinol (vitamina A preformada) incrementaron significativamente el riesgo de fractura de cadera (99). Solo las ingestas en exceso de retinol, no de β-caroteno, fueron asociadas con efectos adversos a la salud ósea. Además, el análisis agrupado de cuatro estudios basados en la observación también índico una relación en forma de U entre el retinol circulante y el riesgo de fractura de cadera, sugiriendo que tanto las concentraciones elevadas como las reducidas de retinol en la sangre se asociaron con un riesgo incrementado de fractura de cadera (99).
Hasta la fecha, datos experimentales han sugerido que la vitamina A (como ácido todo-trans-retinoico) puede afectar el desarrollo de las células de remodelación ósea y estimula la degradación de la matriz ósea (reabsorción) (revisado en 100). La vitamina A puede también interferir con la habilidad de la vitamina D para mantener el balance del calcio (101). En el estudio prospectivo de gran tamaño Women’s Health Initiative (WHI) se encontró que el quintil más alto frente al más bajo de la ingesta de retinol (≥1,426 μg/día vs. <474 μg/día) estaba significantemente asociado con un riesgo incrementado de fractura solo en mujeres con las ingestas más bajas de vitamina D (≤440 UI/día) (102).
Hasta que los suplementos y alimentos fortificados estén reformulados para reflejar la IDR actual de la vitamina A, es aconsejable para los individuos mayores el consumir suplementos multivitamínicos que contengan no más de 2,500 UI (750 μg) de vitamina A preformada (usualmente etiquetada acetato de vitamina A o palmitato de vitamina A) y no más de 2,500 UI de vitamina A adicional como β-caroteno.
Interacción con drogas/fármacos
El consumo crónico de alcohol resulta en el agotamiento de los depósitos hepáticos de vitamina A, y podría contribuir al daño hepático inducido por alcohol (cirrosis) (103). Sin embargo, la toxicidad hepática de la vitamina A preformada (retinol) es realzada por el consumo crónico de alcohol, disminuyendo así la ventana terapéutica para la suplementación con vitamina A en alcohólicos (103). Los anticonceptivos orales que contienen estrógeno y progestina incrementan la síntesis de la proteína de unión a retinol (RBP) por el hígado, aumentando la exportación del complejo todo-trans-retinol/RBP en la circulación. No se sabe si esto incrementa el requerimiento dietario de vitamina A. También, el uso de medicamentos que disminuyen el colesterol (como colestiramina y colestipol), como también el orlistat, aceite mineral, y el substituto de grasas, olestra, el cual interfiere con la absorción de grasas, podrían afectar la absorción de vitaminas liposolubles, incluyendo la vitamina A (88). Además, la ingesta de grandes dosis de vitamina A podrían disminuir la absorción de vitamina K. Los retinoides o los retinoides análogos, incluyendo acitretina, ácido todo-trans-retinoico, bexaroteno, etretinato, e isotretinoina no debieran ser usados en combinación con suplementos de vitamina A de un solo nutriente, debido a que podrían incrementar el riesgo de toxicidad de la vitamina A (88).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La IDR para la vitamina A (700 μg de EAR/día para las mujeres y 900 μg de EAR/día para los hombres) es suficiente para mantener una expresión de genes, función inmune, y visión normales. Sin embargo, seguir la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar diariamente un suplemento multivitamínico/mineral podría aportar hasta 5,000 UI (1,500 μg de EAR)/día de vitamina A como retinol, la cantidad que ha sido asociada con efectos adversos sobre la salud ósea en adultos mayores. Por esta razón, recomendamos tomar un suplemento multivitamínico/mineral que no aporte más de 2,500 UI (750 μg) de vitamina A preformada (usualmente etiquetada como acetato de vitamina A o palmitato de vitamina A) y no más de 2,500 UI de vitamina A adicional como β-caroteno. Los suplementos de vitamina A de alta potencia no deberían ser utilizados sin supervisión médica debido al riesgo de toxicidad.
Adultos mayores (>50 años)
Actualmente, existe poco evidencia de que el requerimiento de vitamina A en adultos mayores difiere de aquel de los adultos más jóvenes. Adicionalmente, la toxicidad por vitamina A puede ocurrir con dosis más bajas en los adultos mayores que en los adultos más jóvenes. Además, datos de estudios basados en la observación sugieren una asociación inversa entre las ingestas de vitamina A preformada en exceso de 1,500 μg de EAR (5,000 UI)/día y el riesgo de fractura de cadera en personas mayores (véase Seguridad). Sin embargo al seguir la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar diariamente un suplemento multivitamínico/mineral podría proveer hasta 5,000 UI/día de retinol, la cantidad que ha sido asociada con efectos adversos sobre la salud ósea en adultos mayores. Por esta razón, recomendamos tomar un suplemento multivitamínico/mineral que aporte (750 μg) de vitamina A preformada (usualmente etiquetada como acetato de vitamina A o palmitato de vitamina A) y no más de 2,500 UI de vitamina A adicional como β-caroteno. Con respecto a todos los grupos de edad, los suplementos de vitamina A de alta potencia no deberían utilizarse sin supervisión médica debido al riesgo de toxicidad.
Autores y Críticos
Originalmente escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Diciembre de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Noviembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Enero de 2015:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Febrero de 2015 por:
A. Catharine Ross, Ph.D.
Profesor de Nutrición
Dorothy Foehr Huck Catedrático
Departamento de Ciencias Nutricionales
Universidad del Estado de Pennsylvania
Revisado en Marzo de 2015 por:
Libo Tan, Ph.D.
Profesor Adjunto
Departamento de Nutrición Humana
Universidad de Alabama
Traducido al Español en 2016 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Vitamina B6
Contenido
Resumen
- La vitamina B6 y su derivado piridoxal 5’-fosfato (PLP) son esenciales en más de 100 enzimas mayormente involucradas en el metabolismo de las proteínas. (Más información)
- Altos niveles de homocisteína circulante están asociados con un incremento en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Ensayos controlados aleatorios han demostrado que la suplementación con vitaminas B, incluyendo la vitamina B6 podrían efectivamente reducir los niveles de homocisteína. Sin embargo, la disminución de la homocisteína por las vitaminas B ha fallado en disminuir el riesgo de resultados cardiovasculares adversos en individuos de alto riesgo. (Más información)
- Creciente evidencia de estudios clínicos y experimentales sugiere que la inflamación sistémica subyacente en la mayoría de las enfermedades crónicas podría perjudicar el metabolismo de la vitamina B6. (Más información)
- Aunque la suplementación con vitamina B6 y otras vitaminas B no ha sido asociada con un mejoramiento del rendimiento cognitivo o el retraso del deterioro cognitivo en las personas mayores, estudios recientes sugieren que la vitamina B6 podría ayudar a reducir el riesgo de depresión tardía. (Más información)
- Dosis farmacológicas de la vitamina B6 son usadas para tratar convulsiones en errores congénitos raros del metabolismo de la vitamina B6. También, ensayos controlados aleatorios apoyan el uso de la vitamina B6 para tratar nauseas matutinas en mujeres embarazadas y sugieren un posible beneficio en el control del síndrome premenstrual y del síndrome del túnel carpiano. (Más información)
- La vitamina B6 es encontrada en una variedad de alimentos, incluyendo pescado, aves de corral, nueces, legumbres, papas, y bananas. (Más información)
-
Varios medicamentos, incluyendo fármacos anti-tuberculosis, anti-parkinsonianos, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, y anticonceptivos orales, podrían interferir con el metabolismo de la vitamina B6. (Más información)
La vitamina B6 es una vitamina hidrosoluble que se aisló por primera vez en la década de 1930. El termino vitamina B6 se refiere a seis formas comunes conocidas como piridoxal, piridoxina (piridoxol), piridoxamina y sus formas fosforiladas. El derivado éster fosfato, piridoxal 5’-fosfato (PLP), es la forma co-enzimática bioactiva que participa en más de un 4% de todas las reacciones enzimáticas (Figura 1) (1-3).
Función
La vitamina B6 debe ser obtenida de la dieta, debido a que los humanos no pueden sintetizarla. La PLP juega un papel vital en la función de aproximadamente 100 enzimas que catalizan reacciones químicas esenciales en el cuerpo humano (4). Las enzimas dependientes de PLP han sido clasificadas en cinco clases estructurales conocidas como plegamiento tipo I-V (5):
• Plegamiento Tipo I- familia aspartato aminotransferasa
• Plegamiento Tipo II- familia triptófano sintasa
• Plegamiento Tipo III- familia alanina racemasa
• Plegamiento Tipo IV- familia D-aminoácido aminotransferasa
• Plegamiento tipo V- familia glicógeno fosforilasa
Las muchas reacciones biológicas catalizadas por las enzimas dependientes de PLP están involucradas en procesos bilógicos esenciales, tales como la biosíntesis de la hemoglobina y amino ácidos, así como también el metabolismo de los ácidos grasos. Cabe destacar que la PLP también funciona como una coenzima para la glucógeno fosforilasa, una enzima que cataliza la liberación de la glucosa del glicógeno almacenado. Mucha de la PLP en el cuerpo humano se encuentra en el músculo unida a la glucógeno fosforilasa. La PLP es también una coenzima en las reacciones que generan glucosa a partir de aminoácidos, un proceso conocido como gluconeogénesis (6).
Funcionamiento del sistema nervioso
En el cerebro, la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa cataliza la síntesis de dos neurotransmisor principales: la serotonina, a partir del aminoácido triptófano y la dopamina a partir de la L-3,4 dihidroxifenilalanina (L-Dopa). Otros neurotransmisores, incluyendo la glicina, D-serina, glutamato, histamina, y el ácido γ-aminobutírico (GABA), también son sintetizados en reacciones catalizadas por enzimas dependientes de PLP (7).
Función y síntesis de la hemoglobina
Las funciones de la PLP como coenzima del ácido 5-aminolevulínico sintasa el cual está involucrado en la síntesis del grupo hemo, un componente de la hemoglobina que contiene hierro. La hemoglobina se encuentra en los eritrocitos y es fundamental en su capacidad para transportar oxígeno a lo largo del cuerpo. Tanto el piridoxal como la PLP son capaces de unirse a la molécula de hemoglobina e intervenir en su capacidad para captar y liberar el oxígeno. Sin embargo, se desconoce su impacto sobre la entrega normal del oxígeno a los tejidos (6, 8). La deficiencia de vitamina B6 podría perjudicar la síntesis de la hemoglobina y conducir a una anemia microcítica (3).
Metabolismo del triptófano
La deficiencia en otra vitamina B, la niacina, es fácilmente evitada por ingestas dietarías adecuadas. El requerimiento dietario de la niacina y la coenzima de la niacina, nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) puede ser también satisfecha, aunque en un grado bastante limitado, debido al catabolismo del amino acido esencial triptófano en la vía triptófano-quinurenina (Figura 2). Reacciones clave en esta vía son la PLP dependiente; en particular, la PLP es el cofactor para la enzima quinureninasa, la cual cataliza la conversión de 3-hidroxiquinurenina a ácido 3-hidroxiantranílico. Una reducción en la disponibilidad de la PLP parece afectar principalmente la actividad de la quinureninasa, limitando la producción de NAD y llevando a altas concentraciones de quinurenina, 3-hidroxiquinurenina y ácido xanturénico en la sangre y orina (Figura 2) (9). De este modo, mientras que la restricción de la vitamina B6 dietaría afecta la síntesis de la NAD a partir del triptófano, niveles adecuados de la PLP ayudan a mantener la formación de la NAD a partir del triptófano (10). El efecto de la insuficiencia de la vitamina B6 en la activación inmune e inflamación podría estar parcialmente relacionada al papel de la PLP en el metabolismo del triptófano-quinurenina (véase Prevención de Enfermedades).
Función hormonal
Las hormonas esteroidales, como el estrógeno y la testosterona, ejercen sus efectos en el cuerpo al unirse a receptores de hormonas esteroidales en el núcleo de células diana. Los receptores nucleares se unen a secuencias reguladoras específicas en el ADN alterando la transcripción de genes diana. Estudios experimentales han descubierto un mecanismo por el cual la PLP podría afectar la actividad de los receptores esteroidales y disminuir sus efectos en la expresión de genes. Se encontró que la PLP pudo interactuar con la RIP140/NRIP1 un represor de los receptores nucleares conocido por su papel en la biología reproductiva (11). A pesar de todo, investigación adicional es necesaria para confirmar que esta interacción puede mejorar la actividad represiva de RIP140/NRIP1 en la expresión de genes mediada por receptores esteroidales. Si la actividad de los receptores esteroidales para el estrógeno, progesterona, testosterona, u otras hormonas esteroidales puede ser inhibida por la PLP, es posible que el estatus de la vitamina B6 influencie el riesgo de desarrollar enfermedades impulsadas por las hormonas esteroides, como el cáncer de próstata o seno (6).
Síntesis de ácidos nucleicos
La síntesis de ácidos nucleicos a partir de precursores de timidina y purinas depende de coenzimas de folato. La ruta biosintética de novo del timidilato (dTMP) involucra tres enzimas: la dihidrofolato reductasa (DHFR), la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) y la timidilato sintasa (TS) (Figura 3). La PLP sirve como coenzima para la SHMT, la cual cataliza las conversiones simultaneas de serina a glicina y de tetrahidrofolato (THF) a 5,10-metileno THF. Esta última molécula es el donante de un carbono para la generación del dTMP a partir del dUMP por la TS.
Deficiencia
Una severa deficiencia de vitamina B6 es poco común. Se piensa que alcohólicos se encuentran en un mayor riesgo de una deficiencia debido a ingestas dietarías bajas y a una alteración del metabolismo de la vitamina. A principios de 1950 se observaron convulsiones en infantes como resultado de una deficiencia severa de vitamina B6 provocada por un error en la fabricación de la fórmula infantil (7). También han sido reportados patrones de electroencefalogramas (EEG) alterados en adultos con una deficiencia de vitamina B6. Otros síntomas neurológicos observados en la deficiencia severa de vitamina B6 incluyen irritabilidad, depresión y confusión; síntomas adicionales incluyen inflamación de la lengua, dolor o úlceras en la boca y úlceras en la piel de las comisuras de la boca (12).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
Debido a que la vitamina B6 está involucrada en muchos aspectos del metabolismo, especialmente en vías metabólicas del amino ácido, la ingesta de proteína de un individuo es probable que influya en el requerimiento de vitamina B6 (13). A diferencia de las recomendaciones previas, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina no expresó la IDR de la vitamina B6 más reciente en términos de la ingesta de proteínas, aunque la relación se consideró en el establecimiento de la IDR (14). La IDR actual fue revisada por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) en 1998 y se muestra en la Tabla 1.
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (mg/día) | Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 0.1 (IA) | 0.1 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 0.3 (IA) | 0.3 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 0.5 | 0.5 |
| Niños | 4-8 años | 0.6 | 0.6 |
| Niños | 9-13 años | 1.0 | 1.0 |
| Adolescentes | 14-18 años | 1.3 | 1.2 |
| Adultos | 19-50 años | 1.3 | 1.3 |
| Adultos | 51 años y más | 1.7 | 1.5 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 1.9 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 2.0 |
Prevención de Enfermedades
Disfunción inmune
Varias reacciones enzimáticas en la vía triptófano-quinurenina dependen de la coenzima de la vitamina B6, piridoxal-5'-fosfato (PLP) (véase Figura 2 arriba) (véase Metabolismo del triptófano). Esta vía es conocida por estar activada durante las respuestas inmunes pro-inflamatorias y juega un papel crítico en la tolerancia inmune del feto durante el embarazo (15). Intermediarios claves en la vía triptófano-quinurenina están involucrados en la regulación de las respuestas inmunes. Se ha encontrados que varios derivados del triptófano inducen la muerte (apoptosis) o bloquean la proliferación de ciertos tipos de células inmunitarias, como los linfocitos (en particular los linfocitos T colaboradores 1). Estos también pueden inhibir la producción de citoquinas pro-inflamatorias (revisado en 15). Existe evidencia que sugiere que una ingesta adecuada de vitamina B6 es importante para una función óptima del sistema inmunitario, especialmente en individuos mayores (16, 17). A pesar de todo, la inflamación crónica que desencadena la degradación del triptófano y subyace en muchas enfermedades (ej. enfermedades cardiovasculares y canceres) podría precipitar la perdida de la PLP e incrementar los requerimientos de la vitamina B6. Investigación adicional es necesaria para evaluar si las ingestas elevadas de vitamina B6 más que la actual IDR podría prevenir y/o invertir las deficiencias del sistema inmunológico (véase también Vitamina B6 y la inflamación).
Enfermedades cardiovasculares
El uso de suplementos multivitamínicos (incluyendo la vitamina B6) ha sido asociado con un riesgo 24% menor de padecer una enfermedad coronaria cardíaca (ECC) incidental en un estudio prospectivo exhaustivo en 80,082 mujeres de la cohorte del Estudio de Salud de Enfermeras estadounidense (18). Usando cuestionarios de frecuencia de alimentos, los autores observaron que las mujeres en el quintil más alto de la ingesta de vitamina B6 proveniente tanto de alimentos como suplementos (mediana, 4.6 mg/día) tuvieron un riesgo 34% menor de ECC en comparación con aquellas en el quintil más bajo (mediana, 1.1 mg/día). La ECC se caracteriza por la estenosis (estrechamiento) anormal de las arterias coronarias (generalmente debido a la aterosclerosis), la cual puede resultar en un infarto al miocardio (ataque al corazón) potencialmente fatal. Más recientemente, un estudio prospectivo que dio seguimiento a una cohorte japonesa de más de 40,000 individuos de edad media por 11.5 años reporto un riesgo 48% menor de un infarto al miocardio en aquellos en el quintil más alto (promedio, 1.6 mg/día) en comparación con aquellos en el quintil más bajo (promedio 1.3 mg/día) de las ingestas de vitamina B6 en usuarios no suplementados (19).
Estudios basados en la observación tempranos han también demostrado una asociación entre niveles subóptimos de piridoxal-5'-fosfato (PLP) en el plasma, niveles elevados de homocisteína en la sangre, y un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares (20-22). Investigación más reciente ha confirmado que un estatus bajo de PLP en el plasma es un factor de riesgo para ECC. En un estudio de caso y control, el cual incluyo 184 participantes con ECC y 516 controles sanos, niveles bajos de PLP en el plasma (<30 nanomoles/litro) fueron asociados con casi el doble del riesgo de padecer ECC cuando se comparó con altos niveles de PLP (≥30 nanomoles/litro) (23). En un estudio caso-control anidado basado en la cohorte del Estudio de Salud de Enfermeras e incluyendo 144 casos de infarto al miocardio (de las cuales 21 fueron fatales), las mujeres con niveles de PLP en la sangre en el cuartil más alto (≥70 nanomoles/litro) tuvieron un 79% menos riesgo de padecer un infarto al miocardio en comparación con aquellas en el cuartil más bajo (<27.9 nanomoles/litro) (24).
La vitamina B6 y la homocisteína
Incluso niveles moderadamente elevados de homocisteína en la sangre han sido asociados con un incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), incluyendo insuficiencia cardiaca, ECC, infarto al miocardio, y accidentes cerebrovasculares (25). Durante la digestión de proteínas, los aminoácidos, incluyendo la metionina, son liberados. La metionina es un aminoácido esencial y precursor de la S-adenosilmetionina (SAM), el donante de metilo universal para la mayoría de las reacciones de metilación, incluyendo la metilación del ADN, ARN, proteínas y fosfolípidos (Figura 4). La homocisteína es un intermediario en el metabolismo de la metionina. Los individuos sanos utilizan dos vías diferentes para regenerar la metionina de la homocisteína en el ciclo de la remetilacion de la metionina (Figura 5). Una vía se basa en la metionina sintasa dependiente de la vitamina B12 y el donante de metilo, el 5-metil tetrahidrofolato (un derivado del folato), para convertir la homocisteína de regreso a metionina. La otra reacción es catalizada por la betaína homocisteína metiltransferasa, la cual utiliza la betaína como fuente de grupos metilo para la formación de la metionina a partir de la homocisteína. Por otra parte, dos enzimas dependientes de la PLP son requeridas para convertir la homocisteína al amino acido cisteína en la vía de transulfuración de la homocisteína: la cistationina β sintasa y la cistationina γ liasa (Figura 5). Así, la cantidad de homocisteína en la sangre podría ser influenciada por el estatus nutricional de por lo menos tres vitaminas B, es decir el folato, la vitamina B12 y la vitamina B6.
Deficiencias en una o en todas estas vitaminas B podrían afectar tanto los procesos de remetilación como de transulfuración y resultar en niveles anormalmente elevados de homocisteína. Un estudio temprano encontró que la suplementación con vitamina B6 pudo disminuir los niveles de homocisteína después de que una dosis oral de metionina fue administrada (es decir una prueba de carga de metionina (26), pero la suplementación con vitamina B6 podría no ser efectiva en la disminución de los niveles de homocisteína en ayunas. En un reciente estudio conducido en nueve voluntarios jóvenes saludables, se encontró que el aumento de la homocisteína durante el periodo postprandrial (después de una comida) era mayor con una deficiencia de vitamina B6 marginal (nivel promedio de PLP en el plasma de 19 nanomoles/litro) en comparación con la suficiencia de vitamina B6 (nivel promedio de PLP en el plasma de 49 nanomoles/litro) (27). Los autores reportaron una mayor tasa de la síntesis de cistationina con la restricción de la vitamina B6, sugiriendo que el catabolismo de la homocisteína en la transulfuración podría ser mantenido o mejorado en respuesta a una reducción marginal en la disponibilidad de PLP. A pesar de todo, la proporción del flujo entre el ciclo de la metionina y la vía de transulfuración pareció favorecer el despeje de la homocisteína más bien por la remetilación que por la transulfuración en seis de nueve participantes (27).
Numerosos ensayos controlados aleatorios, muchos basados en sujetos con hiperhomocisteinemia y disfunción vascular existentes han demostrado que la suplementación con ácido fólico, sola o combinada con la vitamina B6 y la vitamina B12, pudo efectivamente reducir las concentraciones de homocisteína en el plasma en ayunas. En 19 estudios de intervención recientemente incluidos en un meta-análisis, las reducciones en el nivel de homocisteína en la sangre después de una suplementación con vitamina B oscilo entre un 7.6% y un 51.7% en comparación con los niveles al inicio del estudio (28). En contraste, estudios que suplementaron a individuos con solo vitamina B6 han usualmente fallado en mostrar un efecto en los niveles de homocisteína en la sangre en ayunas (29, 30). De las tres vitaminas B suplementarias, el ácido fólico parece ser el determinante principal en la regulación de los niveles de homocisteína en ayunas cuando no hay una deficiencia de vitamina B12 o vitamina B6 (31). A pesar de todo, el efecto de la disminución de la homocisteína en la reducción del riesgo de ECV es debatido. Un reciente meta-análisis de nueve ensayos controlados aleatorios reporto una reducción del 10% en casos de accidentes cerebrovasculares con vitaminas B suplementarias, con mayores beneficios para sujetos de alto riesgo (ej. Aquellos con enfermedad renal) (32). Sin embargo, la mayoría de las revisiones sistemáticas y meta-análisis de estudios de intervención de la vitamina B hasta la fecha han indicado una falta de causalidad entre la disminución de los niveles de homocisteína en ayunas y la prevención de eventos cardiovasculares (28, 33-35). Por otra parte, ensayos de suplementación con vitamina B en sujetos de alto riesgo no han resultado en cabios significativos en el grosor íntima-media carotídeo (CIMT) y la dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial, dos marcadores de la salud vascular usada para evaluar la progresión aterosclerótica (36). Finalmente, en el Ensayo de Intervención de la Vitamina B de Noruega Occidental (WENBIT), un ensayo controlado aleatorio, doble ciego con placebo en 87 sujetos con sospecha de ECC, la suplementación con vitamina B6 (40 mg/día de piridoxina) por un promedio de 10 meses no tuvo efecto en la progresión de la estenosis coronaria, evaluada por la angiografía cuantitativa (37).
Se ha sugerido que la terapia antiplaquetaria usada en la prevención primaria de ECV podría interferir con el efecto de la disminución de la homocisteína por las vitaminas B en el riesgo de ECV (38). En este contexto, un análisis post-hoc de un subgrupo del ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo VITATOPS (39) propuso que el pequeño beneficio de la reducción de la homocisteína por las vitaminas B podría ser cancelada en pacientes tratados con fármacos antiplaquetarios (40). A pesar de todo, el beneficio de la suplementación con vitamina B en la prevención primaria (es decir, en usuarios no antiplaquetarios) falta por ser establecida.
La vitamina B6 y la inflamación
Un creciente cuerpo de evidencia actualmente sugiere que un estatus bajo de vitamina B6 pudiese incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares a través de mecanismos independientes de la disminución de homocisteína (41-43). Marcadores de la activación inmune e inflamación han sido asociados con la hiperhomocisteinemia (niveles de homocisteina >15 micromoles/litro) en individuos con enfermedades coronarias cardíacas (ECC) (44). De hecho, la inflamación está involucrada en las primeras etapas de la aterosclerosis en las cuales los lípidos se depositan en las plaquetas (conocidos como ateromas) dentro de las paredes arteriales y aumentan el riesgo de ECC (45). En un estudio de caso y control que incluyo 267 pacientes con ECC y 475 controles saludables, las concentraciones de PLP en el plasma fueron inversamente correlacionadas con los niveles de dos marcadores de la inflamación sistémica, la proteína C reactiva (PCR) y el fibrinógeno (46). A pesar de todo, el estudio sugirió que niveles subóptimos de PLP (<36.3 nanomoles/litro) podrían contribuir a un riesgo incrementado de ECC independientemente de la inflamación ya que el riesgo se mantuvo sin cambios después del ajuste de los marcadores de la inflamación (razón de momios (RM) sin ajustar: 1.71 vs. RM multivariada ajustada: 1.73). Además, el análisis de los marcadores de inflamación en 2,686 participantes del US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) del 2003-2004 indico que las concentraciones de la PCR del suero fueron inversamente relacionadas a las ingestas totales de la vitamina B6 (tanto de alimentos como suplementos). Específicamente, el riesgo de tener niveles de PCR en el suero de más de 10 mg/L (correspondientes a una alta actividad inflamatoria) fue 57% mayor en individuos con ingestas de vitamina B6 menores de 2 mg/día en comparación con aquellos con ingestas iguales a o mayores de 5 mg/día (41). Además, la prevalencia de un estatus inadecuado de vitamina B6 (niveles de PLP en el plasma <20 nanomoles/litro) con ingestas menores de 5 mg/día fue sistemáticamente mayor en individuos con concentraciones altas de PCR en el suero frente a las bajas (>10 mg/L vs. ≤3 mg/L), sugiriendo que la inflamación podría perjudicar el metabolismo de la vitamina B6. Estas observaciones fueron confirmadas en el estudio de otra cohorte (Framingham Offspring Study) en el cual el estatus de la vitamina B6 fue ligado a un puntaje inflamatorio general basado en los niveles de 13 marcadores de inflamación (incluyendo PCR, fibrinógeno, factor de necrosis tumoral α, e Interleucina-6) (42). Específicamente, los niveles de la PLP en el plasma fueron 24% menor en individuos en el tercil más alto frente a aquellos en el tercil más bajo del puntaje inflamatorio. Por otra parte, la correlación inversa entre los niveles de PLP y los puntajes inflamatorios permanecieron significativos independientemente de la ingesta de vitamina B6, cuestionando nuevamente la naturaleza de esta relación. Curiosamente, un reciente análisis de datos recolectados del estudio WENBIT demostró que la inflamación sistémica estuvo asociada con un incremento en la degradación de piridoxal (PL) a ácido 4-piridóxico (AP), apoyando el uso de la proporción PA:(PL+PLP) como un marcador de ambos el estatus de la vitamina B6 y la inflamación sistémica (47). Finalmente, mientras que la inflamación podría contribuir a disminuir el estatus de la vitamina B6, evidencia actual falla en apoyar un papel para la vitamina B6 en el control de la inflamación en pacientes con enfermedades cardiovasculares (48, 49).
Deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer
Algunos estudios basados en la observación han sido ligados al deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer en las personas de edad avanzada con estatus inadecuados de folato, vitamina B12 y vitamina B6 (50). A pesar de todo, la relación entre las vitaminas B y la salud cognitiva en el envejecimiento es complicada por tanto la prevalencia de la hiperhomocisteinemia como por las señales de inflamación sistémica en personas de edad avanzada (51). Por un lado, debido a que la inflamación puede perjudicar el metabolismo de la vitamina B6, niveles bajos de la PLP en el suero pueden bien ser causados por los procesos relacionados al envejecimiento en lugar de ser causados por la malnutrición. Por el otro lado, la homocisteína elevada del suero puede posiblemente ser un factor de riesgo para el declive cognitivo en personas de edad avanzada, aunque el tema aún está bajo debate. Específicamente, el meta-análisis de 19 ensayos aleatorios controlados con placebo de la suplementación de vitamina B fallo en reportar alguna diferencia en varios parámetros de la función cognitiva entre los grupos de tratamiento y placebo, a pesar de que el tratamiento efectivamente disminuyo los niveles de homocisteína (52). En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo reciente de 2,695 sobrevivientes de accidentes cerebrovasculares con o sin alteraciones cognitivas, una suplementación diaria con 2 mg de ácido fólico, 0.5 mg de vitamina B12 y 25 mg de vitamina B6 por 3.4 años resulto en reducciones significativas en los niveles medios de homocisteína (por un 28% y 43% en pacientes con alteraciones cognitivas y sin ellas respectivamente) en comparación con el placebo. A pesar de todo, la intervención de la vitamina B no tuvo efecto en tanto la incidencia de deterioros cognitivos recién diagnosticados como en parámetros del rendimiento cognitivo cuando se compara con el placebo (53). En contraste, otro ensayo controlado con placebo reciente encontró que un régimen diario de vitamina B que llevo a una disminución significativa de la homocisteína en individuos de edad avanzada de alto riesgo pudo limitar la atrofia progresiva de la materia gris de regiones del cerebro asociadas con el proceso del Alzheimer (54). A pesar de todo, los autores atribuyeron los cambios en los niveles de homocisteína principalmente a la vitamina B12. Debido a los descubrimientos mixtos, en la actualidad no está claro si la suplementación con vitaminas B podría atenuar el deterioro cognitivo en las personas mayores. Evidencia es necesaria para determinar si las deficiencias de vitamina B marginales, las cuales son relativamente comunes en las personas mayores, podrían incluso contribuir a deterioros de la función cognitiva asociados con la edad, o si ambas resultan de procesos asociados con el envejecimiento y/o enfermedad.
Depresión
La depresión tardía o en personas de edad avanzada es un trastorno común que a veces ocurre después de enfermedades agudas, como fractura de cadera o accidentes cerebrovasculares (55, 56). La coexistencia de síntomas de depresión y un estatus bajo de la vitamina B6 (niveles de PLP en el plasma ≤20 nanomoles/litro) ha sido reportada en algunos estudios de corte transversal (57, 58). En un estudio prospectivo de 3,503 personas viviendo libremente de 65 años y mayores del Chicago Health and Aging Project, ingestas totales de vitamina B6 (pero ingestas no dietarías únicamente) fueron inversamente correlacionadas con la incidencia de síntomas depresivos durante un periodo medio de seguimiento de 7.2 años (59). En un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 563 individuos que sufrieron de un accidente cerebrovascular reciente, una suplementación diaria de 2 mg de ácido fólico, 0.5 mg de vitamina B12, y 25 mg de vitamina B6, redujo a la mitad el riesgo de desarrollar un episodio depresivo mayor durante un periodo de seguimiento medio de 7.1 años (60). Esta reducción del riesgo fue asociada con un nivel 25% inferior de la homocisteína plasmática en pacientes suplementados en comparación a los controles. Evidencia adicional es requerida para evaluar si las vitaminas B podrían ser incluidas en el tratamiento habitual de personas mayores en alto riesgo de depresión.
Cáncer
La inflamación crónica que subyace a la mayoría de canceres podría aumentar la degradación de la vitamina B6 (véase La vitamina B6 y la inflamación). Además, el requerimiento de PLP en el ciclo de la metionina, el catabolismo de la homocisteína, y la síntesis de timidilato que disminuyen el estatus de la vitamina B6 puede contribuir al comienzo y/o progresión de tumores. La revisión sistemática de nueve estudios prospectivos encontró tanto asociaciones inversas como positivas entre las ingestas de vitamina B6 y el riesgo de cáncer colorrectal (CCR) (61). Evidencia inconsistente con respecto a la relación entre las ingestas de vitamina B6 y el cáncer de seno fue también reportada recientemente en un meta-análisis (62). A pesar de todo, un estudio prospectivo que dio seguimiento a aproximadamente 500,000 adultos mayores por nueve años observo que el riesgo de cáncer esofágico y gástrico fue menor en participantes en el quintil más alto que aquellos en el quintil más bajo de las ingestas totales de vitamina B6 (valores medios, 2.7 mg/día vs. 1.4 mg/día) (63). Adicionalmente, un meta-análisis de cuatro estudios de caso y control anidados reporto una reducción del 48% en el riesgo de CCR en el cuartil más elevado frente al cuartil más bajo del nivel de PLP de la sangre (61). Otro meta-análisis de cinco estudios de caso y control anidados encontró que los niveles más altos frente a los más bajos de PLP en el suero estuvieron asociados con un riesgo 29% menor de cáncer de seno en mujeres posmenopáusicas, pero no premenopáusicas (62).
Muy pocos ensayos aleatorios controlados con placebo que investigan la naturaleza de la asociación entre vitaminas B y el riesgo de cáncer se han enfocado en la vitamina B6. Dos estudios tempranos conducidos en sujetos con una enfermedad coronaria cardiaca fallaron en observar algún beneficio de la vitamina B6 suplementaria (40 mg/día) en el riesgo y mortalidad del CCR (revisado en 64). Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo conducido en 1,470 mujeres con un alto riesgo cardiovascular mostro que la suplementación diaria con 2.5 mg de ácido fólico, 1 mg de vitamina B12, y 50 mg de vitamina B6 por un periodo de tratamiento promedio de 7.3 años no tuvo efecto en el riesgo de desarrollar adenoma colorrectal cuando se comparó con el placebo (65).
Cálculos renales
Un estudio prospectivo de gran magnitud examino la relación entre la ingesta de vitamina B6 y la ocurrencia de cálculos renales sintomáticos en mujeres. A un grupo de más de 85,000 mujeres sin un historial previo de cálculos renales se les dio seguimiento por sobre 14 años, y aquellas que consumieron 40 mg o más de vitamina B6 diariamente tuvieron solo dos tercios del riesgo de desarrollar cálculos renales en comparación con aquellas que consumieron 3 mg o menos (66). Sin embargo, en un grupo de ms de 45,000 hombres con un seguimiento de 14 años, no se encontró alguna asociación entre la ingesta de vitamina B6 y la ocurrencia de cálculos renales (67). Datos experimentales limitados han sugerido que la suplementación con altas dosis de piridoxamina puede ayudar a disminuir la formación de cálculos renales de oxalato de calcio y reducir los niveles de oxalato urinario, un determinante importante de la formación de cálculos renales de oxalato de calcio (68, 69). Actualmente, la relación entre la ingesta de vitamina B6 y el riesgo de desarrollar cálculos renales requiere de estudios adicionales antes de que alguna recomendación puede ser hecha.
Tratamiento de Enfermedades
Los suplementos de vitamina B6 en dosis farmacológicas (es decir, en dosis mucho más grandes que las necesarias para prevenir una deficiencia) han sido utilizados en un intento de tratar una amplia variedad de condiciones, algunas de las cuales se comentan a continuación.
Enfermedades metabólicas
Algunos trastornos metabólicos congénitos raros, incluyendo la epilepsia dependiente de piridoxina (EDP) y la deficiencia de fosfato de piridoxamina oxidasa (PNPO), son la causa de la aparición temprana de encefalopatías epilépticas las cuales se encontró son sensibles a dosis farmacológicas de vitamina B6. En individuos afectados por EDP y la deficiencia de PNPO, la biodisponibilidad de la PLP es limitada, y el tratamiento con piridoxina y/o PLP han sido usados para aliviar o abolir las convulsiones epilépticas que caracterizan estas condiciones (70, 71). La terapia con piridoxina, en conjunto con la restricción de proteína dietaría, es también usada en el manejo de la homocistinuria sensible a la vitamina B6 causada por la deficiencia de la enzima dependiente de la PLP, la cistationina β sintasa (72).
Malestar matutino
Las náuseas y vómitos en el embarazo (NVE), frecuentemente referidos como malestar matutino, pueden afectar hasta un 85% de las mujeres durante el inicio del embarazo y usualmente dura entre 12 a 16 semanas (73). La vitamina B6 ha sido usada desde 1940 para tratar las náuseas durante el embarazo. Originalmente la vitamina B6 se incluyó en el medicamento Bendectina, el cual era recetado para el tratamiento del malestar matutino y que posteriormente fue retirado del mercado debido a preocupaciones no probadas que incrementaban el riesgo de defectos de nacimiento. La vitamina B6 por si sola es considerada segura durante el embarazo y ha sido usada en mujeres embarazadas sin ninguna evidencia de daño fetal (74). Los resultados de dos ensayos doble ciegos, controlados con placebo que incluyeron 401 mujeres embarazadas que usaron 25 mg de piridoxina cada ocho horas por tres días (75) o 10 mg de piridoxina cada ocho horas por cinco días (76), sugiriendo que la vitamina B6 puede ser beneficiosa en la reducción de náuseas. Una revisión sistemática reciente de ensayos controlados aleatorios en síntomas del malestar matutino durante el inicio del embarazo encontró que la vitamina B6 suplementaria fue algo eficaz (77). Cabe señalar que las NVE usualmente se resuelven sin ningún tratamiento, por lo que es difícil llevar a cabo ensayos bien controlados. Más recientemente los síntomas del malestar matutino fueron evaluados usando puntuaciones de la Cuantificación Única de Emesis en el Embarazo (PUQE) en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo conducido en 256 mujeres embarazadas (7-14 semanas de gestación) que padecían de NVE (78). La suplementación con piridoxina y el fármaco doxilamina mejoró significativamente los síntomas de NVE, como se evaluó con puntuaciones más bajas de la PUQE en comparación con el placebo. Por otra parte, más de las mujeres suplementadas con piridoxina-doxilamina (48.9%) que aquellas con el tratamiento de placebo (32.8%) pidieron la continuación de su tratamiento al final de la prueba de 15 días. Los Colegios Americanos y Canadienses de Obstetricia y Ginecología han recomendado el uso de la vitamina B6 (hidrocloruro de piridoxina, 10 mg) y el succinato de doxilamina (10 mg) como terapia de primera line para las NVE (73).
Síndrome premenstrual
El síndrome premenstrual SPM hace referencia a un grupo de síntomas incluyendo, aunque no limitado a la fatiga, irritabilidad, mal humor/depresión, la retención de líquidos, y la sensibilidad mamaria, que comienzan poco después de la ovulación (mitad del ciclo) y que disminuyen con el inicio de la menstruación (el periodo menstrual). Una revisión sistemática y meta-análisis de nueve ensayos aleatorios, controlados con placebo sugirieron que la vitamina B6 suplementaria, de hasta 100 mg/día, puede ser de valor para tratar el SPM, incluyendo síntomas del estado de ánimo, sin embargo, sólo se pueden extraer conclusiones limitadas debido a que la mayoría de los estudios eran de baja calidad (79). Otra revisión reciente de 13 estudios controlados aleatorios también enfatizo la necesidad por evidencia concluyente antes de poder hacer recomendaciones (80).
Depresión
La importancia de las enzimas dependientes de la PLP en la síntesis de varios neurotransmisores (vea Funcionamiento del sistema nervioso) ha llevado a investigadores a considerar si la deficiencia de vitamina B6 puede contribuir al comienzo de los síntomas depresivos (véase Prevención de Enfermedades). Existe evidencia limitada que sugiere que la vitamina B6 suplementaria puede tener una eficacia terapéutica en el manejo de la depresión. En un ensayo aleatorio controlado con placebo conducido en 225 pacientes de edad avanzada hospitalizados por una enfermedad aguda, una intervención de seis meses con suplementos minerales/multivitamínicos mejoro el estatus de la vitamina B y disminuyo el número y severidad de los síntomas depresivos al compararse con el placebo (81). Además, mientras la ingesta del suplemento efectivamente redujo los niveles de homocisteína en el plasma en comparación con el placebo, el efecto de la suplementación en los síntomas depresivos al final de la prueba fue mayor en sujetos tratados en el cuartil más bajo de los niveles de homocisteína frente a aquellos en el cuartil más alto (≤10 micromoles/litro vs. ≥16.1 micromoles/litro) (82). A pesar de todo, la etiología de la depresión tardía no es aun clara y evidencia actualmente carece de sugerir si las vitaminas B suplementarias (incluyendo la vitamina B6) podrían aliviar los síntomas depresivos.
Síndrome del túnel carpiano
El síndrome del túnel carpiano causa entumecimiento, dolor y debilidad de la mano y los dedos debido a la compresión del nervio mediano en la muñeca. Esto podría derivar de una lesión de la muñeca por estrés repetitivo o de la hinchazón de tejido blando, lo que algunas veces ocurre con el embarazo o el hipotiroidismo. Estudios tempranos por el mismo investigador sugirieron que la suplementación con 100 a 200 mg/día de vitamina B6 por varios meses podría mejorar los síntomas del síndrome del túnel carpiano en individuos con un estatus bajo de vitamina B6 (83, 84). Además, un estudio transversal en 137 hombres que no tomaban suplementos vitamínicos encontró que la disminución de los niveles de PLP en la sangre se asociaba con un incremento del dolor, hormigueo y despertar nocturno, todos síntomas del síndrome del túnel carpiano (85). Sin embargo, estudios que utilizan mediciones electrofisiológicas de la conducción del nervio mediano han fallado ampliamente en encontrar una asociación entre la deficiencia de vitamina B6 y el síndrome del túnel carpiano (86). Mientras que algunos estudios han notado algún alivio sintomático con la suplementación de la vitamina B6, ensayos doble ciegos controlados con placebo no han encontrado que la vitamina B6 sea generalmente eficaz en el tratamiento del síndrome del túnel carpiano (86). Sin embargo, a pesar de su eficacia equívoca, la suplementación con vitamina B6 es a veces usada en la terapia complementaria en un intento de evitar la cirugía de la mano. Los pacientes que toman altas dosis de vitamina B6 deben ser aconsejados por un médico y monitoreados en caso de síntomas relacionados con la toxicidad de la vitamina B6 (véase Toxicidad) (87).
Fuentes
Fuentes alimenticias
El análisis de los datos recolectados en el US NHANES 2003-2004 ha indicado que las ingestas de vitamina B6 de los alimentos solo promedian alrededor de 1.9 mg/día (88). Sin embargo, a pesar de los valores muy por encima de la actual IDR, las ingestas totales de vitamina B6 (combinando los alimentos y suplementos) por debajo de los 2 mg/día parecieron estar asociados con proporciones relativamente altas de un estatus bajo de vitamina B6 en todos los grupos de edad (véase Suplementos). Muchos alimentos vegetales contienen una forma única de vitamina B6 denominada glucósido de piridoxina; esta forma de vitamina B6 parece ser sólo la mitad de biodisponible que la vitamina B6 de otras fuentes alimenticias o suplementos (7). Se ha encontrado que la vitamina B6 en una dieta variada es biodisponible en aproximadamente un 75% (14). En la mayoría de los casos, incluir en la dieta alimentos ricos en vitamina B6 debería ser suficiente como para satisfacer la IDR actual. Sin embargo, aquellos que siguen una dieta vegetariana estricta podrían necesitar incrementar su ingesta de vitamina B6 consumiendo alimentos fortificados con vitamina B6 o tomando un suplemento. Algunos alimentos que son relativamente ricos en vitamina B6 y su contenido de vitamina B6 en miligramos (mg) se muestran en la Tabla 2. Para más información sobre el contenido de nutrientes de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de los alimentos del USDA.
Suplementos
La vitamina B6 está disponible como clorhidrato de piridoxina en suplementos multivitamínicos, de vitaminas del complejo B y en suplementos de vitamina B6 (89). En el NHANES 2003-2004, se reportó un estatus bajo de la vitamina B6 (nivel de PLP en el plasma <20 nanomoles/litro) en un 24% de los usuarios no suplementados y en un 11% en los usuarios suplementados. Además, las ingestas totales de vitamina B6 (proveniente de alimentos y suplementos) menores de 2 mg/día fueron asociadas con altas proporciones de niveles bajos de PLP en el plasma: 16% en hombres de entre 13 a 54 años, 24% en mujeres que menstruaban, y 26% en individuos de 65 años y mayores. Finalmente, se encontró que la prevalencia de niveles bajos de PLP era mayor en individuos que consumían menos de 2 mg/día de vitamina B6 en comparación con ingestas más altas. Por ejemplo, solo el 14% de los hombre y mujeres de 65 y mayores tuvieron valores bajos de PLP con ingestas totales de vitamina B6 de entre 2-2.9 mg/día en comparación con el 26% en aquellos que consumieron menos de 2 mg/día de vitamina B6 (88).
Seguridad
Toxicidad
Debido a que sólo se han documentado efectos adversos provenientes de suplementos de vitamina B6 y nunca de fuentes alimenticias, sólo se discute sobre la seguridad respecto a la forma suplementaria de la vitamina B6 (piridoxina). Aunque la vitamina B6 es una vitamina hidrosoluble y se secreta en la orina, la suplementación a largo plazo con dosis muy altas de piridoxina podría resultar en dolorosos síntomas neurológicos conocidos como neuropatía sensorial. Los síntomas incluyen dolor y entumecimiento de las extremidades y, en casos severos, dificultad para caminar. Típicamente, la neuropatía sensorial se desarrolla con dosis de piridoxina excesivas de 1,000 mg por día. Sin embargo, ha habido algunos reportes de casos de personas que desarrollaron neuropatías sensoriales con dosis de menos de 500 mg al día por un periodo de uno o más meses. A pesar de todo, ninguno de los estudios en los que se realizó un examen neurológico objetivo, reportó evidencia de daño a los nervios sensoriales con ingestas por debajo de los 200 mg de piridoxina diariamente (90). Para prevenir la neuropatía sensorial en virtualmente todos los individuos, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de piridoxina en 100 mg/día para adultos (Tabla 3) (14). Debido a que generalmente los estudios controlados con placebo han fallado en demostrar los beneficios terapéuticos de las dosis elevadas de piridoxina, existe poco fundamento para exceder el NM de 100 mg/día.
Interacción con drogas/fármacos
Ciertos medicamentos interfieren con el metabolismo de la vitamina B6, por lo que algunas personas podrían ser vulnerables a una deficiencia de vitamina B6 si no toman vitamina B6 suplementaria. En el análisis del NHANES 2003-2004, significativamente más usuarias actuales y usuarias pasadas de anticonceptivos orales (AO) de entre mujeres que menstruaban tuvieron niveles bajos de PLP en el plasma en comparación con aquellas que nunca usaron anticonceptivos orales, sugiriendo que el contenido de estrógeno puede interferir con el metabolismo de la vitamina B6 (véase Efectos secundarios de los anticonceptivos orales) (88). Medicamentos antituberculosos (ej. isoniazida y cicloserina), la penicilamina quelante de metales, y fármacos antiparkinsonianos como L-Dopa pueden formar complejos con la vitamina B6 y limitar su biodisponibilidad, de esta manera creando una deficiencia funcional. La biodisponibilidad de la PLP puede ser también reducida por las metilxantinas como la teofilina usada para tratar ciertas condiciones respiratorias (7). El uso a largo plazo de fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE: ej. celecoxib y naproxeno) puede también perjudicar el metabolismo de la vitamina B6 (91). Inversamente, se ha descubierto que altas dosis de vitamina B6 disminuyen la eficiencia de dos anticonvulsivos, el fenobarbital y la fenitoína, y de la L-Dopa (9, 90).
Efectos secundarios de los anticonceptivos orales
Debido a que la vitamina B6 es requerida para el metabolismo del amino ácido triptófano, la prueba de carga de triptófano (un análisis de los metabolitos de triptófano después de una dosis oral de triptófano) ha sido usada como una evaluación funcional del estatus de la vitamina B6. Pruebas de carga de triptófano anormales en mujeres que tomaron altas dosis de anticonceptivos orales (AO) en 1960 y 1970 sugirieron que estas mujeres estaban deficientes de vitamina B6, lo cual condujo a la prescripción de altas dosis de vitamina B6 (100-150 mg/día) en mujeres que toman AO. Sin embargo, la mayoría de los otros índices del estatus de la vitamina B6 fueron normales en mujeres con altas dosis de anticonceptivos orales, y el contenido de estrógeno de los anticonceptivos orales pareció ser más probable responsable de la anormalidad en el metabolismo del triptófano (88). A pesar de todo, más recientemente, el uso de formulaciones de dosis más bajas también se ha asociado con la insuficiencia de vitamina B6 (88, 92). Aunque aún se desconoce si los AO en realidad perjudican el metabolismo de la vitamina B6 o meramente afectan la distribución tisular de la PLP, el uso de AO puede colocar a las mujeres en un riesgo mayor de una deficiencia de vitamina B6 cuando descontinúen los AO y queden embarazadas (93). También es necesario determinar si los usuarios de AO están en un riesgo mayor padecer enfermedades cardiovasculares a pesar de poseer niveles normales de homocisteína. Finalmente, aunque altas dosis de vitamina B6 (piridoxina) no han demostrado algún beneficio en la prevención del riesgo de efectos secundarios de los AO (94), el uso de suplementos de vitamina B6 puede estar justificado en usuarias actuales y pasadas de anticonceptivos orales.
Recomendación del Instituto Linus Pauling
El Instituto Linus Pauling apoya la IDR para la vitamina B6. El Instituto Linus Pauling recomienda que todos los adultos mayores tomen un suplemento multivitamínico/mineral diariamente, el cual usualmente contiene por lo menos 2 mg de vitamina B6. Esta cantidad está ligeramente por encima de la IDR pero 50 veces aún menor que el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) establecido por la Junta de Alimentos y Nutrición (véase Seguridad).
Adultos mayores (>50 años)
Estudios metabólicos tempranos han indicado que el requerimiento para la vitamina B6 en adultos mayores es de aproximadamente 2 mg al día (95). A pesar de todo, el análisis de la encuesta de población de EE.UU. (NHANES) 2003-2004 mostro que un estatus adecuado de vitamina B6 y niveles bajos de homocisteína fueron asociados con ingestas totales de vitamina B6 iguales a o por encima de los 3 mg/día en personas de 65 años y mayores (88). El Instituto Linus Pauling recomienda que adultos mayores tomen un suplemento multivitamínico/mineral, el cual provee de al menos 2.0 mg de vitamina B6 diariamente.
Autores y Críticos
Escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Febrero de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Noviembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Mayo de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Junio de 2014 por:
Jesse F. Gregory, Ph.D.
Profesor, Ciencia de los Alimentos y Nutrición Humana
Universidad de Florida
Traducido al Español en 2015 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
La actualización del artículo del 2014 fue suscrito en parte, por un donación de Bayer Consumer Care AG, Basel, Suiza.
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Vitamina B12
Contenido
Resumen
- La vitamina B12, o cobalamina juega papeles importantes en el metabolismo del folato y en la síntesis del ciclo del acído cítrico intermedio, succinil-CoA. (Más informacíon)
- La deficiencia de vitamina B12 es comúnmente asociada con una inflamación crónica del estomago, que puede contribuir a un síndrome de malabsorción autoinmune de la vitamina B12 llamado anemia perniciosa y a un síndrome de malabsorción de vitamina B12 unida a los alimentos. Un deterioro de la absorción de la vitamina B12 puede causar una anemia megaloblástica y desordenes neurológicos en sujetos con deficiencia. (Más información)
- Una función normal del sistema digestivo requerida para una absorción de la vitamina B12 esta comúnmente deteriorada en individuos mayores de 60 años de edad, poniéndolos en riesgo de una deficiencia de vitamina B12. (Más información)
- La vitamina B12 y el folato son importantes para el metabolismo de la homocisteína. Niveles elevados de homocisteína en la sangre son un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares (ECV). Aunque la suplementación de vitamina B ha probado un control efectivo en los niveles de homocisteína, datos actuales de ensayos de intervención no han mostrado que al disminuir los niveles de homocisteína un riesgo de padecer ECV disminuya. (Más información)
- La preservación de la integridad del ADN depende del folato y la disponibilidad de la vitamina B12. Un estatus pobre de la vitamina B12 ha sido ligado a un incremento en el riesgo de padecer cáncer de seno en algunos, pero no todos, los estudios observacionales. Existe la necesidad de evaluar si la vitamina B12 suplementaria, junto con el acido fólico, pudieran ayudar a reducir la incidencia de cáncer de seno. (Más información)
- Un nivel bajo de vitamina B12 materno ha sido asociado con un riesgo incrementado de defectos del tubo neural (NTD, por sus siglas en inglés), pero aun se sabe si la suplementación de vitamina B12 podría ayudar a reducir el riesgo de NTD. (Más información)
- La vitamina B12 es esencial para la preservación de la vaina de la mielina alrededor de las neuronas y para la síntesis de neurotransmisores. Mientras que la hiperhomocisteinemia puede incrementar el riesgo de un defecto cognitivo, no está claro si la deficiencia de vitamina B12 contribuye al riesgo de demencia en los ancianos. Aunque la suplementación de vitamina B disminuye los niveles de homocisteína en sujetos de edad mayor, el beneficio a largo plazo es aún desconocido. (Más información)
- Ambos la depresión y la osteoporosis han sido ligadas a una disminución del estado de la vitamina B12 y niveles elevados de homocisteína. (Más información)
- Los productos de origen animal constituyen la fuente primaria de vitamina B12. Individuos de edad avanzada y vegetarianos se les aconseja el uso de alimentos y suplementos fortificados con vitamina B12 para satisfacer sus necesidades. (Más información)
- El uso a largo plazo de ciertos medicamentos, como inhibidores de la secreción del acido estomacal, pueden afectar adversamente la absorción de vitamina B12. (Más información)
La vitamina B12 tiene la estructura química más grande y compleja de todas las vitaminas. Es única entre las vitaminas debido a que contiene un ión metálico, el cobalto. Por esta razón cobalamina es el término usado para referirse a los compuestos que poseen actividad de la vitamina B12. La metilcobalamina y la 5-desoxiadenosilcobalamina son las formas de vitamina B12 utilizadas en el cuerpo humano (1). La forma de cobalamina usada en la mayoría de los suplementos nutricionales y alimentos fortificados, "cianocobalamina," es rápidamente convertida en 5-desoxiadenosil y metilcobalamina en el cuerpo. En los mamíferos, la cobalamina es un cofactor para solo dos enzimas, la metionina sintasa y la L-metilmalonil-CoA mutasa (2).
Función
Cofactor para la metionina sintasa
La metilcobalamina es requerida para el funcionamiento de la enzima folato dependiente, la metionina sintasa. Esta enzima es requerida para la síntesis del aminoácido metionina proveniente de la homocisteína. La metionina a su vez es requerida para la síntesis de S-adenosilmetionina, un donante del grupo metilo utilizado en muchas reacciones de metilación biológica, incluyendo la metilación de una serie de sitios dentro del ADN, ARN y las proteínas (3). La metilación aberrante del ADN y las proteínas, que causa alteraciones en la estructura de la cromatina y la expresión de genes, son una característica común de las células cancerosas. Un funcionamiento inadecuado de la metionina sintasa puede conducir a una acumulación de homocisteína, la cual ha sido asociada con un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares (Figura 1).
Cofactor para la L-metilmalonil-CoA mutasa
La 5-desoxiadenosilcobalamina es requerida por la enzima que cataliza la conversión de L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA, que luego entra en el ciclo del ácido cítrico (Figura 2). El succinil CoA juega un importante papel en la producción de energía de lípidos y proteínas y es también requerido para la síntesis de la hemoglobina, el pigmento en los eritrocitos que transporta el oxígeno (3).
Deficiencia
En adultos sanos, la deficiencia de la vitamina B12 no es común, principalmente porque el suministro total del cuerpo puede exceder 2,500 μg, el desgaste diario es lento, y la ingesta dietaría de solo 2.4 μg/día es suficiente para mantener un nivel adecuado de vitamina B12 (vea IDR debajo) (4). En individuos de mayor edad, la deficiencia de vitamina B12 es más común principalmente debido a una absorción intestinal alterada que puede resultar de marginal a una deficiencia severa de la vitamina B12 en esta población.
Causas de una deficiencia de vitamina B12
La malabsorción intestinal más bien que una inadecuada ingesta dietaría, puede explicar la mayoría de los casos de deficiencia de vitamina B12 (5). La absorción de la vitamina B12 de los alimentos requiere una función normal del estomago, páncreas y el intestino delgado. El acido y las enzimas estomacales liberan la vitamina B12 de los alimentos, permitiéndole unirse a la proteína-R (también conocida como transcobalamina-1 o haptocorrina), encontrada en la saliva y fluidos gástricos. En el ambiente alcalino del intestino delgado, las proteínas-R son degradadas por enzimas pancreáticas, liberando la vitamina B12 para unirse al factor intrínseco (IF), una proteína secretada por células especializadas en el estomago. Los receptores en la superficie del íleon (parte final del intestino delgado) absorben el complejo IF-B12 solo en la presencia de calcio, el cual es suministrado por el páncreas (5). La vitamina B12 puede ser también absorbida por una difusión pasiva, pero este proceso es bastante ineficiente-solo aproximadamente un 1% de la absorción de la dosis de la vitamina B12 es absorbida pasivamente (2). Las frecuentes causas de la deficiencia de vitamina B12 son: (1) una condición autoinmune conocida como anemia perniciosa y (2) malabsorción de la vitamina B12 ligada a los alimentos. Aunque ambas causas han sido asociadas con una enfermedad inflamatoria crónica del estomago conocida como gastritis atrófica.
Gastritis atrófica
La gastritis atrófica se cree afecta del 10% al 30% de las personas mayores de 60 años de edad (6). Esta condición es frecuentemente asociada con la presencia de autoanticuerpos dirigidos hacia las células estomacales (vea Anemia perniciosa) y/o una infección debido a la bacteria Helicobacter pylori (H. pylori) (7). La infección por H. pylori induce a una inflamación crónica del estomago, la cual puede progresar a una enfermedad de ulcera péptica, gastritis atrófica, y/o cáncer gástrico en algunos individuos. Una disminución en la función gástrica en individuos con gastritis atrófica puede resultar en un sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado y causar una malabsorción de la vitamina B12 ligada a los alimentos. Los niveles de la vitamina B12 en el suero, plasma, y fluidos gástricos son significativamente disminuidos en individuos con una infección por H. pylori y la erradicación de la bacteria ha mostrado que mejora significativamente las concentraciones de vitamina B12 en el suero (8).
Anemia perniciosa
Se ha estimado que la anemia perniciosa se encuentra presente en aproximadamente 2% de los individuos mayores de 60 años de edad (9). Aunque la anemia es con frecuencia un síntoma, la enfermedad es de hecho la etapa final de una inflamación autoinmune del estómago conocida como gastritis atrófica autoinmune, que resulta en la destrucción de las células del estómago por anticuerpos propios (autoanticuerpos). La destrucción progresiva de las células que recubren el estómago provoca una disminución en la secreción del ácido y las enzimas requeridas para liberar la vitamina B12 ligada a los alimentos. Los anticuerpos contra el factor intrínseco (IF) se unen al IF evitando la formación del complejo FI-B12, inhibiendo además la absorción de la vitamina B12. Alrededor del 20% de los familiares de los pacientes con anemia perniciosa también padecen la misma condición, sugiriendo una predisposición genética. También se piensa que la infección por H. pylori podría estar involucrada en la iniciación de la respuesta autoinmune en un subconjunto de individuos (10). Además ha sido reportada la co-ocurrencia de la gastritis atrófica autoinmune con otras condiciones autoinmunes, especialmente la tiroiditis autoinmune y la diabetes mellitus tipo 1 (11, 12).
Generalmente el tratamiento de la anemia perniciosa requiere de inyecciones de vitamina B12 para evitar la absorción intestinal. La suplementación oral en dosis elevadas es otra opción del tratamiento, porque al consumir 1.000 μg (1 mg)/día de vitamina B12 oralmente debería resultar en la absorción de cerca de 10 μg/día (1% de la dosis) por difusión pasiva. De hecho, la terapia oral en dosis elevadas es considerada tan efectiva como una inyección intramuscular (4).
Malabsorción de vitamina B12 ligada a los alimentos
La malabsorción de vitamina B12 ligada a los alimentos se define como un deterioro en la capacidad de absorber la vitamina B12 ligada a los alimentos o a proteínas, individuos con esta condición pueden completamente absorber la forma libre (13). Mientras la condición es la mayor causa de un estado pobre de la vitamina B12 en la población de edad avanzada, es usualmente asociada con la gastritis atrófica, una inflamación crónica de la mucosa del estomago que en última instancia resulta en la pérdida de las glándulas estomacales (atrofia) y el descenso de la producción del acido estomacal (vea Gastritis atrófica arriba). Debido a que el ácido estomacal es requerido para la liberación de la vitamina B12 desde las proteínas en los alimentos, la absorción de la vitamina B12 disminuye. La disminución de la producción de ácido estomacal también provee de un ambiente propicio para el sobrecrecimiento estomacal de bacterias anaeróbicas, las que además interfieren con la absorción de la vitamina B12 (3). Debido a que la vitamina B12 en los suplementos no está unida a las proteínas, y debido a que el factor intrínseco (IF) se encuentra aun disponible, la absorción de la vitamina B12 suplementaria no se reduce como en la anemia perniciosa. Así, individuos con una malabsorción de la vitamina B12 ligada a los alimentos no poseen un requerimiento mayor de vitamina B12; sólo la necesitan en su forma cristalina, la que se encuentra en alimentos fortificados y en suplementos alimenticios.
Otras causas de la deficiencia de vitamina B12
Otras causas de la deficiencia de vitamina B12 incluyen la extracción quirúrgica del estómago o de porciones del intestino delgado donde se localizan los receptores para el complejo FI-B12. Las condiciones que afectan al intestino delgado, como los síndromes de malabsorción (enfermedad celíaca y esprúe tropical), pueden resultar también en una deficiencia de vitamina B12. Debido a que el páncreas provee tanto las enzimas fundamentales como el calcio necesario para la absorción de la vitamina B12, la insuficiencia pancreática puede contribuir a la deficiencia de vitamina B12. Ya que la vitamina B12 sólo se encuentra en alimentos de origen animal, una dieta vegetariana estricta ha resultado en casos de deficiencia de vitamina B12. Más aun, los alcohólicos pueden experimentar una absorción intestinal de vitamina B12 reducida (2), e individuos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) parecen estar en un mayor riesgo de deficiencia, posiblemente relacionada a una falla del receptor FI-B12 para captar el complejo FI-B12 (3). Además, el uso a largo plazo de medicamentos antiácidos también se ha implicado en la deficiencia de vitamina B12 (vea Interacción con drogas).
Desordenes hereditarios de la absorción de la vitamina B12
Raros casos de errores innatos del metabolismo de la vitamina B12 se han reportado en la literatura (revisado en 5). El síndrome de Imerslund-Gräsbeck es un síndrome de malabsorción hereditario de la vitamina B12 que causa anemia megaloblástica y desordenes neurológicos de gravedad variable en sujetos afectados. Síntomas clínicos similares son encontrados en individuos con una deficiencia hereditaria del factor intrínseco (FI) (también llamada anemia perniciosa congénita) en los cuales la deficiencia del IF resulta en una deficiente absorción de la vitamina B12. Adicionalmente, mutaciones que afectan el transporte de la vitamina B12 en el cuerpo han sido identificadas (14).
Síntomas de la deficiencia de la vitamina B12
La deficiencia de la vitamina B12 resulta en un deterioro de las actividades de las enzimas que requieren de la vitamina B12. La actividad deteriorada de la metionina sintasa resulta en niveles elevados de homocisteína, mientras que la actividad deteriorada de L-metilmalonil-CoA mutasa resulta en niveles aumentados de un metabolito del metilmalonil-CoA denominado ácido metilmalónico (AMM). Los individuos con una leve deficiencia de vitamina B12 pueden no experimentar síntomas, aunque los niveles sanguíneos de homocisteína y/o AMM podrían estar elevados (15).
Anemia megaloblástica
La actividad disminuida de la metionina sintasa en la deficiencia de vitamina B12 inhibe la regeneración del tetrahidrofolato (THF) y atrapa el folato en una forma que no es utilizable por el cuerpo (Figura 3), resultando en síntomas de deficiencia de folato incluso en presencia de niveles de folato adecuados. De esta manera, tanto en la deficiencia de folato como en la de vitamina B12, el folato no está disponible para participar en la síntesis de ADN. Este deterioro de la síntesis de ADN afecta a las células de división rápida de la médula ósea más temprano que a otras células, resultando en la producción de eritrocitos grandes, inmaduros, y con poca hemoglobina. La anemia resultante es conocida como anemia megaloblástica y es el síntoma por el cual se nombró a la enfermedad anemia perniciosa (3). La suplementación con ácido fólico proveerá suficiente folato utilizable como para restaurar la formación normal de glóbulos rojos. Sin embargo, si la causa es la deficiencia de vitamina B12, esta persistirá a pesar de la resolución de la anemia. Así, la anemia megaloblástica no debería tratarse con ácido fólico hasta que la causa subyacente haya sido determinada (16).
Síntomas neurológicos
Los síntomas neurológicos de la deficiencia de vitamina B12 incluyen entumecimiento y cosquilleo de las manos y, más comúnmente, en los pies; dificultad para caminar, pérdida de memoria, desorientación y demencia con o sin cambios de humor. Aunque, la progresión de las complicaciones neurológicas generalmente es gradual, dichos síntomas no son reversibles con el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12, especialmente si han estado presentes por mucho tiempo. Las complicaciones neurológicas no siempre están asociadas con la anemia megaloblástica y son el único síntoma clínico de la deficiencia de vitamina B12 en alrededor de un 25% de los casos (17). Aunque se sabe que la deficiencia de vitamina B12 daña la vaina de mielina que cubre los nervios craneales, espinales y nervios periféricos, los procesos bioquímicos que conducen al daño neurológico en la deficiencia de vitamina B12 aun no son bien comprendidos (18).
Síntomas gastrointestinales
El dolor en la lengua, la pérdida de apetito y la constipación también han sido asociados a la deficiencia de vitamina B12. El origen de estos síntomas no está claro, pero puede estar relacionado con la inflamación del estómago subyacente a algunos casos de deficiencia de vitamina B12, y a la progresiva destrucción del revestimiento estomacal (17).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La IDR para la vitamina B12 fue revisada por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de los Estados Unidos en 1998. Debido al incremento del riesgo de una malabsorción de vitamina B12 ligada a los alimentos en adultos mayores, la JNA recomendó que los adultos sobre los 50 años de edad obtengan la mayor parte de la IDR de alimentos fortificados o de suplementos que contengan vitamina B12 (17).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (μg/día) | Hembras (μg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 0.4 (IA) | 0.4 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 0.5 (IA) | 0.5 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 0.9 | 0.9 |
| Niños | 4-8 años | 1.2 | 1.2 |
| Niños | 9-13 años | 1.8 | 1.8 |
| Adolescentes | 14-18 años | 2.4 | 2.4 |
| Adultos | 19-50 años | 2.4 | 2.4 |
| Adultos | 51 años y más | 2.4* | 2.4* |
| Embarazo | Todas las edades | - | 2.6 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 2.8 |
| *La ingesta de vitamina B12 debiera provenir de suplementos o de alimentos fortificados debido al incremento de la malabsorción ligada a los alimentos relacionada con la edad. | |||
Prevención de Enfermedades
Enfermedades cardiovasculares
Como se menciona arriba, la gastritis atrófica crónica y la infección por H. pylori pueden causar una deficiencia de vitamina B12 secundaria a los trastornos de malabsorción (vea Causas de la deficiencia de la vitamina B12). Sin embargo la ocurrencia de la infección por H. pylori y la gastritis atrófica crónica no modificaron la incidencia de 5 años de accidentes cardiovasculares (Accidente cerebrovascular y ataque al corazón) o mortalidad en un exhaustivo estudio de cohorte de aproximadamente 10,000 hombres y mujeres mayores de 50 años de edad (19). Sin embargo, el estado de la vitamina B12 no fue evaluado en este estudio, a pesar de la alta prevalencia de deficiencia de vitamina B12 en personas mayores.
Homocisteína y enfermedades cardiovasculares
Los estudios epidemiológicos indicaron que incluso niveles de homocisteína elevados moderadamente en la sangres incrementan el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV) (20), aunque el mecanismo por el cual la homocisteína puede incrementar el riesgo de ECV sigue siendo objeto de una gran cantidad de investigación (21). La cantidad de homocisteína en la sangre es regulada por al menos tres vitaminas: folato, vitamina B6, y vitamina B12 (vea Figura 1 arriba). El análisis temprano de los resultados de 12 pruebas aleatorias controladas en la reducción de la homocisteína mostro que la suplementación con ácido fólico (0.5-5 mg/día) tuvo el mayor efecto reductor sobre los niveles de homocisteína sanguínea (reducción del 25%); la co-suplementación con ácido fólico y vitamina B12 (500 μg/día) proporcionó una reducción adicional del 7% (reducción del 32%) en las concentraciones de homocisteína sanguínea (22). Los resultados de un ensayo de suplementación secuencial en 53 hombres y mujeres indicaron que, luego de la suplementación con ácido fólico, la vitamina B12 se convirtió en el determinante principal de los niveles de homocisteína en el plasma (23). Se piensa que la elevación de los niveles de homocisteína podría ser en parte debido a la deficiencia de vitamina B12 en individuos mayores de 60 años de edad. Dos estudios encontraron que los niveles sanguíneos de ácido metilmalónico (AMM) estaban aumentados en más del 60% de los individuos de edad avanzada con niveles de homocisteína elevados. En la ausencia de una insuficiencia renal, un nivel elevado de AMM en conjunto con niveles de homocisteína elevados, indican tanto una deficiencia de vitamina B12 como una deficiencia combinada de vitamina B12 y folato (24). De tal manera, parece importante evaluar el estado de la vitamina B12, como también la función renal, en adultos de edad avanzada con elevados niveles de homocisteína antes de iniciar una terapia de disminución de la homocisteína. Para más información acerca de la homocisteína y ECV, vea el artículo en Folato.
Estudios de intervención
Aunque un incremento en la ingesta de ácido fólico y vitamina B12 es efectivo en la disminución de los niveles de homocisteína, la intervención combinada de estas vitaminas B no disminuyeron el riesgo de ECV. Ciertamente, varias pruebas aleatorias controladas con placebo han sido conducidas a determinar si la disminución de la homocisteína a través de la suplementación con acido fólico, vitamina B12, y vitamina B6 reduce la incidencia de ECV. Un meta-análisis de la información de 11 ensayos que incluyeron 45,000 participantes en riesgo de ECV, mostro que la suplementación de vitamina B no tuvo algún efecto significante en el riesgo de infarto agudo de miocardio (ataque al corazón) o accidente cerebrovascular como tampoco modifico el riesgo de mortalidad por todas las causas (25). Otros meta-análisis que incluyeron pacientes con enfermedad renal crónica han confirmado la deficiencia del efecto de la disminución de la homocisteína en el riesgo de un infarto agudo al miocardio y muerte. Sin embargo, el riesgo de un accidente cerebrovascular fue significantemente reducido en un 7%-12% con la suplementación de vitamina B (26, 27). Otro meta-análisis de 12 ensayos clínicos que midieron la vasodilatación mediada por flujo (VMF un marcador sustituto de la salud vascular) en respuesta a la reducción de la homocisteína revelo que la suplementación de vitamina B estuvo acompañada por un mejoramiento en la VMF a corto plazo <8 semanas) pero no en estudios a largo plazo conducidos en sujetos con enfermedades vasculares preexistentes (28). A pesar de todo, algunos de los estudios incluidos en estos meta-análisis no usaron vitamina B12, y la administración de folato por si sola ha mostrado un papel protector en la función vascular y el riesgo de accidente cerebrovascular (29). Además, la alta prevalencia de los desordenes de malabsorción y la deficiencia de vitamina B12 en individuos de edad avanzada podrían justificar el uso de dosis más altas de vitamina B12 que aquellas usadas en estos ensayos (30); en casos de malabsorción, solo una terapia de altas dosis orales o inyecciones intramusculares pueden superar la deficiencia de vitamina B12 (4).
Cáncer
El folato es requerido para la síntesis del ADN, y existe evidencia que de que la disponibilidad disminuida de folato resulta en hebras de ADN que son más susceptibles a dañarse. La deficiencia de vitamina B12 atrapa el folato en una forma que es inutilizable para el cuerpo en la síntesis del ADN. Tanto la deficiencia de vitamina B12 como la deficiencia de folato derivan en una capacidad disminuida para las reacciones de metilación (vea Figura 3 arriba). De esta manera, la deficiencia de vitamina B12 puede conducir a un a una taza de daño elevada del ADN y a una metilación alterada del ADN, los cuales son factores importantes del riesgo de padecer cáncer. Una serie de estudios en adultos jóvenes y adultos mayores señaló que los niveles incrementados de homocisteína y los niveles disminuidos de vitamina B12 en la sangre fueron asociados con un biomarcador de la ruptura de cromosomas en leucocitos (revisado en 31). En un estudio doble ciego controlado con placebo, el mismo marcador de ruptura de cromosomas fue minimizado en adultos jóvenes que fueron suplementados con 700 μg de ácido fólico y 7 μg de vitamina B12 diariamente en el cereal, por dos meses (32).
Cáncer de seno
Un estudio de caso y control comparó los niveles prediagnósticos del folato, vitamina B6, y vitamina B12 en el suero en 195 mujeres, posteriormente diagnosticadas con cáncer de mama y de 195 mujeres de edades similares que fueron diagnosticadas sin cáncer de mama. Entre las mujeres postmenopáusicas, la asociación entre los niveles sanguíneos de vitamina B12 y el cáncer de mama mostró un efecto umbral. El riesgo de cáncer de mama fue más del doble en mujeres con los niveles de vitamina B12 en el suero en el quintil más bajo comparado con el de las mujeres en los cuatro quintiles más altos (33). Sin embargo el meta-análisis de este estudio en conjunto con tres estudios de caso y control adicionales no encontraron protección asociada con la comparación entre los niveles altos y bajos de la vitamina B12 en el suero (34). Un estudio de caso y control en mujeres mexicanas (475 casos y 1.391 controles) reportó que el riesgo de cáncer de mama para las mujeres en el cuartil más alto de la ingesta de vitamina B12 (7.3-7.7 μg/día) fue un 68% más bajo que el de las mujeres en el cuartil más bajo (2.6 μg/día). La estratificación de la información reveló que la asociación inversa entre la ingesta de vitamina B12 dietaría y el riesgo de cáncer de mama era más fuerte en mujeres postmenopáusicas en comparación con mujeres premenopáusicas, aunque ambas asociaciones fueron estadísticamente significativas. Más aun, entre las mujeres postmenopáusicas, la aparente protección conferida por el folato fue únicamente observada en mujeres en los más altos cuartiles de la ingesta de vitamina B12 (35). Sin embargo estudios de cohorte prospectivos y estudios de casos y controles recientes han reportado una débil o ninguna reducción del riesgo con las ingestas de vitamina B12 en diferentes poblaciones incluyendo mujeres hispanas, afroamericanas, y euroamericanas (36, 37). Un meta-análisis de siete estudios de casos y controles y siete estudios de cohorte prospectivos concluyeron que el riesgo de cáncer de seno no se modifico por altas versus bajas ingestas de vitamina B12 (34). No hubo asociación conjunta entre las ingestas de folato y vitamina B12 y el cáncer de seno. Actualmente, hay poca evidencia para sugerir una relación entre el estatus de la vitamina B12 y el cáncer de mama. En adición, resultados de estudios observacionales no están consistentemente en apoyo a una asociación entre altas ingestas de folato dietario y una reducción en el riesgo de cáncer de seno (vea el artículo en Folato). No existe evidencia para evaluar el efecto de la suplementación de folato y vitamina B12 de ensayos clínicos, aleatorios bien controlados, mientras se consideran varios factores que modifican el riesgo de cáncer de mama, como el estado de la menopausia, etnicidad, y la ingesta de alcohol.
Defectos del tubo neural
Los defectos del tubo neural (DTN) pueden resultar en anencefalia o espina bífida, los cuales son malformaciones congénitas mayormente fatales del sistema nervioso central. Los defectos surgen a partir del fracaso del tubo neural embrionario al cerrar, que ocurre entre el 21. º y el 28. º días después de la concepción, el tiempo cuando muchas mujeres son inconscientes de su embarazo (38). Pruebas aleatorias controladas han demostrado una reducción del 60% al100% en casos de DTN cuando las mujeres consumieron suplementos de acido fólico en adición a una dieta variada durante el anterior y el mes posterior después de la concepción. El incremento de la evidencia indica que el efecto reductor de la homocisteína del acido fólico juega un papel crítico en la reducción del riesgo de DTN (39). La homocisteína puede acumularse en la sangre cuando el folato y/o la vitamina B12 son inadecuados para el funcionamiento eficaz de la enzima metionina sintasa. Niveles de vitamina B12 disminuidos y concentraciones elevadas de homocisteína han sido encontrados en la sangre y el líquido amniótico en mujeres embarazadas en alto riesgo de DTN (40). El reciente meta-análisis de 12 estudios de casos y controles que incluyo 567 madres con un actual o anterior embarazo afectado por DTN y 1566 madres que no fueron afectadas, mostro que un bajo nivel de vitamina B12 materno estuvo asociado con un riesgo incrementado del riesgo de DTN (41). Sin embargo aun no se ha evaluado si la suplementación de vitamina B12 puede ser beneficial en la prevención de DTN (42).
Deterioro cognitivo, demencia, y enfermedad de Alzheimer
La ocurrencia de la deficiencia de vitamina B12 prevalece en la población de edad avanzada y ha sido frecuentemente asociada con la enfermedad de Alzheimer (revisado en 43). Un estudio encontró niveles más bajos de vitamina B12 en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con Alzheimer que en pacientes con otros tipos de demencia, aunque los niveles sanguíneos de vitamina B12 no difirieron (44). La razón para la asociación de un bajo estatus de vitamina B12 con la enfermedad de Alzheimer aun no está clara. La deficiencia de vitamina B12, al igual que la deficiencia de folato, puede conducir a un decline de la síntesis de metionina y S-adenosil metionina (SAM), de este modo afecta adversamente las reacciones de metilación. Las reacciones de metilación son esenciales para el metabolismo de los componentes de la vaina de mielina de las células nerviosas así como de los neurotransmisores (18). Otras implicaciones metabólicas de la deficiencia de vitamina B12 incluyen la acumulación de la homocisteína y el ácido metilmalónico, que podría contribuir a las características neuropatológicas de la demencia (43).
Estudios observacionales
Una gran mayoría de estudios transversales y de cohorte prospectivos han asociado elevadas concentraciones de homocisteína con mediciones de resultados cognitivos pobres y un riesgo incrementados de demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (revisado en 45). Un estudio de caso y control en 164 pacientes con demencia del tipo de Alzheimer incluyo 76 casos en los que se confirmó el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer al examinarse las células cerebrales después de su muerte. Comparados con los 108 sujetos de control sin evidencia de demencia, los sujetos con demencia del tipo Alzheimer y con enfermedad de Alzheimer confirmada tuvieron niveles sanguíneos de homocisteína más altos y niveles sanguíneos de folato y vitamina B12 más bajos. Las mediciones del estado nutricional general señaló que la asociación de los niveles de homocisteína aumentados y un estado de vitamina B12 disminuido junto a la enfermedad de Alzheimer no se debió a una malnutrición relacionada a la demencia (46). En una muestra de 1,092 hombres y mujeres sin demencia con un seguimiento por un promedio de 10 años, aquellos con niveles más altos de homocisteína en el plasma al inicio del estudio tuvieron un riesgo significativamente más alto de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia. Específicamente, aquellos con niveles de homocisteína plasmática mayores a 14 μmol/L tuvieron un riesgo casi doble de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (47). Un estudio en 650 hombres y mujeres ancianos reportó que el riesgo de niveles elevados de homocisteína plasmática fue significativamente más elevado en aquellos con resultados más bajos de la función cognitiva (48). Un estudio prospectivo en 816 hombres y mujeres ancianos reportó que aquellos con hiperhomocisteinemia (niveles de homocisteína >15 μmol/L) tuvieron un riesgo significativamente más alto de desarrollar enfermedad de Alzheimer o demencia. Aunque niveles elevados de homocisteína podrían se parcialmente debido a un estatus pobre de vitamina B12, este último no estaba relacionada con el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer o demencia en este estudio (49).
Una reciente revisión sistemática de 35 estudios de cohorte prospectivo evaluaron la asociación ente el estatus de la vitamina B12 y el deterioro cognitivo en individuos mayores con o sin demencia al inicio del estudio no apoyo una relación entre las concentraciones de vitamina B12 en el suero y el decline cognitivo, demencia o enfermedad de Alzheimer (50). No obstante, estudios que utilizaron biomarcadores más sensibles del estatus de la vitamina B12, incluyendo mediciones de la holo-transcobalamina (holo-TC; un transportador de la vitamina B12), y el ácido metilmalónico mostraron resultados más consistentes y una tendencia hacia las asociaciones entre un estado pobre de la vitamina B12 y un decline cognitivo más rápido y el riesgo de la enfermedad de Alzheimer (51-55). Además, no se puede excluir que la co-ocurrencia de posibles factores de confusión como niveles elevados de la homocisteína y un estado pobre del folato podría mitigar la verdadera contribución del estatus de la vitamina B12 en el funcionamiento cognitivo (45).
Estudios de intervención
Una suplementación de altas dosis de vitamina B ha probado su efectividad al tratar la hiperhomocisteinemia en individuos de edad avanzada con o sin un deterioro cognitivo. Sin embargo, ensayos de la disminución de la homocisteína han producido resultados equívocos respecto a la prevención del deterioro cognitivo en estas población. Una revisión sistemática y un meta-análisis de 18 pruebas aleatorias controladas con placebo que examinaron el efecto de la suplementación de vitamina B no encontraron que la disminución en el nivel de homocisteína previno o retraso el decline cognitivo entre los sujetos de mayor edad (56). Un ensayo clínico aleatorio doble ciego controlado con placebo en 900 individuos de mayor edad en un riesgo alto de deterioro cognitivo encontró que la suplementación diaria de 400 μg de ácido fólico y 100 μg de vitamina B12 por dos años mejoro significativamente las medidas de memoria inmediata y retardada y alentó el aumento de las concentraciones de homocisteína en el plasma (57). Sin embargo sujetos suplementados no tuvieron alguna reducción en las concentraciones de homocisteína comparadas con las del inicio del estudio, ni tampoco se desempeñaron mejor en el procesamiento de pruebas de velocidad en comparación con el placebo. Otro estudio aleatorio controlado con placebo de un lapso de 2 años en adultos ancianos reporto que un régimen diario de 800 μg de ácido fólico, 500 μg de vitamina B12 y 20 mg de vitamina B6, redujeron significantemente la tasa de atrofia cerebral comparado con el tratamiento con placebo (0.5% vs. 3.7%). Curiosamente, un beneficio mayor fue observado en aquellos con altas en comparación con bajas concentraciones de homocisteína al inicio del estudio, sugiriendo la importancia de la disminución de los niveles de homocisteína en la prevención de atrofia muscular y el decline cognitivo (58, 59). Los autores atribuyeron los cambios en los niveles de homocisteína ante todo a la vitamina B12 (59). Finalmente el ensayo clínico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo más reciente en aproximadamente 2,500 individuos que sufrieron un accidente cerebrovascular mostro que la normalización de las concentraciones de homocisteína debido a la suplementación de vitamina B (2 mg de ácido fólico, 500 μg de vitamina B12, y 25 mg de vitamina B6) no mejoro el rendimiento cognitivo o disminuyo la incidencia de un decline cognitivo en comparación con el placebo (60). Actualmente, hay una necesidad de ensayos más amplios para evaluar el efecto de la suplementación de vitamina B en los resultados a largo plazo, como lo es la incidencia de la enfermedad de Alzheimer.
Depresión
Estudios observacionales han encontrado que hasta el 30% de los pacientes hospitalizados por depresión son deficientes en vitamina B12 (61). Un estudio transversal de 700 mujeres físicamente discapacitadas que viven en comunidad sobre los 65 años de edad, encontró que las mujeres deficientes de vitamina B12 eran dos veces más propensas a estar severamente deprimidas que las mujeres sin deficiencia (62). Un estudio de base poblacional en 3,884 hombres y mujeres ancianos con trastornos depresivos encontró que aquellos con una deficiencia de vitamina B12 eran casi 70% más propensos a sufrir de depresión que aquellos con un estatus normal de vitamina B12 (63). Las causas de la relación entre la deficiencia de vitamina B12 y la depresión no son claras, pero podrían involucrar una escazes de S-adenosilmetionina (SAM). La SAM es un donante del grupo metilo en numerosas reacciones de metilación en el cerebro, incluyendo aquellos involucrados en el metabolismo de los neurotransmisores cuya deficiencia ha sido relacionada con la depresión (64). Una deficiencia severa de B12 en un ratón modelo mostro alteraciones dramáticas en la metilación al nivel del ADN en el cerebro, que podrían conducir a alteraciones neurológicas (65). Esta hipótesis se sostiene en varios estudios que han demostrado que la suplementación con SAM mejora los síntomas depresivos (66-69).
Un nivel incrementado de la homocisteína es otro biomarcador no específico de la deficiencia de vitamina B12 que ha sido ligado a síntomas depresivos en los ancianos (70). Sin embargo, en un estudio transversal reciente conducido en 1,677 individuos mayores, niveles altos de vitamina B12 en el plasma, pero ningún cambio en las concentraciones de homocisteína fueron correlacionados con una menor prevalencia de síntomas depresivos (71). Algunos pocos estudios han examinado la relación del estatus de la vitamina B12, los niveles de homocisteína y el desarrollo de la depresión con el tiempo. En un estudio de intervención aleatorio controlado con placebo en un poco mas de 900 participantes mayores que experimentaron malestar psicológico, una suplementación con ácido fólico (400 μg) y vitamina B12 (100 μg) por dos años no redujo la ocurrencia de síntomas de depresión a pesar de la mejora significativa de los niveles de folato, vitamina B12 y homocisteína en la sangre a comparación con el placebo (72). Sin embargo, en un estudio a largo plazo, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo entre enfermos con accidentes cerebrovasculares en un riesgo alto de depresión, diariamente suplementados con 2 mg de acido fólico, 25 mg de vitamina B6 y 500 μg de vitamina B12 redujeron significativamente el riesgo de mayores episodios depresivos durante un periodo de seguimiento de siete años comparado con el placebo (73). Aunque aun no puede ser determinado si la deficiencia de vitamina B12 juega un papel causal en la depresión, podría ser beneficial cubrir la deficiencia de vitamina B12 en individuos de edad avanzada como parte de una evaluación médica para la depresión.
Osteoporosis
Niveles altos de homocisteína podrían afectar la remodelación ósea al incrementar la resorción ósea (desglose), disminuyendo la formación ósea, y reduciendo el flujo sanguíneo óseo. Otro mecanismo propuesto involucra la unión de la homocisteína a la matriz de colágeno del hueso, la cual puede modificar las propiedades del colágeno y reducir la resistencia ósea (revisado en 74). Las alteraciones de las propiedades biomecánicas del hueso pueden contribuir a la osteoporosis e incrementar el riesgo de fracturas en los ancianos. Debido a que la vitamina B12 es un determinante del metabolismo de la homocisteína, se sugirió que le riesgo de fracturas osteoporóticas en sujetos de mayor edad podrían ser mas ocurrentes por una deficiencia de vitamina B12. Un meta-ánalisis de cuatro estudios observacionales que dieron seguimiento de 3 a 16 años a un total de 7,475 individuos de mayor edad, encontró una débil asociación entre una elevación en la vitamina B12 de 50 picomoles/L en la sangre y una reducción en el riesgo de fracturas (75). Un ensayo aleatorio controlado con placebo en 559 individuos ancianos con bajos niveles de folato y vitamina B12 en el suero y un riesgo incrementado del riesgo de fracturas evaluó la suplementación combinada de muy altas dosis de acido fólico (5 mg/día) y vitamina B12 (1.5 mg/día). El estudio de dos años encontró que la suplementación mejoro el estatus de la vitamina B, disminuyo las concentraciones de homocisteína, y redujo el riesgo de fracturas totales en comparación con el placebo (76). Sin embargo un estudio multicentrico en 5,485 sujetos con enfermedades cardiovasculares o diabetes mellitus mostro que la suplementación diaria de acido fólico (2.5 mg), vitamina B12 (1mg) y vitamina B6 (50 mg) disminuyo las concentraciones de homocisteína pero no tuvo efecto en el riesgo de fracturas en comparación con el placebo (77). Otro ensayo aleatorio, doble ciego pequeño en 93 individuos con un bajo estado de vitamina D no encontró beneficios adicionales de la suplementación de vitamina B (50 mg/día de vitamina B6, 0.5 mg/día de acido fólico, y 0.5 mg/día de vitamina B12) en marcadores de la salud ósea en un periodo de tiempo de un año después de asociado con la suplementación de vitamina D y calcio. A pesar de todo, la corta escala del estudio no permitió una conclusión sobre si la disminución de la homocisteína a través de la suplementación de vitamina B podría tener beneficios a largo plazo en la resistencia ósea y el riesgo de fracturas (78). Un exhaustivo estudio de intervención conducido en personas de mayor edad sin condiciones preexistentes está evaluando el efecto de la suplementación de vitamina B en marcadores de la salud ósea e incidencias de fracturas; este ensayo podría aclarar si las vitaminas B podría tener un efecto protector en la salud ósea en la población anciana (79).
Fuentes
Fuentes alimenticias
Sólo las bacterias pueden sintetizar la vitamina B12 (80). La vitamina B12 está presente en productos animales como la carne, las aves de corral, el pescado (incluyendo mariscos), y en menor medida, en productos lácteos y huevos (1). La leche fresca pasteurizada contiene 0.9 μg por vaso y es una fuente importante de vitamina B12 para algunos vegetarianos (17). Aquellos vegetarianos estrictos que no comen ningún producto animal (veganos) necesitan vitamina B12 suplementaria para satisfacer sus requerimientos. Análisis recientes revelaron que algunos alimentos vegetales, como ciertos frijoles fermentados y verduras y algas y hongos comestibles, contienen sustanciales cantidades de vitamina B12 bioactiva (81). Junto con alimentos y suplementos fortificados con vitamina B12, estos alimentos pueden contribuir, aunque modestamente, a prevenir una deficiencia de vitamina B12 en individuos que consumen dietas vegetarianas. También, las personas mayores de 50 años deberían obtener su vitamina B12 de suplementos o alimentos fortificados (ej., Cereal fortificado) debido a un incremento en la probabilidad de una malabsorción de vitamina B12 ligada a los alimentos al incrementarse la edad.
La mayoría de las personas no tiene problemas para alcanzar la IDR de 2.4 μg/día de vitamina B12 en la comida. De acuerdo a una encuesta nacional en los Estados Unidos, la ingesta promedio de vitamina B12 es de alrededor de 5.4 μg/día para hombres adultos, y 3.4 μg/día para mujeres adultas. Los adultos mayores de 60 años tuvieron una ingesta promedio de 4.8 μg/día (42). Sin embargo, el consumo de cualquier tipo de dieta vegetariana dramáticamente incrementa la prevalencia de la deficiencia de vitamina B12 en individuos de todas las edades (82). Algunos alimentos con cantidades substanciales de vitamina B12 son listados en la tabla a continuación al igual con su contenido de vitamina B12 en microgramos (μg). Para más información en el contenido nutrimental de alimentos específicos busque en la base de datos de composición de los alimentos del USDA.
| Alimento | Porción | Vitamina B12 (μg) |
|---|---|---|
| Almejas (al vapor) | 3 onzas | 84.1 |
| Mejillones (al vapor) | 3 onzas | 20.4 |
| Caballa (Atlantico, cocido, seco) | 3 onzas | 16.1 |
| Cangrejo (Rey de Alaska, al vapor) | 3 onzas | 9.8 |
| Carne de res (cocida, asada) | 3 onzas | 6.9 |
| Salmon (cocido, al horno) | 3 onzas | 2.4 |
| Pez piedra (cocido, al horno) | 3 onzas | 1.0 |
| Leche (descremada) | 8 onzas | 0.9 |
| Pavo (cocinado, rostizado) | 3 onzas | 0.8 |
| Brie (queso) | 1 onza | 0.5 |
| Huevo (escalfado) | 1 grande | 0.4 |
| Pollo (carne ligera, cocido, rostizado) | 3 onzas | 0.3 |
| *Una porción de tres onzas de carnes es del tamaño de una baraja de cartas. | ||
Suplementos
La cianocobalamina es la forma principal de vitamina B12 utilizada en suplementos orales, pero la metilcobalamina también está disponible como un suplemento. La cianocobalamina está disponible por prescripción médica en una forma inyectable y como un gel nasal para el tratamiento de la anemia perniciosa. Las preparaciones de venta libre que contienen cianocobalamina incluyen multivitamínicos, suplementos de vitaminas del complejo B, y suplementos de vitamina B12 (83).
Seguridad
Toxicidad
Efectos tóxicos o adversos no han sido asociados con grandes ingestas de vitamina B12 proveniente de alimentos o de suplementos en personas sanas. Se han utilizado dosis orales de hasta 2 mg (2,000 μg) diariamente o de 1 mg al mes por inyección intramuscular (IM) para tratar la anemia perniciosa sin efectos secundarios significativos (84). Cuando se administran oralmente altas dosis de vitamina B12, sólo un pequeño porcentaje puede ser absorbido, lo que podría explicar la baja toxicidad (4). Debido a la baja toxicidad de la vitamina B12, ningún nivel máximo de ingesta tolerable (NM) ha sido establecido por la Junta de Nutrición y Alimentos Estadounidense (17).
Interacción con drogas/fármacos
Una serie de drogas reducen la absorción de la vitamina B12. Los inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol y lansoprazol), usados en la terapia del síndrome de Zollinger-Ellison y en la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), reducen notablemente la secreción de ácido estomacal requerida para la liberación de la vitamina B12 de los alimentos, aunque no de la de los suplementos. Se ha encontrado que la utilización a largo plazo de inhibidores de la bomba de protones disminuye los niveles sanguíneos de vitamina B12. Sin embargo, la deficiencia de vitamina B12 generalmente no se desarrolla hasta por lo menos después de tres años de terapia continua (85, 86). Otra clase de inhibidores del acido gástrico conocidos como antagonistas de histamina2 receptor-(H2) (ej. cimetidina, famotidina, y ranitidina), usados frecuentemente al tratar la enfermedad de ulcera péptica, han sido también descubierto que disminuyen la absorción de vitamina B12 de los alimentos. No está claro si el uso a largo plazo los antagonistas de los receptores-H2¬ podrían causar una evidente deficiencia de vitamina B12 (87, 88). Los individuos que toman fármacos que inhiben la secreción de acido gástrico deberían considerar tomar vitamina B12 en forma de suplementos porque el acido gástrico no es requerido para su absorción. Otras drogas que se han encontrado que inhiben la absorción de vitamina B12 de los alimentos incluyen colestiramina (una resina que se une a los ácidos biliares utilizada en el tratamiento del colesterol elevado), cloramfenicol y neomicin (antibióticos), y colchicina (medicamento en el tratamiento de la gota) La metformina, un medicamento para individuos con diabetes tipo 2, se encontró que disminuye la absorción de vitamina B12 a través de la ligadura del calcio libre necesario para la absorción del complejo FI-B12 (89). Sin embargo, el significado clínico de esta no está claro (90). No se conoce si la suplementación con calcio puede revertir la malabsorcion de vitamina B12; por ello, la suplementación con calcio no está actualmente prescrita para la prevención o tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 inducida por la metformina (91). Reportes previos de que megadosis de vitamina C destruyan la vitamina B12 no han sido apoyados (92) y podrían haber sido un artefacto del ensayo utilizado para medir los niveles de vitamina B12 (17).
El óxido nitroso, un anestésico comúnmente usado, oxida e inactiva la vitamina B12, inhibiendo así ambas enzimas dependientes de vitamina B12 y puede producir muchas de las manifestaciones clínicas de la deficiencia de vitamina B12, tales como la anemia megaloblástica o la neuropatía. Debido a que el óxido nitroso se utiliza comúnmente para la cirugía en ancianos, algunos expertos consideran que la deficiencia de vitamina B12 debe descartarse antes de su uso (6, 15).
Grandes dosis de ácido fólico administradas a un individuo con una deficiencia de vitamina B12 no diagnosticada podría corregir la anemia megaloblástica sin corregir la deficiencia de vitamina B12 subyacente, dejando a la persona en riesgo de sufrir daño neurológico irreversible (17). Por esta razón la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina Estadounidense aconseja que todos los adultos limiten su ingesta de ácido fólico (suplementos y fortificación) a 1,000 μg (1 mg) diarios.
Recomendación del Instituto Linus Pauling
Una dieta variada debería proporcionar suficiente vitamina B12 como para prevenir una deficiencia en la mayoría de los individuos de 50 años de edad o menos. Los vegetarianos estrictos y mujeres que planean embarazarse debiesen tomar un suplemento multivitaminico diariamente o comer cereal fortificado, los cuales asegurarían una ingesta de 6 a 30 μg de vitamina B12 en una forma que es fácilmente absorbida. Los suplementos de dosis más altas de vitamina B12 son recomendados a pacientes que toman medicamentos que interfieren con su absorción (vea Interacción con drogas).
Adultos mayores (>50 años)
Debido a que la malabsorción y la deficiencia de vitamina B12 son más comunes en adultos mayores, el instituto Linus Pauling recomienda que los adultos mayores de 50 años tomen entre 100 a 400 μg/día de vitamina B12 suplementaria.
Autores y Críticos
Escrito en Marzo de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Enero de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Abril de 2014 por:
Joshua W. Miller, Ph.D.
Profesor y Presidente, Departamento de Ciencias Nutricionales
Rutgers, La Universidad del Estado de New Jersey
Traducido al Español en 2014 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Vitamina C
Contenido
Resumen
- La vitamina C, también conocida como ácido ascórbico-L, es una vitamina soluble en agua. A diferencia de la mayoría de los mamíferos y otros animales, los humanos no tienen la capacidad de sintetizar la vitamina C y deben obtenerla de la dieta. (Más información)
- La vitamina C es un cofactor esencial en numerosas reacciones enzimáticas, p. ej., en la biosíntesis de colágeno, carnitina y neuropéptidos, y en la regulación de la expresión de genes. También es un potente antioxidante. (Más información)
- Los estudios de cohorte prospectivos indicaron que un mayor estado de vitamina C, evaluado por medio de la medición de la vitamina circulante, se asocia con riesgos menores de hipertensión, enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. (Más información)
- Existe cierta evidencia que sugiere que la vitamina C podría ser un complemento útil a la práctica médica convencional para reducir la lesión miocárdica y la arritmia después de un procedimiento cardíaco o cirugía en pacientes con enfermedad cardiovascular. (Más información)
- No hay datos suficientes para sugerir una relación entre el estado de la vitamina C y el riesgo de desarrollar un tipo determinado de cáncer. La mayoría de los estudios observacionales que examinaron la ingesta de vitamina C con relación a la incidencia de cáncer no encontraron alguna asociación. Ensayos controlados aleatorios no reportaron ningún efecto por parte de la suplementación de vitamina C en el riesgo de cáncer. (Más información)
- La evidencia actual de la eficacia de la vitamina C intravenosa en pacientes con cáncer se limita a los estudios observacionales, las intervenciones no controladas, y los reportes de casos. Existe la necesidad de ensayos clínicos de fase II grandes y de más larga duración que evalúen la eficacia de la vitamina C en la progresión del cáncer y la supervivencia general. (Más información)
- En general, el uso regular de suplementos de vitamina C acorta la duración del resfriado común, pero no reduce el riesgo de enfermarse. Tomar suplementos una vez que los síntomas del resfriado ya han comenzado no tiene beneficios comprobados. (Más información)
- Los suplementos de vitamina C están disponibles en muchas formas, pero hay poca evidencia científica de que una forma sea mejor absorbida o más efectiva que otra. (Más información)
- No hay evidencia científica de que grandes cantidades de vitamina C (hasta 10 gramos [g]/día en adultos) ejerzan efectos adversos o tóxicos. Se recomienda un nivel de ingesta inferior a 2 g (2,000 mg)/día para evitar que algunos adultos experimenten diarrea y trastornos gastrointestinales. (Más información)
- La vitamina C suplementaria aumenta las concentraciones de oxalato en la orina, pero aún no se sabe si un aumento en el oxalato en la orina aumenta el riesgo de cálculos renales. Las personas predispuestas a la formación de cálculos renales pueden considerar evitar la suplementación con vitamina C en dosis altas (≥1 g/día). (Más información)
Función
La vitamina C (ácido ascórbico-L) es un potente agente reductor, lo que significa que dona electrones fácilmente a las moléculas receptoras (Figura 1). Con relación a este potencial de oxidación-reducción (redox), dos funciones principales de la vitamina C son como un antioxidante y como un cofactor de enzima (1).
La vitamina C es el principal antioxidante no enzimático, soluble en agua, en el plasma y los tejidos. Incluso en pequeñas cantidades, la vitamina C puede proteger a las moléculas indispensables para el cuerpo, como las proteínas, los lípidos (grasas), los carbohidratos y los ácidos nucleicos (ADN y ARN), del daño causado por los radicales libres y las especies reactivas de oxígeno (ERO) que se generan durante el metabolismo normal, por las células inmunitarias activas y por la exposición a toxinas y contaminantes (p. ej., ciertos medicamentos de quimioterapia y humo de cigarrillo). La vitamina C también participa en el reciclado de la reacción redox de otros antioxidantes importantes; por ejemplo, la vitamina C regenera la vitamina E de su forma oxidada (véase el artículo sobre la Vitamina E).
El papel de la vitamina C como un cofactor también está relacionado con su potencial redox. Al mantener metales unidos a enzimas en sus formas reducidas, la vitamina C asiste funciones mixtas de oxidasas en la síntesis de varias biomoléculas críticas (1). Estas enzimas son monooxigenasas o dioxigenasas (véase la Tabla 1). Los síntomas de la deficiencia de vitamina C, tales como la cicatrización deficiente de las heridas y el letargo, probablemente se deben al deterioro de estas reacciones enzimáticas dependientes de la vitamina C que conduce a la síntesis insuficiente de colágeno, carnitina, y catecolaminas (véase Deficiencia). Además, varias dioxigenasas involucradas en la regulación de la expresión de genes y el mantenimiento de la integridad del genoma requieren vitamina C como un cofactor. De hecho, la investigación ha descubierto recientemente el papel crucial que desempeñan las enzimas, como las TET dioxigenasas y las demetilasas de histonas con dominio de Jumonji, en el destino de las células y los tejidos (Tabla 1). Estas enzimas contribuyen a la regulación epigenética de la expresión de genes al catalizar reacciones involucradas en la desmetilación del ADN y las histonas.
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
| Enzimas* | Funciones |
|---|---|
| Monooxigenasas | |
| Dopamina β-monooxigenasa | Biosíntesis de Norepinefrina (Noradrenalina) |
| Peptildiglicano α-amidante monooxigenasa | Amidación de hormonas peptídicas |
| Dioxigenasas | |
| Isoenzimas 3 prolil 4-hidroxilasa | Hidroxilación del colágeno |
|
Isoenzimas 3 prolil 3-hidroxilasa
|
Hidroxilación del colágeno |
| Isoenzimas 3 lisil hidroxilasa | Hidroxilación del colágeno |
| Isoenzimas del 4 factor inducible por hipoxia (HIF) | Hidroxilación de HIF |
| Hidroxilasa tri-metil-lisina | Biosíntesis de carnitina |
| Hidroxilasa γ-butirobetaína | Biosíntesis de carnitina |
| 4-Hidroxifenilpiruvato-dioxigenasa | Metabolismo de tirosina |
| Familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) | Desmetilación del ADN |
| Demetilasas de histonas con dominio de Jumonji | Desmetilación de histonas |
| *Las monooxigenasas catalizan la hidroxilación de un sustrato, mientras que las dioxigenasas catalizan una reacción que acopla la hidroxilación de un sustrato específico con la conversión (descarboxilación) de α-cetoglutarato a succinato. | |
La capacidad de la vitamina C para influir en el estado de metilación del ADN y en las histonas en las células de los mamíferos apoya el papel de la vitamina en la salud y enfermedad más allá de lo que se entendía previamente, en particular salvaguardando la integridad del genoma (3, 4).
Papel en la inmunidad
La vitamina C afecta a varios componentes del sistema inmunológico humano in vitro; por ejemplo, se ha demostrado que la vitamina C estimula ambas producción (5-9) y función (10, 11) de leucocitos (glóbulos blancos), especialmente neutrófilos, linfocitos, y fagocitos. Medidas específicas de funciones estimuladas por la vitamina C incluyen motilidad celular (10), quimiotaxis (10, 11), y fagocitosis (11). Los neutrófilos, fagocitos mononucleares, y linfocitos acumulan vitamina C en altas concentraciones, las cuales pueden proteger estos tipos de células del daño oxidativo (12-14). En respuesta a microorganismo invasores, leucocitos fagocíticos liberan toxinas no específicas, como radicales superóxidos, ácido hipocloroso ("cloro"), y peroxinitrito; estas especies reactivas de oxígeno matan patógenos y, en el proceso, pueden dañarse los leucocitos también (15). Se ha demostrado que la vitamina C, a través de su funciones antioxidantes, protege los leucocitos de un daño oxidativo auto-infligido (14). Los leucocitos fagocíticos también producen y liberan citoquinas, incluyendo interferones, los cuales tienen una actividad antiviral (16). Se ha mostrado que la vitamina C aumenta la producción de interferones in vitro (17). Otros estudios han informado que la vitamina C mejora la capacidad de destrucción quimiotáctica y microbiana de los neutrófilos y estimula la proliferación y diferenciación de linfocitos B y T (revisado en 18).
El público en general piensa que la vitamina C estimula la función inmunológica, pero los estudios en humanos publicados hasta la fecha son conflictivos. Es probable que los resultados dispares se deban a problemas en el diseño del estudio, a menudo relacionados con una falta de comprensión de la farmacocinética y requisitos de la vitamina C (19, 20).
Finalmente, la vitamina C aumenta la biodisponibilidad del hierro de los alimentos al mejorar la absorción intestinal del hierro no hemo (véase el artículo sobre Hierro) (21).
Biodisponibilidad
Experimentos farmacocinéticos de eliminación y reposición demostraron que la concentración de vitamina C en el plasma está fuertemente controlada por tres mecanismos primarios: absorción intestinal, transporte en el tejido y reabsorción renal (22). En respuesta al incremento de dosis orales de vitamina C, la concentración de vitamina C del plasma se eleva abruptamente en ingestas entre 30 y 100 mg/día. La concentración de ascorbato en el plasma alcanzan un estado estable en concentraciones entre 60 y 80 micromoles/L (µmol/L). Esto se observa normalmente en dosis de 200 a 400 mg/día en adultos jóvenes sanos , con cierto grado de variación individual (23, 24).
Un cien por ciento de la eficacia en la absorción es observada cuando hay una ingesta de vitamina C en dosis separadas de 200 mg a la vez. Las dosis más altas (>500 mg) resultan en que se absorba la vitamina C fraccionadamente menos a medida que aumenta la dosis. Una vez que la concentración de vitamina C en el plasma alcanzan niveles de saturación, vitamina C adicional es excretada en gran parte por la orina. Notablemente, la administración de vitamina C vía intravenosa sobrepasa el control de absorción en el intestino de modo que se pueden alcanzar concentraciones alta muy altas de vitamina C en el plasma; dentro de unas pocas horas, la excreción renal restaura la vitamina C a las concentraciones basales del plasma (véase Tratamiento del Cáncer) (25).
Mientras que la concentración de vitamina C en el plasma refleja la ingesta dietética reciente, se cree que la vitamina C en los leucocitos (glóbulos blancos) es un indicador de las reservas corporales. Sin embargo, la concentración de vitamina en los leucocitos no refleja con precisión la vitamina C en varios tejidos y puede subestimar específicamente la captación de vitamina C en el músculo esquelético (26). No obstante, las concentraciones de vitamina C en el plasma ≥50 µmol/L son suficientes para saturar el tejido muscular en vitamina C.
También hay ciertas evidencias limitadas que sugieren que las personas que portan ciertos polimorfismos en los genes implicados en el transporte de la vitamina C y los mecanismos de desintoxicación pueden tener menores concentraciones de vitamina C en el plasma incluso con altas ingestas de vitamina C (véase también Complicaciones vasculares de la diabetes mellitus) (revisado en 27).
Debido a la farmacocinética y estrecha regulación de la vitamina C en el plasma, la suplementación con vitamina C tendrá efectos variables en vitamina C repleto (concentraciones de plasma cerca a la saturación) versus sub-óptima (concentraciones de plasma <50 µmol/L), ligeramente deficiente (concentraciones de plasma <23 µmol/L), o severamente deficientes (concentraciones de plasma <11 µmol/L) en individuos (28). Estudios científicos investigando la eficacia de la vitamina C para prevenir o tratar enfermedades necesitan evaluar el estatus de la línea de base de la vitamina C antes de embarcarse en una intervención o análisis estadístico (22, 29-31).
Para una discusión más detallada sobre la biodisponibilidad de diferentes formas de vitamina C, véase el artículo separado, La Biodisponibilidad de Diferentes Formas de Vitamina C.
Deficiencia
Una deficiencia severa de vitamina C ha sido conocida por muchos siglos como una enfermedad potencialmente fatal, el escorbuto. A finales de 1700, la marina Británica estaba consciente que el escorbuto podía curarse comiendo naranjas o limones, aunque la vitamina C no sería aislado hasta principios de 1930. Los síntomas del escorbuto incluyen hemorragia subcutánea, deficiencia en la cicatrización de heridas y fácil aparición de moretones, caída de cabello y dientes, y dolor e hinchazón en las articulaciones. Tales síntomas parecen estar relacionados con el debilitamiento de los vasos sanguíneos, tejido conectivo y óseo, los cuales contienen colágeno. Los síntomas iniciales del escorbuto, como fatiga, pueden ser el resultado de la disminución de los niveles de carnitina, la cual se necesita para derivar energía de la grasa, o de la disminución de la síntesis de catecolamina norepinefrina (véase Función). El escorbuto es raro en países desarrollados porque este puede ser prevenido con un mínimo de 10 mg de vitamina C diariamente (32). Sin embargo, han ocurrido casos en niños y ancianos con dietas muy restringidas (33, 34).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La ingesta diaria recomendada (IDR) para la vitamina C está basado en la cantidad de vitamina C ingerida, necesaria para mantener la concentración de vitamina C en los neutrófilos con una mínima excreción urinaria de vitamina C y se propone que provee suficiente protección antioxidante (Tabla 2) (35). La ingesta recomendada para los fumadores es 35 mg/día más alta que para los no fumadores, porque los fumadores están sujetos a un incremento de estrés oxidativo por las toxinas en el humo de cigarrillo y generalmente tienen concentraciones más bajas de vitamina C (36).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (mg/día) | Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 40 (IA) | 40 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 50 (IA) | 50 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 15 | 15 |
| Niños | 4-8 años | 25 | 25 |
| Niños | 9-13 años | 45 | 45 |
| Adolescentes | 14-18 años | 75 | 65 |
| Adultos | 19 años y más | 90 | 75 |
| Fumadores | 19 años y más | 125 | 110 |
| Embarazo | 18 años y menos | - | 80 |
| Embarazo | 19 años y más | - | 85 |
| Período de lactancia | 18 años y menos | - | 115 |
| Período de lactancia | 19 años y más | - | 120 |
Prevención de Enfermedad
La cantidad de vitamina C requerida para ayudar a prevenir enfermedades crónicas es superior a la cantidad requerida para prevenir el escorbuto. La información con respecto a la vitamina C y la prevención de enfermedades crónicas está basada en ambos estudios cohorte prospectivos observacionales y ensayos controlados aleatorios (29, 37). Estudios de cohorte prospectivos pueden examinar la incidencia de una enfermedad específica con relación a la ingesta de vitamina C o el estado corporal en una cohorte de participantes que son seguidos a lo largo del tiempo. En contraste, los ensayos son estudios de intervención que pueden establecer una relación causal entre una exposición y un resultado, p. ej., al evaluar el efecto de la suplementación con vitamina C en la incidencia de enfermedad crónica en participantes aleatoriamente asignados para recibir ya sea vitamina C o placebo por una determinada duración de tiempo.
Enfermedad cardiovascular
Disfunción endotelial
La disfunción endotelial se considera como un paso temprano en el desarrollo de la aterosclerosis. Las alteraciones en la estructura y función del endotelio vascular que recubre la superficie interna de todos los vasos sanguíneos están asociados con la pérdida de la vasodilatación dependiente del endotelio mediada por el óxido nítrico normal. la disfunción endotelial resulta en la vasoconstricción generalizada y anormalidades en la coagulación. La medición de la dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial es frecuentemente usada como un marcador funcional de la función endotelial; los valores de la DMF están inversamente correlacionados con el riesgo de eventos cardiovasculares futuros (38). Un meta-análisis del 2014 de 44 ensayos controlados aleatorios en sujetos con o sin enfermedades crónicas resumió el efecto de la vitamina C suplementaria en la función endotelial midiendola DMF (19 estudios), evaluando el flujo sanguíneo del antebrazo (20 estudios), o mediante análisis de onda de pulso (5 ensayos) (39). Se encontró que la suplementación a corto plazo con vitamina C reduce la función endotelial en sujetos con falla cardíaca, aterosclerosis o diabetes mellitus, pero no tuvo efecto en aquellos con hipertensión. La vitamina C también limitó la función endotelial que se indujo experimentalmente en voluntarios sanos (39). Se observó una mejora en la función endotelial con dosis diarias de vitamina C por encima de 500 mg (39).
Hipertensión
La hipertensión es un factor de riesgo importante para las enfermedades cardiovascular, incluyendo la enfermedad coronaria, el accidente cerebrovascular y la fibrilación auricular. Un análisis que combinó datos de tres cohortes, grandes, independientes, prospectivas, (1) Estudio de Salud de Enfermeras I (NHS1, por sus siglas en inglés; 88,540 mujeres, edad media de 49 años); (2) Estudio de Salud de Enfermeras 2 (NHS2; 97,315 mujeres, edad media de 36 años); y (3) Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud (HPFS, por sus siglas en inglés; 37,375 hombres, edad media de 52 años), no encontró asociación entre el nivel de ingesta de vitamina C y el riesgo de desarrollar hipertensión (40). Por otra parte, cuando se midió la concentración de vitamina C en el plasma, los estudios transversales han indicado consistentemente una relación inversa entre la concentración de vitamina C en el plasma y la presión arterial tanto en hombres como en mujeres (41-43). Un seguimiento de 15 años de aproximadamente 2,500 participantes en el estudio de Desarrollo de Arterias Coronarias en Adulto Jóvenes (CARDIA, por sus siglas en inglés) encontró que una mayor cantidad de vitamina C en plasma y una puntuación de calidad dietética más alta se asociaron de forma independiente con un menor riesgo de desarrollar hipertensión (44).
Curiosamente, no hubo relación entre la puntuación de la dieta y el riesgo de hipertensión en aquellos con la vitamina C en plasma más baja, y la vitamina C en plasma se asoció positivamente en las personas con puntuaciones bajas en la dieta (44).
Un meta-análisis de 29 ensayos controlados aleatorios pequeños de corta duración (duración media, 8 semanas) en 1,407 participantes (10 a 120 sujetos por ensayo; incluidos sujetos normotensos e hipertensos) encontró que la suplementación con 60 a 4,000 mg de vitamina C (dosis media, 500 mg) redujo la presión arterial sistólica en 3.84 mm Hg y la presión arterial diastólica en 1.48 mm Hg (45). Se necesitan ensayos a largo plazo de buena calidad para examinar si el efecto antihipertensivo de la vitamina C se mantiene a lo largo del tiempo y eventualmente resulte en un riesgo reducido de eventos cardiovasculares.
Es importante que las personas con presión arterial significativamente elevada no se basen únicamente en los suplementos de vitamina C para reducir su hipertensión. En su lugar, deben buscar o continuar el tratamiento con medicamentos antihipertensivos y hacer cambios en la dieta y el estilo de vida, en consulta con su proveedor del cuidado de la salud.
Riesgo de enfermedad cardiovascular
La enfermedad coronaria (EC) está caracterizada por la acumulación de placa dentro de las arterias que suministran sangre al corazón (aterosclerosis). Después de años de acumulación y daño a las arterias coronarias, la EC puede culminar en un infarto del miocardio o ataque al corazón. Muchos estudios de cohorte prospectivos han examinado la relación entre la ingesta de vitamina C por la dieta y suplementos y el riesgo de padecer enfermedad coronaria, de los cuales los resultados han sido agrupados y analizados en dos análisis diferentes (46, 47). En el 2004, un análisis combinado de nueve estudios de cohorte prospectivos encontró que la ingesta de vitamina suplementaria (≥400 mg/día en un promedio de 10 años), pero no la ingesta dietética de vitamina C, estaba inversamente asociada con riesgo de EC (46). Al contrario, un meta-análisis del 2008 de 14 estudios de cohorte concluyeron que la ingesta dietética, pero no suplementaria, de vitamina C estuvo inversamente relacionada con el riesgo de EC (47). El estudio prospectivo grande más reciente de cohorte encontró una asociación inversa entre la ingesta dietética de vitamina C y la mortalidad de EC en mujeres japonesas, pero no en los hombres (48). A pesar de la variable asociación dependiente de la fuente, estos análisis indican una asociación inversa generalizada entre las altas ingestas de vitamina C y el riesgo de EC.
Las limitaciones inherentes a la metodología de evaluación dietaría, tales como sesgo de recuerdo, errores de medición, y confusión residual, pueden contar como algunas de las asociaciones inconsistentes entre la ingesta de vitamina C y el riesgo de padecer la EC. Para superar tales limitaciones, algunos estudios prospectivos midieron las concentraciones de vitamina C en plasma y suero como un índice más confiable de la ingesta de vitamina C y un biomarcador del estatus de vitamina C en el cuerpo.
El Estudio Prospectivo Europeo sobre Dieta y Cáncer (EPIC), un estudio de cohorte prospectivo de Norfolk, investigó la relación entre el estatus de la vitamina C e incidentes de insuficiencia cardíaca en adultos sanos (9,187 hombres y 11,112 mujeres, entre 58.1+/-9.2 years) (49). Después de un promedio seguido de 12.8 años, la vitamina C del plasma estuvo inversamente asociada con incidentes de casos de insuficiencia cardíaca. Específicamente, la vitamina C del plasma oscilaba entre aproximadamente 23 to 70 µmol/L en los hombres y 33 to 82 µmol/L en las mujeres; a través de este rango, cada 20 µmol/L de incremento de la vitamina C en el plasma se asoció con una reducción en 9% del riesgo de insuficiencia cardíaca. Auto-informes del consumo de frutas y verduras; evaluado por cuestionarios de frecuencia de alimentos — no se asoció con un riesgo menor de insuficiencia cardíaca congestiva (49). Esto resalta el hecho de que las limitaciones asociadas con los métodos de evaluación como los cuestionarios de frecuencia de alimentos, se pueden superar mediante el uso de biomarcadores de la ingesta de nutrientes (50, 51).
Una revisión de 2017 de ocho ensayos controlados aleatorios publicados encontró resultados inconsistentes de siete ensayos que informaron sobre el efecto de la suplementación con vitamina C en el colesterol sérico y triglicéridos, estableció factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (52). Sólo un ensayo grande en más de 14,000 hombres mayores que participó en el Estudio de la Salud de Médicos II (PHS II, por sus siglas en inglés) reportó sobre los resultados cardiovasculares. El PHS II encontró que la suplementación con vitamina C (500 mg/día) durante un promedio de ocho años no tuvo un efecto significativo en mayores eventos cardiovasculares, infarto total al miocardio, o mortalidad cardiovascular (53). Notablemente, este estudio tuvo varias limitaciones (54), incluyendo la medición del nivel de vitamina C y el reclutamiento de una población adecuadamente nutrida.
Se necesitan estudios de mejor calidad para examinar el efecto de la vitamina C en los puntos finales cardiovasculares con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular.
Accidente cerebrovascular
Un evento cerebrovascular, o accidente cerebrovascular, se puede clasificar como hemorrágico o isquémico. El accidente cerebrovascular hemorrágico ocurre cuando un vaso sanguíneo debilitado se rompe y sangra en el tejido cerebral circundante. El accidente cerebrovascular isquémico ocurre cuando una obstrucción dentro de un vaso sanguíneo bloquea el flujo de sangre al cerebro. La mayoría (~80%) de los eventos cerebrovasculares en países de altos ingresos son de naturaleza isquémica y se asocian a la aterosclerosis como una condición subyacente (55, 56).
Con respecto a la vitamina C y la enfermedad cerebrovascular, un estudio de cohorte prospectivo que siguió a más de 2,000 residentes de una comunidad rural japonesa durante 20 años encontró que el riesgo de accidente cerebrovascular en aquellos con las concentraciones de suero de vitamina C más altas fue 29% más bajo que en aquellos con las concentraciones de suero de vitamina C más bajas (57). De manera similar, el Estudio Prospectivo Europeo sobre Dieta y Cáncer (EPIC)-Norfolk, un estudio de cohorte prospectivo de 10 años en 20,649 adultos, encontró que los individuos con concentraciones de vitamina C en el plasma en el cuartil superior (25%) tuvieron un 42% menos riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con aquellos en el cuartil más bajo (≥66 µmol/L vs. <41 µmol/L) (58). Tanto en la población japonesa (57) como en el Estudio Prospectivo Europeo sobre Dieta y Cáncer (EPIC)-Norfolk (58), las concentraciones de vitamina C en la sangre estuvieron altamente correlacionadas con la ingesta de frutas y verduras. Por lo tanto, como en muchos estudios sobre la ingesta de vitamina C y el riesgo de enfermedad crónica, es difícil separar los efectos de la vitamina C de los efectos de otros componentes de las frutas y verduras. Por ejemplo, se sabe que el potasio — que se encuentra en niveles altos en guineos, papas y otras frutas y verduras — es importante en la regulación de la presión arterial, y la presión arterial elevada es un factor de riesgo importante para el accidente cerebrovascular (véase el artículo sobre Potasio). Un meta-análisis del 2013 de 17 estudios de cohorte prospectivos reportó un riesgo 19% menor de accidente cerebrovascular con las ingestas dietéticas de vitamina C más altas versus las más bajas y un riesgo 38% menor con las concentraciones de vitamina C circulantes más altas versus las más bajas (59).
Un ensayo, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en más de 14,000 hombres mayores que participaron en el Estudio de la Salud de Médicos II (PHS II) encontró que la supementación con vitamina C (500 mg/día) por un promedio de ocho años no tuvo un efecto significativo sobre la incidencia o la mortalidad por cualquier tipo de accidente cerebrovascular (53). Otros ensayos tampoco demostraron evidencia de algún efecto de la vitamina C en el riesgo de accidente cerebrovascular. Un meta-análisis de 10 ensayos que examinaron vitaminas antioxidantes, de las cuales cinco incluyeron vitamina C, no encontró asociación entre ninguna vitamina antioxidante (vitamina C, vitamina E, o β-caroteno), administrada por sí sola o en combinación, y el riesgo de accidente cerebrovascular (60).
Cáncer
En general, los estudios de cohorte prospectivos observacionales no reportaron ninguna asociación o alguna asociación inversa modesta entre la ingesta de vitamina C y el riesgo de desarrollo de cierto tipo de cáncer (37, 61-63). A continuación, se proporcionan detalles adicionales para aquellos subtipos de cáncer con información científica sustancial obtenida de estudios de cohorte prospectivos. Los ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo que han examinado el efecto de la suplementación con vitamina C (por sí sola o en combinación con otros nutrientes antioxidantes) sobre la incidencia de cáncer o la mortalidad no han mostrado ningún efecto (64).
Cáncer de seno
Dos grandes estudios prospectivos encontraron que la ingesta dietética de vitamina C se asocia inversamente con la incidencia de cáncer de seno en ciertos subgrupos. En el Estudio de Salud de Enfermeras, las mujeres premenopáusicas con antecedentes familiares de cáncer de seno que consumieron un promedio de 205 mg/día de vitamina C de los alimentos tenían un riesgo 63% menor de cáncer de seno que aquellas que consumieron un promedio de 70 mg/día (65). En la Cohorte de Mamografía Sueca, las mujeres con sobrepeso que consumían un promedio de 110 mg/día de vitamina C tenían un riesgo 39% menor de cáncer de seno comparado con las mujeres con sobrepeso que consumían un promedio de 31 mg/día (66). Estudios de cohorte prospectivos más recientes no reportaron ninguna asociación entre la ingesta de de vitamina C dietética o suplementaria y el cáncer de seno (67-69).
Cáncer de estómago
Varios estudios observacionales han encontrado que el aumento en la ingesta de vitamina C dietética está asociado con un menor riesgo de cáncer gástrico (estómago), y los experimentos de laboratorio indican que la vitamina C inhibe la formación de compuestos cancerígenos N-nitroso en el estómago (70-72). Un estudio caso-control anidado en el Estudio Prospectivo Europeo sobre Dieta y Cáncer (EPIC) encontró un riesgo 45% menor de incidencia de cáncer gástrico en individuos en el cuartil más alto (≥51 µmol/L) versus el más bajo (<29 µmol/L) de la concentración de vitamina C en el plasma; no se observó alguna asociación entre la ingesta dietética de vitamina C y el cáncer gástrico (73).
Se sabe que la infección con la bacteria Helicobacter pylori (H. pylori) aumenta el riesgo de cáncer de estómago y se asocia con un menor contenido de vitamina C en las secreciones de estómago (74, 75). Aunque dos estudios de intervención no mostraron una reducción en la incidencia de cáncer con la suplementación con vitamina C (35), algunas investigaciones sugieren que la suplementación con vitamina C puede ser una adición útil a la terapia standard de erradicación de H. pylori para reducir el riesgo de cáncer gástrico (76). Debido a que la vitamina C puede inactivar la ureasa (una enzima que facilita la supervivencia de H. pylori y la colonización de la mucosa gástrica en pH bajo) in vitro, la vitamina C puede ser más efectiva como un agente profiláctico en las personas sin aclorhidria (77, 78).
Cáncer de colon
Al agrupar los datos de 13 estudios de cohorte prospectivos con 676,141 participantes, se determinó que la ingesta dietética de vitamina C no se asoció con el cáncer de colon, mientras que la ingesta total de vitamina C (es decir, de alimentos y suplementos) se asoció con un riesgo 19% menor de cáncer de colon (79). Cada uno de los estudios de cohorte usó cuestionarios de frecuencia de alimentos autoadministrados al inicio de estudio para evaluar la ingesta de vitamina C. Aunque el análisis se ajustó a varios factores de riesgo conocidos y de estilo de vida, los autores notaron que otros comportamientos saludables y/o la ingesta de folato pueden haber confundido la asociación.
Linfoma no Hodgkin
Un estudio prospectivo, basado en la población, el Iowa Women’s Health Study, recolectó datos base en la dieta y suplementos usados en 35,159 mujeres (entre 55-69 años) y evaluó el riesgo de desarrollar linfoma no Hodgkin (NHL) después de 19 años de seguimiento (80). En general, una asociación inversa entre la ingesta de frutas y verduras y el riesgo de padecer linfoma no Hodgkin fue observado. Adicionalmente, una ingesta dietética, pero no suplementaria, y otros nutrientes antioxidantes (carotenoides, proantocianidinas, y manganeso) estuvo inversamente asociada con el riesgo de linfoma no Hodgkin. Otro estudio prospectivo, grande, multicéntrico — la Iniciativa de Salud de las Mujeres — que siguió a 154,363 mujeres posmenopáusicas durante 10 años encontró que la ingesta de vitamina C suplementaria y dietética se asoció inversamente con el linfoma difuso de células B, un subtipo de linfoma no Hodgkin (81).
Otros tipos de cáncer de lugares específicos
El Estudio de la Salud de Médicos II fue un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, que examinó el efecto de la vitamina E (400 IU/día), la vitamina C (500 mg/día), y un suplemento multivitamínico sobre el riesgo de cáncer en 14,641 de médicos varones de mediana edad por más de 10.3 años (7.6 años de tratamiento activo más 2.8 años de seguimiento después del tratamiento) (82). La suplementación con vitamina C no tuvo ningún efecto sobre el riesgo general de cáncer ni sobre el riesgo de cáncer de próstata, vejiga o páncreas; hubo una reducción marginal de cáncer colorrectal con la vitamina C en comparación con el placebo (82).
Diabetes mellitus tipo 2
En los Institutos Nacionales de Salud (NIH) — el estudio de Dieta y Salud de la Asociación Americana de Personas Jubiladas (AARP) que incluyó 232,007 participantes, el uso de suplementos de vitamina C durante al menos siete veces a la semana se asoció con un riesgo 9% menor de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 comparado con el uso sin suplemento (83). En una cohorte de 21,831 adultos seguidos durante 12 años en el estudio EPIC-Norfolk, se encontró que altos niveles de vitamina C en el plasma estaba fuertemente asociada con un riesgo reducido de diabetes (84). Además, varios estudios transversales reportaron asociaciones inversas entre las concentraciones de vitamina C circulante y marcadores de resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa, como la concentración de hemoglobina glicosilada (HbA1c) (50, 85, 86). Sin embargo, los estudios controlados aleatorios a corto plazo han encontrado efectos de la suplementación con vitamina C en la glucosa en ayunas, insulina en ayunas y concentraciones de HbA1c en individuos sanos (87). No se sabe si la vitamina C suplementaria podría mejorar los marcadores de control glicémico en sujetos con riesgo de diabetes.
Resultados adversos del embarazo
Un meta-análisis del 2015 de 29 ensayos aleatorios controlados encontró que la administración de vitamina C durante el embarazo, por sí sola o en combinación con algunos otros suplementos, no logró reducir el riesgo de muerte fetal, muerte perinatal, restricción del crecimiento intrauterino, parto prematuro, rotura prematura de membranas, y preeclampsia (88) . No obstante, la suplementación con vitamina C llevó a un riesgo 36% menor de desprendimiento de placenta y a un aumento de significativo de la edad gestacional en el nacimiento (88). Otro meta-análisis de 50 ensayos controlados aleatorios en 276,820 mujeres no encontró ningún efecto de la vitamina C, por sí sola o combinada con vitamina E o multivitaminas, cuando se suplementa durante el embarazo (comenzando antes de las 20 semanas de gestación), en los riesgos de pérdida fetal general, aborto espontáneo, y malformación congénita (89).
Fumar cigarrillos durante el embarazo causa restricción del crecimiento intrauterino y partos prematuros, entre otras complicaciones del embarazo (90, 91), y es la causa principal de enfermedad respiratoria infantil (92). Por algunas razones aún no claras, fumar se ha asociado con un menor riesgo de preeclampsia durante el embarazo (93). Un análisis secundario de un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en casi 10,000 mujeres embarazadas no encontró reducción en el riesgo de preeclampsia con suplementos de vitamina C (1,000 mg/día) y vitamina E (400 IU/día), independientemente del estado de fumador de las mujeres durante el embarazo. Sin embargo, la suplementación con antioxidantes resultó en riesgos reducidos de desprendimiento de la placenta y el parto prematuro en las mujeres que fumaron durante el embarazo pero no en las no-fumadoras (94). Otro ensayo piloto multicéntrico encontró una mejor función pulmonar durante la primera semana de vida y un menor riesgo de sibilancia durante un año de edad en bebés cuyas madres fumadoras fueron asignadas aleatoriamente para recibir vitamina C (500 mg/día) en vez de un placebo durante el embarazo (95). El estudio de La Vitamina C para Reducir los Efectos de Fumar durante el Embarazo sobre la Función Pulmonar de los Infantes [VCSIP] es un ensayo en curso diseñado para confirmar estas observaciones preliminares utilizando mediciones más precisas de la función pulmonar en una muestra más grande de mujeres asignadas al azar para recibir suplementos de vitamina C o placebo (96).
Enfermedad de Alzheimer
En los EE. UU., la enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia, que afecta a 5.5 millones de personas de 65 años y más (97). Estrés oxidativo, neuroinflamación, deposición de placa β-amiloide, marañas formadoras de proteína Tau y muerte de células neuronales en el cerebro de los sujetos afectados por la EA se han asociado con el deterioro cognitivo y pérdida de memoria. Se encontró que las concentraciones más bajas de vitamina C en el fluido cerebroespinal y la matriz extracelular cerebral de un modelo de ratón de EA aumentan el estrés oxidativo y aceleran la deposición de amiloide y la progresión de la enfermedad (98). En otro modelo de ratón de EA que carecía de la capacidad de sintetizar vitamina C, la suplementación con una dosis alta versus baja de vitamina C redujo la deposición de amiloide en la corteza y el hipocampo y limitó los impedimentos de la barrera hematoencefálica y la disfunción mitocondrial (99).
La mayoría de los grandes estudios basados en la población que examinan la relación entre la ingesta de vitamina C o su suplementación con la incidencia de EA han reportado resultados nulos (100). En contraste, los estudios observacionales reportaron concentraciones de vitamina C en el plasma menores en pacientes con EA en comparación con sujetos cognitivamente sanos (101) y se encontró mejor función cognitiva o menor riesgo de deterioro cognitivo con una mayor cantidad de vitamina C en plasma (100).
Pocos estudios han medido la concentración de vitamina C en el fluido cerebroespinal, que refleja mejor el estatus de la vitamina C en el cerebro. La vitamina C se concentra en el cerebro a través de una combinación de transporte activo al tejido cerebral y la retención a través de la barrera hematoencefálica (100). Aunque la vitamina C del fluido cerebroespinal se mantiene en concentraciones muchas veces más altas que la vitamina C en plasma, la función precisa de la vitamina C en la función cognitiva y la etiología de la EA aún no se comprende completamente (102). En un pequeño estudio longitudinal de biomarcadores en 32 individuos con EA probable, una mayor proporción de vitamina C en el fluido cerebroespinal a plasma en la base se asoció con una tasa más lenta de deterioro cognitivo al año de seguimiento (103). La integridad de la barrera hematoencefálica dañada puede afectar la capacidad del cerebro para retener la vitamina C y por lo tanto mantener una alta proporción de vitamina C entre el fluido cerebroespinal y el plasma. La importancia de la proporción de vitamina C en el fluido cerebroespinal a plasma en la progresión de la EA requiere más estudio.
El efecto de la suplementación con vitamina C, en combinación con otros antioxidantes, en los biomarcadores de fluido cerebroespinal y la función cognitiva se ha examinado sólo en unos pocos ensayos con pacientes con EA. En un pequeño (n=23), ensayo abierto, la suplementación combinada con vitamina C (1,000 mg/día) y vitamina E (400 UI/día) a pacientes con EA que tomaron un inhibidor de colinesterasa aumentó significativamente los niveles de antioxidantes y redujo la oxidación de lipoproteínas en el fluido cerebroespinal después de un año, pero no tuvo efecto en el curso clínico de EA comparado con los controles (104). Se obtuvo un resultado similar en un ensayo controlado aleatorio, doble ciego, en el que se combinó la suplementación con vitamina C (500 mg/día), vitamina E (800 UI/día), y el ácido α-lipoico (900 mg/día) durante 16 semanas redujo la oxidación de lipoproteínas en el fluido cerebroespinal, pero no obtuvo beneficios clínicos en individuos con EA leve a moderada (n=78) (105). En este último ensayo, se observó un mayor declive en puntuaciones del Mini Examen del Estado Mental (MEEM) fe observado en el grupo suplementado, sin embargo, la importancia de esta observación permanece inconclusa. Un tercer ensayo controlado con placebo en adultos mayores con deterioro cognitivo leve (edades, 60-75 años) encontró que la suplementación de vitamina C por un año (400 mg/día) y vitamina E (300 mg/día) mejoró la capacidad sanguínea antioxidante, pero sin efecto en los puntajes MEEM (106).
En este momento, parece prudente evitar la deficiencia o insuficiencia de vitamina C, en lugar de la suplementación en individuos repletos, para promover un envejecimiento cerebral saludable (101).
Cataratas
El cristalino del ojo enfoca la luz, produciendo una clara detallada imagen en la retina, una capa de tejido en la pared posterior del globo ocular. Cambios al cristalina relacionados con la edad (engrosamiento, pérdida de flexibilidad) y daño oxidativo contribuyen a la formación de cataratas, p. ej., nubosidad u opacidad en el cristalino que interfiere con un claro enfoque de las imágenes en la retina.
En los seres humanos, la concentración de vitamina es aproximadamente 15 a 20 veces mayor en el humor acuoso — fluido que llena las cámaras anterior y posterior del ojo) que en el plasma, lo cual sugiere que la vitamina C puede estar desempeñando un papel importante en el ojo (107). Disminución de las concentraciones de vitamina C en el cristalino del ojo se han asociado con una mayor severidad de las cataratas (108). Un meta-análisis de estudios observacionales encontró un riesgo reducido de catarata relacionado con la edad con mayores ingestas de vitamina C en estudios caso-control y con mayores concentraciones de vitamina C circulante en estudios transversales. Sin embargo, no se encontraron asociaciones de este tipo en los análisis agrupados de los estudios de cohorte prospectivos (109). De hecho, dos estudios de cohorte prospectivos en hombres suecos (110) y mujeres (111) reportaron que una dosis alta de suplementos con un solo nutriente de vitamina C se asociaron con un mayor riesgo de cataratas, especialmente en aquellos en terapia con corticosteroides.
Una revisión de 2012 de nueve ensayos controlados aleatorios no encontró un efecto sustancial por parte del β-caroteno, la vitamina C, y la vitamina E, administrados individualmente o en combinación durante 2.1 a 12 años, en el riesgo de cataratas o cirugía de cataratas (112). Aunque los ensayos actualmente no respaldan el uso de suplementos con vitamina C de dosis altas en la prevención de cataratas, se observa una asociación inversa consistente entre la ingesta diaria alta de frutas y/o verduras (>5 porciones/día) y el riesgo de catarata (113).
Gota
La gota, una condición que aflige a más del 4% de adultos estadounidenses (114), está caracterizada por concentraciones anormalmente altas de ácido úrico (urato) en la sangre (115). Cristales de urato pueden formarse en las articulaciones, resultando en inflamación y dolor, como también en los riñones y el tracto urinario, resultando en cálculos renales. La tendencia de exhibir elevados niveles de ácido úrico en la sangre y la enfermedad de la gota es a menudo heredada; sin embargo, una modificación en la dieta o el estilo de vida pueden ser provechosos en ambos tratamiento y prevención de la gota (116). En un estudio observacional que incluyó 1,387 hombres, altas ingestas de vitamina C fueron asociadas con concentraciones séricas más bajas de ácido úrico (117). En un estudio transversal realizado en 4,576 afroamericanos, las probabilidades de tener hiperuricemia se asociaron con ingestas dietéticas altas en fructosa, bajas en vitamina C, o con altas proporciones de fructosa a vitamina C (118). Un estudio prospectivo que siguió a una cohorte de 46,994 hombres durante 20 años encontró que la ingesta diaria total de vitamina C se asoció inversamente con la incidencia de gota, mientras que mayores ingestas se asociaron con mayores reducciones de riesgo (119). Los resultados de este estudio también indicaron que la vitamina C suplementaria puede ser útil en la prevención de la gota (119).
Un meta-análisis del 2011 de 13 ensayos controlados aleatorios en individuos sanos con altas concentraciones séricas de ácido úrico reveló que la suplementación con vitamina C (una dosis media de 500 mg/día durante una duración media de 30 días) redujo moderadamente las concentraciones séricas de ácido úrico en 0.35 mg/dL comparado con placebo (120). Esta reducción se encuentra dentro del rango de variabilidad del ensayo y es poco probable que sea clínicamente significativa (121). Un ensayo abierto, de ocho semanas, controlado, aleatorizó a 40 sujetos con gota para recibir ya sea alopurinol (estándar de cuidado), vitamina C, o ambos tratamientos (122). El efecto de la vitamina C, solo o con alopurinol, disminuyendo el ácido úrico en suero fue moderado y mucho menor que el alopurinol solo. El ensayo no examinó el efecto de la vitamina C en otros resultados asociados con la gota (122).
A pesar de que los estudios observacionales sugirieron que la vitamina C suplementaria puede ser útil para prevenir la gota incidente y recurrente, los estudios de intervención realizados hasta el momento no lo han demostrado. Además, actualmente hay poca evidencia para apoyar el papel de la vitamina C en el tratamiento de los pacientes con gota (123).
Mortalidad
Dos grandes estudio de cohorte prospectivos evaluaron la relación entre la ingesta de vitamina C dietética y suplementaria y la mortalidad. En el Vitamins and Lifestyle Study, 55,543 hombres y mujeres (entre 50-76 años) fueron cuestionados como línea base sobre el uso de suplementos dietarios durante los 10 años previos (124). Después de cinco años de seguimiento, el uso de la vitamina C suplementaria se asoció con una ligera disminución del riesgo de mortalidad total, aunque ninguna asociación fue encontrada con enfermedad cardiovascular — o una mortalidad específica de cáncer. En el segundo estudio de cohorte prospectiva, el Diet, Cancer, and Health Study, 55,543 adultos daneses (entre 50-64 años) fueron cuestionados como línea de base acerca de su estilo de vida, dieta, y el uso de suplementos durante los 12 meses previos (125). No se encontró ninguna asociación entre la ingesta de vitamina C dietética o suplementaria y la mortalidad después de aproximadamente 14 años de seguimiento. En contraste, un meta-análisis del 2014 de 10 estudios de cohorte prospectivos en 17,696 mujeres con cáncer de seno encontró un menor riesgo de mortalidad total y específica del cáncer de seno con una mayor ingesta de vitamina C suplementaria y dietética (126). Un meta-análisis del 2012 de de 29 ensayos no encontró ningún efecto de la vitamina C oral, administrada por sí sola o en combinación con otros antioxidantes, en la mortalidad por todas las causas (127).
En paralelo a estos estudios de evaluación dietética, se observó una fuerte asociación inversa entre la vitamina C en el plasma y la mortalidad por todas las causas, la enfermedad cardiovascular y la enfermedad cardíaca isquémica (y el cáncer en hombres solamente) en el estudio multicéntrico prospectivo de cohorte EPIC-Norfolk (128). Después de aproximadamente cuatro años de seguimiento en 19,496 hombres y mujeres (edades 45-79 años), se observó una relación dosis-respuesta tal que cada aumento de 20 µmol/L en la vitamina C en el plasma se asoció con una reducción de riesgo estimada del 20% en mortalidad por todas las causas. De manera similar, las concentraciones más altas de vitamina C en suero se asociaron con menores riesgos de mortalidad por cáncer y por todas las causas en 16,008 adultos de la Encuesta de Evaluación Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) III (1994-1998) (129).
Tratamiento de Enfermedad
Enfermedad cardiovascular
Complicaciones de procedimientos cardíacos y cirugías
Lesión miocárdica periprocedimental: La angioplastia coronaria (también llamada angioplastia coronaria transluminal percutánea) es un procedimiento no quirúrgico para el tratamiento de la cardiopatía coronaria obstructiva (CHD, en inglés), incluyendo la angina de pecho inestable, el infarto al miocardio agudo y la CHD de múltiples vasos. La angioplastia consiste en insertar temporalmente e inflar un pequeño globo en la arteria obstruida para ayudar a restablecer el flujo de sangre al corazón. La lesión miocárdica periprocedimental que ocurre en hasta un tercio de los pacientes que se someten a una angioplastia sin complicaciones aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad en seguimiento.
Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, ha examinado el efecto de la vitamina C intravenosa administrada a pacientes con angina estable que se someten a angioplastia coronaria electiva (130). La administración de una infusión de vitamina C de 1 gramo (g) una hora antes de la angioplastia redujo las concentraciones de marcadores de estrés oxidativo y mejoró la perfusión circulatoria en comparación con el placebo (130). Otro ensayo aleatorizó a 532 pacientes para recibir una infusión de 3g de vitamina C o un placebo (solución salina) dentro de las seis horas previas a angioplastia coronaria (131). El tratamiento con vitamina C redujo sustancialmente la incidencia de lesión miocárdica periprocedimental, según se evaluó mediante una reducción en las concentraciones de dos marcadores de lesión miocárdica, a saber, creatina quinasa y troponina-I (131). Un ensayo controlado aleatorio evaluó el efecto de la administración de vitamina C y vitamina E sobre el daño por reperfusión en pacientes que sufrieron un infarto al miocardio agudo y se sometieron a una angioplastia coronaria (ver más abajo) (132).
Lesión por reperfusión miocárdica: La lesión por reperfusión se refiere al daño tisular que se produce en el momento de la restauración del flujo sanguíneo (reperfusión) después de una isquemia transitoria. El músculo cardíaco puede volverse privado de oxígeno (isquémico) como resultado de un infarto al miocardio o con pinzamiento aórtico durante la cirugía de injerto de derivación arterial coronaria (IDAC). El aumento de la generación de especies reactivas de oxígeno (EOR) cuando se restaura el suministro de oxígeno del músculo cardíaco podría ser un contribuyente importante al daño del miocardio que ocurre en la reperfusión (133). La lesión de reperfusión miocárdica conlleva complicaciones, tales como arritmias por reperfusión (véase Fibrilación auricular) y miocardio aturdido.
La vitamina C se agota durante y después de la cirugía cardíaca (134) y esto puede deberse a la extinción de las EOR, a la regeneración de otros antioxidantes, y/o una síntesis masiva de catecolaminas (dopamina, epinefrina, norepinefrina) (135). Dos ensayos aleatorios controlados realizados en la década de los 90 informaron una disminución en el estrés oxidativo inducido por la reperfusión y la lesión miocárdica con la administración de vitamina C intravenosa (136) u oral (137) antes de la cirugía IDAC (revisado en 135). Se ha diseñado un ensayo más reciente aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para examinar el efecto de la administración de vitamina C y vitamina E sobre el daño por isquemia-reperfusión en 99 pacientes con infarto al miocardio agudo sometidos a angioplastia coronaria (132). La infusión de vitamina C (ascorbato de sodio: 3.20 mmol/min durante 1 hora, luego 0.96 mmol/min durante 2 horas) antes de la reperfusión, seguido de una suplementación oral con vitamina C (1 g/día) y vitamina E (400 IU/día) durante 84 días impidió efectivamente una reducción en la capacidad antioxidante en reperfusión y durante las siguientes seis a ocho horas. el protocolo también limitó la disfunción microvascular (es decir, mejoró la perfusión de la microcirculación) y mejoró la fracción de eyección del ventrículo izquierdo al alta (en el día 84) (138, 139). Sin embargo, no se observaron diferencias en el tamaño del infarto entre el tratamiento con vitaminas antioxidantes y el placebo (138).
Fibrilación auricular: La fibrilación auricular es el tipo más común de arritmia cardíaca. También es una complicación común de la cirugía post-cardíaca, que conlleva un mayor riesgo de morbilidad cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular) y mortalidad. Tres meta-análisis de estudios de cohorte prospectivos y ensayos aleatorios controlados han reportado una reducción general del riesgo de fibrilación auricular postoperatoria después de la administración de vitamina C principalmente por vía oral (140-142). En la mayoría de los ensayos, los participantes recibieron 2 g de vitamina C antes de someterse a una cirugía de reemplazo de válvula o ICAD y 1 a 2 g/día durante cinco días después de la cirugía. Aunque sólo una minoría de los ensayos administraron vitamina C por vía intravenosa, esta vía de administración pareció ser más efectiva para reducir el riesgo de fibrilación auricular — probablemente debido al alcance de concentraciones plasmáticas más altas (140). Es importante señalar que un análisis de subgrupos en uno de los meta-análisis mostró una reducción de la fibrilación auricular postoperatoria con vitamina C en ensayos no basados en los EE. UU. (10 ensayos) pero ningún efecto de la vitamina C en ensayos basados en los EE. UU. (5 ensayos) (140).
Lesión cerebral por isquemia-reperfusión
Un pequeño ensayo controlado aleatorio realizado en 60 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico mostró que la administración intravenosa de vitamina C (500 mg/día por 10 días, iniciado el día 1 después del accidente cerebrovascular) no tuvo efecto en los marcadores séricos de estrés oxidativo o resultados neurológicos en comparación con el placebo (143).
Complicaciones vasculares de la diabetes mellitus
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en personas con diabetes mellitus. El papel del aumento del estrés oxidativo en la ocurrencia de complicaciones vasculares en sujetos con diabetes ha llevado a la hipótesis de que una mayor ingesta de nutrientes antioxidantes podría ayudar a disminuir el riesgo de ECV en sujetos diabéticos (144). Un meta-análisis de 2018 de ensayos controlados aleatorios investigando el efecto de los suplementos de vitaminas antioxidantes en pacientes con diabetes tipo 2 encontró que la mayor parte de las mejoras en los marcadores de estrés oxidativo y el control de la glucosa en la sangre podrían atribuirse a la vitamina E (145). Otro meta-análisis de los ensayos no encontró efectos de las vitaminas E y C, solas o en combinación, sobre las mediciones de la función de las células β y la resistencia a la insulina (146). Sin embargo, la mayoría de los estudios fueron pequeños y de corta duración y, por lo tanto, no evaluaron las consecuencias del uso a largo plazo de vitaminas antioxidantes en el riesgo de complicaciones vasculares en pacientes diabéticos. Un ensayo aleatorio controlado con placebo de 12 meses en 456 participantes con diabetes tipo 2 tratados con metformina examinó el efecto de la vitamina C (500 mg/día) o del ácido acetilsalicílico (aspirina; 100 mg/día) sobre los factores de riesgo de complicaciones relacionadas a las diabetes como las ECV (147). Tanto la vitamina C como la aspirina redujeron la glucosa en la sangre en ayunas y las concentraciones de HbA1c y mejoraron el perfil de lípidos en la sangre en pacientes tratados con metformina. En comparación con el placebo, se encontró que ambos tratamientos tenían más probabilidades de limitar los factores de riesgo que contribuyen a las complicaciones relacionadas con la diabetes, así como a reducir el riesgo de futuros eventos cardiovasculares durante un período de 10 años (estimado utilizando la puntuación de riesgo de Framingham) (147).
Es de destacar que es posible que las diferencias genéticas entre los pacientes diabéticos influyan en el efecto de la suplementación de la vitamina C en el riesgo cardiovascular. En particular, un alelo específico del gen de la haptoglobina (Hp), a saber, Hp2, parece estar asociado con un mayor riesgo de complicaciones vasculares diabéticas. Los portadores de dos copias del alelo Hp2 (Hp2-2) expresan una proteína Hp que tiene una menor eficacia para unir y eliminar la hemoglobina pro-oxidante libre (Hb) del plasma, en comparación con las proteínas Hp codificadas por los genotipos Hp1-1 y Hp1-2. Cuando se volvieron a analizar los resultados del ensayo Women’s Antioxidant Vitamin Estrogen (WAVE) basado en el genotipo Hp, la terapia antioxidante (1,000 mg/día de vitamina C + 800 UI/día de vitamina E) se asoció con una mejora de la aterosclerosis coronaria en mujeres diabéticas con el genotipo Hp1-1 pero con un empeoramiento de la aterosclerosis en aquellas portadoras del genotipo Hp2-2 (148). Los resultados de otro estudio realizado por los mismos investigadores sugirieron que la vitamina C no pudo prevenir la oxidación de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) por complejos in vitro de Hb-Hp2-2 glicados ni la restauración de la función dañada de HDL en ratones diabéticos portadores del genotipo Hp2-2 (149).
Sepsis
La sepsis y el shock séptico — definidos como presión arterial baja inducida por sepsis persistente — están asociadas con tasas de mortalidad elevadas en pacientes en estado crítico (150, 151). Debido a que las respuestas inflamatorias sistémicas implican un estrés oxidativo excesivo, se ha sugerido que el suministro de nutrientes antioxidantes como la vitamina C puede mejorar el resultado de pacientes en estado crítico en unidades de cuidado intensivo. Además, la hipovitaminosis C es común en pacientes en estado crítico, especialmente en aquellos con shock séptico, y persiste a pesar de la terapia nutricional enteral/parenteral la cual proporciona las cantidades recomendadas de vitamina C (152). Es probable que los requerimientos de vitamina C aumenten en esta población debido a la respuesta hipermetabólica impulsada por la reacción inflamatoria sistémica (152, 153). Se encontró que la administración intravenosa de 50 mg o 200 mg de vitamina C por kg por día durante 96 horas a pacientes con sepsis ingresados en la unidad de cuidado intensivo corrige la deficiencia de vitamina C. La vitamina C también evitó el aumento de las puntuaciones de la Evaluación de Fallo Orgánico Secuencial (SOFA) y del Sistema de Clasificación de Severidad de Enfermedad (APACHE) II — que se utiliza para evaluar la gravedad de la enfermedad y el riesgo de mortalidad — observado en pacientes tratados con placebo (154). La infusión de vitamina C también disminuyó la concentración de marcadores de inflamación y lesión endotelial en pacientes en comparación con placebo (154). En otro ensayo controlado, aleatorio, doble ciego, en 28 pacientes en estado crítico con shock séptico, la infusión de 25 mg de vitamina C por kg cada seis horas por 72 horas limitó significativamente el requerimiento del vasopresor norepinefrina — disminuyendo tanto la dosis como la duración del tratamiento — y mejoró dramáticamente la tasa de supervivencia de 28 días (155). Se han reportado resultados similares en pacientes sépticos que recibieron vitamina C por vía intravenosa (1.5 g/6 h), hidrocortisona (50 mg/6 h), y tiamina (200 mg/12 h) hasta el alta hospitalaria. En comparación con el estándar de atención, este cóctel de intervención redujo en más de la mitad la duración media del uso de vasopresores (18.3 h versus 54.9 h) y redujo las probabilidades de mortalidad en casi un 90% (156). Aunque la administración intravenosa de vitamina C parece ser segura y adecuadamente tolerada, existe un riesgo no despreciable de nefropatía por oxalato (una causa poco frecuente de insuficiencia renal) en estos pacientes en estado críticos (157).
Cáncer
Ruta de administración
En estudios realizados en los años 70 y 80 por Linus Pauling, Ewan Cameron y sus colegas, sugirieron que grandes dosis de vitamina C (10 g/día inyectados por vía intravenosa durante 10 días seguidos de al menos 10 g/día por vía oral indefinidamente) fueron útiles para aumentar el tiempo de supervivencia y la mejora de la calidad de vida de los pacientes con cáncer terminal (158). La controversia sobre la eficacia de la vitamina C en el tratamiento del cáncer se produjo, lo que llevó al reconocimiento de que la ruta de administración de vitamina C es crítica (22, 159). En comparación con la vitamina C administrada por vía oral, la vitamina C intravenosa puede resultar en concentraciones de vitamina C en el plasma de 30 a 70 veces más altas (25). Las concentraciones plasmáticas más altas logradas a través de la administración intravenosa de vitamina C son comparables a las que son tóxicas para las células cancerosas en cultivo. El mecanismo anticancerígeno de la acción intravenosa de la vitamina C está bajo investigación. Este puede implicar la producción de altos niveles de peróxido hidrógeno, selectivamente tóxico para las células cancerosas (22, 160-162), o la desactivación del factor inducible por hipoxia, un factor de transcripción de supervivencia que protege las células cancerosas de varias formas de estrés (159, 163, 164). Es probable que la vitamina C también desempeñe un papel en el mantenimiento de la integridad del genoma y en la protección contra la transformación celular a través de la regulación del ADN y de las enzimas de desmetilación de histonas (véase Función) (165).
Seguridad
La evidencia actual de ensayos clínicos controlados indica que la vitamina C intravenosa es generalmente segura y bien tolerada en pacientes con cáncer. Es de destacar que debido a que la administración intravenosa de 80 g de vitamina C precipitó la anemia hemolítica en dos sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, los pacientes que van a recibir una infusión de vitamina C en dosis altas se examinan sistemáticamente por este trastorno genético (166). Cuatro ensayos clínicos de fase I en pacientes con cáncer avanzado encontraron que la administración intravenosa de vitamina C en dosis de hasta 1.5 g/kg de peso corporal (equivalente a aproximadamente 100 g/día para un peso promedio [70 kg] por persona) y 70 a 80 g/m2 fue bien tolerado y seguro en pacientes pre-examinados (167-170). Unos pocos estudios observacionales en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y/o radioterapia informaron que el tratamiento complementario con vitamina C intravenosa se asoció con una reducción de los efectos secundarios asociados con el tratamiento y una mejor calidad de vida (171). Un estudio de fase I en nueve pacientes con cáncer pancreático metastático demostraron que se podían alcanzar concentraciones milimolares de vitamina C en plasma de forma segura cuando se administraba junto con los medicamentos para la quimioterapia contra el cáncer, la gemcitabina y el erlotinib (168).
Sensibilidad a la vitamina C
Los ensayos retrospectivos de formación de colonias in vitro revelaron que las células leucémicas de los pacientes mostraron una sensibilidad variable al tratamiento con vitamina C: las células leucémicas de siete de los nueve pacientes que experimentaron un beneficio clínico significativo fueron sensibles a la vitamina C in vitro (es decir, "respondedores"); las células leucémicas de los seis pacientes restantes no eran sensibles a la vitamina C (es decir, "no-respondedores"). Por lo tanto, los ensayos de sensibilidad a la vitamina C in vitro pueden proporcionar un valor predictivo para la respuesta clínica al tratamiento con vitamina C intravenosa. Los mecanismos que subyacen a la sensibilidad diferencial a la vitamina C están bajo investigación. Los experimentos in vitro realizados con 11 diferentes líneas de células cancerosas demostraron que la sensibilidad a la vitamina C se correlacionó con la expresión de la catalasa, una enzima involucrada en la descomposición del peróxido de hidrógeno (172). Aproximadamente la mitad de las líneas celulares analizadas eran resistentes a la citotoxicidad de la vitamina C, una respuesta asociada con altos niveles de actividad de catalasa.
La sensibilidad a la vitamina C también puede determinarse por la expresión del transportador-2 de la vitamina C dependiente del sodio (SVCT-2), que transporta la vitamina C a las células (173). Los niveles más altos de SVCT-2 se asociaron con una mayor sensibilidad a la vitamina C en nueve niveles diferentes de líneas de células cancerosas de cáncer de seno, pero se expresó débilmente en tejidos normales. Finalmente, las mutaciones en los genes que codifican para las desmetilasas TET dependientes de la vitamina C, mutaciones que son comunes en las células cancerosas, también pueden contribuir a la resistencia al tratamiento con vitamina C (165).
Eficacia
La evidencia actual de la eficacia de la vitamina C intravenosa en pacientes con cáncer se limita a los estudios observacionales, las intervenciones no controladas, y los informes de casos (174, 175). Se necesitan ensayos clínicos de fase II más grandes y de mayor duración que evalúen la eficacia de la vitamina C intravenosa en la progresión de enfermedad y supervivencia en general (176).
El trabajo de Linus Pauling estimuló el interés público en el uso de dosis superiores a 1 g/día de vitamina C para prevenir el resfriado común (177). En los últimos 40 años, numerosos ensayos controlados con placebo han examinado el efecto de la suplementación con vitamina C en la prevención y tratamiento de resfriados. Un meta-análisis de 2013 de 53 ensayos controlados con placebo evaluó el efecto de la suplementación con vitamina C en la incidencia, duración, o gravedad del resfriado común cuando se toma como un suplemento diario continuo (43 ensayos) o como terapia para el inicio de los síntomas del resfriado (10 ensayos) (178). Con respecto a la incidencia de resfriados, se observó una diferencia entre dos grupos de participantes. La suplementación regular con vitamina C (0.25 a 2 g/día) no redujo la incidencia de resfriados en la población general (23 ensayos); sin embargo, en pacientes con estrés físico intenso (p. ej., corredores de maratón, esquiadores, o soldados en condiciones subárticas), la suplementación con vitamina C redujo a la mitad la incidencia de resfriados (5 ensayos). También se observó un beneficio de la suplementación regular con vitamina C en la duración de los resfriados, con un mayor beneficio en niños que en adultos: El efecto combinado de la suplementación con vitamina C fue una reducción del 14% en la duración del resfriado en niños y una reducción del 8% en adultos. Finalmente, no se observó ningún efecto significativo de la suplementación con vitamina C (1-8 g/día) en los ensayos terapéuticos en los que se administró vitamina C después de que ocurrieron los síntomas del resfriado.
Además, una revisión sistemática de 2013 realizada por los mismos investigadores identificó sólo dos pequeños ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo que examinaron el efecto de la vitamina C en la incidencia de asma inducida por infección respiratoria (179). Un ensayo encontró que la suplementación con vitamina C (1 g/día) durante 14 semanas redujo el riesgo de ataques de asma precipitados por infección respiratoria. El otro ensayo asignó al azar a sujetos diagnosticados con asma relacionada con la infección para recibir 5 g/día de vitamina C o un placebo durante una semana; se encontró que una proporción menor de participantes presentaba hipersensibilidad bronquial a la histamina — que caracteriza el asma crónica — en el grupo de vitamina C en comparación con el grupo control (revisado en 179). Estas observaciones deben confirmarse en ensayos más grandes y bien diseñados.
Estas observaciones deben confirmarse en ensayos más grandes y bien diseñados.
Asma
Una revisión sistemática de 2013 identificó 11 estudios controlados aleatorios que evaluaron el efecto de la vitamina C en el asma (ocho ensayos) o la broncoconstricción inducida por el ejercicio (tres ensayos) (180). La broncoconstricción inducida por el ejercicio es un estrechamiento transitorio de las vías respiratorias que ocurre después del ejercicio y es indicada por una disminución de ≥10% en Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo (VEF1, o en sus siglas en inglés FEV1). En los tres ensayos que incluyeron un total de 40 participantes con broncoconstricción inducida por el ejercicio, la administración de vitamina C antes del ejercicio (una dosis de 0.5 g en dos días posteriores en un ensayo, una dosis única de 2 g en el segundo ensayo y 1.5 g diariamente durante dos semanas en el tercer ensayo) redujo significativamente la disminución inducida por ejercicio en FEV1. Entre los cinco de los ocho ensayos en sujetos asmáticos que informaron sobre los resultados del FEV1, ninguno encontró una diferencia entre la suplementación con vitamina C y el placebo (180).
Toxicidad del plomo
A pesar de que el uso de pintura con plomo y gasolina con plomo se ha suspendido en los EE. UU., la toxicidad del plomo sigue siendo un problema de salud importante, especialmente en los niños que viven en áreas urbanas. Se ha observado un crecimiento y desarrollo anormales en los bebés de mujeres expuestas al plomo durante el embarazo, mientras que los niños que están expuestos crónicamente al plomo tienen más probabilidades de desarrollar problemas de aprendizaje, problemas de conducta, y tener un CI bajo. En los adultos, la toxicidad del plomo puede causar daño renal, presión arterial alta y anemia.
Varios estudios transversales han informado una asociación inversa entre el estatus de la vitamina C y la concentración de plomo en la sangre. De hecho, en un estudio de 747 hombres mayores, la concentración de plomo en la sangre fue significativamente mayor en aquellos que informaron ingestas totales de vitamina C dietética con un promedio de menos de 109 mg/día en comparación con aquellos con mayores ingestas de vitamina C (181). Un estudio mucho más grande de 19,578 personas, incluyendo 4,214 niños de 6 a 16 años de edad, encontró que concentraciones más altas de vitamina C en suero se asocian con concentraciones de plomo en la sangre significativamente más bajas (182). Una encuesta nacional estadounidense de más de 10,000 adultos encontró que las concentraciones de plomo en la sangre estaban inversamente relacionadas a las concentraciones de vitamina C en suero (183).
Fumar cigarrillos o la exposición de segunda mano al humo del cigarrillo contribuye a aumentar la concentración de plomo en la sangre y a un estado de exposición crónica de bajo nivel al plomo. Un ensayo de intervención en 75 fumadores varones adultos encontró que la suplementación con 1,000 mg/día de vitamina C dio como resultado una concentración de plomo en la sangre significativamente más baja durante un período de tratamiento de cuatro semanas comparación con placebo (184). Una dosis más baja de 200 mg/día no afectó significativamente la concentración de plomo en la sangre, aunque las concentraciones de vitamina C en suero no fueron diferentes de las del grupo que tomó 1,000 mg/día.
El(los) mecanismo(s) por el(los) cual(es) la vitamina C reduce la concentración de plomo en la sangre no se conoce(n), sin embargo, se ha propuesto que la vitamina C podría inhibir la absorción intestinal (184) o mejorar la excreción urinaria de plomo (185).
Fuentes
A diferencia de las plantas y la mayoría de los animales, los humanos han perdido la capacidad de sintetizar la vitamina C de forma endógena y, por lo tanto, tienen un requisito dietético esencial para esta vitamina (véase La Ingesta Diaria Recomendada). Los resultados de 7,277 participantes en la Encuesta Nacional de Salud y Examen Nutricional de los EE. UU. (NHANES) del 2003-2004 indicaron que aproximadamente el 7.1% de los individuos de edades de ≥6 años eran deficientes en vitamina C — basado en concentraciones de vitamina C en suero <11.4 µmol/L (36). El estudio nacional identificó que los fumadores y aquellos con un estatus socioeconómico más bajo tienen un mayor riesgo de deficiencia de vitamina C (36).
Fuentes alimenticias
Como se muestra en la Tabla 3, diferentes frutas y verduras varían en su contenido de vitamina C, pero cinco porciones (equivalentes a 2½ de taza) de una variedad de frutas y verduras deben tener un promedio de entre 150 y 200 mg de vitamina C, especialmente si se consumen frutas ricas en vitamina C. Si desea verificar el contenido de vitamina C, consulte la base de datos de composición de alimentos del USDA.
Suplementos
La vitamina C (ácido ascórbico-L) está disponible en muchas formas, pero hay poca evidencia científica de que una forma sea mejor absorbida o más efectiva que otra. La mayoría de las investigaciones clínicas y experimentales utilizan ácido ascórbico o su sal de sodio, llamado ascorbato de sodio. El ácido ascórbico-L natural y sintético son químicamente idénticos y no se conocen diferencias con respecto a las actividades biológicas o la biodisponibilidad (186).
Ascorbatos minerales
Las sales minerales de la vitamina C se consideran menos ácidas que la vitamina C y, por lo tanto, se consideran "tamponadas." Algunas personas las encuentran menos irritantes para el tracto gastrointestinal que el ácido ascórbico. El ascorbato de sodio y el ascorbato de calcio son las formas más comunes, aunque hay otros ascorbatos minerales disponibles. El ascorbato de sodio proporciona 111 mg de sodio (889 mg de ácido ascórbico) por 1,000 mg de ascorbato de sodio, y el ascorbato de calcio generalmente proporciona de 90 a 110 mg de calcio (890-910 mg de ácido ascórbico) por 1,000 mg de ascorbato de calcio.
Vitamina C con flavonoides
Los flavonoides son una clase de pigmentos vegetales solubles en agua que se encuentran a menudo en las frutas y verduras ricas en vitamina C, especialmente las frutas cítricas y las bayas . Hay poca evidencia de que los flavonoides en la mayoría de las preparaciones comerciales aumenten la biodisponibilidad o la eficacia de la vitamina C (187). Algunos, pero no todos, estudios en modelos animales como las cobayas deficientes en vitamina C o ratas genéticamente escorbúticas encontraron un aumento en la ingesta de vitamina C en circulación periférica y órganos específicos en presencia de flavonoides. Sin embargo, los estudios realizados en seres humanos no encontraron diferencias en la biodisponibilidad de la vitamina C de la fruta entera rica en flavonoides o el jugo de fruta y la vitamina C sintética (revisado en 186).
Vitamina C y metabolitos
Un suplemento, Ester-C®, contiene principalmente ascorbato de calcio e incluye pequeñas cantidades de metabolitos de la vitamina C, ácido deshidroascórbico (ácido ascórbico oxidado), treonato de calcio y cantidades mínimas de xilonato y lixonato. Si bien estos metabolitos pretenden aumentar la biodisponibilidad de la vitamina C, el único estudio publicado en humanos que abordó este problema no encontró diferencias entre el Ester-C® y los comprimidos de vitamina C disponibles comercialmente con respecto a la absorción y excreción urinaria de la vitamina C (187). El Ester-C® no debe confundirse con palmitato de ascorbilo, que también se comercializa como "éster de vitamina C" (véase más abajo).
Palmitato de ascorbilo
El palmitato de ascorbilo es un éster de vitamina C (es decir, ácido ascórbico unido a un ácido graso). En este caso, la vitamina C se esterifica al ácido graso saturado, el ácido palmítico, lo que resulta en una forma soluble en grasa de la vitamina C. Se ha agregado palmitato de ascorbilo a varias cremas para la piel debido al interés en sus propiedades antioxidantes, así como a su importancia en la síntesis de colágeno (188). Aunque el palmitato de ascorbilo también está disponible como un suplemento oral, la mayoría probablemente se hidroliza a ácido ascórbico y ácido palmítico en el tracto digestivo antes de que se absorba (189). El palmitato de ascorbilo se comercializa como "éster de vitamina C," que no debe confundirse con Ester-C® (véase arriba).
Otras formulaciones de vitamina C
Un pequeño ensayo, cruzado, controlado con placebo en 11 hombres mostró que la administración oral de 4 g de vitamina C resultó en una mayor concentración de vitamina C en plasma durante un período de cuatro horas cuando la vitamina C fue encapsulada en liposomas en comparación con la vitamina C no encapsulada (190). Aunque la encapsulación liposomal podría aumentar la biodisponibilidad de la vitamina C, las concentraciones de vitamina C en el plasma fueron mucho más bajas que las logradas con la administración intravenosa de vitamina C (190).
Para una revisión más detallada de la investigación científica sobre la biodisponibilidad de diferentes formas de vitamina C, véase La Disponibilidad de las Diferentes Formas de Vitamina C.
Seguridad
Toxicidad
Se han identificado varios posibles efectos adversos para la salud de dosis muy grandes de vitamina C, principalmente basados en experimentos in vitro o reportes de casos aislados, e incluyen mutaciones genéticas, defectos de nacimiento, cáncer, aterosclerosis, cálculos renales, "escorbuto de rebote," aumento del estrés oxidativo, exceso de absorción de hierro, deficiencia de vitamina B12 y erosión del esmalte dental. Sin embargo, ninguno de estos supuestos efectos adversos para la salud se han confirmado en estudios posteriores, y no existe evidencia científica confiable de que las dosis de vitamina C de hasta 10 g/día en adultos sean tóxicas o perjudiciales para la salud. La preocupación de la formación de cálculos renales con suplementos de vitamina C se discute abajo.
Con la última Ingesta Diaria Recomendada publicada en el 2000, se estableció por primera vez un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la vitamina C (Tabla 4). Se recomendó un NM de 2 g (2,000 mg) diarios para evitar que los adultos generalmente sanos experimenten diarrea trastornos gastrointestinales (35). Estos síntomas generalmente no son graves, especialmente si se resuelven con la interrupción temporal de la suplementación con vitamina C.
Cálculos renales
Debido a que el oxalato es un metabolito de la vitamina C, existe cierta preocupación de que una ingesta alta de vitamina C podría aumentar el riesgo de cálculos renales de oxalato de calcio. Unos (24, 191, 192), pero no todos los estudios (193-195) han reportado que la vitamina C suplementaria aumenta las concentraciones de oxalato en la orina. Se ha examinado en varios estudios epidemiológicos si un aumento en los niveles de oxalato se traduciría a una elevación en el riesgo de cálculos renales. Dos grandes estudios de cohorte prospectivos, uno siguiendo a 42,251 hombres durante seis años y el otro siguiendo a 85,557 mujeres durante 14 años, reportaron que el consumo de ≥1,500 mg de vitamina C al día no aumentó el riesgo de formación de cálculos renales en comparación con los que consumían <250 mg a diario (196, 197). Por otro lado, otros dos estudios prospectivos grandes informaron que un alto consumo de vitamina C se asoció con un mayor riesgo de formación de cálculos renales en hombres (198, 199). Específicamente, el Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud recolectó datos en la ingesta dietética y suplementaria de vitamina C cada cuatro años en 45,619 profesionales de la salud masculinos (40-75 años) (198). Después de 14 años de seguimiento, se encontró que los hombres que consumían ≥1,000 mg/día de vitamina C tenían un 41% mayor riesgo de cálculos renales en comparación con los hombres que consumían <90 mg de vitamina C a diario. En el estudio de Cohorte de Hombres Suecos, el uso autoinformado de suplementos de vitamina C con un solo nutriente (tomados siete o más veces por semana) en la base se asoció con un riesgo dos veces mayor de cálculos renales incidentes entre 48,840 hombres (edades 45-79 años) seguidos durante 11 años (199). A pesar de los resultados contradictorios, puede ser prudente que las personas predispuestas a la formación de cálculos renales con oxalato eviten la administración de suplementos de vitamina C en dosis altas.
Interacciones con drogas/fármacos
En general, la evidencia que sugiere que los medicamentos específicos pueden disminuir las concentraciones de vitamina C en la sangre en los seres humanos es limitada. Los bloqueadores de los canales de dihidropiridina del calcio (p. ej., nicardipina, nifedipina) pueden inhibir la captación de vitamina C por las células intestinales in vitro. Sin embargo, no se ha reportado ninguna reducción en las concentraciones de vitamina C en la sangre en humanos con estos medicamentos (200). La aspirina puede afectar el estatus de la vitamina C si se toma con frecuencia (201).
Al contrario, hay reportes de casos sugieren que la vitamina C suplementaria puede disminuir las concentraciones en la sangre de algunos medicamentos, como la flufenazina (el medicamento antipsicótico, Prolixin) y el indinavir (el medicamento antirretroviral, Crixivan) (200). Existe cierta evidencia, aunque controvertida, de que la vitamina C interactúa con medicamentos anticoagulantes como la warfarina (Coumadin). Las dosis grandes de vitamina C pueden bloquear la acción de la warfarina y, por lo tanto, disminuir su eficacia. Las personas que toman anticoagulantes deben limitar su ingesta de vitamina C a <1 g/día y su médico debe controlar su tiempo de protrombina después de la terapia con anticoagulantes (200). Además, la vitamina C puede unir el aluminio en el intestino y aumentar la absorción de compuestos que contienen aluminio (p. ej., antiácidos que contienen aluminio, aglutinantes de fosfato que contienen aluminio). Las personas con insuficiencia renal pueden estar en riesgo de toxicidad por aluminio cuando se toma vitamina C suplementaria al mismo tiempo que estos compuestos (200, 201). Finalmente, la vitamina C suplementaria puede aumentar las concentraciones de estrógeno en la sangre en mujeres que usan anticonceptivos o terapia de reemplazo hormonal (200).
El efecto potencial de los antioxidantes durante la quimioterapia no se conoce bien, pero es probable que sea un problema si un agente quimioterapéutico específico actúa a través de un mecanismo oxidativo, lo cual es poco común (171). No está claro si la vitamina C administrada por vía parenteral podría disminuir o aumentar la eficacia de los fármacos de quimioterapia — en particular, los agentes de alquilación (p. ej., ciclofosfamida, busulfán), antibióticos antitumorales (p. ej., doxorubicina, bleomicina), y trióxido de arsénico. Se recomienda a los pacientes que hablen con su oncólogo antes de usar los suplementos de vitamina C (200, 201).
Debido a que también se ha descubierto que las altas dosis de vitamina C interfieren con la interpretación de ciertas pruebas de laboratorio (p. ej., bilirrubina sérica, creatinina sérica y el análisis de guayaco en heces para detectar la sangre oculta), es importante informar a su proveedor de cuidado de la salud de cualquier reciente uso de suplemento.
Suplementos antioxidantes e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)
Un ensayo aleatorio controlado de tres años en 160 pacientes con enfermedad coronaria documentada y concentraciones bajas de HDL en la sangre descubrió que una combinación de simvastatina (Zocor) y niacina aumentó la concentración de HDL, inhibió la progresión de estenosis de las arterias coronarias (estrechamiento) y disminuyó la frecuencia de eventos cardiovasculares, tales como el infarto al miocardio y accidente cerebrovascular (202). Sorprendentemente, cuando se tomó una combinación de antioxidantes (1,000 mg de vitamina C, 800 UI de vitamina E, 100 μg de selenio y 25 mg de β-caroteno por día) con la combinación de simvastatina-niacina, se disminuyeron los efectos protectores. Dado que los antioxidantes se tomaron juntos en este ensayo, no se puede determinar la contribución individual de la vitamina C. En contraste, un ensayo mucho más grande en más de 20,000 hombres y mujeres con enfermedad coronaria o diabetes mellitus encontró que la simvastatina y una combinación de antioxidantes (600 mg de vitamina E, 250 mg de vitamina C y 20 mg de β-caroteno por día ) no disminuyeron los efectos cardioprotectores de la terapia con simvastatina durante un período de cinco años (203). Estos hallazgos contradictorios indican que se necesitan más investigaciones sobre las posibles interacciones entre los suplementos antioxidantes y los fármacos reductores de colesterol, tales como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).
¿Promueve la vitamina C el daño oxidativo en condiciones fisiológicas?
Se sabe que la vitamina C funciona como un antioxidante altamente efectivo en organismos vivos. Sin embargo, en experimentos de laboratorio, la vitamina C puede interactuar con algunos iones de metal libres y conducir a la generación de radicales libres potencialmente dañinos. Aunque los iones de metal libres generalmente no se encuentran en condiciones fisiológicas, la idea de que altas dosis de vitamina C podrían promover el daño oxidativo in vivo ha recibido mucha atención. Se ha dado publicidad generalizada a algunos estudios que sugieren un efecto pro-oxidante de la vitamina C (204, 205), pero estos estudios resultaron ser defectuosos o sin relevancia fisiológica. Una revisión exhaustiva de la literatura no encontró alguna evidencia científica creíble de que la vitamina C suplementaria promueva el daño oxidativo en condiciones fisiológicas o en humanos (206).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La evidencia combinada de estudios metabólicos, farmacocinéticos y observacionales, y de ensayos aleatorios controlados apoya el consumo de suficiente vitamina C para alcanzar concentraciones plasmáticas de al menos 60 µmol/L. Si bien los adultos jóvenes generalmente sanos pueden alcanzar estas concentraciones plasmáticas con una ingesta diaria de al menos 200 mg/día, algunos individuos pueden tener una capacidad de absorción de vitamina C inferior a lo que se documenta actualmente. Por lo tanto, el Instituto Linus Pauling recomienda una ingesta de vitamina C de 400 mg al día para adultos para garantizar concentraciones tisulares repletas (29) — una cantidad sustancialmente mayor que la Ingesta Diaria Recomendada pero con un riesgo mínimo de efectos secundarios.
Esta recomendación se puede cumplir a través de los alimentos si la dieta incluye al menos varias porciones de frutas y verduras ricas en vitamina C (p. ej., frutas cítricas, kiwi, pimientos; véase Fuentes alimenticias) como parte de la ingesta diaria recomendada de frutas y verduras. La mayoría de los suplementos vitamínicos proporcionan al menos 60 mg de vitamina C.
Adultos mayores (>50 años)
Aún no se sabe con certeza si los adultos mayores tienen mayores requerimientos de vitamina C, sin embargo, se ha encontrado que algunas poblaciones mayores tienen ingestas de vitamina C considerablemente por debajo de la Ingesta Diaria Recomendada de 75 y 90 mg/día para mujeres y hombres, respectivamente (207). Una ingesta de vitamina C de al menos 400 mg al día puede ser particularmente importante para los adultos mayores que tienen un mayor riesgo de enfermedades crónicas relacionadas con la edad. Aún no se han realizado estudios farmacocinéticos en adultos mayores, pero hay cierta evidencia que sugiere que la eficiencia de uno de los mecanismos moleculares para la captación celular de vitamina C disminuye con la edad (208). Debido a que maximizar las concentraciones de la vitamina C en la sangre puede ser importante para proteger contra el daño oxidativo a las células y las moléculas biológicas, una ingesta de vitamina C de al menos 400 mg al día podría beneficiar a los adultos mayores que tienen un mayor riesgo de enfermedades crónicas causadas, en parte, por el daño oxidativo, tales como la enfermedad del corazón, accidente cerebrovascular, ciertos tipos de cáncer, y la catarata.
Autores y Críticos
Escrito originalmente en 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Noviembre 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Septiembre 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Diciembre 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Enero 2006 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Septiembre 2009 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Noviembre 2013 por:
Giana Angelo, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio 2018 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Diciembre 2018 por:
Anitra C. Carr, Ph.D.
Profesora Asociada de Investigación
Departamento de Patología y Ciencias Biomédicas
Universidad de Otago
Christchurch, Nueva Zelanda
Revisado en Diciembre 2018 por:
Alexander J. Michels, Ph.D.
Investigador Asociado
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Traducido al Español en 2019 por:
Natsumi Then Shimazaki
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Formas Suplementarias
La Biodisponibilidad de las Diferentes Formas de Vitamina C (Ácido Ascórbico)
En un mercado que se extiende rápidamente de suplementos dietarios, es posible encontrar vitamina C en varias formas con diferentes afirmaciones con respecto a su eficacia o biodisponibilidad. La biodisponibilidad se refiere al grado al cual un nutriente (o droga) se encuentra disponible al tejido diana después de que se ha administrado. Nosotros revisamos la parte teórica de los los resultados de investigaciones científicas de la biodisponibilidad de diferentes formas de vitamina C.
Ácido ascórbico natural vs. sintético
El ácido ascórbico-L natural y sintético son químicamente idénticos, y no existen diferencias conocidas en sus actividades biológicas. La posibilidad de que la biodisponibilidad del ácido ascórbico-L de fuentes naturales pueda diferir del ácido ascórbico sintético se investigó en por lo menos dos estudios en seres humanos, y ninguna diferencia clínicamente significante fueron observadas. Un estudio de 12 varones (6 fumadores y 6 no fumadores) encontró que la biodisponibilidad del ácido ascórbico sintético (en polvo y administrado en agua) es ligeramente superior a la del jugo de naranja, basado en los niveles sanguíneos del ácido ascórbico, y sin diferencia basado en el ácido ascórbico en los leucocitos (glóbulos blancos) (1). Un estudio de 68 varones no-fumadores encontró que el ácido ascórbico consumido en brócoli cocido, jugo de naranja, rodajas de naranja, y como tabletas de ácido ascórbico sintético están igualmente biodisponibles, tal como se miden en los niveles de ácido ascórbico en el plasma (2, 3).
Diferentes formas de ácido ascórbico
La absorción gastrointestinal de ácido ascórbico ocurre a través de un activo proceso de transporte, como también a través de una difusión pasiva. En bajas concentraciones de ácido ascórbico gastrointestinal el transporte activo predomina, mientras que en altas concentraciones gastrointestinales el transporte activo se satura, dejando solo una difusión pasiva. En teoría, disminuyendo la velocidad de vaciado del estómago (ej. al tomar ácido ascórbico con comida o al tomar una forma de ácido ascórbico de liberación prolongada) debería incrementar su absorción. Mientras que la biodisponibilidad del ácido ascórbico parece equivalente si está en la forma de polvo, tabletas masticables o tabletas normales, la biodisponibilidad del ácido ascórbico en preparaciones de liberación prolongada es menos exacta.
Un estudio en 3 hombres y una mujer encontró que 1 gramo de ácido ascórbico es igualmente absorbido si proviene de soluciones, tabletas, y tabletas masticables, pero la forma de absorción de una capsula con un cierto tiempo de liberación fue 50% más bajo. La absorción se evaluó midiendo la excreción urinaria del ácido ascórbico después de una dosis intravenosa de ácido ascórbico y entonces comparándola con la excreción urinaria de dosis orales (4).
Un estudio más reciente examino los niveles de ácido ascórbico en el plasma de 59 fumadores varones suplementados durante 2 meses con ya fuese 500 mg/día de ácido ascórbico de liberación prolongada, 500 mg/día de ácido ascórbico simple, o un placebo. Después de dos meses de suplementación ninguna diferencia significativa fue encontrada en los niveles de acido ascórbico del plasma entre el acido ascórbico de liberación prolongada y el acido ascórbico simple en ambos grupos (5). Un segundo ensayo controlado con placebo también evaluó el acido ascórbico simple versus el acido ascórbico de liberación prolongada en 48 fumadores varones (6). Los participantes fueron suplementados con 250 mg de acido ascórbico simple como con 250 mg de acido ascórbico de liberación prolongada, o placebo dos veces al día por cuatro semanas. No se observaron diferencias en el cambio de la concentración de ascorbato en el plasma o el área bajo la curva después de la ingestión de cualquiera de la formulación.
Ascorbatos minerales
Las sales minerales del acido ascórbico (ascorbatos minerales) están "tamponadas" y por lo tanto son menos ácidas. Por lo tanto, estos ascorbatos minerales son recomendados frecuentemente a personas que experimentan problemas gastrointestinales (malestar estomacal, o diarrea) con acido ascórbico plano. Parece haber poca investigación científica que apoye o refute la afirmación de que los ascorbatos minerales son menos irritantes al tracto gastrointestinal. Cuando las sales minerales del acido ascórbico son tomadas, ambos el acido ascórbico y los minerales parecen ser bien absorbidos, por ello es importante considerar la dosis de los minerales que acompañan al acido ascórbico cuando se toman altas dosis de ascorbatos minerales. Para la discusión siguiente, se debe notar que 1 gramo (g)+ 1,000 miligramos (mg) y 1 miligramos (mg)= 1,000 microgramos (μg). Los ascorbatos minerales están disponibles en las siguientes formas:
- Ascorbato de sodio: 1,000 mg de ascorbato de sodio generalmente contiene 111 mg de sodio. Individuos que mantienen una dieta baja en sodio (ej. Presión arterial alta) son generalmente aconsejados a mantener su ingesta dietaría de sodio a un nivel de 2,500 mg/dia o menos. Por lo tanto, mega dosis de vitamina C en la forma de ascorbato de sodio podría significantemente incrementar la ingesta de sodio (vea Cloruro de Sodio).
- Ascorbato de calcio: El ascorbato de calcio generalmente provee de entre 90-110 mg de calcio (890-910 mg de acido ascórbico) por cada 1,000 mg de ascorbato de calcio. En esta forma el calcio parece ser razonablemente bien absorbido. La ingesta dietaría recomendad para personas adultas es de 1,000 a 1,200 mg/día. La ingesta total de calcio no debería exceder la NM, la cual es de 2,500 mg/día para adultos de entre 19-50 años de edad y 2,000 mg/día para adultos mayores de 50 años (vea Calcio).
Los siguientes ascorbatos minerales son más propensos a ser encontrados en combinación con otros ascorbatos minerales como también con otros minerales. Es una buena idea comprobar las etiquetas de suplementos dietarios para la dosis de acido ascórbico así como la de cada mineral. Ingestas dietarías recomendadas y niveles superiores de ingesta máxima (cuando son disponibles) son listados después de los ascorbatos minerales siguientes:
- Ascorbato de potasio: El requerimiento mínimo de potasio se piensa es entre 1.6 y 2.0 g/día. Las frutas y verduras son fuentes ricas de potasio, y una dieta rica en frutas y verduras puede proveer tanto como entre 8 a 11 g/día. Se piensa que la toxicidad aguda y potencialmente fatal del potasio en adultos (hipercalemia) ocurre si hay una ingesta de 18 g/día de potasio. Los individuos que toman diuréticos ahorradores de potasio y aquellos con insuficiencia renal deberían evitar ingestas significantes de ascorbato de potasio. La forma comercial más pura disponible de ascorbato de potasio contiene 0.175 gramos (175 mg) de potasio por gramos de ascorbato (vea Potasio).
- Ascorbato de magnesio: La ingesta diaria recomendada (IDR) para el magnesio es de 400-420 mg/día para hombres adultos y 310-320 mg/día para mujeres adultas. La nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el magnesio proveniente de suplementos no deberían exceder 350 mg/día (ver Magnesio).
- Ascorbato de zinc: El IDR para el zinc es de 11 mg/día para adultos varones y 8 mg/día para mujeres adultas. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) del zinc en adultos no debería exceder 40 mg/día (vea Zinc).
- Ascorbato de molibdeno: La IDR para el molibdeno es de 45 microgramos (μg)/día para hombres y mujeres adultos. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de molibdeno para adultos no debería exceder 2,000 μg (2mg)/día (ver Molibdeno).
- Ascorbato de cromo: La ingesta diaria recomendada para el cromo es de 30-35 μg/día para adultos varones y 20-25 μg/día para mujeres adultas. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) no ha sido determinado por la Junta de Nutrición y Alimentos de EE.UU. (US Food and Nutrition Board) (vea Cromo).
- Ascorbato de manganeso: La Ingesta diaria recomendada para el manganeso es de 2.3 mg/día para hombres adultos y 1.8 mg/día para mujeres adultas. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el manganeso en adultos no debería exceder 11 mg/día. El ascorbato de manganeso se encuentra en algunas preparaciones de glucosamina y sulfato de condroitina, y siguiendo las dosis recomendadas en la etiqueta de dichos suplementos podría resultar en una ingesta diaria que exceda el nivel máximo tolerable de manganeso (vea Manganeso).
La vitamina C con bioflavonoides
Los bioflavonoides o flavonoides son compuestos polifenólicos encontrados en las plantas. Las plantas y verduras ricas en vitamina C, especialmente frutas cítricas, son frecuentemente fuentes de flavonoides también. El efecto de los bioflavonoides en la biodisponibilidad del acido ascórbico ha sido recientemente revisado (7).
Los resultados de 10 estudios clínicos que compararon la absorción de la vitamina C sola o vitamina C contenida en flavonoides en los alimentos no mostraron una apreciable diferencia en la biodisponibilidad del acido ascórbico. Solo un estudio el cual incluyo cinco hombres y tres mujeres encontró que un suplemento de 500-mg de acido ascórbico sintético, dado en un extracto cítrico natural que contenía bioflavonoides, proteínas, y carbohidratos, fue más lentamente absorbida y un 35% mas biodisponible que el acido ascórbico sintético solo, estando basado en los niveles de acido ascórbico en el plasma (8). Los estudios restantes mostraron ningún cambio o niveles de acido ascórbico en el plasma ligeramente más bajas en sujetos que consumieron vitamina C con flavonoides en comparación con los flavonoides por sí solos (7).
Otra evaluación de la biodisponibilidad de la vitamina C se da al medir los niveles de ascorbato urinario a tasas aproximadas de excreción de la vitamina C. Un estudio en seis jóvenes japoneses varones (entre 22-26 años de edad) mostro una significante reducción en la excreción urinaria de acido ascórbico en la presencia de jugo de acerola, una fuente natural tanto de vitamina C como flavonoides (9). Sin embargo, tres estudios separados mostraron que los niveles urinarios de vitamina C se incrementaron después del consumo de kiwi (10), jugo de grosella negra (11), o jugo de naranja (1). En general, el impacto de los flavonoides en la biodisponibilidad de la vitamina C parece ser insignificante; sin embargo, hay una necesidad de estudios cuidadosamente controlados que utilicen extractos de flavonoides específicos (7).
Ascorbato y metabolitos de la vitamina C (Ester-C®)
Ester-C® contiene mayormente ascorbato de calcio, pero también contiene pequeñas cantidades de metabolitos de la vitamina C, ácido dehidroascórbico (ácido ascórbico oxidado), treonato de calcio, y niveles traza de xilófago y lixonato. En la parte teórica, los fabricantes declararon que los metabolitos, especialmente el treonato, incremento la biodisponibilidad de la vitamina C en este producto, y ellos indicaron que habían realizado un estudio en seres humanos que demostró el incremento de la biodisponibilidad de la vitamina C en Ester-C®. Este estudio no ha sido publicado en alguna revista revisada por expertos. Un pequeño estudio publicado de la biodisponibilidad de la vitamina C en ocho mujeres y un hombre no encontró alguna diferencia entre Ester-C® y tabletas de acido ascórbico disponible comercialmente con respecto a la absorción y excreción urinaria de la vitamina C (12). Ester-C® no debería ser confundido con el palmitato de ascorbilo el cual es también comercializado como “éster de vitamina C” (ver a continuación).
Palmitato de ascorbilo
El palmitato de ascorbilo es un antioxidante liposoluble usado para incrementar la vida útil de los aceites vegetales y papas fritas (13). Este es una molécula anfipática es decir un extremo es hidrosoluble y el otro es liposoluble. Esta solubilidad dual le permite incorporarse en las membranas celulares. Se ha encontrado que el palmitato de ascorbilo al ser incorporado en la membrana celular de los glóbulos rojos este los protege del daño oxidativo y protege el α-tocoferol (un antioxidante liposoluble) de la oxidación por radicales libres (14). Sin embargo, los efectos protectores del palmitato de ascorbilo en las membranas celulares han sido solamente demostrados en tubos de ensayo. Al tomar el palmitato de ascorbilo oralmente es probable que no resulte en alguna significativa incorporación en las membranas celulares porque la mayoría de este parece ser hidrolizado (degradado en palmitato y acido ascórbico) en el tracto digestivo humano antes de ser absorbido. El acido ascórbico liberado por la hidrólisis del palmitato de ascorbilo parece estar tan biodisponible como el acido ascórbico solo (15). La presencia del palmitato de ascorbilo en suplementos orales contribuye a el contenido del acido ascórbico del suplemento y probablemente ayude a proteger antioxidantes hidrosolubles en el suplementos. Los papeles de la vitamina C en la promoción de la síntesis de colágeno y como un antioxidante han generado interés en su uso en la piel (vea el artículo, La vitamina C y la Salud de la Piel). El palmitato de ascorbilo es frecuentemente usado en preparaciones tópicas porque es más estable que algunas otras formas acuosas (hidrosolubles) de la vitamina C (16). El palmitato de ascorbilo es también comercializado como un éster de la vitamina C, el cual no debería ser confundido con Ester-C®.
Ácido D-araboascórbico (Acido eritórbico)
El acido eritórbico es un isómero del acido ascórbico. Los isómeros son compuestos que tienen el mismo tipo y numero de átomos, pero diferentes estructuras moleculares. La diferencia en la estructura molecular entre los isómeros puede resultar en diferentes propiedades químicas. El acido eritórbico es usado en los Estados Unidos como un antioxidante alimenticio aditivo y es generalmente reconocido como seguro. Se ha estimado que más de 200 mg de acido eritórbico per cápita es introducido diariamente en el sistema de alimentos del los Estados Unidos. Diferente al acido ascórbico, el acido eritórbico no parece ejercer la actividad de la vitamina C, por ejemplo, no previno el escorbuto en conejillos de india (una de las pocas especies animales distintas de los seres humanos que no sintetizan el ácido ascórbico). Sin embargo, estudios en conejillos de india también indicaron que una ingesta incrementada de acido eritórbico redujo la biodisponibilidad del acido ascórbico hasta un 50%. En contraste, una serie de estudios en mujeres jóvenes encontró que hasta 1,000 mg/día de acido eritórbico por hasta 40 días fue rápidamente eliminado del cuerpo y tuvo poco efecto en la biodisponibilidad del acido ascórbico, indicando que el acido eritórbico no disminuye la biodisponibilidad del acido ascórbico en seres humanos a niveles nutricionalmente relevantes de la ingesta (17).
Otras formulaciones de la vitamina C
PureWay-C® está compuesto de vitamina C y metabolitos lípidos. Dos estudios de cultivos celulares que usaron PureWay-C® han sido publicados por los mismos investigadores (18, 19), pero datos in vivo son necesarios actualmente. Un pequeño estudio en adultos saludables encontró que los niveles plasmáticos de la vitamina C no difirieron cuando una sola dosis oral (1 gramo) de cualquiera PureWay-C® o ácido ascórbico fue administrada (20).
Otra formulación de la vitamina C, la vitamina C encapsulada en liposomas (ej. Lypo-spheric™ de la vitamina C) esta comercialmente disponible ahora. Sin embargo, datos referentes a la biodisponibilidad de la vitamina C encapsulada en liposomas no están actualmente disponibles.
Estudios farmacocinéticos a grande escala son necesarios para determinar como la biodisponibilidad de estas formulaciones de la vitamina C se compara con la del acido ascórbico.
Última actualización 11/27/13 Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Vitamina D
Contenido
Resumen
- La vitamina D puede ser sintetizada en la piel después de exponerse a la luz solar y es entonces metabolizada en el hígado y riñón a la metabólicamente forma activa llamada 1α,25-dihidroxivitamina D. A través de la unión al receptor de la vitamina D (RVD), la 1α,25-dihidroxivitamina D puede regular la expresión de cientos de genes involucrados en funciones del esqueleto y otras funciones biológicas. (Más información)
- La vitamina D es esencial para el mantenimiento de la mineralización ósea a través de la regulación de calcio y homeostasis del fósforo. La vitamina D también exhibe muchos efectos no-esqueléticos, particularmente en los sistemas inmune, endocrino, y cardiovascular. (Más información)
- La vitamina D es importante para el desarrollo y mantenimiento óseo normal. Una deficiencia severa de vitamina D causa raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. (Más información)
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El hiperparatiroidismo secundario debido a la insuficiencia de vitamina D puede incrementar la degradación ósea y precipitar la osteoporosis. Ensayos clínicos aleatorios indican que la suplementación con al menos 800 UI/día de vitamina D puede reducir el riesgo de caídas y fracturas en individuos de edad avanzada. (Más información)
- La vitamina D puede regular la diferenciación celular y crecimiento al unirse al receptor de la vitamina D encontrado en la mayoría de las células del cuerpo. Estudios basados en la observación han reportado asociaciones entre la baja exposición al sol, un estatus pobre de la vitamina D, y el riesgo incrementado de desarrollar cáncer colorrectal y de seno. Ensayos clínicos aleatorios son necesarios para evaluar si la prevención de cáncer podría beneficiarse de la suplementación de vitamina D. (Más información)
- Varios estudios basados en la observación han reportado asociaciones inversas entre el estatus de la vitamina D y la susceptibilidad o severidad de enfermedades autoinmunes, incluyendo la diabetes mellitus tipo 1, esclerosis múltiple, artritis reumatoides, y lupus eritematoso sistémico. (Más información)
- Evidencia actual proveniente de estudios basados en la observación sugiere una relación inversa entre las concentraciones circulantes de vitamina D y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Aún no se conoce si corrigiendo la deficiencia de vitamina D en individuos con intolerancia a la glucosa puede disminuir el riesgo de la progresión a diabetes tipo 2. (Más información)
- Ensayos clínicos aleatorios están actualmente investigando si la suplementación con vitamina D puede limitar el deterioro cognitivo y progresión de la enfermedad en individuos con enfermedades neurodegenerativas. (Más información)
- La insuficiencia de vitamina D en mujeres embarazadas puede estar asociada con varios efectos adversos para la madre y el recién nacido. La seguridad y beneficios de la suplementación con vitamina D durante el embarazo necesitan ser evaluados en ensayos clínicos. (Más información)
- Estudios observacionales han documentado una asociación entre la deficiencia de vitamina D y una mayor incidencia y gravedad de la enfermedad por coronavirus, COVID-19. (Más información)
- Estudios preliminares han demostrado que la suplementación con vitamina D puede ofrecer mejoras prometedoras en el tratamiento de la dermatitis atópica (eccema) y la enfermedad de Crohn. (Más información)
La vitamina D es una vitamina liposoluble que regula la homeostasis del calcio y es vital para la salud ósea (1). Mientras que esta puede ser también obtenida de fuentes dietéticas o suplementos, la vitamina D3 (colecalciferol) es sintetizada en la piel humana a partir de la conversión del 7-dehidrocolesterol luego de la exposición a la radiación ultravioleta-B (UVB) de la luz solar. La vitamina D2 (ergocalciferol) es una vitamina D análoga fotosintetizada en plantas, hongos, y levaduras; la vitamina D2 es también utilizada en la fortificación de alimentos con vitamina D (2). Cuando la vitamina D3 en la piel es inadecuada debido a insuficiente exposición a la radiación UVB, la ingesta oral de vitamina D es necesaria para satisfacer los requerimientos de vitamina D.
Función
Metabolismo de la vitamina D
El colecalciferol y ergocalciferol son precursores biológicamente inactivos de la vitamina D y deben ser convertidos a formas biológicamente activas en el hígado y riñones (Figura 1). De hecho, luego de la ingesta dietética o síntesis en la epidermis de la piel después de la exposición a la radiación UVB, ambas formas de la vitamina D entran en la circulación y son transportadas al hígado por la proteína de unión a vitamina D (y en menor medida por la albúmina). En los hepatocitos (células del hígado), la vitamina D es hidroxilada para formar 25-hidroxivitamina D (calcidiol; calcifediol). La exposición a la luz solar o la ingesta dietética de vitamina D incrementan las concentraciones en suero de 25-hidroxivitamina D. La 25-hidroxivitamina D constituye la principal forma de vitamina D circulante, y la suma de los niveles de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 en el suero es usada como un indicador del estatus nutricional de la vitamina D (3). La enzima renal 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa (también conocida como CYP27B1) eventualmente cataliza una segunda hidroxilación que convierte a la 25-hidroxivitamina D en 1α,25-hidroxivitamina D (calcitriol). La producción de 1α,25-dihidroxivitamina D en los riñones es regulada por varios factores, incluyendo el fósforo, calcio, hormona paratiroidea (PTH), el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23), y la propia 1α,25-dihidroxivitamina D del suero. Mientras que los riñones son la fuente principal de la actividad de la 1α-hidroxilasa, la producción externo-renal de 1α-dihidroxivitamina D ha sido también demostrada en una variedad de tejidos, incluyendo la piel, glándula paratiroidea, senos, colon, próstata, como también en células del sistema inmunológico y células óseas (2). La mayoría de los efectos fisiológicos de la vitamina D en el cuerpo están relacionados a la actividad de 1α,25-dihidroxivitamina D (4). Varias formas de la vitamina D están listadas en Figura 1.
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
Mecanismos de acción
La mayoría, sino todas, las acciones de la vitamina D son mediadas a través de un factor de transcripción nuclear conocido como receptor de vitamina D (RVD) (Figura 2) (5). Al entrar al núcleo de una célula, la 1α,25-dihidroxivitamina D se une al RVD y recluta otro receptor nuclear conocido como receptor del ácido retinoico X (RXR). En la presencia de 1α,25-dihidroxivitamina D, el complejo RVD/RXR se une a pequeñas secuencias de ADN conocidas como elementos de respuesta a vitamina D (VDREs) e inicia una cascada de interacciones moleculares que modulan la transcripción de genes específicos. Miles de VDREs han sido identificados a través del genoma, y se piensa que la activación del RVD por la 1α,25-dihidroxivitamina D directamente y/o indirectamente regula de entre 100 a 1,250 genes (6).
![Figura 2. Conversión a la Forma Activa de Vitamina D y Regulación de la Expresión de Genes mediada por RVD. Mecanismos de acción. La 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) es la principal forma de vitamina D circulante. La mayoría de las moléculas 25(OH)D y 1α, 25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D) se transportan unidas a la proteína de unión a la vitamina D y entran a las células a través del complejo megalina/tubulina. En las células renales, la 1α-hidroxilasa (CIP27B1) cataliza la conversión de 25(OH)D en 1,25(OH)2D. La hormona paratiroidea (PTH), el estradiol, y las concentraciones bajas de fósforo ([P]) estimulan esta reacción, mientras que el 1,25(OH)2D, el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23), y la alta concentración de calcio ([Ca]) la inhibe. El 1,25(OH)2D ingresa a la circulación y se transporta a los tejidos diana extra-renales, donde puede regular la expresión de genes. En el núcleo de las células diana, el 1,25(OH)2D se une al receptor de vitamina D (RVD), que se heterodimeriza con el receptor retinoide X (RXR). RVD-RXR se une a los elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE) en el promotor de los genes diana de la vitamina D. 25(OH)D, 25-hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D, 1α, 25-dihidroxivitamina D; [Ca], concentración de calcio; CIP2R1, 1α-hidroxilasa; DBP, proteína de unión a la vitamina D, FGF-23, factor de crecimiento de fibroblastos-23; PTH, hormona paratiroidea; [P] concentración de fósforo; ARN Pol II, ARN polimerasa II; RXR, receptor retinoide X; RVD; receptor nuclear de vitamina D; VDRE, elemento de respuesta a la vitamina D.](/sites/lpi.oregonstate.edu/files/vitamina-d-figura-2-2000px.png)
[Figura 2 - Clic para Agrandar]
Balance de calcio
El mantenimiento del calcio en el suero dentro de un rango estrecho es vital para el funcionamiento normal del sistema nervioso, como también para el crecimiento óseo y mantenimiento de la densidad ósea. La vitamina D es esencial para la utilización eficiente del calcio por el cuerpo (1). Las glándulas paratiroideas captan las concentraciones de calcio en el suero y secretan la hormona paratiroidea (PTH) si las concentraciones de calcio disminuyen por debajo de lo normal (Figura 3). Incrementos en la PTH estimulan la actividad de la enzima 25-hidroxivitamina D3-1α-hidroxilasa en el riñón, resultando en una producción incrementada de 1α,25-hidroxivitamina D. La forma activa de vitamina D, 1α,25-hidroxivitamina D, se libera en la circulación y se transporta a los tejidos objetivo. Dentro de las células diana, la 1α,25-dihidroxivitamina se une e induce la activación de RVD, lo que conduce a cambios en la expresión génica que normalizan el calcio sérico al (1) aumentar la absorción intestinal de calcio dietético, (2) aumentar la reabsorción de calcio filtrado por los riñones, y (3) movilizando calcio del hueso cuando no hay suficiente calcio dietético para mantener las concentraciones normales de calcio en suero (7).
![Regulación de la Homeostasis del Calcio y el Fósforo. Homeostasis de calcio y fósforo. Una ligera caída en la concentración de calcio en la sangre ([Ca2 +]) resulta en la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) por las glándulas paratiroides. La PTH simula la actividad de CIP27B1 (enzima 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa) que cataliza la hidroxilación de 25-hidroxivitamina D en 1α, 25-dihidroxivitamina D. Esta forma activa de vitamina D (i) aumenta la reabsorción de calcio filtrada por los riñones y estimula la excreción de fósforo, (ii) aumenta la absorción intestinal de calcio y fósforo, y (iii) moviliza calcio (y fósforo) del hueso cuando la ingesta de calcio en la dieta es insuficiente. La PTH también estimula la reabsorción ósea que libera calcio y fósforo. La 1α,25-dihidroxivitamina D inhibe su propia producción, así como la síntesis de PTH, a través de bucles de retroalimentación negativa. El FGF-23 es secretado por las células formadoras de hueso (osteoblastos) en respuesta a un aumento en la ingesta de fósforo. El FGF-23 inhibe la síntesis de 1α,25-dihidroxivitamina D y promueve la excreción de fósforo en la orina.<br />
[Ca2+], concentración de calcio; FGF-23, factor de crecimiento de fibroblastos-23; PTH, hormona paratiroidea.<br />](/sites/lpi.oregonstate.edu/files/vitamina-d-figura-3-2000px.png)
[Figura 3 - Clic para Agrandar]
Balance del fósforo
Las regulaciones del calcio y homeostasis del fósforo están estrechamente relacionadas, y las hormonas calciotrópicas de la PTH y la 1α,25-hidroxivitamina D pueden también controlar el fósforo del suero. Específicamente, la 1α,25-hidroxivitamina D incrementa la absorción intestinal de fósforo al estimular la expresión de un cotransportador sodio-fosfato en el intestino delgado. Mientras que la PTH incrementa la excreción urinaria de fósforo al reducir la reabsorción en el riñón, aún no es claro si la 1α,25-dihidroxivitamina D puede directamente regular el transporte renal de fósforo. La hormona fosfatúrica del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23), secretada por los osteoblastos (células formadoras de hueso), limita la producción de la 1,25-hidroxivitamina D al inhibir la 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa (Figura 3) (revisado en 8).
Diferenciación celular
Se dice que las células que se dividen rápidamente son células en proliferación. La diferenciación resulta en la especialización de células para funciones específicas. En general, la diferenciación celular lleva a una disminución en la proliferación. Mientras que la proliferación celular es esencial para el crecimiento y cicatrización de heridas, la proliferación incontrolada de células con ciertas mutaciones puede llevar al cáncer. La forma activa de la vitamina D, 1α,25-dihidroxivitamina D inhibe la proliferación y estimula la diferenciación de las células mediante su unión al RVD (1).
Inmunidad
Actuando a través del RVD la 1α,25-dihidroxivitamina D es un potente modulador del sistema inmune. El RVD es expresado por la mayoría de las células del sistema inmune, incluyendo las células T regulatorias y las células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas y macrófagos (9). Bajo circunstancias específicas, los monocitos, macrófagos, y células T pueden expresar la enzima 25-dihidroxivitamina D3-1α-hidroxilasa y producir 1α,25-dihidroxivitamina D, la cual actúa localmente para regular la respuesta inmune (10, 11). Existe evidencia científica considerable que la 1α,25-dihidroxivitamina D posee una variedad de efectos en la función del sistema inmune, que podrían mejorar la inmunidad innata e inhibir el desarrollo de la autoinmunidad (12). Inversamente, la deficiencia de vitamina D puede comprometer la integridad del sistema inmunológico y conducir a respuestas inmunes inapropiadas (véase Enfermedades autoinmunes).
Secreción de insulina
El RVD es expresado por las células secretoras de insulina del páncreas, y los resultados de estudios en animales sugieren que la 1α,25-dihidroxivitamina D desempeña un papel en la secreción de insulina bajo condiciones de un incremento de la demanda de insulina (13, 14). Estudios prospectivos y de corte transversal sugieren que niveles insuficientes de vitamina D pueden tener un efecto adverso en la secreción de insulina y tolerancia a la glucosa en la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina) (revisado en 15).
Regulación de la presión sanguínea
El sistema renina-angiotensina juega un papel importante en la regulación de la presión sanguínea (16). La renina es una enzima que cataliza el clivaje (separación) de un péptido pequeño (angiotensina I) de una proteína más grande (angiotensinógeno) producida en el hígado. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) cataliza el clivaje de la angiotensina I para formar angiotensina II, un péptido que puede incrementar la presión sanguínea al inducir la constricción de pequeñas arterias y al incrementar la retención de sodio y agua. La tasa de síntesis de angiotensina II es dependiente de la renina (17). Investigación en ratones sin el gen que codifica para el RVD, indica que la 1α,25-dihidroxivitamina D disminuye la expresión del gen que codifica para la renina a través de su interacción con el RVD (18). Ya que la activación inapropiada del sistema renina-angiotensina puede contribuir al desarrollo de hipertensión, alcanzar niveles adecuados de vitamina D podría ser importante para disminuir el riesgo de presión sanguínea alta (véase Hipertensión).
Deficiencia
En la deficiencia de vitamina D, la absorción de calcio no puede ser incrementada lo suficiente para satisfacer las necesidades de calcio del cuerpo (4). En consecuencia, la producción de la PTH por las glándulas paratiroideas es incrementada y calcio es movilizado del esqueleto para mantener niveles normales de calcio en el suero — una condición conocida como hiperparatiroidismo secundario. A pesar de que hace mucho tiempo se sabe que la deficiencia severa de vitamina D tiene consecuencias serias para la salud ósea, investigaciones sugieren que estados menos obvios de deficiencia de vitamina D son comunes, e incrementan el riesgo de osteoporosis y otros problemas de salud (véase Prevención de Enfermedad).
Severa deficiencia de vitamina D
Raquitismo
En infantes y niños la deficiencia severa de vitamina D resulta en el fracaso de la mineralización de los huesos. El proceso de mineralización, que involucra la producción de cristales de fosfato de calcio por las células formadoras de hueso, determina la dureza y resistencia de los huesos. La deficiencia de vitamina D severamente afecta los huesos que crecen rápidamente. Las placas de crecimiento de los huesos continúan alargándose, pero en la ausencia de una mineralización adecuada, los miembros que soportan el peso (brazos y piernas) se arquean. En infantes, el raquitismo podría resultar en un retraso en el cierre de las fontanelas (partes blandas) en el cráneo, y la caja torácica podría deformarse debido a la acción de arrastre del diafragma. En casos severos, bajos niveles de calcio en el suero (hipocalcemia) podrían causar convulsiones. Aunque la fortificación de alimentos ha llevado a la complacencia con respecto a la deficiencia de vitamina D, en ciudades alrededor del mundo aún se reportan casos de raquitismo nutricional (19, 20).
Osteomalacia
Aunque los huesos adultos no están más en crecimiento, estos están en un constante estado de renovación, o "remodelación." En adultos con una deficiencia severa de vitamina D, la matriz de colágeno del hueso se conserva, pero el mineral óseo se pierde progresivamente, resultando en el ablandamiento de huesos (osteomalacia), dolor de huesos, y un incremento en el riesgo de osteoporosis (21).
Debilidad y dolor muscular
La deficiencia de vitamina D causa debilidad y dolor muscular en niños y adultos. El dolor y la debilidad muscular fueron los síntomas prominentes de la deficiencia de vitamina D en un estudio en mujeres musulmanas árabes y danesas viviendo en Dinamarca (22). En un estudio de corte transversal en 150 pacientes consecutivos remitidos a una clínica en Minnesota para la evaluación de dolor musculoesquelético persistente, no especifico, el 93% tuvieron niveles de 25-hidroxivitamina D en el suero iguales o por debajo de los 20 ng/mL, con una concentración media de 12.1 ng/mL, lo cual es un indicativo de la insuficiencia de vitamina D (23). La pérdida de fuerza muscular contribuye en gran medida al incremento del riesgo de caídas y fracturas de hueso, especialmente en personas mayores (24). Además, la insuficiencia de vitamina D a largo plazo puede ser un factor contribuidor a la osteoporosis en los ancianos (véase Osteoporosis).
Factores de riesgo de la deficiencia de vitamina D
Tanto los factores ambientales como las prácticas culturales dan como resultado variaciones en el estatus de la vitamina D:
- Condiciones ambientales: Ubicaciones geográficas, incluyendo latitud y altitudes, y condiciones atmosféricas (p. ej., contaminación del aire, presencia de nubes) influyen en gran medida a la intensidad de la radiación UVB que alcanza el suelo. Cambios estacionales también afectan la calidad y cantidad de los rayos UVB y de este modo la producción de vitamina D en la piel (25-27).
- Estilo de vestimenta cubierta: En un estudio de 2,032 en mujeres del Medio Oriente, que vistieron un velo en la cabeza o cubrieron toda la piel por razones religiosas o culturales, el 96% tuvieron niveles de 25-hidroxivitamina D en el suero por debajo de los 20 ng/mL, y el 60% tuvieron niveles de vitamina D por debajo de los 12 ng/mL (28). El raquitismo y osteomalacia no son comunes en las regiones del Medio Oriente y Norte de África donde niños y mujeres cubren la mayoría de toda su piel cuando salen al exterior (29).
- Medidas de protección solar: Las prácticas de protección solar, incluyendo el limitar la exposición al sol, vestir ropas protectoras y sombreros, y aplicar bloqueador solar, obstaculizan la exposición de la piel a la luz solar y por lo tanto dan lugar a una producción menor de vitamina D3 y metabolitos de la vitamina D circulantes a menos que haya una ingesta oral adecuada. Debe notarse que la aplicación de protector solar (2 mg/cm2) con un factor de protección solar (FPS) de 10 reduce la radiación UVB en un 90% (30).
- Infantes exclusivamente amamantados: Los infantes que son exclusivamente amamantados y no reciben suplementación con vitamina D están en un riesgo alto de deficiencia de vitamina D, particularmente si tienen la piel oscura y/o reciben poca exposición solar (19). La leche humana generalmente provee de entre 10-80 UI de vitamina D por litro (L), que corresponde a 0.2 a 1.5 μg/día (8-60 UI/día) cuando se usa un promedio diario de ingesta de leche de 0.75 L (25 oz) (31). La Academia Americana de Pediatría recomienda que todos los infantes amamantados y parcialmente amamantados les sea dado un suplemento de vitamina D de 400 UI/día (19). La suplementación materna de vitamina D durante el período de lactancia puede contribuir a un mejorado estatus de vitamina D en el infante que está siendo amamantado, especialmente en poblaciones con una prevalencia alta de deficiencia de vitamina D (32). Infantes mayores y niños pequeños que son alimentados exclusivamente con substitutos de la leche (p. ej., fórmulas a base de soya) y alimentos para el destete que no están fortificados con vitamina D están un riesgo de una deficiencia de vitamina D (33).
La eficiencia de la síntesis de vitamina D, absorción, y metabolismo también depende en una variedad de factores biológicos:
- Pigmentación de la piel: Las personas con una complexión oscura sintetizan menos vitamina D al exponerse a la luz solar que aquellos con un color de piel más claro (34). Una encuesta nacional estadounidense reportó niveles promedio de 25-hidroxivitamina D en el suero de 28.1 ng/mL, 21.6 ng/mL, y 16.9 ng/mL en mujeres caucásicas, méxico-americanas, y afroamericanas de ≥20 años de edad, respectivamente (25).
- Variaciones genéticas: Un estudio internacional, multicéntrico, de asociación del genoma completo (en inglés, GWAS) de 15 cohortes, que incluyó a ~ 30,000 participantes de ascendencia europea — conocido como el consorcio SUNLIGHT [Estudio de Determinantes Genéticos Subyacentes de la Vitamina D y Rasgos Altamente Relacionados] — identificó variaciones comunes (llamadas polimorfismos) en genes implicados en la síntesis de colesterol, la hidroxilación y el transporte de vitamina D que influyen en el estado de la vitamina D (35). Si bien los determinantes genéticos del bajo nivel de vitamina D se están identificando en poblaciones de origen europeo (36, 37) y asiático (38, 39), se necesitan estudios de asociación del genoma completo en poblaciones de ascendencia africana.
- Edad avanzada: Las personas de la tercera edad tienen una capacidad reducida para sintetizar vitamina D en la piel cuando se exponen a la radiación UVB y son más propensos a permanecer en interiores y usar bloqueador solar, lo cual previene la síntesis de vitamina D. Se ha estimado que a través de Canadá, los EE.UU., y Europa, la prevalencia de la deficiencia de vitamina D oscila entre 20%-100% en personas de la tercera edad que viven libremente (40). Por otra parte, adultos que se encuentran en instituciones y que no son suplementados con vitamina D están en un riesgo extremadamente alto de una deficiencia de vitamina D (41, 42).
- Enfermedad renal crónica (ERC): La deficiencia de vitamina D en pacientes con insuficiencia renal se debe a una síntesis reducida de 1α,25-dihidroxivitamina D y una mayor pérdida de 25-hidroxivitamina D en la orina (43).
- Síndromes de malabsorción de grasas: La deficiencia de vitamina D es común entre personas con fibrosis quística y con tanto enfermedades hepáticas colestásicas y no colestásicas debido a la disminución de la absorción de la vitamina D dietética y a la alteración de la conversión de vitamina D a 25-hidroxivitamina D (revisado en 44).
- Enfermedad inflamatoria intestinal: Las personas con una enfermedad intestinal inflamatoria como la enfermedad de Crohn parecen estar en un riesgo incrementado de una deficiencia de vitamina D, especialmente aquellas que han tenido resecciones intestinales pequeñas (45).
- Obesidad:
- La obesidad (índice de masa corporal ≥30 kg/m2) incrementa el riesgo de la deficiencia de vitamina D (46). Una vez la vitamina D es sintetizada en la piel o ingerida, esta puede ser secuestrada en los depósitos de grasa corporal, haciéndola menos biodisponible para las personas con una mayor masa corporal grasa. Por otra parte, ensayos de la suplementación de vitamina D han mostrado que las personas obesas alcanzaron niveles mucho más bajos de 25-hidroxivitamina D del suero en comparación a participantes con pesos normales (IMC <25 kg/m2) con dosis orales equivalentes (47).
- Deficiencia de magnesio: Recientes descubrimientos sugieren que altas ingestas de magnesio podrían reducir el riesgo de la insuficiencia de vitamina D. El magnesio regula la actividad de enzimas críticas en el metabolismo de la vitamina D, lo cual explicaría cómo la deficiencia de magnesio afecta negativamente el estatus de la vitamina D (48).
Evaluación del estado nutricional de vitamina D
La creciente toma de conciencia de que la deficiencia de vitamina D tiene serias consecuencias para la salud más allá del raquitismo y la osteomalacia; resalta la necesidad de una evaluación precisa del estatus nutricional de la vitamina D. Actualmente se entiende que la medida de la concentración total de la 25-hidroxivitamina D en el suero (1 ng/mL correspondiente a 2.5 nmol/L) es el mejor indicador para evaluar el estatus de la vitamina D.
Sin embargo, evidencia de alta calidad aún es necesaria para asegurar que los valores de corte actuales son óptimos para definir estados de insuficiencia y deficiencia (40). Además, sólo recientemente, se han realizado esfuerzos para la estandarización de los ensayos de 25-hidroxivitamina D desarrollados comercialmente y en laboratorio, de modo que las directrices se han desarrollado utilizando datos de investigación en gran medida no estandarizados (49). Aunque valores de referencia del laboratorio para los niveles suficientes de vitamina D se habían basado inicialmente en los niveles de 25-hidroxivitamina D del suero provenientes de cohortes de individuos saludables, estudios adicionales han sugerido que los valores de corte basados en la salud que apuntan a la prevención de hiperparatiroidismo secundario y pérdida ósea deberían ser considerablemente más altos. En efecto, mientras que se considera que las concentraciones de 25-hidroxivitamina D del suero menores a 8-10 ng/mL (20-25 nmol/L) indican una deficiencia severa asociada al raquitismo y osteomalacia, varios estudios han observado que los niveles de PTH (50, 51) y de la absorción de calcio (52) no fueron optimizados en relación a los niveles de 25-hidroxivitamina D del suero por debajo de los 32 ng/mL (80 nmol/L).
A pesar de todo, estudios más recientes han fallado en encontrar valores de umbral de las concentraciones de 25-hidroxivitamina D del suero en relación a la supresión de la PTH y la absorción óptima del calcio. Por una parte, el análisis de corte transversal reciente de 312,962 muestras clínicas no encontró evidencia de un umbral para la supresión de la PTH en la curva bien ajustada que muestra la asociación inversa entre las mediciones emparejadas de la PTH del suero y la 25-hidroxivitamina D, incluso con una concentración de 25-hidroxivitamina D más allá de los 70 ng/mL (175 nmol/L) (53). Esto contradijo un reciente análisis de la Encuesta Nacional de Examinación de Salud y Nutrición de los EE.UU. (NHANES 2003-2006) que estimó la supresión máxima de la PTH para las concentraciones de 25-hidroxivitamina D de 40 ng/mL (100 nmol/L) y mayores (54). Además, ambos estudios identificaron evidencia de hiperparatiroidismo leve (PTH sérica >65 pg/mL) en individuos con niveles de 25-hidroxivitamina D del suero mucho más allá de los 20 ng/mL (50 nmol/L), cuestionando el uso de PTH en el suero como un indicador razonable de la insuficiencia de vitamina D (53, 54). Por otra parte, un ensayo aleatorio controlado con placebo reciente en mujeres posmenopáusicas con una insuficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D sérica <20 ng/mL) suplementadas con dosis diarias de vitamina D3 de entre 400 a 4,800 UI encontró poco cambio (6%) en la absorción de calcio sobre una concentración normal de 25-hidroxivitamina D con un rango de 20 a 66 ng/mL (55).
Los puntos de corte actuales propuestos por el Instituto de Medicina (en inglés, IOM) son los siguientes: como deficiencia valores de 25-hidroxivitamina D del suero ≤12 ng/mL (30 nmol/L); como insuficiencia valores de 25-hidroxivitamina D del suero de 12-19 ng/mL (30-49 nmol/L); y como suficiencia valores de 25-hidroxivitamina D del suero de 20-50 ng/mL (50-125 nmol/L) (56). Las ingestas dietéticas de referencia (REP, IDR) establecidas por el Instituto de Medicina están basadas en el logro de concentraciones de 25-hidroxivitamina D circulante (20-50 ng/mL) que son adecuadas para mantener la salud ósea y una óptima absorción de calcio (57).
Sin embargo, teniendo en cuenta el papel potencial de los niveles circulantes menores de 30 ng/mL en la carga de muchas enfermedades crónicas (6), la Sociedad de Endocrinología Estadounidense ha sugerido definir los valores de corte de la siguiente manera: como deficiencia valores de 25-hidroxivitamina D del suero ≤20 ng/mL (≤ 50 nmol/L); como insuficiencia valores de 25-hidroxivitamina D del suero de 21-29 ng/mL (51-74 nmol/L); como suficiencia valores de 25-hidroxivitamina D del suero de 30-100 ng/mL (75-250 nmol/L) (40). Sin embargo, este rango alternativo deseado es apoyado por algunos estudios basados en la observación, pero no está basado en datos de ensayos controlados aleatorios (véase Prevención de Enfermedad) (47). Con estos últimos valores de corte mencionados, estudios provenientes de todo el mundo han estimado que la hipovitaminosis D está bastante extendida y que niños y adultos de todas las edades están en un riesgo igual de insuficiencia y deficiencia (58). Datos de estudios de suplementación indican que las ingestas de vitamina D de por lo menos 800-1,000 UI/día son requeridas por adultos que viven en latitudes templadas para alcanzar niveles de 25-hidroxivitamina D del suero de por lo menos 30 ng/mL (75 nmol/L) (40).
Finalmente, las concentraciones totales de 25-hidroxivitamina en el suero pueden no siempre adecuadamente reflejar la biodisponibilidad de la vitamina D (59), y evidencia adicional es necesaria para mejorar la determinación del estatus de la vitamina D en diferentes poblaciones étnicas.
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
En el 2010, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina estableció una Ingesta Diaria Recomendada (IDR) basada en la cantidad de vitamina D necesaria para la salud ósea. Mientras que la IDR se incrementó en comparación al nivel de ingesta adecuada (IA) establecida en 1997, los niveles óptimos de las ingestas recomendadas y de 25-hidroxivitamina D del suero que minimizan el hiperparatiroidismo y maximizan la salud ósea en la población general permanecen controversiales (40). La IDR para la vitamina D se muestra en la Tabla 1 por etapa de la vida y género.
| Etapa de la Vida | Edad | Machos | Hembras | ||
|---|---|---|---|---|---|
| μg/día | UI/día | μg/día | UI/día | ||
| Infantes (IA) | 0-6 meses |
10
|
400
|
10
|
400
|
| Infantes (IA) | 6-12 meses |
10
|
400
|
10
|
400
|
| Niños | 1-3 años |
15
|
600
|
15
|
600
|
| Niños | 4-8 años |
15
|
600
|
15
|
600
|
| Niños | 9-13 años |
15
|
600
|
15
|
600
|
| Adolescentes | 14-18 años |
15
|
600
|
15
|
600
|
| Adultos | 19-70 años |
15
|
600
|
15
|
600
|
| Adultos | 71 años y más |
20
|
800
|
20
|
800
|
| Embarazo | Todas las edades |
-
|
-
|
15
|
600
|
| Período de lactancia | Todas las edades |
-
|
-
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15
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Prevención de Enfermedad
Mortalidad
En un análisis de seguimiento de nueve años de la Tercera Encuesta Nacional de Examinación de Salud y Nutrición de los EE.UU. (NHANES III) que incluyó a 15,099 participantes (de los cuales el 77% eran caucásicos), las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D — estandarizadas según la metodología desarrollada por el Programa de Estandarización de Vitamina D [en inglés, VDSP] — fueron examinados en relación con la mortalidad. El análisis sugirió un aumento en la mortalidad por todas las causas con una disminución de las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D <16 ng/mL (60). En contraste, el riesgo de mortalidad por todas las causas varió poco para las concentraciones séricas basales de 25-hidroxivitamina D en el rango de 16 a 40 ng/mL (60). Se obtuvieron resultados similares en un meta-análisis de ocho estudios de cohorte prospectivos que consideraron la relación entre las concentraciones estandarizadas de 25-hidroxivitamina D y la mortalidad durante un período de seguimiento medio de 10.5 años. Se encontró que el riesgo de muerte era 19% más alto con concentraciones de 25-hidroxivitamina D entre 12 y 15,99 ng/mL y 56% más alto con concentraciones <12 ng/mL en comparación con el riesgo asociado con concentraciones entre 30 y 39,99 ng/mL (61). Un meta-análisis de 73 estudios de cohorte prospectivos, que incluyó a >800,000 participantes, encontró que el tercil más bajo versus el más alto de las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (+35%), mortalidad por enfermedades cardiovasculares (+35%) y mortalidad por cáncer (+14%) (62). Sin embargo, un análisis de aleatorización mendeliana — que limita el sesgo debido a la confusión y la causalidad inversa (63) — de los datos de tres grandes cohortes danesas de 95,766 adultos encontró una asociación significativa genéticas de bajas concentraciones en plasma de 25-hidroxivitamina D por todas las causas y relacionada con el cáncer, pero no con la mortalidad relacionada con la enfermedad cardiovascular (64). Finalmente, dos metanálisis de ensayos aleatorios controlados han sugerido una moderada reducción en la mortalidad por todas las causas en las personas mayores suplementadas con vitamina D y calcio, pero no sólo con vitamina D (62, 65). Ensayos adicionales controlados con placebo necesitan examinar más a fondo si la suplementación con vitamina D sola o en combinación con calcio podría ayudar a prevenir la muerte prematura en individuos repletos.
Osteoporosis
Estado de vitamina D, osteoporosis y riesgo de fractura
Aunque las causas de la osteoporosis son multifactoriales, la insuficiencia de vitamina D puede ser un factor etiológico importante en los adultos mayores. La osteoporosis afecta un tercio de las mujeres de entre 60-70 años de edad y dos tercios de las mujeres de 80 años y mayores (66). Una encuesta multinacional (18 países diferentes con latitudes en un rango entre los 64 grados norte y 38 grados sur) de más de 2,600 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, reveló que el 31% de los sujetos tenían concentraciones de 25-hidroxivitamina D <20 ng/mL (50 nmol/L) (67). Además, un reciente estudio de caso y control que incluyó 111 pacientes con una fractura de cadera y 73 controles (edad media, 83 años) encontró que bajos niveles séricos tanto de 25-hidroxivitamina D como vitamina K1 en comparación con control se asociaban con un incremento en el riesgo de una fractura de cadera (68). Sin suficiente vitamina D proveniente de la exposición al sol o de la ingesta dietética, la absorción intestinal del calcio puede ser significativamente reducida. Esto incrementa la secreción de PTH por las glándulas paratiroideas; la elevación prolongada de PTH puede resultar en una reabsorción ósea incrementada, la cual en turno puede incrementar el riesgo de fracturas osteoporóticas (69).
Suplementos de vitamina D y densidad mineral ósea
La pérdida progresiva de la densidad mineral ósea (DMO) que conduce a la osteopenia (pre-osteoporosis) y la osteoporosis se observa comúnmente en adultos mayores, especialmente en los ancianos. Los resultados de un meta-análisis de 23 ensayos aleatorios controlados con más de 4,000 participantes (edad media, 59 años) mostraron poca evidencia de un efecto de la suplementación con vitamina D en la DMO en cualquiera de los cinco sitios esqueléticos examinados, incluida la columna lumbar, la fémur cuello, trocánter, antebrazo y cuerpo total. Se informó un aumento significativo en la DMO solo en el cuello femoral (70). Sin embargo, se sugirió que las personas en este grupo de edad tendrían una ingesta adecuada de calcio y, por lo tanto, un metabolismo óseo normal, lo que explica la falta de un efecto de la vitamina D en el fortalecimiento de la masa ósea (71). Por el contrario, en las personas mayores, la suplementación con vitamina D es esencial para corregir y mantener concentraciones adecuadas de 25-hidroxivitamina D en suero y para prevenir el hiperparatiroidismo secundario y la pérdida de DMO (72).
Suplementos de vitamina D y riesgo de fractura
Un estudio de cohorte prospectivo que siguió a más de 72,000 mujeres posmenopáusicas en los EE.UU. durante 18 años encontró que aquellas que consumieron al menos 600 UI/día de vitamina D de la dieta y los suplementos tenían un riesgo 37% menor de fractura de cadera osteoporótica que las mujeres que consumieron menos de 140 UI/día de vitamina D (73). Sin embargo, la suplementación diaria con 400 UI de vitamina D3, en combinación con 1,000 mg de calcio, no redujo significativamente el riesgo de fractura de cadera en comparación con un placebo en 36,282 mujeres posmenopáusicas del ensayo Women's Health Initiative (74), lo que sugiere que puede haber un umbral de ingesta de vitamina D que es necesario para observar reducciones en el riesgo de fractura. Los resultados de un análisis genético de los datos de este ensayo también sugirieron que los efectos beneficiosos de la suplementación con vitamina D y calcio en el riesgo de fractura podrían limitarse a las mujeres con el riesgo genético más bajo de baja DMO (75). Sin embargo, este ensayo ha sido cuestionado por razones que incluyen mala adherencia y el hecho de que a los participantes se les permitió tomar suplementos adicionales de vitamina D y calcio que podrían haber confundido los resultados. Además, el uso de la terapia de reemplazo hormonal no se consideró en el estudio del efecto de la vitamina D y el calcio en la salud esquelética en mujeres posmenopáusicas a pesar de ser un factor de confusión importante en esta población (57, 76).
Otro ensayo, el estudio de la Evaluación Aleatorizada de Calcio o Vitamina D (RECORD), reportó que la vitamina D3 suplementaria en forma oral (800 UI/día) sola, o en combinación con calcio (1,000 mg/día), no previno la ocurrencia de fracturas osteoporóticas en adultos de la tercera edad que ya habían experimentado una fractura osteoporótica de bajo impacto (77). También en este último estudio, un cierto número de limitaciones, incluyendo una pobre adherencia y/o el hecho de que la suplementación con vitamina D no elevó los niveles de 25-hidroxivitamina D del suero a un nivel que protegería contra las fracturas, podrían explicar la carencia de algún efecto (78). A pesar de la alta adherencia al tratamiento, la incidencia de fractura no vertebral fue similar en mujeres posmenopáusicas suplementadas con vitamina D3 (dosis inicial de 200,000 UI seguida de 100,000/mes) o placebo durante más de tres años en el ensayo de Evaluación de Vitamina D (ViDA) (79). Sin embargo, el Equipo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. que realizó el meta-análisis de 11 ensayos aleatorios controlados con placebo, incluidas 52,915 personas mayores (de las cuales el 69% eran mujeres posmenopáusicas), descubrió que la suplementación con vitamina D (300-1,000 UI/día) y calcio (500-1,200 mg/día) por hasta siete años resultaron en una reducción del 12% en el riesgo de cualquier nueva fractura (80). Otro meta-análisis de 11 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en el efecto de la suplementación con vitamina D en 31,022 personas (91% mujeres) de 65 años y mayores indicó que aquellos con la mayor ingesta de vitamina D (792-2,000 UI/día) tenían un riesgo 30% menor de fractura de cadera y un riesgo 14% menor de cualquier fractura no espinal (81). Finalmente, un tercer meta-análisis de ensayos que examinó el efecto de la combinación de vitamina D y calcio en la prevención de fracturas en hombres mayores y mujeres posmenopáusicas también concluyó que el riesgo de nuevas fracturas, incluidas las fracturas de cadera, era significativamente reducido en aquellos complementados en comparación con los controles (82). Curiosamente, los tres meta-análisis han encontrado que la prevención de fracturas por la suplementación de vitamina D y calcio se limita a las personas mayores institucionalizadas. De hecho, el riesgo de fractura no se redujo significativamente por la vitamina D en las personas mayores que viven en la comunidad (80-82).
Suplementos de vitamina D y equilibrio postural, fuerza muscular y riesgo de caída
Un meta-análisis de siete estudios observacionales en 840 fallers y 1,330 no fallers encontró concentraciones de 25-hidroxivitamina D en suero significativamente más bajas en fallers que en no fallers (83). Además, otro metaanálisis de cuatro cohortes de tres estudios observacionales reportó una modesta pero significativa asociación inversa entre el estatus de la vitamina C y el riesgo de caída (83). Varios ensayos aleatorios controlados han examinado el impacto de la suplementación con vitamina D en la fuerza muscular, el equilibrio postural o el riesgo de caída en sujetos mayores. Un meta-análisis de estos ensayos encontró evidencia limitada de un efecto de la suplementación con vitamina D sobre la fuerza muscular y la movilidad, basado en un solo tipo de prueba para cada resultado. Sin embargo, en un reciente estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 160 mujeres posmenopáusicas (edades, 50-65 años) con un estatus subóptimo de vitamina D (concentración media de 25-hidroxivitamina D sérica <20 ng/mL), suplementación con 1,000 UI/día de vitamina D3 mejoró significativamente el estatus de la vitamina D, así como la fuerza muscular de las extremidades superiores e inferiores y los parámetros de equilibrio postural (84, 85). Se encontró que los riesgos de caídas y caídas recurrentes eran de dos a tres veces mayores en mujeres en el grupo de control que en aquellos suplementados con vitamina D3 (85). Por el contrario, otro estudio controlado aleatorio de 12 meses en 200 adultos mayores (de los cuales el 58% tenía una concentración basal de 25-hidroxivitamina D sérica <20 ng/mL) no mostró beneficios con respecto a la función de la extremidad inferior o probabilidades de caer en aquellos suplementados con 2,000 UI/día (+/- 10 µg de calcidiol) en comparación con aquellos que recibieron 800 UI/día (86). El análisis post hoc recientemente publicado del ensayo ViDA no encontró diferencias entre las probabilidades de caer y el número de caídas informadas por 5,108 participantes que viven en la comunidad (edades, 50-84 años) independientemente de si fueron asignados al azar para recibir vitamina D suplementaria (100,000 UI/mes, es decir, ~3.350 UI/día) o un placebo durante una media de 3.4 años (79). a mayoría de los participantes de ViDA tenían concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D ≥20 ng/mL, lo que podría explicar al menos en parte la falta de un efecto de la vitamina D en las caídas (87).
En general, la evidencia actual sugiere que los suplementos de vitamina D3 de 800-1,000 UI/día pueden ser útiles para reducir las caídas y las tasas de fracturas en adultos mayores. Para que la suplementación con vitamina D sea efectiva en la preservación de la salud ósea, se debe consumir calcio dietético adecuado (1,000 a 1,200 mg/día) (véase el artículo sobre Calcio) (88).
Cáncer
Estudios ecológicos primero sugirieron una asociación entre latitudes septentrionales, la deficiencia de vitamina D, y la incidencia de cáncer (89). Desde la década de 1980 varios estudios de cohorte prospectivos han examinado la asociación de la ingesta o estatus de la vitamina D y varios tipos de cáncer. Una reciente revisión sistemática y meta-análisis de 16 estudios prospectivos, incluyendo 137,567 sujetos, reportó una reducción del 11% en la incidencia total de cáncer y una reducción del 17% en la mortalidad por cáncer con cada incremento de 20 ng/mL (50 nmol/L) en las concentraciones de 25-hidroxivitamina D circulante. Sin embargo, un análisis de subgrupos basados en el sexo de ocho estudios encontró una asociación inversa entre la vitamina D circulante y la mortalidad por cáncer en mujeres, pero no en hombres (90). Además, evidencia creciente sugiere que algunas variaciones en el gen que codifica para el receptor de la vitamina D (RVD) podrían influir en el estatus individual de la vitamina D y posteriormente modificar la susceptibilidad a los cánceres de sitio específicos (91) e influir en la supervivencia al cáncer (92). Finalmente, se ha encontrado que muchos tumores malignos expresan el RVD, incluyendo de seno, pulmón, piel (melanoma), colon y hueso (93), sugiriendo que podrían ser susceptibles a los efectos de la vitamina D. Numerosos estudios experimentales han demostrado que las formas biológicamente activas de la vitamina D, como la 1α,25-dihidroxivitamina D y sus análogas, tras la unión al RVD, pueden controlar el destino de la célula al inhibir la proliferación y/o induciendo la diferenciación celular o muerte (apoptosis) de un cierto número de células de tipo cancerosas (94).
Cáncer colorrectal
La distribución geográfica de la mortalidad del cáncer de colon se asemeja a la distribución geográfica histórica del raquitismo (95), aportando evidencia circunstancial de que la exposición reducida a luz solar y un estado nutricional de la vitamina D disminuido podrían estar relacionados con un riesgo aumentado de cáncer de colon. La evidencia de los estudios observacionales ha apoyado en gran medida esta hipótesis. Un meta-análisis reciente de cuatro estudios de cohorte prospectivos, cuatro estudios transversales y siete estudios de caso y control encontró una relación inversa entre la vitamina D circulante y la incidencia de adenoma colorrectal — un tumor benigno que puede transformarse en maligno (96). El análisis identificó una reducción del riesgo del 32% entre los cuantiles superior versus inferior de las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D (96). Además, existe una fuerte evidencia de los meta-análisis de estudios de cohorte prospectivos para sugerir que mayores ingestas de vitamina D y concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D están asociadas con reducciones en el riesgo de cáncer colorrectal (97-99). El meta-análisis más reciente de cuatro cohortes prospectivas, 17 estudios de caso y control anidados y tres estudios de caso y control encontró un riesgo 38% menor de cáncer colorrectal con cuantiles altos versus bajos de concentraciones circulantes de 25-hidroxivitamina D (100). Un análisis de dosis-respuesta estimó que las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D de ~20 a 30 ng/mL (en comparación con ≤12 ng mL) se asociaron con un riesgo 17% menor de cáncer colorrectal, y el riesgo fue aún menor (-35%) con una concentración sérica de 55 ng/mL (100). Un análisis anterior de dosis-respuesta basado en cinco estudios de caso y control anidados había estimado que las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D ≥33 ng/mL (en comparación con ≤12 ng/mL) se asociaron con un riesgo 50% menor de cáncer colorrectal (101).
Sin embargo, en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de siete años en 36,282 mujeres posmenopáusicas que participaron en el estudio Women's Health Initiative, una combinación de vitamina D3 suplementaria (400 UI/día) y calcio (1,000 mg/día) no disminuyó la incidencia de cáncer colorrectal (102). Otro ensayo aleatorio controlado de suplementos de vitamina D3 (1,000 UI/día), con o sin suplementos de calcio (1,200 mg/día), no encontró reducción en el riesgo de recurrencia de adenoma colorrectal durante un período de tres a cinco años, en comparación con el placebo, después de la extracción inicial de adenoma en los participantes (103). No está claro si estas dosis diarias de vitamina D son demasiado bajas para detectar algún efecto sobre la incidencia de cáncer (101, 104). Se necesitan ensayos clínicos aleatorios adicionales para evaluar si la suplementación con vitamina D podría ayudar a prevenir el cáncer colorrectal. Además, no está claro si las variaciones genéticas (polimorfismos) en la secuencia de genes implicados en el metabolismo y la función de la vitamina D pueden influir en la relación entre el estatus de la vitamina D y el riesgo de adenoma colorrectal o cáncer colorrectal (105-107).
Finalmente, la creciente evidencia sugiere que un estado adecuado de vitamina D puede estar relacionado con una mejor supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal. Un meta-análisis de cinco estudios prospectivos encontró un riesgo 35% menor de mortalidad específica por cáncer colorrectal en pacientes con cáncer con concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D más altas. Un análisis de dosis-respuesta estimó que cada aumento de 8 ng/mL en la concentración de 25-hidroxivitamina D se asoció con una disminución del 10% en la mortalidad por cáncer colorrectal (108).
Cáncer de seno
Aunque la evidencia ecológica sugiere que la mortalidad por cáncer de seno aumenta con el aumento de las latitudes y la disminución de la exposición a la luz solar (109), los datos de observación más recientes proporcionan poco apoyo para una asociación entre el estado nutricional de la vitamina D y el riesgo de cáncer de seno. Un estudio prospectivo temprano en mujeres que participaron en la primera Encuesta Nacional de Examinación de Salud y Nutrición de los EE.UU. (NHANES I) encontró que las mujeres caucásicas con una exposición al sol y una ingesta de vitamina D adecuadas tuvieron un riesgo significativamente reducido de cáncer de mama 20 años después (110). Sin embargo, cuando este estudio se incluyó en un meta-análisis con nueve estudios prospectivos más recientes, no hubo diferencias significativas en el riesgo de desarrollar cáncer de seno entre los niveles más altos y más bajos de ingestas de vitamina D (111). Además, si existe una asociación entre las concentraciones circulantes de vitamina D y el riesgo de cáncer de seno no están claros. Un meta-análisis de 14 estudios observacionales (9,110 casos y 16,244 controles) informó una reducción general del riesgo del 16% cuando se comparó el cuantil más alto de las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D con el más bajo. Esta asociación inversa fue estadísticamente significativa en mujeres posmenopáusicas pero no en mujeres premenopáusicas (112). Sin embargo, otro meta-análisis que incluyó un conjunto similar de 14 estudios prospectivos (dos estudios fueron diferentes) no encontró una asociación general (111). Además, un meta-análisis de estudios realizados en pacientes en la etapa temprana del cáncer de seno identificaron asociaciones entre un estado inadecuado de vitamina D y un mayor riesgo de recurrencia y muerte (113). La evidencia de los ensayos aleatorios controlados actualmente es demasiado limitada para concluir si la suplementación con vitamina D puede reducir la incidencia de cáncer de seno (revisado en 114).
No obstante, tres meta-análisis han encontrado una asociación inversa entre las concentraciones circulantes de vitamina D y la mortalidad relacionada con el cáncer de seno (111, 115, 116). En un meta-análisis de un estudio retrospectivo y cinco estudios de cohorte prospectivos, las categorías más altas versus más bajas de vitamina sérica; las concentraciones de D se asociaron con una reducción del 33% en la mortalidad; un análisis de dosis-respuesta encontró una reducción del 12% por aumento de 8 ng/mL en la vitamina D en suero (115).
Finalmente, la evidencia actual no sugiere que variaciones genéticas específicas en la codificación genética para el VDR puedan influir en el riesgo de cáncer de seno (117, 118).
Otros tipos de cáncer
Evidencia que asocie el estatus de la vitamina D con otros tipos de cáncer es actualmente limitada. Mientras que la incidencia del cáncer de próstata parece estar inversamente asociada con la disponibilidad de la luz solar, estudios prospectivos de cohorte no han encontrado generalmente relaciones significativas entre los niveles de 25-hidroxivitamina D del suero y el riesgo posterior de desarrollar cáncer de próstata (119, 120). De hecho, algunos estudios han sugerido un mayor riesgo de cáncer de próstata con concentraciones circulantes de vitamina D más altas. Por ejemplo, un estudio anidado de caso y control de hombres (622 casos y 1,451 controles) de Escandinavia encontró una relación en forma de U entre las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D y el riesgo de cáncer de próstata. En ese estudio, las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D de 7.6 ng/mL o inferiores, o 32 ng/mL o superiores, se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de próstata (121). Un meta-análisis de 17 estudios de caso y control anidado, tres estudios prospectivos de cohorte, y un estudio retrospectivo de cohorte encontraron un riesgo 17% mayor de cáncer de próstata en individuos en las categorías más altas versus más bajas de concentraciones de 25-hidroxivitamina D en sangre (122). Se han destacado, en una publicación reciente, factores de confusión potenciales que podrían explicar la detección de un ligero aumento en los casos de cáncer de próstata en los hombres con altas concentraciones circulantes de vitamina D (123).
Finalmente, meta-análisis recientes de estudios observacionales encontraron una relación inversa entre el estado de la vitamina D y el riesgo de cáncer de pulmón (124, 125) y cáncer de vejiga (126, 127). Sin embargo, en los pocos y a menudo heterogéneos estudios publicados hasta la fecha, las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D no se asociaron con otros tipos de cáncer, incluido el linfoma no Hodgkin (128), cáncer de ovario (129), cáncer gástrico (130), o cáncer de piel (131).
Enfermedades autoinmunes
La diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 1), la esclerosis múltiple (EM), la artritis reumatoide (AR), y el lupus eritematoso sistémico (LES) son ejemplos de enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando el cuerpo organiza una respuesta inmune en contra de su propio tejido, en lugar de un patógeno externo. Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando el cuerpo monta una respuesta inmune contra su propio tejido, en lugar de un patógeno extraño. En la diabetes mellitus tipo 1, las células β del páncreas productoras de insulina son el objetivo de una respuesta inmune inapropiada. En la EM, los objetivos son las células productoras de mielina del sistema nervioso central, y en la AR, los objetivos son las células productoras de colágeno de las articulaciones (132). El LES se caracteriza por la presencia de un amplio espectro de autoanticuerpos que provocan daños potenciales a múltiples tejidos (133). Las respuestas autoinmunes están mediadas por células inmunes llamadas células T. Se ha encontrado que la forma biológicamente activa de la vitamina D, 1α, 25-dihidroxivitamina D, modula las respuestas de las células T, de modo que las respuestas autoinmunes disminuyen. Los estudios ecológicos han encontrado que la prevalencia de enfermedades autoinmunes (particularmente para MS; 134) aumenta a medida que aumenta la latitud, lo que sugiere que una menor exposición a la radiación UVB y las asociadas disminuciones en la síntesis de vitamina D en la piel pueden desempeñar un papel en la patología de estas enfermedades. Los resultados de varios estudios de cohorte prospectivos también sugieren que un estado adecuado de vitamina D a diferentes edades (incluso in utero, en la primera infancia y durante la adolescencia) podría posiblemente disminuir el riesgo de enfermedades autoinmunes.
Diabetes mellitus tipo 1
Niveles más bajos de vitamina D circulante han sido reportados en pacientes recién diagnosticados con diabetes mellitus tipo 1 en comparación con sujetos no diabéticos del mismo sexo y edad (135, 136). Una mayor prevalencia de una insuficiencia y deficiencia de vitamina D ha sido también observada en niños pre-diabéticos que desarrollaron múltiples autoanticuerpos en los islotes (anticuerpos contra células pancreáticas que secretan insulina) en comparación a niños negativos de autoanticuerpos. Sin embargo, un estudio prospectivo que dio seguimiento al cohorte de niños pre-diabéticos encontró que sus estatus de vitamina D, definidos como insuficiente, deficiente, o suficiente, no se asoció con la tasa de progresión a diabetes tipo 1 después de 5 a 10 años de seguimiento (137). Un estudio de cohorte prospectivo más temprano de niños nacidos en Finlandia durante el año 1966 y con un seguimiento de 30 años encontró que los niños suplementados con vitamina D durante el primer año de vida tuvieron un riesgo 88% menor de desarrollar diabetes tipo 1 en comparación con aquellos que no recibieron una suplementación. Por otra parte, niños con sospecha de haber tenido raquitismo (deficiencia severa de vitamina D) durante el primer año de vida mostraron un riesgo significativamente mayor de desarrollar diabetes tipo 1 (138). Por lo tanto, la suplementación con vitamina D parece proteger contra el inicio de la diabetes tipo 1, y un estatus subóptimo de la vitamina D en la infancia puede tener efectos a largo plazo en las respuestas inmunes más tarde en la vida.
Existen también datos limitados sugiriendo que la insuficiencia de vitamina D materna durante el embarazo puede influir en el riesgo de diabetes tipo 1 en el recién nacido. En un reciente estudio de caso y control, el riesgo de la aparición de diabetes tipo 1 en la niñez era más de dos veces mayor en niños cuyas madres tuvieron niveles de 25-hidroxivitamina D del suero <21.6 ng/mL (54 nmol/L) durante el último trimestre del embarazo en comparación con los niños nacidos de mujeres con 25-hidroxivitamina D en el suero >35.6 ng/mL (89 nmol/L) (139). Otros estudios de caso y control han encontrado que la suplementación con vitamina D durante el embarazo se asoció con un riesgo menor de que sus hijos desarrollarán autoanticuerpos relacionados con la diabetes (140, 141). Sin embargo, un estudio amplio conducido en madres de niños en un riesgo genético incrementado de padecer diabetes no reportó asociación alguna entre la aparición de autoanticuerpos islote y/o aparición de diabetes en sus hijos en el primer año de vida y la ingesta de vitamina D materna durante el embarazo (142). Otro estudio de caso y control falló en observar una relación entre la 25-hidroxivitamina D del suero durante el embarazo temprano y el diagnóstico de diabetes tipo 1 en la descendencia (143). Estudios prospectivos amplios son necesarios para establecer si el estatus de la vitamina D materna durante el embarazo puede influir en el riesgo de diabetes tipo 1 en la descendencia.
Finalmente, la relación de los polimorfismos en genes relacionados con el metabolismo de la vitamina D y la diabetes tipo 1 está actualmente bajo investigación. Se ha propuesto que polimorfismos específicos en los genes, como el CYP27B1 (que codifica para la 25-hidroxivitamina D3-1α-hidroxilasa) y el RVD, pueden ser funcionalmente relevantes para la acción de la vitamina D y podrían de esta manera afectar la susceptibilidad a la enfermedad. En un estudio conducido en 8,517 niños y adolescentes con diabetes tipo 1 y 7,320 sujetos de control, polimorfismos en los genes que involucran la síntesis del colesterol y la hidroxilación de la vitamina D fueron ligados a los niveles de vitamina D circulantes y al estatus diabético (26).
Esclerosis múltiple
Niveles bajos de exposición al sol y una deficiencia de vitamina D parecen estar asociados con el desarrollo de la esclerosis múltiple (EM). Un estatus de la vitamina D pobre podría comprometer la función de células inmunes específicas críticas en la regulación de varias respuestas inmunes y ayudar a desencadenar autoinmunidad en la EM (144). Los determinantes genéticos del estatus bajo de vitamina D se han relacionado recientemente con una mayor susceptibilidad a la EM de inicio en adultos en un análisis aleatorizado mendeliano de datos del Consorcio de Genética de Esclerosis Múltiple (145). Esto se hizo eco de los resultados de varios estudios observacionales que sugirieron una asociación entre la suficiencia de vitamina D y disminución del riesgo de EM. Un estudio retrospectivo de los niveles de radiación UV ambiental y los casos de EM realizados en Australia revelaron que la incidencia de EM en la descendencia estaba inversamente relacionada con la exposición materna a los rayos UV durante el embarazo temprano (146). La exposición al sol fue también usada como un marcador sustituto para la exposición de la vitamina D en un reciente estudio de caso y control que incluyó 1,660 pacientes con EM y 3,050 controles. Los autores encontraron que las actividades al aire libre poco frecuentes y el uso de bloqueador solar durante la infancia temprana y la adolescencia se asociaron con un significante incremento en el riesgo de desarrollar EM más tarde en la vida (147). En un estudio de corte transversal, la exposición al sol y la ingesta de aceite de hígado de bacalao (rico en vitamina D) durante la infancia fueron ligados a un comienzo tardío de los síntomas entre veteranos con EM recidivante (148). Adicionalmente, un estudio de caso y control en el personal militar de los EE.UU. incluyendo 257 casos de EM diagnosticada, encontró que los sujetos caucásicos en el quintil más alto de la 25-hidroxivitamina D del suero (>39.6 ng/mL) tuvieron un riesgo 62% menor de desarrollar EM en comparación al quintil más bajo (<25.3 ng/mL) (149). Además, en dos cohortes amplias de más de 187,000 mujeres estadounidenses con un seguimiento de por lo menos 10 años, el uso de un suplemento de vitamina D (≥400 UI/día) se asoció con una reducción del 41% en el riesgo de desarrollar EM (150). Otro estudio prospectivo no controlado monitoreó la incidencia de recaída en relación con el estatus de la vitamina D en 156 pacientes con EM recurrente-remitente antes y después de recibir vitamina D suplementaria (100,000 UI/mes; 6-42 meses, mediana de 31 meses), en adición al tratamiento inmunomodulador de primera línea (151). Cada aumento de 4 ng/mL en la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D se asoció con una disminución del 14,9% en la incidencia de recaída (151). En un estudio multicéntrico realizado en pacientes recién diagnosticados con un síndrome clínicamente aislado (SCA) y tratado con interferón (IFN)-β, el estatus de la vitamina D fue predictivo de la actividad y progresión de la EM. Las concentraciones séricas más altas de 25-hidroxivitamina D (≥20 ng/mL o ≥50 nmol/L) en el primer año después del diagnóstico de SCA predijeron un tiempo más largo para el diagnóstico de EM, menor número de nuevas lesiones, y menores cambios en la lesión y el volumen cerebral durante los siguientes cuatro años de seguimiento (152). Sin embargo, un estudio retrospectivo sugirió que el estatus de la vitamina D en pacientes con EM recurrente-remitente no tenía valor predictivo con respecto al tiempo de conversión a EM progresiva secundaria, que se caracteriza por un empeoramiento de discapacidad (153).
Los ensayos clínicos no han podido demostrar ningún beneficio de la suplementación con vitamina D, sola o en combinación con el tratamiento con IFN-β, con respecto a las tasas de recaída y los síntomas relacionados con la discapacidad en pacientes con EM (154, 155). En otros ensayos, la vitamina D3 suplementaria también falló en demostrar actividades inmunomoduladores (156-159). En un reciente ensayo aleatorizado, controlado con placebo en 53 pacientes tratados con IFN-β con EM recurrente-remitente, la suplementación con vitamina D3 (7,000 UI/día durante cuatro semanas, seguido de 14,000 UI/día hasta la semana 48) mostró poco efecto sobre la proporción de algunos linfocitos T y B reguladores durante el período de estudio de 48 semanas. La vitamina D3 solo pareció ayudar a mantener la proporción de células T CD4+ antiinflamatorias — que disminuyeron en los pacientes que recibieron placebo — pero no pudieron mejorar su reactividad cuando se estimularon con 1,25-dihidroxivitamina D in vitro (157). En otro ensayo, se encontró que la suplementación con vitamina D3 (10,400 UI/día durante tres meses) a pacientes con EM recurrente-remitente reduce la proporción de células T CD4+ productoras de IL-17 proinflamatorias, que se cree que juegan un papel central en el desarrollo de EM (160).
Artritis reumatoide
La deficiencia de vitamina D puede también estar involucrada en la etiología y/o progresión de la artritis reumatoide (AR), aunque la evidencia proviene primeramente de estudios en animales. La ausencia de receptores de la vitamina D (RVD) en ratones genéticamente modificados ha sido ligada a niveles más altos de inflamación y a un incremento en la susceptibilidad a la autoinmunidad (161). Cuando los ratones transgénicos que espontáneamente desarrollan artritis inflamatoria también están deficientes de RVD, estos desarrollan una forma más agresiva de artritis crónica (162). También, polimorfismos específicos en el gen del RVD han sido ligados a un incremento en la susceptibilidad a la AR en ciertas poblaciones, aunque la manera en que estas variantes genéticas incluyen la funcionalidad de la vitamina D no es completamente comprendida (163-165). Los datos actuales, sin embargo, apuntan a un papel de la vitamina D en la modulación del proceso inflamatorio que subyace a muchas enfermedades crónicas, incluyendo la AR. Varios estudios de corte transversal en individuos con niveles moderados a altos de inflamación han reportado tanto ninguna asociación o una asociación inversa entre la 25-dihidroxivitamina D circulante y los marcadores de la inflamación. No obstante, existe una carencia de ensayos de intervención para mostrar si la suplementación con vitamina D podría limitar la inflamación y reducir el riesgo de una enfermedad (incluyendo la AR) en sujetos con niveles altos de inflamación (166).
Actualmente, no está claro si la prevalencia de una deficiencia de vitamina D está ligada a la incidencia de la AR. En un estudio de cohorte amplio de casi 30,000 mujeres posmenopáusicas estadounidenses, los sujetos con las ingestas totales más altas de vitamina D (≥467.7 UI/día) tuvieron un riesgo 33% menor de desarrollar AR después de 11 años de seguimiento que aquellos con las ingestas más bajas (<221.4 UI/día) (167). A pesar de todo, más análisis recientes de dos cohortes amplias de casi 200,000 mujeres estadounidenses con un seguimiento de varias décadas no encontró asociación alguna entre las ingestas dietéticas reportadas de vitamina D (usando cuestionarios de frecuencia de alimentos) durante la adolescencia o adultez y la incidencia de AR más tarde en la vida (168, 169). Además, varios estudios que exploraron la relación entre la vitamina D circulante y la actividad patológica en los pacientes con AR han reportado resultados mixtos (revisado en 170). Sin embargo, dos meta-análisis recientes de estudios observacionales encontraron una relación inversa entre el estado de la vitamina D y la actividad de la enfermedad en pacientes con AR, evaluada mediante el Índice de la Actividad de la Enfermedad 28 (en inglés, DAS28) (171, 172). Finalmente, existe una escasez de estudios que exploren el efecto de la suplementación con vitamina D en la actividad patológica en los sujetos con artritis. Un pequeño estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 22 pacientes con AR falló en demostrar mejoras en la actividad patológica y el nivel de inflamación en sujetos suplementados con calcio (1,500 mg/día) y altas dosis de vitamina D2 (ergocalciferol; un promedio de más de 4,500 UI/día) por un año en comparación al placebo (173). Otro ensayo controlado aleatorio de tres meses en 41 mujeres con AR temprana no encontró beneficios adicionales de la vitamina D3 suplementaria (una dosis en bolo de 300,000 UI) a la atención estándar (metotrexato y glucocorticoides) con respecto al recuento de linfocitos T colaboradores, producción de citocinas, o parámetros clínicos incluida la actividad de la enfermedad (174). La vitamina D suplementaria tampoco logró reducir la tasa de recurrencia de la enfermedad en pacientes con AR incluidos en dos pequeños ensayos aleatorios controlados (175, 176). Dado que estos estudios tienen varias limitaciones, incluidos los pequeños tamaño de la muestra, se justifica la investigación adicional.
Lupus eritematoso sistémico
Más prevalente y severo en poblaciones no caucásicas (hispanos, descendientes de africanos, y asiáticos) (177), el lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune con manifestaciones clínicas heterogéneas. La enfermedad puede potencialmente afectar la mayoría de los tejidos y órganos, incluyendo la piel (erupciones en la piel y la fotosensibilidad), los riñones (nefritis), y las articulaciones (artritis). Existe evidencia de un papel de la vitamina D en la prevención del LES en modelos animales (178). Curiosamente, un reciente meta-análisis de 11 estudios de caso y control encontró que polimorfismos específicos del RVD estaban ligados al LES particularmente en asiáticos (179). Sin embargo, la relevancia funcional de tales variantes genéticas es desconocida (180). Los análisis de dos estudios de cohorte prospectivos amplios de casi 200,000 mujeres estadounidenses falló en mostrar una asociación entre la ingesta dietética de vitamina D (medida vía cuestionarios de frecuencia de alimentos) durante la adolescencia o adultez y la incidencia de LES más tarde en la vida (168, 169).
A pesar de todo, un estatus subóptimo de la vitamina D es comúnmente observado en sujetos con LES, y esto es parcialmente explicado por la falta de exposición al sol, la cual tiende a agravar los síntomas de la enfermedad (181, 182). Las concentraciones de 25-hidroxivitamina D del suero fueron inversamente correlacionadas con medidas de la actividad patológica en una cohorte de 378 pacientes con LES (183). La corrección de la insuficiencia de vitamina D con altos niveles de vitamina D3 (100,000 UI/semana por un mes de seguimiento por 100,000 UI/mes por seis meses) en 20 sujetos con LES fue ligada a la reducción en los signos de un desequilibrio inmunológico y en los niveles de autoanticuerpos típicamente detectados en LES, sugiriendo un valor terapéutico para la vitamina D en el tratamiento de la enfermedad (184). Otro estudio prospectivo conducido en 52 pacientes deficientes de vitamina D con lupus eritematoso cutáneo (un tipo de lupus con trastornos de la piel sólo) reportó una reducción en la severidad de la enfermedad en el grupo suplementado con vitamina D3 1,400 UI/día inicialmente, seguido por 800 UI/día) y calcio por un año en comparación a los pacientes no tratados (185). La suplementación con vitamina D3 (200 UI/día por un año) fue también capaz de reducir el nivel de citoquinas inflamatorias en un estudio aleatorio controlado con placebo conducido en 267 pacientes con LES (186). En otro ensayo aleatorizado, controlado con placebo, la suplementación con vitamina D3 (50,000 UI/semana durante seis meses) mejoró el índice de actividad de la enfermedad del LES (en inglés, SLEDAI) y los puntajes de la Medida de Actividad del Lupus del Consenso Europeo (en inglés, ECLAM), así como algunas medidas de fatiga en jóvenes adultos con LES de inicio juvenil (187). Sin embargo, en otros dos estudios recientes, la suplementación con vitamina D3 (dosis de bolo semanales/mensuales equivalentes a ~800 a 7,000 UI/día durante 6 a 24 meses) mejoró el estado de la vitamina D en pacientes con LES pero falló en mostrar algún beneficio con respecto a la actividad de la enfermedad (188, 189). Si bien la administración oral de vitamina D a pacientes con LES es bien tolerada, su eficacia sigue siendo cuestionable y merece mayor investigación en ensayos clínicos.
Resumen
Por lo tanto, la evidencia de estudios epidemiológicos en humanos sugiere que, si bien aún no se puede concluir que la suplementación con vitamina D es beneficiosa en la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunes, es razonable suponer que corregir la insuficiencia de vitamina D y mantener niveles suficientes podría ayudar a disminuir el riesgo de enfermedad (190).
Enfermedad cardiovascular
Hipertensión (presión sanguínea alta)
La hipertensión es un factor de riesgo bien conocido para las enfermedades cardiovasculares (ECV) (191). Los resultados de estudios clínicos y basados en la observación sugieren un papel de la vitamina D en la disminución de la presión sanguínea, el cual podría ser parcialmente explicado por el hecho de que la 1,25-dihidroxivitamina D inhibe la síntesis de renina (véase Función). Así, la deficiencia de vitamina D y la posterior regulación positiva del sistema renina-angiotensina pueden contribuir a la presión sanguínea alta y el riesgo de ECV. Se ha sugerido que los niveles elevados de la PTH pueden incrementar el riesgo de hipertensión y ECV (6). A pesar de todo, en un reciente estudio de cohorte prospectivo de 3,002 individuos (con 59 años de edad al inicio del estudio), la incidencia de hipertensión, la cual afectó al 41% de los participantes durante el período de seguimiento de nueve años, no fue mayor en aquellos con niveles de 25-hidroxivitamina D del suero menores a 20 ng/mL y fue asociada sólo marginalmente con niveles elevados de PTH (192). No obstante, un meta-análisis de siete estudios prospectivos, incluyendo un total de 48,633 con casi 5,000 casos de hipertensión incidente, encontró un riesgo 30% menor de hipertensión en aquellos en el tercil superior vs. aquellos en el tercil más inferior de las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D. El análisis dosis-respuesta estimó que cada 10 ng/mL de incremento en el nivel de 25-hidroxivitamina D del suero se asoció con un riesgo 12% menor de hipertensión (193). Otro meta-análisis de 14 estudios de corte transversal y 4 prospectivos también reportó una relación inversa entre la 25-hidroxivitamina D y la hipertensión (194).
Disfunción endotelial
La disfunción del endotelio vascular, la cual contribuye a un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular (ECV), es común en pacientes con una enfermedad renal crónica (ERC) (195). En pacientes con ERC, la función endotelial anormal está asociada con valores bajos de la dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial, un marcador sustituto de la salud vascular. En un estudio reciente conducido en sujetos con una leve a moderada ERC, los niveles de 25-hidroxivitamina D del suero fueron positivamente asociados con valores de la DMF, sugiriendo un enlace entre el estatus de la vitamina D sub-óptimo y la disfunción endotelial (196). En un estudio de intervención preliminar, 26 pacientes con una ERC moderada y una insuficiencia/deficiencia de vitamina D fueron suplementados dos veces con 300,000 UI de vitamina D3 (en las semanas 1 y 8) y seguidos por un total de 16 semanas. La suplementación con vitamina D casi duplicó los niveles de 25-hidroxivitamina D del suero y disminuyó los niveles de PTH en un 68.5%; el estatus mejorado de la vitamina D fue acompañado por el incremento de los valores de DMF y la reducción de los niveles de los marcadores de disfunción endotelial (197). Un meta-análisis reciente de 12 pequeños ensayos aleatorios controlados en participantes con alto riesgo de ECV encontró un aumento significativo en la DMF con la suplementación con vitamina D (dosis diarias, 2,500-5,000 UI; dosis semanal, 50,000 UI; dosis mensual, 60,000 UI; dosis única de bolo, 100,000-200,000 UI) durante ocho semanas a seis meses (198).
Eventos cardiovasculares en estudios observacionales y ensayos clínicos
Hasta la fecha, la muchos estudios epidemiológicos que investigan la relación entre la vitamina D y los resultados de las ECV han provisto resultados mixtos (revisado en 199). Estudios recientes de aleatorización mendeliana no encontraron asociación entre las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D genéticamente bajas y los riesgos de enfermedad coronaria, enfermedad cardíaca isquémica o infarto al miocardio (200, 201), lo que sugiere que las asociaciones informadas en estudios observacionales pueden deberse a confusión o causalidad inversa. En un ensayo de la Evaluación Aleatorizada de Calcio o Vitamina D (RECORD) en 5,292 personas mayores (véase Osteoporosis), la suplementación con 800 UI/día de vitamina D3 (± calcio) redujo el riesgo de primera falla cardíaca, pero no tuvo ningún efecto sobre el riesgo de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular en comparación con la suplementación con calcio solo o placebo (202). Los datos sobre el efecto de la suplementación con vitamina D sobre los eventos cardiovasculares se obtuvieron de 21 estudios aleatorios controlados (incluido el ensayo RECORD) en 13,033 participantes (≥60 años) y se combinaron en un meta-análisis (202). No se encontró ningún efecto de la vitamina D (incluidos los análogos de la vitamina D) para eventos cardiovasculares mayores, como fallo cardíaco, infarto al miocardio y accidente cerebrovascular durante los períodos de seguimiento de 1 a 6,2 años (202). Sin embargo, se recomienda precaución al interpretar estos resultados, ya que los ensayos se diseñaron inicialmente para evaluar el efecto de la vitamina D en la salud ósea, y los resultados cardiovasculares no fueron criterios de valoración primarios. Varios ensayos controlados aleatorios que exploran el efecto de la suplementación con vitamina D sobre el riesgo de ECV están actualmente en curso (203), incluyendo dos grandes ensayos, el Ensayo de la Vitamina D y Omega-3 Trial (VITAL) en los EE.UU. (204) y el ensayo D-Health en Australia (205). Recientemente se publicaron los resultados de un ensayo aleatorio controlado, el ensayo de Evaluación de Vitamina D (ViDA) en Nueva Zelanda. El número total de eventos de ECV y el tiempo hasta el primer evento de ECV durante el seguimiento no fue diferente entre los que fueron suplementados con vitamina D3 (dosis inicial de 200,000 UI durante el primer mes seguido de dosis mensuales de 100,000 UI) y aquellos que recibieron un placebo por un mediana 3,3 años (206).
Diabetes mellitus tipo 2
Las personas con un síndrome metabólico están en un riesgo incrementado de contraer diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina) y enfermedad cardiovascular (ECV). Un síndrome metabólico se refiere a varios desórdenes metabólicos, incluyendo dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina y obesidad. Un reciente estudio encontró que la prevalencia de diabetes tipo 2 fue asociada con niveles subóptimos de 25-hidroxivitamina D del suero (<30 ng/mL) en 1,801 pacientes con un síndrome metabólico. Durante un período de seguimiento de ocho años, se reportaron riesgos más bajos de mortalidad por todas las causas (riesgo 72% menor) y de mortalidad por ECV específica (riesgo 64% menor) en individuos con concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D mayores a 30 ng/mL (75 nmol/L) cuando fueron comparados con aquellos con concentraciones por debajo de los 10 ng/mL (25 nmol/L) (207).
En personas saludables, la suficiencia de vitamina D es positivamente correlacionada con una sensibilidad a la insulina y una función de las células β pancreáticas adecuada. De manera contraria, la deficiencia de vitamina D podría afectar la homeostasis de la glucosa y causar una intolerancia a la glucosa y una resistencia a la insulina (208). En un estudio de corte transversal conducido en 12,719 adultos, de los cuales 4,057 tuvieron prediabetes (es decir un riesgo incrementado de desarrollar diabetes tipo 2), la prevalencia de la prediabetes se asoció con concentraciones inferiores de 25-hidroxivitamina D del suero (≤32.4 ng/mL). Los sujetos con las concentraciones más bajas de 25-hidroxivitamina D del suero (≤17.7 ng/mL) fueron más propensos a ser actuales fumadores, obesos, y tener hipertensión (209). La insuficiencia de vitamina D en individuos en alto riesgo puede acelerar la progresión a una diabetes evidente. En un estudio prospectivo de 2,387 hombres y mujeres de mediana edad con un seguimiento de 8 a 10 años, el riesgo de la progresión a diabetes tipo 2 a partir de la prediabetes fue 62% más bajo en mujeres y 60% más bajo en hombres en el cuartil más alto en comparación al más bajo de la vitamina D circulante (>28.4 ng/mL vs. <18.5 ng/mL). Un análisis dosis-respuesta midió una reducción promedio del 23% en el riesgo de la progresión a diabetes tipo 2 por cada incremento de 4 ng/mL (10 nmol/L) en la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D (210). Una revisión reciente y un meta-análisis de 18 estudios de cohorte prospectivos, que incluyeron a más de 210,000 participantes seguidos durante un período medio de 10 años, encontraron que las personas en el tercio superior de los niveles de vitamina D (reportados como vitamina D circulante o ingestas dietéticas) tenían menos riesgos de desarrollar diabetes tipo 2 (riesgo 19% menor) y síndrome metabólico (riesgo 14% menor) en comparación con los del tercio inferior (211). En otro meta-análisis de nueve estudios prospectivos, que incluyó a 28,258 personas mayores (edad media, 67.7 años), se encontró que las concentraciones de vitamina D circulantes más bajas versus más altas al inicio del estudio se asociaron con un riesgo 17% mayor de desarrollar diabetes tipo 2 durante una mediana período de seguimiento de 7.3 años (212). Actualmente, la evidencia limitada sugiere que la suplementación con vitamina D puede mejorar la sensibilidad a la insulina en individuos con intolerancia a la glucosa o que manifiestan diabetes tipo 2 (213-216). Existe la necesidad de ensayos clínicos bien diseñados para examinar si mantener niveles adecuados de vitamina D puede prevenir resultados metabólicos adversos en individuos sanos y en riesgo.
Enfermedades neurodegenerativas
El deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia, caracterizada por la presencia de placas β-amiloides extra-neuronales y agregados intra-neuronales de proteínas Tau (conocidos como ovillos neurofibrilares) en el cerebro. Modelos mecanicistas actualmente estudiados en la investigación en animales sugieren que la deficiencia de vitamina D o desórdenes del metabolismo de la vitamina D y/o la interrupción de la vía vitamina D-RVD en las regiones cerebrales de la corteza y el hipocampo pueden estar involucrados en la degeneración de las neuronas y la pérdida de las funciones cognitivas (217). La evidencia experimental que apoya un papel de la vitamina D en la regulación de los canales del calcio, la neuroprotección, y la inmunomodulación en el sistema nervioso central también implica que el estatus bajo de la vitamina D puede preceder o contribuir a la disfunción cognitiva con la edad (218).
Varios estudios observacionales han examinado el deterioro cognitivo y la enfermedad cerebral degenerativa en los ancianos en relación con la ingesta dietética de vitamina D y la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D. En un gran estudio de cohorte francés sobre osteoporosis y fracturas de cadera en mujeres posmenopáusicas, las deficiencias en el rendimiento cognitivo global, evaluadas con el Cuestionario Corto Portátil del Estado Mental de Pfeiffer (en inglés, SPMSQ), se asociaron con una menor ingesta de vitamina D dietética (<1,400 UI/semana vs. ≥1,400 UI/semana) en 5,596 mujeres de edad avanzada (edad media, 80.5 años) (219). Un estudio con un seguimiento de siete años de un subgrupo de 498 mujeres indicó que el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer (pero no otros tipos de demencia) fue 77% menor en aquellas en el quintil más alto vs. aquellas en el quintil más bajo de las ingestas de vitamina D basales (220). Algunos, pero no todos, los estudios observacionales han encontrado una asociación entre las bajas concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D y el deterioro cognitivo leve en adultos mayores (219, 221, 222). El análisis de corte transversal y longitudinal de dos estudios prospectivos, que incluyó 1,604 hombres (223) y 6,257 mujeres (224) de edades a partir de los 65 años, informó una probabilidad 60% mayor de deterioro cognitivo al inicio del estudio y un riesgo 58% mayor de deterioro cognitivo durante un período de seguimiento de cuatro años en mujeres, pero no en hombres, con deficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D circulante <10 ng/mL vs. ≥30 ng/mL). En el estudio de caso y control anidado, multiétnico, Singapore Kidney Eye Study, que incluyó a 2,273 individuos (edad media, 70.4 años), las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D se correlacionaron inversamente con los déficits cognitivos que afectan la memoria episódica retrógrada, la memoria semántica y la orientación en el tiempo, según lo evaluado por el Examen Mental Abreviado (en inglés, AMT) (225).
Sin embargo, las revisiones sistemáticas y los meta-análisis de los estudios observacionales han arrojado resultados mixtos sobre la asociación del estado de la vitamina D con el rendimiento cognitivo y la EA (226-230). Además, el análisis reciente de datos de 1,182 hombres seguidos durante 18 años en el Estudio Longitudinal Uppsala de Hombres Adultos (en inglés, ULSAM) no logró encontrar asociaciones de determinantes genéticos de la síntesis de vitamina D, ingestas de vitamina D y concentraciones en el plasma de 25-hidroxivitamina D con riesgos de deficiencias cognitivas, EA, demencia vascular o demencia por todas las causas (231). Por el contrario, otro estudio de aleatorización mendeliano asoció los determinantes genéticos del estatus bajo de vitamina D a un mayor riesgo de EA en el conjunto de datos del Proyecto Internacional del Genoma del Alzheimer (17,008 casos de EA y 37,154 casos saludables) (232).
Sin embargo, la prevalencia de la insuficiencia/deficiencia de vitamina D oscila entre el 70% y 90% en los adultos mayores, y la corrección de niveles bajos de la 25-hidroxivitamina D del suero puede ayudar a mejorar los procesos cognitivos, en particular las funciones ejecutiva (233). En un pequeño estudio controlado no aleatorio en una clínica para pacientes ambulatorios, se evaluó la función cognitiva global al inicio del estudio y después de 16 meses en 20 pacientes suplementados con 800 UI/día (o 100,000 UI/mes) de vitamina D y en 24 sujetos de control. La suplementación de pacientes ambulatorios con vitamina D resultó en la corrección del estatus bajo de vitamina D (la concentración sérica promedio de 25-hidroxivitamina D fue de 16,8 ng/mL al inicio y 30 ng/mL a los 16 meses) y se asoció con una puntuación significativamente mejorada en las pruebas de cognición en comparación con el grupo no suplementado (234). En un ensayo clínico aleatorio controlado con placebo en 32 pacientes con leve a moderada EA que recibieron insulina nasal, altas dosis de la suplementación con vitamina D2 por ocho semanas (hasta 36,000 UI/día) no mejoraron significativamente el rendimiento cognitivo en comparación con dosis bajas (1,000 UI/día) (235). Más investigaciones son necesarias para investigar una relación causal entre la reposición de la vitamina D y los beneficios cognitivos potenciales a largo plazo en adultos mayores. Además, es de gran importancia evaluar si la corrección de la deficiencia de vitamina D en sujetos con deterioro cognitivo pueden mejorar el impacto de la terapia contra la demencia (236).
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) ha sido asociada con una alta prevalencia de insuficiencia de vitamina D entre los pacientes, especialmente aquellos con mayores problemas de movilidad (237). Un estudio de caso y control de 296 pacientes ambulatorios con una edad media de 65 años indicó que el 23% de los sujetos con EP tenían concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D inferiores a 20 ng/mL en comparación con el 16% y el 10% de EA y personas sanas, respectivamente (238). En un estudio de cohorte prospectivo realizado entre 3,173 hombres y mujeres de 50-79 años y libres de EP al inicio del estudio, los individuos en el cuartil más alto de 25-hidroxivitamina D en suero (≥20 ng/mL para mujeres y ≥22.8 ng/mL para hombres) tenían un riesgo 67% menor de EP en comparación con los del cuartil más bajo (≤10 ng/mL para las mujeres y ≤11.2 ng/mL para los hombres) (239). Los meta-análisis que agrupaban datos de estudios observacionales mostraron que la insuficiencia de vitamina D se informaba con mayor probabilidad en sujetos con EP que en controles sanos (240-242).
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 112 pacientes con EP (edad media, 72 años) en tratamiento estándar con DP fueron suplementados con 1,200 UI/día de vitamina D o un placebo durante 12 meses. La suplementación con vitamina D casi duplicó la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D (de una media de 22.5 ng/mL a 41.7 ng/mL) en sujetos suplementados y limitó la progresión de la EP, como lo indica una mayor proporción de pacientes que no mostraron empeoramiento (según lo evaluado en la etapa de Hoehn y Yahr y la United Parkinson Disease Rating Scale parte II) en el grupo suplementado en comparación con el grupo placebo (243). Se desconoce si la insuficiencia de vitamina D tiene un papel en la patogénesis de la enfermedad, pero la reposición de vitamina D puede proveer de beneficios a la salud que van más allá de la prevención y/o el tratamiento de EP. Por ejemplo, la deficiencia de vitamina D puede contribuir al riesgo incrementado de osteoporosis y fracturas óseas en individuos con desórdenes neurológicos, incluyendo la EP y la esclerosis múltiple (244-246). Curiosamente, se encontró que la exposición al sol estaba asociada con un estatus de la vitamina D mejorada, una mayor densidad mineral ósea del segundo hueso metacarpiano, y una menor incidencia de fractura de cadera en un estudio prospectivo conducido en 324 personas de la tercera edad con EP (247).
Resultados adversos del embarazo
Una revisión sistemática y meta-análisis recientes de 31 estudios basados en la observación en el estatus de la vitamina D materno y los resultados del embarazo indicaron que la insuficiencia de vitamina D puede estar asociada con la diabetes mellitus gestacional, preeclampsia, y vaginosis bacteriana en mujeres embarazadas. La vitamina D sérica materna baja durante el embarazo también se relacionó con un mayor riesgo para los lactantes pequeños para la edad gestacional y los lactantes de bajo peso al nacer, pero no para la cesárea (248). Sin embargo, el número de ensayos de intervención actualmente es demasiado limitado para extraer conclusiones sobre si la suplementación con vitamina D durante el embarazo podría reducir la incidencia de los resultados adversos mencionados anteriormente (249).
Diabetes mellitus gestacional
La hiperglicemia anormal debido a la disfunción de células β pancreáticas caracteriza a la aparición de la diabetes mellitus gestacional (DMG) en mujeres embarazadas sin antecedentes de diabetes mellitus tipo 2. Esta condición está asociada con resultados adversos maternos serios, incluyendo preeclampsia, un riesgo alto de un parto por cesárea, y un riesgo de por vida incrementado de desarrollar un síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2. La DMG puede también contribuir a un riesgo incrementado de macrosomía fetal (peso excesivo al nacer), hipoglicemia neonatal, dificultad respiratoria neonatal, y un riesgo de por vida incrementado de obesidad, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus tipo 2, y enfermedades cardiovasculares en los hijos (revisado en 250).
Un reciente estudio prospectivo conducido en 655 mujeres embarazadas encontró que la concentración media de 25-hidroxivitamina D del suero durante el primer trimestre del embarazo fue significativamente menor en 54 mujeres que desarrollaron una DMG incidente en comparación al resto de la cohorte (23 ng/mL vs. 25.4 ng/mL). Después de varios ajustes para los factores de confusión de estatus de la vitamina D y el riesgo de DMG (incluyendo un historial previo de diabetes tipo 2 y DMG), el estudio encontró que cada disminución de 7.5 ng/mL en la concentración de 25-hidroxivitamina D del suero durante el embarazo temprano fue asociada con un riesgo 48% mayor de desarrollar DMG (251). Las bajas concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D (<29,4 ng/mL) durante el segundo trimestre del embarazo también se asociaron con la incidencia de DMG en un estudio anidado de caso y control de 118 mujeres con DMG y 219 sujetos de control pareados (252). Cinco meta-análisis (248, 253-256), incluyendo estudios observacionales de calidad moderada a alta, también informaron que las concentraciones de vitamina D en suero materno durante el embarazo estaban inversamente relacionadas con el riesgo de desarrollar DMG a pesar de la evidencia de sesgo entre los estudios, como el uso de diferentes métodos para la medición de 25-hidroxivitamina D en suero, mediciones realizadas en diferentes trimestres y diferentes criterios para evaluar la DMG (revisado en 257).
Además, evidencia para el papel de la vitamina D en la regulación de la glucosa durante el embarazo fue recientemente reportada en un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 54 mujeres embarazadas diagnosticadas con DMG. La suplementación con 50,000 UI de vitamina D3 dos veces durante un período de seis semanas (en e l día 1 y el día 21) resultó en una concentración significativamente menor de glucosa en plasma en ayunas y de insulina en suero, resistencia a la insulina reducida, y sensibilidad a la insulina mejorada en comparación con el placebo (258). Esto sugiere que la deficiencia de vitamina D puede afectar negativamente la tolerancia a la glucosa durante el embarazo y contribuir a la aparición de DMG. Sin embargo, no se han evaluado los beneficios potenciales de los suplementos de vitamina D en la prevención de la intolerancia a la glucosa y la DMG durante el embarazo. Un ensayo aleatorio controlado multicéntrico (DALI) está en curso en Europa para evaluar los efectos de la vitamina D y las intervenciones en el estilo de vida (alimentación saludable y actividad física) sobre el estado metabólico de las mujeres embarazadas con riesgo de DMG (criterios de inclusión: IMC anterior al embarazo ≥ 29 kg/m2) (259). Hallazgos preliminares sugieren que una alimentación saludable y la actividad física pueden ayudar a reducir el aumento de peso gestacional, en comparación con el estándar de atención; sin embargo, es poco probable que estos cambios en el estilo de vida reduzcan el riesgo de DMG entre las mujeres embarazadas obesas (260). Los resultados con respecto al efecto de la suplementación con vitamina D en el estudio DALI aún no se han publicado.
Resultados de salud en la descendencia
Durante el embarazo, el aumento de la absorción intestinal de calcio y la movilización de calcio desde el esqueleto permite la acumulación de calcio dentro del esqueleto fetal. Sin embargo, los estudios basados en la observación que examinaron la relación entre el estado materno de vitamina D y las medidas del crecimiento óseo fetal no han proporcionado resultados consistentes (261, 262). Además, los datos recientes del Estudio de Osteoporosis con Vitamina D Materna (MAVIDOS) sugirieron que no hay diferencia en la densidad mineral ósea (DMO) corporal total de los recién nacidos de madres aleatorizadas a la suplementación diaria con vitamina D3 (1,000 UI) o placebo a partir de <17 semanas gestación hasta el parto (263). Además, el riesgo de fractura en niños daneses de 10 a 18 años fue similar, independientemente de si sus madres estuvieron expuestas a vitamina D adicional por fortificación durante el embarazo (264). Si bien la suplementación materna con vitamina D durante el embarazo previene efectivamente el riesgo de deficiencia de vitamina D en el recién nacido (265), hay poca evidencia de que el estado neonatal de vitamina D influya en el riesgo de fractura más tarde durante la infancia (266).
Algunos estudios observacionales han aportado pruebas bastante débiles en apoyo de una relación entre la suficiencia materna de vitamina D durante el embarazo y la incidencia de afecciones respiratorias y alergias en los niños (267). Un ensayo aleatorio controlado encontró que la suplementación de 108 mujeres embarazadas en el tercer trimestre (en la semana 27 de gestación hasta el parto) con 800 UI/día o una dosis en bolo de 200,000 UI de vitamina D3 no disminuyó el riesgo de sibilancias, rinitis alérgica, diagnóstico de alergia a los alimentos, infecciones del tracto respiratorio menores, o eccema en la descendencia a los tres años de edad en comparación con placebo (N=50) (268). Un ensayo aleatorio controlado doble ciego más reciente encontró que la suplementación con vitamina D3 de 295 mujeres embarazadas danesas, desde las semanas 22 a 26 de gestación hasta el parto, con 2,800 UI/día (70 μg/día) — comparado con 400 UI/día (10 μg/día) de vitamina D3 (es decir, la recomendación actual en Dinamarca) (N=286) — redujo el riesgo de episodios problemáticos de síntomas pulmonares en un 17% en la descendencia durante los primeros tres años de vida (269). Sin embargo, no se informaron diferencias con respecto al riesgo de sibilancias persistentes, asma, sensibilización alérgica, infecciones del tracto respiratorio o eccema entre los grupos de tratamiento y control (269). En un ensayo similar, aleatorizado, doble ciego y controlado- el Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial — realizado en 777 mujeres embarazadas de EE.UU. con antecedentes de asma, rinitis alérgica o eccema (o cuya pareja tenía ese historial), suplementación con 2,400 UI/día (60 μg/día) o 400 UI/día (10 μg/día) no dieron lugar a diferencias en el riesgo de desarrollar asma o sibilancias recurrentes en sus hijos a la edad de tres años (270). A pesar de la falta de importancia informada en estudios individuales, el análisis agrupado de los tres ensayos encontró una reducción del 19% en el riesgo de sibilancias recurrentes en niños cuyas madres recibieron suplementos de vitamina D en dosis altas versus bajas durante el embarazo (271). En una cohorte de 378 parejas de madres e hijos, las altas concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D medidas en la semana 34 del embarazo se asociaron con un aumento de la alergia alimentaria del niño durante los primeros dos años de vida, lo que garantiza una evaluación cuidadosa de la seguridad de suplementos de vitamina D durante el embarazo (272).
Dado que la insuficiencia de vitamina D se ha relacionado con la autoinmunidad (ver Enfermedades autoinmunes), también se ha propuesto que el mal estatus de la vitamina D materna durante el embarazo puede contribuir a un mayor riesgo de diabetes autoinmune (diabetes mellitus tipo 1 dependiente de insulina) en la descendencia. Sin embargo, los resultados de un estudio de 3,723 niños con alto riesgo genético de diabetes tipo 1 y seguidos durante un período medio de 4.3 años encontró que la ingesta materna de vitamina D (de alimentos y/o suplementos) durante el tercer trimestre del embarazo (evaluada a través de cuestionarios de frecuencia de alimentos) no se asoció con autoinmunidad avanzada de células β o diabetes clínica (142). En un estudio anidado de caso y control, no hubo diferencia en la concentración sérica media de 25-hidroxivitamina D durante el primer trimestre del embarazo entre 343 madres de niños con diabetes tipo 1 y 343 madres control (143). Un estudio de seguimiento sugirió que los polimorfismos específicos del VDR materno, en lugar del estatus de la vitamina D, pueden estar relacionados con una mayor susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 1 en niños (273). Otro estudio anidado de caso y control (119 madres de niños con diabetes tipo 1 y 129 madres control) encontró una asociación inversa entre la concentración materna de la proteína de unión a vitamina D — pero no la concentración de 25-hidroxivitamina D — durante el tercer trimestre del embarazo y el riesgo de diabetes tipo 1 en niños (274). En la actualidad, no existe una causalidad establecida entre el estatus materno de vitamina D durante el embarazo y el riesgo de enfermedad autoinmune en la descendencia.
Infecciones respiratorias agudas
Más de 200 virus son responsables de causar infecciones familiares del tracto respiratorio superior (TRS), conocidas como el resfriado común, resultando en síntomas de congestión y secreción nasal, tos, dolor de garganta, y estornudos (275). El análisis de datos de corte transversal de 18,883 participantes (de 12 años de edad y mayores) de la Tercera Encuesta Nacional de Examinación de Salud y Nutrición de los EE.UU. (NHANES III) reportó una relación inversa entre las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D o y una reciente (auto-reportada) infección del TRS (ITRS). En comparación a los niveles de vitamina D circulantes iguales a o por encima de los 30 ng/mL, el riesgo de una ITRS fue 24% mayor en los individuos con concentraciones de entre 10 a 29 ng/mL y 36% mayor en aquellos con niveles por debajo de los 10 ng/mL (276). Un análisis de subgrupo indicó que concentraciones séricas bajas de 25-hidroxivitamina D en sujetos con asma y una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) fueron ligados a una mayor susceptibilidad a una ITRS al compararse con las personas sin una enfermedad pulmonar.
En un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo conducido en 322 adultos saludables (edades ≥18 years) dosis mensuales de vitamina D3 (200,000 UI por los primeros 2 meses y 100,000 UI por los 16 meses siguientes) aumentaron significativamente la concentración sérica promedio de 25-hidroxivitamina D del suero (de 29 ng/mL a 48 ng/mL) en el grupo de intervención pero no disminuyó la ocurrencia de ITRS en comparación con placebo (277). Además, en un ensayo clínico más grande, multicéntrico, de cuatro brazos en 2,259 sujetos (de entre 45-75 años de edad) con un historial de adenoma colorrectal, la suplementación diaria de vitamina D3 de 1,000 UI no redujo el número o la duración de los episodios de ITRS durante el invierno o el resto del año, incluso entre los participantes con las concentraciones séricas más bajas de 25-hidroxivitamina D basales (278). Además, el análisis post-hoc de los datos de un ensayo aleatorio controlado con placebo en 644 individuos (60-84 años de edad) encontró que la suplementación mensual con 30,000 UI o 60,000 UI de vitamina D3 por un período máximo de un año no disminuyó significativamente la tasa de prescripciones de antibióticos para las infecciones bacterianas de las vías respiratorias. El análisis estratificado, sin embargo, encontró que las dosis de 60,000 UI/mes disminuyeron el riesgo del uso de antibióticos en un 47% en participantes de 70 años de edad y mayores (279). Además, al compararse al placebo, la suplementación con vitamina D3 (con 2,000 UI/día) en mujeres embarazadas por 3 meses hasta el nacimiento seguida por la suplementación de sus infantes (800 UI/día) a partir de su nacimiento hasta la edad de 6 meses significativamente disminuyó el número de infección respiratorias agudas después del período de intervención, en niños de 6-18 meses de edad (280). Curiosamente, a pesar de la heterogeneidad significativa entre los ensayos, el análisis agrupado de estos datos con el de 21 ensayos adicionales sugirió una reducción general del 12% en la incidencia de ITRS con vitamina D3 administrada como dosis en bolo (cada semana, mes, o cada tres meses), dosis diarias, o una combinación de bolo y dosis diarias (281). Los análisis de subgrupos revelaron una reducción del 42% en el riesgo de ITRS con la suplementación con vitamina D3 en sujetos con concentraciones séricas basales de 25-hidroxivitamina D <10 ng/mL, mientras que no hubo efecto protector de la vitamina D3 en aquellos con concentraciones ≥10 ng/mL. Además, se encontró que las grandes dosis de bolo (≥30,000 UI) no eran efectivas en comparación con las dosis diarias o semanales, de modo que, en los análisis de subgrupos que excluían las dosis de bolo, los regímenes diarios y semanales de vitamina D3 parecían proteger contra la ITRS, independientemente del estatus basal de la vitamina D. Finalmente, el efecto de la suplementación con vitamina D3 en ITRS no parecía variar con la edad, el IMC, la presencia de asma o EPOC, y el estado de vacunación contra la gripe (281).
Los resultados de un gran ensayo clínico en Nueva Zelanda, el Estudio de Evaluación de Vitamina D (ViDA), confirmaron la ineficacia de grandes dosis de bolo de vitamina D para reducir el riesgo de infecciones respiratorias agudas (282). En este ensayo doble ciego controlado con placebo en 5,110 adultos mayores (de 50-84 años al inicio del estudio), la suplementación con una dosis inicial de 200,000 UI de vitamina D3 seguida de 100,000 UI/mes de vitamina D3 durante una mediana de 3.3 años no tuvo ningún efecto sobre la incidencia de (autoinformado) infecciones respiratorias agudas (HR, 1.01; IC del 95%, 0.94-1.07). Tras la estratificación de los datos por estatus de vitamina D, se observó un resultado nulo similar (HR, 1.08; IC del 95%, 0.95-1.23) en los participantes del estudio con concentraciones de vitamina D en la sangre ≤20 ng/ml (≤50 nmol/L; 282).
El recientemente completado VITAL (Ensayo de la Vitamina D y Omega-3) puede proporcionar evidencia adicional de un efecto de la dosificación diaria (2,000 UI/día de vitamina D) sobre el riesgo de infecciones de las vías respiratorias en adultos mayores, aunque la prevención de enfermedades infecciosas es un resultado secundario en el ensayo (204, 283, 284).
En un ensayo en niños en edad preescolar, la suplementación con vitamina D con 2,000 UI/día durante al menos cuatro meses no disminuyó la incidencia (285) o la gravedad (286) de infecciones del tracto respiratorio en invierno en comparación con la suplementación con 400 UI/día durante al menos cuatro meses. La suplementación con 2,000 UI/día dio lugar a concentraciones séricas medias de 25-hidroxivitamina D significativamente más altas en comparación con la dosis más baja (48.7 ng/mL vs. 36.8 ng/mL), pero la dosis de 400 UI puede haber sido suficiente para prevenir las infecciones de tracto respiratorio en estos niños pequeños (285). En un ensayo controlado con placebo en 1,300 niños y adolescentes sanos en zonas rurales de Vietnam (concentraciones basales de 25-hidroxivitamina D de 26 ng/mL para el grupo control y de intervención), la suplementación con 14,000 UI/semana de vitamina D durante ocho meses redujo significativamente la incidencia de infecciones respiratorias virales no relacionadas con la influenza en un 24%, pero no la incidencia de la infección por influenza A o B (287).
Enfermedad por coronavirus, COVID-19
La enfermedad por coronavirus, COVID-19, es causada por una infección con el severo síndrome respiratorio agudo coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Este virus se originó en Wuhan, China a fines de 2019 y se extendió rápidamente por todo el mundo provocando una pandemia global. Síntomas similares a los de la gripe, incluyendo tos, fiebre, fatiga y dificultad para respirar, así como varios otros síntomas diversos caracterizan a COVID-19 (consulte los sitios web de la CDC y la OMS). Los efectos de la enfermedad varían ampliamente, y los más severos resultan en neumonía, dificultad respiratoria, y muerte. Algunas personas infectadas con SARS-CoV-2, sin embargo, son asintomáticas, pero pueden transmitir el virus a otras (288). Además, las personas infectadas con SARS-CoV-2 pueden propagar la enfermedad antes de que experimenten síntomas (es decir, transmisión presintomática) (289), lo que le da importancia al público medidas de salud como lavarse las manos, usar mascarillas, distanciamiento social, y pruebas y rastreo de contactos para reducir la pandemia.
Varios estudios observacionales han examinado la correlación del estado de la vitamina D y la incidencia de COVID-19, y la mayoría — pero no todos (290-292) — han encontrado una deficiencia o insuficiencia de vitamina D asociada con un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2. En un estudio de cohorte retrospectivo de más de 191,000 residentes de los EE.UU. a los que se les administró una prueba de SARS-CoV-2 durante un período de tres meses en la primavera de 2020, la positividad del SARS-CoV-2 se asoció fuertemente con una concentración sérica más baja de 25-hidroxivitamina D, medida a un solo punto en los 12 meses previos a la prueba viral (293). En este estudio, cada incremento de 1 ng/mL de 25-hidroxivitamina D en suero se vinculó con un 1.6% menos de riesgo de positividad para SARS-CoV-2, siendo el riesgo más bajo a concentraciones séricas de 55 ng/mL y superiores (293). En un estudio poblacional retrospectivo entre 7,807 personas en Israel, incluidos 782 casos positivos de SARS-CoV-2, las concentraciones en el plasma de 25-hidroxivitamina D por debajo de 30 ng/mL se asociaron con un 50% más de riesgo de infección por SARS-CoV-2 en comparación con concentraciones más altas de vitamina D (294). La evaluación del estatus de vitamina D en este estudio se realizó antes de la prueba viral, pero faltan detalles sobre el período de tiempo. La relación temporal de la medida del estatus de la vitamina D y la prueba de diagnóstico de COVID también es una preocupación en un análisis de un gran conjunto de datos del Biobanco del Reino Unido, que encontró que el estatus de la vitamina D no estaba asociado con la infección por SARS-CoV-2: el estudio utilizó evaluaciones de estatus de vitamina D realizadas de 10 a 14 años antes de la prueba de diagnóstico COVID-19 (291). De acuerdo con los hallazgos de la mayoría de los estudios disponibles, un pequeño estudio de cohorte retrospectivo (295) y cinco estudios de caso y control (296-300) informaron una asociación inversa del estatus de vitamina D y la infección por SARS-CoV-2. Un meta-análisis de 2021 de 10 estudios observacionales, que incluyeron 361,934 participantes, informó una asociación entre la insuficiencia o deficiencia de vitamina D y un mayor riesgo de COVID-19 (OR, 1.43; IC del 95%: 1.00-2.05), aunque la heterogeneidad entre los estudios fue alta (301). Además, en un análisis de datos del Biobanco del Reino Unido, se descubrió que el uso regular de suplementos de vitamina D estaba asociado con un riesgo 34% menor de infección por SARS-CoV-2 en comparación con los no consumidores de suplementos de vitamina D (292).
Adicionalmente, la mayor parte de la investigación observacional disponible sugiere una asociación entre el estatus bajo de vitamina D y la gravedad de COVID-19, con estudios que encuentran que la deficiencia de vitamina D está relacionada con un mayor riesgo de gravedad de la enfermedad, medido por la necesidad de hospitalización, ingreso a la unidad de cuidados intensivos (302) etapa de la neumonía (en hombres pero no en mujeres; 303), necesidad de ventilación no invasiva (304), necesidad de ventilación mecánica invasiva (305), o una combinación de estos y otros indicadores (297). Otro estudio encontró que el estatus insuficiente de vitamina D, definido como concentraciones de 25-hidroxivitamina D en plasma por debajo de 30 ng/mL, se asoció con una mayor probabilidad de hospitalización relacionada con COVID, pero la asociación no alcanzó significación estadística (p=0,061) excepto en un sub-análisis de personas mayores de 50 años (OR, 2.71; IC 95%: 1.55-4.78; p<0,001) (294). En contraste con la mayor parte de la evidencia hasta la fecha, un estudio de caso y control encontró que la deficiencia de vitamina D no estaba relacionada con la gravedad de COVID-19 (298). Además, algunos estudios han analizado la relación del estatus de vitamina D y la mortalidad por COVID-19, y tres encontraron que la deficiencia de vitamina D se asocia con un mayor riesgo de muerte (303, 305, 306) y dos no encontraron asociación (304, 307), aunque uno de los estudios que no encontró asociación utilizó mediciones del estatus de la vitamina D más de 10 años antes de la prueba de diagnóstico COVID-19 (307).
Dado que existen varios factores de riesgo conocidos de enfermedad grave por COVID-19, incluida la edad avanzada, la obesidad y la diabetes tipo 2 o enfermedad cardiovascular preexistente (308), es importante que los estudios observacionales controlen posibles factores de confusión. Dos estudios cuasiexperimentales informaron que la suplementación en bolo con vitamina D3 (ya sea 50,000 UI por mes o 80,000-100,000 UI cada dos o tres meses) antes o durante la infección por SARS-CoV-2 se asoció con una enfermedad menos grave y una mejor supervivencia en pacientes ancianos frágiles con COVID-19 (309, 310). Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos controlados aleatorios de la suplementación con vitamina D en la prevención y el tratamiento de COVID-19; los resultados de estos ensayos informarán sobre la causalidad de la asociación. Sin embargo, los datos actualmente disponibles indican que la mejora del estatus de la vitamina D a través de la suplementación representa un factor de riesgo modificable para COVID-19.
Tratamiento de Enfermedad
Dermatitis atópica
La dermatitis atópica o eccema es particularmente prevalente en países industrializados, afectando de entre el 10%-20% de los niños y de entre el 1%-3% de los adultos. La dermatitis atópica es un desorden inflamatorio crónico de la piel caracterizada por áreas secas y con prurito (picazón) de la piel en sujetos afectados. La inflamación cutánea local y la disfunción inmune pueden dañar la barrera epidérmica e incrementar la susceptibilidad a las infecciones cutáneas y reacciones atópicas en los individuos afectados. La enfermedad es usualmente asociada con otras enfermedades atópicas, incluyendo alergias a los alimentos, el asma, y la rinitis alérgica (311).
Aunque la etiología de la enfermedad no es completamente explicada, la deficiencia de vitamina D puede contribuir a la aparición y/o severidad de la enfermedad (312). Recientemente, utilizando conjuntos de datos a gran escala de personas caucásicas de ascendencia europea, incluido los consorcios del recurso de UK Biobank (313) y el SUNLIGHT (35), el asma de GABRIEL (314), y eccema EAGLE (315), un estudio de aleatorización mendeliano no encontró asociación entre las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D genéticamente bajas y los riesgos de dermatitis atópica, asma, o altas concentraciones séricas de inmunoglobulina (Ig)-E (316).
Varios estudios aleatorios controlados han examinado si la vitamina D podría ser una herramienta adjunta eficaz en el manejo de la enfermedad, posiblemente mediante la regulación de las reacciones inflamatorias locales y la estimulación de las actividades antimicrobianas en la piel. Además, el efecto beneficioso de la fototerapia observado en casos específicos de dermatitis atópica puede estar parcialmente mediado por la acción de la vitamina D (311). En un pequeño estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 45 pacientes con dermatitis atópica y bajo nivel de vitamina D (70% de los sujetos tenían concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D <20 ng/mL), administración diaria de 1,600 UI de administración oral de vitamina D3, sola o junto con 600 UI/día de vitamina E, durante un período de 60 días redujo significativamente el alcance y la intensidad del eccema, según lo evaluado por el puntaje SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) (317). La vitamina D3 (1,600 UI/día durante 60 días) también mejoró el estatus de la vitamina D y redujo la gravedad de la enfermedad en 53 pacientes con dermatitis atópica en otro pequeño ensayo aleatorizado (318). Más recientemente, la vitamina D3 (1,000 UI/día durante un mes) mejoró la gravedad de la dermatitis atópica relacionada con el invierno en niños mongoles, como lo demuestran los cambios en el Eczema Area and Severity Index (EASI) y los puntajes de la Investigator’s Global Assessment (IGA) (319). Un meta-análisis de cuatro ensayos pequeños (incluidos los citados anteriormente) confirmó que la vitamina D suplementaria puede conducir a mejoras clínicas medibles en las personas afectadas (320). Se necesitan ensayos más grandes para fortalecer estos hallazgos preliminares y determinar el régimen de suplementación más apropiado y efectivo. Es de notarse que el tratamiento tópico de la psoriasis con análogos de la vitamina D ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (FDA) y puede ser efectivo en el manejo de otros desórdenes cutáneos (321).
Enfermedades inflamatorias intestinales
Se cree que varios factores ambientales y genéticos mal definidos contribuyen al desarrollo de la respuesta inmune inapropiada de la microbiota intestinal que causa la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). Mientras que los polimorfismos específicos del RVD pueden estar ligados a un incremento en la susceptibilidad de desarrollar CU y EC (322), se encontró que las ingestas altas de vitamina D y niveles circulantes pronosticados estaban asociados con una reducción en la incidencia de CU y EC en una cohorte amplia de 72,719 mujeres (323). Un meta-análisis de seis estudios observacionales encontró una asociación inversa entre el estatus de la vitamina D y la gravedad de la EC (324). Tres estudios han investigado si la vitamina D3 podría beneficiar a los pacientes con EC, posiblemente a través de la reducción de la inflamación intestinal. En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, la tasa de recaída en pacientes con EC en remisión después de un año de tratamiento fue significativamente menor en aquellos suplementados diariamente con 1,200 UI de vitamina D3 y 1,200 mg de calcio en comparación con aquellos que recibieron calcio por sí solo (13% vs. a 29%) (325). En un segundo estudio piloto, dosis diarias incrementadas de vitamina D3 partiendo de 1,000 UI hasta 5,000 UI, fueron administradas sobre un período de 24 semanas en 18 pacientes con EC a fin de lograr niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D >40 ng/mL. Aunque la mitad de los pacientes fallaron en lograr los 40 ng/mL, la concentración media de 25-hidroxivitamina D fue elevado a 45 ng/mL (a partir de un nivel medio basal de 16 ng/mL), y el mejoramiento general del estatus de la vitamina D fue asociado con una disminución significante de la severidad de la enfermedad según la evaluación de los puntajes vía Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) (326). En un ensayo de tres meses, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 27 pacientes con EC en remisión, la suplementación diaria con vitamina D3 (2,000 UI) mejoró el estatus de la vitamina D pero no tuvo un efecto significativo sobre la permeabilidad intestinal ('intestino permeable') o medidas de inflamación y actividad de la enfermedad (327). Sin embargo, el estudio sugirió que lograr concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D ≥30 ng/mL podría ayudar a disminuir la inflamación intestinal y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Se necesitan estudios adicionales para confirmar la eficacia terapéutica de la vitamina D en las enfermedades inflamatorias intestinales.
Enfermedad cardiovascular
El análisis prospectivo de 41,504 registros médicos electrónicos del estudio Intermountain Heart Collaborative encontró que sólo un tercio de los pacientes tuvieron concentraciones séricas adecuadas de 25-hidroxivitamina D (>30 ng/mL); la insuficiencia de vitamina D (concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D ≤30 ng/mL) fue asociada con un incremento en la prevalencia e incidencia de muchas condiciones cardiovasculares, incluyendo la hipertensión, enfermedad coronaria cardíaca, insuficiencia cardíaca, y accidentes cerebrovasculares (328). El estatus subóptimo de la vitamina D ha sido también ligado a la rigidez arterial y a la disfunción endotelial vascular — fuertes determinantes de la hipertensión incidente y resultados cardiovasculares adversos (329).
Hipertensión
Varios estudios de intervención han evaluado el efecto de la suplementación con vitamina D en la presión sanguínea alta. Un ensayo clínico controlado temprano de 18 hombres y mujeres con hipertensión leve sin tratar; viviendo en Los Países Bajos encontró que la exposición a la radiación UVB tres veces a la semana por seis semanas durante el invierno incrementó las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D en un 162%, disminuyó los niveles de PTH en un 15%, y disminuyó las medidas de la presión sanguínea diastólica y sistólica ambulatoria de 24 horas en un promedio de 6 mm Hg (330). Un reciente meta-análisis de 16 ensayos controlados aleatorios que involucraron 1,879 participantes, tanto saludables como con condiciones cardiometabólicas preexistentes (incluyendo la hipertensión), no encontró una reducción significante en las presiones sistólica y diastólica sanguíneas con la suplementación de vitamina D (800-8,571 UI/día por cinco semanas a un año). Sin embargo, un análisis de subgrupo de seis ensayos encontró una reducción significativa de 1.31 mm Hg en la presión sanguínea diastólica en individuos con condiciones preexistentes. Si bien se pueden esperar mejoras en la presión sanguínea en casos de insuficiencia/deficiencia de vitamina D, los autores notaron que el estatus subóptimo de vitamina D en los participantes no se observó exclusivamente en aquellos con condiciones cardiometabólicas (331). Por el contrario, en dos estudios de intervención recientes — el ensayo de hipertensión con vitamina D de Estiria (332) y el ensayo de la terapia con Vitamina D en individuos con alto riesgo de hipertensión [DAYLIGHT] (333) — los sujetos con (pre)hipertensión suplementada con vitamina D3 (400 a 4,000 UI/día durante dos a seis meses) no mostraron evidencia de disminución de la presión sanguínea, independientemente de sus estatus de vitamina D basales (insuficientes o adecuados, de acuerdo con los límites actuales de la OIM).
Las condiciones que disminuyen la síntesis de vitamina D en la piel, tales como tener la piel de color oscuro, vivir en latitudes templadas, y el envejecimiento, están asociados con el incremento de la prevalencia de la hipertensión (334), sugiriendo que la vitamina D puede disminuir los niveles de la presión sanguínea en grupos selectos de individuos. En el meta-análisis previamente mencionado, un ensayo de cuatro brazos, doble ciego, controlado con placebo fue conducido en 283 afroamericanos que al azar recibieron suplementos de vitamina D3 diarios de 1,000 UI, 2,000 UI, o 4,000 UI por un período de tres meses. La presión sanguínea sistólica se redujo unos 0.66 mm Hg con 1,000 UI/día, 3.4 mm Hg con 2,000 UI/día y en unos 4 mm Hg con 4,000 UI/día mientras que incrementó 1.7 mm Hg en el grupo de placebo cuando se comparó con los valores basales. Una reducción significante del 0.2 mm Hg en la presión sanguínea sistólica fue detectada por cada incremento de 1 ng/mL en la concentración de 25-hidroxivitamina D. Sin embargo, no hubo diferencia estadística en el cambio de tres meses en la presión sanguínea entre la vitamina D3 y el placebo (335). Otro estudio aleatorizado, controlado con placebo en 150 participantes de edad avanzada (edad media, 77 años) mostró que la suplementación con 100,000 UI de vitamina D3 cada tres meses durante un año no disminuyó significativamente la presión arterial en comparación con el placebo (336).
Se necesita más investigación para determinar si la suplementación con vitamina D es útil en la prevención o el manejo de la hipertensión.
Insuficiencia cardiaca congestiva
La insuficiencia cardíaca congestiva (también llamada insuficiencia cardíaca) es caracterizada por un aumento del ritmo cardíaco y la posterior hipertrofia del ventrículo izquierdo del corazón. La insuficiencia cardiaca está asociada con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) reducida, evaluada con un ecocardiograma. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (véase Regulación de la presión sanguínea) son actualmente usados como terapia de primera elección en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Curiosamente, en un estudio de corte transversal reciente en pacientes saludables sometidos a una angiografía coronaria, las concentraciones séricas insuficientes de 25-hidroxivitamina D de <30 ng/mL fueron asociadas con tasas de flujo coronario más pobres (337). El estatus subóptimo de vitamina D también se ha relacionado con un peor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca (338). En los últimos años, varios estudios de intervención han examinado el efecto de la suplementación con vitamina D en personas con insuficiencia cardíaca. En un estudio aleatorio, doble ciego controlado con placebo de 12 semanas, la suplementación diaria con 1,200 UI de vitamina D3 en niños con una insuficiencia cardíaca congestiva crónica llevó a un incremento significativo del estatus de la vitamina D acompañado por una mejora del rendimiento muscular del corazón (FEVI incrementada) como también por niveles más bajos de PTH y citoquinas pro-inflamatorias (339). En otro ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 64 pacientes de la tercera edad con insuficiencia cardíaca, los participantes que recibieron 800 mg/día de calcio y 50,000 UI/semana de vitamina D3 no desempeñaron significativamente mejor en las tareas de rendimiento físico (usadas como proxy para evaluar la capacidad aeróbica y la fortaleza músculo esquelética) en comparación con aquellos suplementados con calcio solo (340). Un meta-análisis reciente de siete pequeños ensayos controlados aleatorizados con placebo en 573 sujetos con insuficiencia cardíaca mostró que la suplementación con vitamina D (de 1,000 UI/día a 50,000 UI/semana) durante seis semanas a nueve meses podría reducir las concentraciones séricas de PTH, tumor necrosis factor α (TNF-α), y proteína C reactiva (PCR). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la FEVI, la concentración de interleucina-10 (IL-10) circulante, y la concentración de renina entre los pacientes tratados con vitamina D y los que recibieron un placebo (341). Finalmente, en el ensayo EVITA (Efecto de la vitamina D sobre la mortalidad por todas las causas) en pacientes con insuficiencia cardíaca en etapa terminal y estatus inadecuado de la vitamina D (valores basales de 25-hidroxivitamina D en suero, 8.6-19.7 ng/mL), suplementación con 4,000 UI/día durante tres años no redujo el riesgo de mortalidad en comparación con el placebo (342).
Fuentes
Luz solar
La radiación solar ultravioleta-B (UVB; longitudes de onda de 290 a 315 nanómetros) estimula la producción de vitamina D3 en la epidermis de la piel (343). La exposición a la luz solar puede proveer a la mayoría de las personas de su requerimiento entero de vitamina D. Los niños y adultos jóvenes que pasan un tiempo corto en exteriores, dos o tres veces a la semana, generalmente sintetizan toda la vitamina D que necesitan para prevenir una deficiencia. Un estudio reportó que las concentraciones séricas de vitamina D luego de la exposición a una dosis eritemal mínima de luz solar estimulada (la cantidad de luz requerida para causar un leve enrojecimiento de la piel) en todo el cuerpo fue equivalente a ingerir aproximadamente de 10,000 a 25,000 UI de vitamina D (344). Las personas con un color de piel oscuro sintetizan notablemente menos vitamina D con la exposición a luz solar que aquellas con piel de color más claro (34). Adicionalmente, los adultos mayores tienen una capacidad reducida para sintetizar vitamina D a partir de la exposición a la luz solar y frecuentemente utilizan bloqueador solar o ropa protectora con el fin de prevenir el cáncer a la piel y el daño solar. La aplicación de bloqueador solar con un FPS de 10 reduce la producción de vitamina D en un 90% (30). En latitudes cercanas a los 40 grados norte y 40 grados sur (Boston está a 42 grados norte), hay radiación UVB insuficiente disponible para la síntesis de vitamina D desde noviembre hasta principios de marzo. Diez grados más al norte o al sur (Edmonton, Canadá) el "invierno de vitamina D" se extiende desde mediados de octubre a mediados de marzo. Se ha estimado que unos 15 minutos de exposición solar diaria en manos, brazos, y cara, alrededor de las 12 pm a través de todo el año en latitudes de 25 grados (Miami, FL) y durante la primavera, verano, y otoño, en latitudes de 42 grados (Boston, MA), pueden proveer a un individuo de piel clara con 1,000 UI de vitamina D (345).
Fuentes alimenticias
La vitamina D se encuentra de forma natural en solo algunos pocos alimentos como pescados grasos (macarela, salmón, sardinas), aceites de hígado de pescado, huevos de gallinas que han sido alimentadas con vitamina D, y hongos expuestos a la luz solar o radiación UVB. En los EE.UU., la leche y la fórmula infantil son fortificadas con vitamina D para que contenga 400 UI (10 μg) por cuarto. Sin embargo, otros productos lácteos, como el queso y el yogurt, no siempre son fortificados con vitamina D. Algunos cereales, panes, y jugos de frutas, pueden también ser fortificados con vitamina D. Realizar estimados precisos de la ingesta recomendada promedio de vitamina D resulta difícil debido a la alta variabilidad del contenido de vitamina D de los alimentos fortificados (346). El contenido de vitamina D de algunos productos ricos en vitamina D están listados en la Tabla 2 en ambos unidades internacionales (UI) y microgramos (μg). Para obtener más información sobre el contenido de nutrientes de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de alimentos de la USDA. El metabolito 25-hidroxivitamina D también está presente en niveles bajos en ciertos alimentos, como carnes, productos lácteos, y huevos (347, 348).
Suplementos
La mayoría de los suplementos de vitamina D disponibles sin una prescripción contienen colecalciferol (vitamina D3). Los suplementos multivitamínicos generalmente contienen 400 UI-1,000 UI (10 μg-25 μg) de vitamina D2 o vitamina D3. Los suplementos de vitamina D de un solo ingrediente pueden aportar entre 400 a 5,000 UI de vitamina D3, pero 400 UI es la dosis más comúnmente disponible (66). Varios suplementos de calcio también pueden proporcionar vitamina D. Un meta-análisis de ensayos aleatorios controlados sugirió que las dosis en bolo de vitamina D2 (ergocalciferol) pueden no ser siempre tan efectivas como la vitamina D3 para elevar las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D, pero no hay diferencia en eficacia se encontró con la suplementación diaria con vitamina D2 o vitamina D3 (349). Sin embargo, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 25 semanas, encontró que la suplementación diaria con 1,000 UI de vitamina D3 iniciada al final del verano es más eficaz que la vitamina D2 para mantener las concentraciones de 25-hidroxivitamina D en verano durante los meses de otoño e invierno (350).
Existe un interés creciente en el uso de la forma hidroxilada de colecalciferol, 25-hidroxivitamina D3 (calcidiol; calcifediol), como suplemento. Este metabolito de la vitamina D es sintetizado por el hígado de humanos y animales a partir del colecalciferol producido en la piel o consumido en la dieta, y está presente en algunos alimentos (por ejemplo, carnes, leche, huevos) en niveles bajos (347, 348). En general, los estudios clínicos han encontrado que el calcifediol es de dos a cinco veces más potente para aumentar las concentraciones de 25-hidroxivitamina D en la sangre en comparación con la suplementación con dosis equivalentes de colecalciferol (351-359). Por lo tanto, la suplementación con calcifediol puede representar un medio para mejorar el estatus de la vitamina D de manera rápida y constante con dosis más bajas que el colecalciferol y puede beneficiar a aquellos individuos con condiciones que disminuyen la absorción intestinal del colecalciferol (359). Sin embargo, la forma de 25-hidroxivitamina D3 no está disponible actualmente como suplemento de venta libre en los Estados Unidos.
Seguridad
Toxicidad
La toxicidad por vitamina D (hipervitaminosis D) no ha sido observada como resultado de la exposición solar. La razón es que la exposición solar excesiva genera un cierto número de fotoproductos biológicamente inertes provenientes del 7-dehidrocolesterol y el colecalciferol (3). La toxicidad por vitamina D induce una concentración sérica anormalmente elevada de calcio (hipercalcemia), los que podrían resultar en pérdida de hueso, cálculos renales, y la calcificación de órganos como el corazón y riñones si no es tratada por un largo período de tiempo. Se ha observado hipercalcemia posterior a dosis diarias superiores a 50,000 UI de vitamina D (360). En general, la investigación sugiere que la toxicidad por vitamina D es muy poco probable en personas saludables con niveles de ingesta menores a 10,000 UI/día (361-363). Sin embargo la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estableció conservadoramente un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de 4,000 UI/día (100 μg/día) para todos los adultos (Tabla 3). Ciertas condiciones médicas pueden incrementar el riesgo de hipercalcemia en respuesta a la vitamina D, incluyendo el hiperparatiroidismo primario, la sarcoidosis, tuberculosis, y linfoma (361). Las personas con estas condiciones podrían desarrollar hipercalcemia en respuesta a cualquier aumento en la nutrición de vitamina D y deben consultar a un profesional de la salud calificado con relación a cualquier aumento en la ingesta de vitamina D.
Interacciones con drogas/fármacos
Los siguientes medicamentos no deben tomarse al mismo tiempo que la vitamina D porque pueden disminuir la absorción intestinal de vitamina D: colestiramina (Questran), colestipol (Colestid), orlistat (Xenical), y aceite mineral (364, 365). Los siguientes medicamentos incrementan el metabolismo de la vitamina D y podrían disminuir las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D: fenitoína (Dilantin), fosfenitoína (Cerebyx), fenobarbital (Luminal), carbamazepina (Tegretol), y rifampicina (Rimactane) (6). La cimetidina, un bloqueador H2 que suprime la secreción de ácido del estómago, inhibe la hidroxilación de la vitamina D en el hígado (366). El tratamiento del reflujo ácido, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), o las úlceras con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol) pueden interferir con la absorción de calcio y aumentar el riesgo de fracturas, por lo que se recomienda a los pacientes que tomen suplementos de calcio y vitamina D (367). El medicamento antimicótico oral, ketoconazol, inhibe la enzima 25-hidroxivitamina D3-1α-hidroxilasa y se ha encontrado que reduce las concentraciones séricas de 1α, 25-hidroxivitamina D en hombres sanos (368). La Sociedad de Endocrinología también recomienda monitorear el estatus de la vitamina D de pacientes tratados con glucocorticoides y drogas para el tratamiento del VIH ya que estos medicamentos incrementan el catabolismo de la 25-hidroxivitamina D (40). El uso de algunos agentes citostáticos (inhibidores del crecimiento celular) puede también incrementar la degradación de la 25-hidroxivitamina D y 1α,25-hidroxivitamina D en pacientes con cáncer bajo quimioterapia (6). La inducción de hipercalcemia por niveles tóxicos de vitamina D puede precipitar la arritmia cardíaca en pacientes tratados con digoxina (Lanoxin) (366). La hipercalcemia también puede reducir la efectividad del verapamilo (Calan) y el diltiazem (Cardizem) en la fibrilación auricular (366).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
El Instituto Linus Pauling recomienda que adultos generalmente sanos tomen 2,000 UI (50 μg) de vitamina D suplementaria diariamente. La mayoría de los multivitamínicos contienen 400 UI (10 μg) de vitamina D, y los suplementos de vitamina D de un solo ingrediente se encuentran disponibles para la suplementación adicional. La exposición al sol, la dieta, el color de piel, y el índice de masa corporal (IMC) tienen un impacto variable y sustancial sobre los niveles corporales de vitamina D. Para ajustarse a las diferencias individuales y asegurar un estatus adecuado de vitamina D corporal, el Instituto Linus Pauling recomienda apuntar hacia una concentración sérica de 25-hidroxivitamina D de por lo menos 30 ng/mL (75 nmol/L). Estudios basados en la observación sugieren que concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D de entre 30 ng/mL y 60 ng/mL están asociadas con riesgos menores de resultados de la salud adversos, incluyendo cánceres y enfermedades autoinmunes.
La Academia Estadounidense de Pediatría actualmente sugiere que todos los bebés, niños, y adolescentes, reciban 400 UI de vitamina D suplementaria diariamente (19). De acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad de Endocrinología (40), el Instituto Linus Pauling recomienda ingestas diarias de 400 a 1,000 UI (10 a 25 μg) de vitamina D en infantes y 600 a 1,000 UI (15 a 25 μg) de vitamina D en niños y adolescentes. Dado el contenido promedio de vitamina D de la leche materna, la fórmula infantil, y las dietas de niños y adolescentes, puede ser necesaria la suplementación para cumplir con estas recomendaciones.
Adultos mayores (>50 años)
La suplementación diaria con 2,000 UI (50 μg) de vitamina D es especialmente importante en adultos mayores, debido a que el envejecimiento es asociado con una capacidad reducida de sintetizar vitamina D en la piel luego de su exposición al sol.
Autores y Críticos
Originalmente escrito en Marzo de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio de 2017 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Octubre de 2017 por:
Adrian F. Gombart
Investigador Principal, Instituto Linus Pauling
Profesor Asociado, Departamento de Bioquímica y Biofísica
Universidad Estatal de Oregon
Traducido al Español en 2019 por:
Natsumi Then Shimazaki
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
La actualización de este artículo en el 2017 fue respaldada por una subvención de Pfizer Inc.
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Última actualización 5/6/21 Derechos de autoría 2000-2023 Instituto Linus Pauling
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Vitamina E
Contenido
Resumen
- La vitamina E de origen natural incluye ocho isoformas liposolubles: α-, β-, γ-, y δ-tocoferol y α-, β-, γ-, y δ-tocotrienol. A pesar de ello, el cuerpo preferencialmente usa el α-tocoferol, y solo la suplementación con α-tocoferol puede revertir los síntomas de la deficiencia de vitamina E. (Más información)
- El α-tocoferol funciona como un antioxidante rompe cadenas, previniendo la propagación de radicales libres en membranas y lipoproteínas del plasma. El α-tocoferol es también más propenso a estar involucrado en el fortalecimiento de ciertos aspectos de la inmunidad celular. (Más información)
- La deficiencia de vitamina E puede ser causad por trastornos de malabsorción de grasas o por anormalidades genéticas que afectan el transporte de vitamina E. Los síntomas de una deficiencia severa incluyen ataxia inducida por deficiencia de vitamina E, neuropatía periférica, debilidad muscular, y daño a la retina del ojo. (Más información)
- La ingesta diaria recomendada (IDR) actual es de 15 mg/día de α-tocoferol. Se estima que más del 90% de los adultos americanos no satisfacen el requerimiento estimado promedio (REP) de 12 mg/día de α-tocoferol. (Más información)
- Ensayos aleatorios controlados que investigan la prevención primaria y/o secundaria de las enfermedades crónicas, como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, y las cataratas, actualmente no apoyan un efecto preventivo del α-tocoferol suplementario. (Más información)
- Evidencia clínica limitada sugiere que la suplementación con vitamina E pudiese ser beneficial para el manejo de la degeneración macular relacionada con la edad y enfermedades por hígado graso secundarias a la diabetes mellitus tipo 2. (Más información)
- Se encontró que la suplementación con α-tocoferol retrasa el deterioro cognitivo o perdida de habilidades funcionales en sujetos con deterioro cognitivo en algunos, pero no en todos, los estudios clínicos. (Más información)
- Semillas de plantas, especialmente semillas de girasol, almendras y avellanas, son fuentes ricas en α-tocoferol tanto que muchos aceites vegetales (p. ej., aceite de oliva y aceite de canola) también contienen α-tocoferol. Otras fuentes incluyen tomates, aguacates, espinacas, espárragos, acelgas, y brócoli. (Más información)
- Altas dosis de α-tocoferol suplementario pueden interferir con la cascada de coagulación sanguínea dependiente de la vitamina K e incrementar el riesgo de sangrado en individuos que toman drogas anticoagulantes. Un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el α-tocoferol en adultos está establecido en 1,000 mg/día y se aplica a todos los posible estereoisómeros del α-tocoferol. (Más información)
El termino vitamina E describe una familia de ocho moléculas liposolubles con actividades antioxidantes: cuatro isoformas del tocoferol (α-, β-, γ-, y δ-tocoferol) y cuatro isoformas del tocotrienol (α-, β-, γ-, y δ-tocotrienol) (Figura 1). Solo una forma, el α-tocoferol, satisface los requerimientos humanos de vitamina E (véase La IDR). En el hígado humano, el α-tocoferol es la forma de la vitamina E que es preferencialmente unida a la proteína de transferencia de α-tocoferol (α-TTP) e incorporada en las lipoproteínas que transportan el α-tocoferol en la sangre para su entrega a los tejidos extrahepáticos. Por lo tanto, es la forma predominante de la vitamina E encontrada en la sangre y los tejidos (1). Además, el α-tocoferol parece ser la forma de la vitamina E con la mayor importancia nutricional, tanto que será el tema principal de la siguiente discusión.
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
Función
α-Tocoferol
α-Tocoferol natural versus sintético
El α-tocoferol natural, producido por las plantas encontrado en los alimentos tiene una configuración-RRR en la position-2, 4’, y 8’ de la molécula del α-tocoferol (erróneamente referida como d-α-tocoferol) (véase Figura 1). Sintetizado químicamente el todo-rac-α-tocoferol (todo-racémico-α-tocoferol; incorrectamente etiquetado dl-α-tocoferol) es una mezcla de ocho estereoisómeros del α-tocoferol, la cual se originó a partir de tres carbonos quirales en las posiciones- 2, 4’, y 8’: RRR-, RSR-, RRS-, RSS-, SRR-, SSR-, SRS-, y SSS-α-tocoferol (véase Figura 1). Mientras que todos los estereoisómeros tienen una actividad antioxidante in vitro equivalente, solo las formas en la conformación-R en la posición 2 (nótese 2R) satisfacen los requerimientos de vitamina E en los humanos (2).
Actividad antioxidante
La función principal del α-tocoferol en los humanos es aquella de un antioxidante liposoluble. Las grasas, las cuales son una parte integral de todas las membranas celulares, son vulnerables al daño a través de la peroxidación lipídica por los radicales libres. El α-tocoferol es únicamente adecuado para interceptar los radicales peroxilo y así prevenir una reacción en cadena de la oxidación de los lípidos (Figura 2). Cuando una molécula de α-tocoferol neutraliza un radical libre, esta es oxidada y su capacidad antioxidante se pierde. Otros antioxidantes, como la vitamina C, son capaces de regenerar la capacidad antioxidante del α-tocoferol (Figura 2) (revisado en 1).
Aparte de mantener la integridad de las membranas celulares en todo el cuerpo, el α-tocoferol protege de la oxidación a las grasas en las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las lipoproteínas son partículas compuestas de lípidos y proteínas que transportan grasas a través del torrente sanguíneo. Las LDL transportan específicamente colesterol del hígado a los tejidos del cuerpo. Las LDL oxidadas han sido involucradas en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (3).
Efectos en la inmunidad celular
Otras funciones del α-tocoferol son propensas a ser relacionadas con su capacidad antioxidante (1). Por lo tanto, el α-tocoferol puede proteger las propiedades fisiológicas de las membranas de bicapa lipídica y podría influenciar la actividad de las proteínas y enzimas de la membrana (4). En estudios de cultivo celular, se encontró que el α-tocoferol mejora la formación de una unión adhesiva (conocida como sinapsis inmune) entre los linfocitos T naïve y las células presentadoras de antígeno (CPA), la cual eventualmente estimuló la activación y proliferación de células T (véase Prevención de Enfermedades) (5, 6).
[Figura 2 - Clic para Agrandar]
γ-Tocoferol y tocotrienoles
Las formas de la vitamina E distintas del α-tocoferol también son conocidas por ser potentes antioxidantes. Se piensa que los tocotrienoles y el γ-tocoferol son mejores catadores de radicales peroxilo y de especies reactivas de nitrógeno, respectivamente, que el α-tocoferol (7). A pesar de todo, en el cuerpo, (1) el α-tocoferol es preferencialmente retenido en el hígado por la unión a la proteína de transferencia de α-tocoferol (α-TTP), la cual incorpora α-tocoferol en las lipoproteínas para su entrega en los tejidos extrahepáticos; y (2) las formas de la vitamina E distintas del α-tocoferol son activamente metabolizadas y excretadas. Por lo tanto, mientras el γ-tocoferol es la forma más común de la vitamina E en la dieta americana (8), sus concentraciones en el plasma y tejidos son generalmente más bajas que aquellas del α-tocoferol, y más γ-tocoferol es excretado en la orina que α-tocoferol, sugiriendo que menos γ-tocoferol es necesario para el uso por el cuerpo (1).
Estudios conducidos in vitro y en animales han indicado que el γ-tocoferol y su principal metabolito, γ carboxietil hidroxicroman (γ-CEHC), podrían desempeñar un papel en la protección del cuerpo del daño inducido por radicales libres en varias condiciones de estrés oxidativo e inflamación (revisado en 7). Estudios de intervención limitados (destacados en 7) no han demostrado convincentemente un potencial efecto anti-inflamatorio del γ-tocoferol en humanos. A pesar de todo, en dos estudios aleatorios, controlados con placebo recientes, la suplementación a fumadores con γ-tocoferol potencio beneficios a corto plazo del abandono del hábito de fumar (con o sin terapia de reemplazo de nicotina) en la función endotelial vascular (9, 10).
Numerosos estudios preclínicos han sugerido que los tocotrienoles podrían ser beneficiosos en la prevención de enfermedades crónicas (11). Por lo tanto, los tocotrienoles (especialmente δ-tocotrienol) han mostrado mayores efectos anti-proliferativos y pro-apoptóticos que los tocoferoles en líneas de células malignas (12). Sin embargo, un cierto número de factores, incluyendo dosis, formulación, y tipo de estudio de población, afectan la biodisponibilidad de los tocotrienoles y podrían socavar su eficacia putativa en humanos (13). No existen datos actuales disponibles sobre la eficacia de los tocotrienoles suplementarios en humanos (11).
Interacción con nutrientes
Ácidos grasos dietarios y circulantes
El mecanismo de digestión y absorción de la vitamina E en las células intestinales (enterocitos) no está claro, pero requiere de ácidos biliares y enzimas pancreáticas, y el empaquetado junto con la grasa dietaría en quilomicrones. La eficiencia de la absorción de vitamina E se incrementa con la cantidad de grasa en los alimentos ingeridos, tal que la absorción de vitamina E proveniente de suplementos es más propensa a ser mínima con comidas bajas en grasas (14, 15).
En la circulación, todas las lipoproteínas (es decir, VLDL, LDL, y HDL) están involucradas en el transporte y distribución de α-tocoferol a los tejidos (1). Concentraciones incrementadas de lípidos (colesterol y triglicéridos) en la sangre han sido correlacionadas con concentraciones mayores de α-tocoferol en el suero. Sin embargo, si una alta concentración de lípidos en la sangre está asociada con un recambio más lento de lipoproteínas, entonces la distribución de α-tocoferol a los tejidos podría ser substancialmente alterada (16).
Vitamina C
Unos pocos estudios en humanos que usaron condiciones de estrés oxidativo han demostrado la importancia de la vitamina C (ácido ascórbico) en el reciclaje del α-tocoferol oxidado de regreso a su estado reducido (véase Figura 2). El estrés oxidativo causado por fumar cigarrillos acelera el agotamiento de α-tocoferol del plasma en personas que fuman en comparación con aquellos que no fuman (17). En un ensayo doble ciego, controlado con placebo en 11 fumadores y 13 no fumadores a los cuales se les administro α-tocoferol y γ-tocoferol que fue marcado con deuterio (por lo tanto, rastreable), la suplementación con vitamina C redujo la tasa de perdida de vitamina E en el plasma, muy probablemente por la regeneración de radicales tocoferilo de regreso a formas no oxidadas (18).
Vitamina K
Un estudio en adultos con un estatus de coagulación normal encontró que la suplementación diaria con 1,000 UI (670 mg) de RRR-α-tocoferol por 12 semanas disminuyo la γ-carboxilación de la protrombina, un factor dependiente de la vitamina K en la cascada de coagulación (19). Individuos que toman drogas anticoagulantes como la warfarina y aquellos que están deficientes de vitamina K no deberían tomar suplementos de vitamina E sin supervisión médica debido al riesgo incrementado de sangrado (véase Seguridad) (20).
Deficiencia
Causas
La deficiencia severa de vitamina E raramente ocurre en humanos per ha sido observada como un resultado de la malnutrición (21). La deficiencia severa de vitamina E ha sido asociada con defectos genéticos específicos que afectan el transporte de α-tocoferol por la proteína de transferencia de α-tocoferol (α-TTP) y las lipoproteínas. La deficiencia de vitamina E ha sido también observada en individuos con síndromes de malabsorción de grasas, los cuales perjudican la absorción de grasas dietarías y por consiguiente las vitaminas liposolubles con la vitamina E (véase Interacción con nutrientes) (21).
Síntomas
La deficiencia severa de vitamina E resulta en síntomas neurológicos, incluyendo balance y coordinación deterioradas (ataxia espinocerebelosa), lesión de los nervios sensoriales (neuropatía periférica), debilidad muscular (miopatía) y daño a la retina del ojo (retinopatía). Por esta razón, la gente que desarrolla neuropatía periférica, ataxia, o retinitis pigmentosa (RP) por causas desconocidas debiera ser examinada por deficiencia de vitamina E (21). Los resultados de un ensayo controlado aleatorio en 601 pacientes con formas comunes de RP indicaron que la suplementación diaria con 400 UI de todo-rac-α-tocoferol (180 mg de RRR-α-tocoferol) modestamente pero significantemente incremento la perdida de la función de la retina (22). En contraste, la suplementación diaria con 15,000 UI de vitamina A (4,500 μg de EAR) significantemente alentó la perdida de la función de la retina sobre un periodo de cuatro a seis años, sugiriendo que los pacientes con formas comunes de RP podrían beneficiarse de la suplementación con vitamina A a largo plazo pero deberían evitar altas dosis de vitamina E suplementaria.
Defectos hereditarios en la α-TTP están asociados con un síndrome característico llamando AVED (Ataxia con Deficiencia de Vitamina E). Un reciente estudio de caso reporto que la discapacidad visual en un paciente de edad media con AVED fue causada por tanto la RP como por la aparición temprana de degeneración macular (23). La suplementación con altas dosis de vitamina E (800-1,200 mg/día) es usada para prevenir el deterioro neurológico en sujetos con AVED (21).
Por otra parte, el desarrollo del sistema nervioso parece ser especialmente vulnerable a la deficiencia de vitamina E. Por lo tanto, niños con severa deficiencia de vitamina E al nacer rápidamente experimentan síntomas neurológicos irreversibles si no son tratados con vitamina E. En contraste, individuos que desarrollan desordenes gastrointestinales que afectan la absorción de vitamina E en la adultez podrían no desarrollar síntomas neurológicos por 10-20 años (21). Debe también notarse que los síntomas neurológicos causados por la deficiencia de vitamina E no se han reportado en individuos saludables que consumen dietas bajas en vitamina E.
Deficiencia marginal
Aunque la deficiencia franca de vitamina E es rara, la ingesta marginal de vitamina E es relativamente común. Entre 1988 y 1994, la Encuesta Nacional de Salud y Examen Nutricional III de los EE.UU. (NHANES III) examinó la ingesta recomendada y las concentraciones sanguíneas de α-tocoferol en 16,295 adultos. El estudio reportó que alrededor de un tercio de todos los participantes tuvieron concentraciones sanguíneas de α-tocoferol por debajo de los 20 micromoles/litro (μmol/L) — se eligió este valor de corte debido su asociación con un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares (24). Datos más recientes de 18,063 participantes en NHANES 2003-2006 indicaron una ingesta dietaría promedio de α-tocoferol de los alimentos (incluyendo fuentes enriquecidas y fortificadas) entre adultos americanos de 7.2 mg/día (25). Esta ingesta se encuentra bien por debajo de la ingesta diaria recomendada actual de 15 mg/día (véase la IDR). En este nivel de ingesta dietaría, más del 93% de los adultos americanos no satisfacen el requerimiento estimado promedio (REP) de 12 mg/día para la vitamina E (25). Además, un reciente estudio de caso y control anidado en mujeres de Bangladesh sugirió que un estatus de vitamina E inadecuado durante el embarazo temprano puede estar asociado con un incremento en el riesgo de aborto (26).
Se piensa que el fumar cigarrillos incrementa la utilización de α-tocoferol tal que los fumadores podrían estar en un riesgo incrementado de deficiencia en comparación con los no fumadores (17). También, el análisis de 19 años de seguimiento del estudio del Alfa-Tocoferol y del Beta-Caroteno para prevención del Cáncer (ATBC) en fumadores mayores de sexo masculino indicó que los participantes en el quintil más elevado frente a aquellos en el nivel más inferior de las concentraciones de α-tocoferol en el suero (>31 μmol/L vs. <23 μmol/L) al inicio del estudio tuvieron riesgos reducidos de mortalidad total y por causa especifica (27).
Se desconoce si la deficiencia margina de vitamina E incrementa el riesgo de enfermedades crónicas (1).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La IDR para la vitamina E fue revisada por última vez por la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina de los EE.UU. en el 2000 (Tabla 1) (2). La IDR está basada en gran parte en los resultados de estudios realizados en la década de 1950 en hombres alimentados con dietas deficientes de vitamina E. En un análisis de tubos de ensayo, la vitamina E suprimió la degradación de eritrocitos (conocida como hemólisis) inducida por peróxido de hidrógeno. Debido a que también se ha reportado hemólisis en niños con deficiencia severa de vitamina E, el efecto preventivo de la vitamina E contra la hemolisis inducida por el daño oxidativo se consideró a este análisis in vitro como una prueba clínicamente relevante para evaluar el estado de la vitamina E. Es importante destacar que esto significa que la IDR mas reciente para la vitamina E continúa estando basada en la prevención de síntomas de deficiencia, en vez de la promoción de salud y la prevención de enfermedades crónicas.
Las formas del α-tocoferol que satisfacen las ingestas recomendadas son el RRR-α-tocoferol — la única forma de la vitamina E originada naturalmente — y los tres isómeros sintéticos, RRS-, RSR-, y RSS- α-tocoferol, los cuales se encuentran en suplementos nutricionales y alimentos fortificados.
La Tabla 1 lista la IDR para el α-tocoferol expresado en miligramos (mg) y unidades internacionales (UI).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos | Hembras | ||
|---|---|---|---|---|---|
| mg/día | UI/día | mg/día | UI/día | ||
| Infantes (IA) | 0-6 meses |
4
|
6
|
4
|
6
|
| Infantes (IA) | 7-12 meses |
5
|
7.5
|
5
|
7.5
|
| Niños | 1-3 años |
6
|
9
|
6
|
9
|
| Niños | 4-8 años |
7
|
10.5
|
7.5
|
10.5
|
| Niños | 9-13 años |
11
|
16.5
|
11
|
16.5
|
| Adolescentes | 14-18 años |
15
|
22.5
|
15
|
22.5
|
| Adultos | 19 años y más |
15
|
22.5
|
15
|
22.5
|
| Embarazo | Todas las edades |
-
|
-
|
15
|
22.5
|
| Período de lactancia | Todas las edades |
-
|
-
|
19
|
28.5
|
|
*Estas ingestas recomendadas se limitan a las formas 2R- estereoisoméricas del α-tocoferol. |
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Prevención de Enfermedades
Deterioro de la función inmune relacionado a la edad
El decline natural relacionado a la edad de la función inmune está acompañado por un incremento en la susceptibilidad a infecciones, una respuesta más pobre a la inmunización, y riesgos mayores de desarrollar canceres y enfermedades autoinmunes. Se ha demostrado que el α-tocoferol mejora específicamente la respuesta inmune mediada por células T la cual declina con el avance de la edad (revisado en 28). La respuesta deteriorada de las células T ha sido parcialmente asociada con una capacidad reducida de las células T naïve para ser activadas durante la presentación de antígenos y para producir interleucina-2 (IL-2) y proliferar como resultado (6). Sin embargo, muy pocos estudios han abordado la asociación potencial entre el α-tocoferol y la función inmune en humanos (28). En un estudio de intervención de menor escala en adultos mayores (edad promedio, 70 años), la suplementación con 200 mg/día de todo-rac-α-tocoferol (equivalente a 100 mg de RRR-α-tocoferol) por tres meses significantemente mejoró la actividad citotóxica de las células asesinas naturales (NK), la quimiotaxis de neutrófilos, la respuesta fagocítica, y mejoró la proliferación de linfocitos inducida por mitógenos y la producción de interleucina-2 (IL-2) en comparación al inicio del estudio (29). En un ensayo más temprano, la suplementación diaria de adultos mayores sanos (≥65 años de edad) con 200 mg de todo-rac-α-tocoferol por 235 días también mejoró la inmunidad mediada por los linfocitos T — medida con una prueba de piel de reacción de hipersensibilidad retardada (DTH) — e incremento la producción de anticuerpos en respuesta a las vacunas contra la hepatitis B y el tétanos (30).
Dosis menores de α-tocoferol fallaron en mejorar la respuesta de DTH en comparación al placebo en otro estudio en participantes saludables (edades, de 65-80 años) (31). Un ensayo aleatorio, controlado con placebo en 617 residentes de asilos de ancianos (≥65 años de edad) reportó que la suplementación con 200 UI de α-tocoferol sintético (90 mg de RRR-α-tocoferol) por un año significantemente disminuyo el riesgo de contraer infecciones de las vías respiratorias superiores, especialmente el resfriado común, pero no tuvo efecto en las infecciones de las vías respiratorias inferiores (pulmones) (32). Mas investigación es necesaria para examinar si la vitamina E suplementaria podría mejorar la función inmune y reducir el riesgo de infecciones en adultos mayores.
Enfermedades cardiovasculares
Prevención primaria: en adultos sanos
Estudios basados en la observación: Los resultados de varios estudios basados en la observación de gran escala en hombres y mujeres han sugerido una relación inversa entre el consumo de vitamina E y el riesgo de infarto al miocardio o muerte por enfermedades cardiacas. Cada estudio tuvo un diseño prospectivo que midió la ingesta de vitamina E en personas generalmente sanas a las cuales se les dio un seguimiento sobre un periodo de tiempo para determinar la aparición de eventos cardiovasculares y analizar la asociación entre la exposición y el (los) resultado(s). En dos de los estudios, los individuos que consumían más de 7 mg/día de α-tocoferol dietario eran aproximadamente 35% menos propensos a morir de una enfermedad cardiaca que aquellos que consumían menos de 3-5 mg/día de α-tocoferol (33, 34). Otros dos estudios de gran escala observaron un riesgo significativamente reducido de una enfermedad cardiaca solo en mujeres y hombres que consumían al menos 100 UI (67 mg)/día de RRR-α-tocoferol (35, 36).
Estudios de intervención: Un ensayo de intervención, aleatorio controlado con placebo en 39,876 mujeres (≥45 años de edad) participantes del Estudio de Salud de las Mujeres (Women's Health Study [WHS]) encontró que la suplementación con 600 UI (400 mg) de RRR-α-tocoferol cada dos días por 10 años resulto en una reducción del 34% de infarto al miocardio no-fatal y una reducción del 49% en muertes relacionadas a lo cardiovascular pero solo en mujeres con edades de por lo menos 65 años al inicio del estudio (representando 10% de los participantes del estudio) (37). Análisis posteriores de los datos del WHS mostraron que las mujeres en el brazo de la vitamina E del estudio experimentaron una reducción del 21% del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en comparación al placebo: la reducción fue del 12% en mujeres menores de 55 años de edad, 26% en mujeres de 65 años de edad y mayores, y 44% en mujeres con un historial de TEV. Otro ensayo controlado aleatorio de gran escala — el Physicians’ Health Study II (PHSII) — conducido en hombres de mediana edad saludables no encontró algún efecto significante de 400 UI de α-tocoferol sintético (180 mg de RRR-α-tocoferol), administrado cada dos días por ocho años, en el riesgo de eventos cardiovasculares importantes en la cohorte entera y en los análisis de subgrupos (40). Además, preocupaciones fueron planteadas con respecto al posible efecto dañino de la suplementación con altas dosis de vitamina E en el riesgo de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en esta cohorte (40).
Prevención secundaria: en individuos con o en riesgo de enfermedades cardiovasculares
Factores de riesgo convencionales de las enfermedades cardiovasculares (ECV) incluyen fumar cigarrillos, falta de actividad física, hipertensión, dislipidemia y tener sobrepeso o estar obeso. Se piensa también que otros factores tales como el estrés oxidativo y la inflamación contribuyen al incremento del riesgo de ECV, especialmente en pacientes con condiciones crónicas como la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad renal crónica. Aunque los ensayos no parecen apoyar ningún beneficio cardiovascular en sujetos sanos de mediana edad y mayores, la suplementación con vitamina E podría ayudar a mejorar la salud cardiovascular y/o disminuir el riesgo de ECV en específico, sujetos en alto riesgo.
Estudios basados en la observación: La presencia de placas ateroscleróticas en las paredes arteriales es una de las marcas distintivas de las enfermedades cardiovasculares. La ruptura de placa que causa la formación de coágulos sanguíneos es la causa usual de infartos al miocardio y cerebrovasculares. El estudio de corte transversal Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Disease In Manfredonia (ACADIM) en 640 individuos en riesgo reportó una asociación inversa entre el grosor íntima-media carotídeo (GIMC) — un marcador de aterosclerosis — y las concentraciones circulantes de antioxidantes, incluyendo la vitamina E (41). Sin embargo, otros estudios basados en la observación no encontraron asociación alguna entre las concentraciones de vitamina E plasmáticas y el GIMC (revisado en 42).
Estudios de intervención: Un estudio controlado aleatorio pequeño que evaluó el efecto de drogas/fármacos hipolipemiantes en hombres que previamente habían tenido una cirugía de revascularización coronaria encontró que el uso de por lo menos 100 UI/día (en comparación a menos de 100 UI/día) de α-tocoferol suplementario (45 mg de RRR-α-tocoferol) estaba asociado con una progresión reducida del GIMC sobre un periodo de dos años pero solo entre los participantes en el grupo del placebo del estudio (es decir, aquellos que no recibieron los fármacos hipolipemiantes) (43). Sin embargo, un reciente meta-análisis de siete ensayos de menor escala controlados con placebo encontró poca evidencia de que la suplementación con vitamina E pudiese mejorar la dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial, un marcador de la salud vascular endotelial que es adversamente afectada por los factores de riesgo de las ECV (44). En el Cambridge Heart AntiOxidant Study (CHAOS), un ensayo de intervención aleatorio controlado con placebo en 2,002 pacientes con enfermedades coronarias cardiacas, la suplementación diaria con 400 UI o con 800 UI de α-tocoferol sintético (180 mg o 360 mg de RRR-α-tocoferol) por una mediana de 18 meses redujo dramáticamente la ocurrencia de infartos al miocardio no-fatales en un 77%. Sin embargo, la suplementación con vitamina E no redujo significantemente las muertes totales o relacionadas a lo cardiovascular (45).
Otro estudio pequeño en pacientes con insuficiencia renal — la Prevención Secundaria con Antioxidantes de las enfermedades cardiovasculares en la enfermedad renal terminal (ERT) — encontró que la suplementación con 800 UI (536 mg)/día de RRR-α-tocoferol por un promedio de 1.4 años redujo significantemente el riesgo de infarto al miocardio en comparación al placebo (46). Un estudio controlado aleatorio más reciente sugirió que la suplementación con vitamina E puede beneficiar un subgrupo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El estudio multicéntrico por Milman et al. (47) fue conducido en 1,434 diabéticos tipo 2 (≥55 años de edad) que llevaban una variante especifica de la proteína haptoglobina (Hp), Hp2-2, la cual tiene una menor eficacia para unir y remover la hemoglobina pro-oxidante libre del plasma, en comparación a las variantes Hp-1 y Hp1-2. La suplementación diaria con 400 UI (268 mg) de RRR-α-tocoferol por 18 meses resulto en un riesgo menor de infarto al miocardio en comparación al placebo (47).
Otros ensayos de intervención de gran escala conducidos en fumadores de cigarrillos (el estudio ATBC-Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene cancer prevention (48)), en individuos en riego de ECV (the Heart Outcomes Prevention Evaluation [HOPE]-The Ongoing Outcomes [HOPE-TOO study] (49)), o en pacientes que han sufrido un infarto al miocardio (ensayo GISSI-prevenzione - Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocárdico (50)) fallaron en encontrar reducciones significantes del riesgo de ECV con la suplementación de α-tocoferol. Además, efectos potencialmente dañinos de la suplementación con vitamina E fueron reportados en el riesgo de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en el ensayo ATBC y en el riesgo de insuficiencia cardiaca en los ensayos HOPE y GISSI (véase Seguridad) (48-50).
Cáncer
El daño oxidativo al ADN por los radicales libres puede conducir a mutaciones que pueden contribuir a causar cáncer (51). Debido a su habilidad para neutralizar radicales libres, ha sido sugerido que la vitamina E posee actividad anticancerígena al proteger las células contra el daño oxidativo. A pesar de todo, varios estudios de cohorte prospectivos de gran escala han fallado en encontrar asociaciones significantes entre la ingesta de vitamina E y la incidencia de cáncer pulmonar o de seno (2). Más recientemente, el estudio VITAL (the VITamins And Lifestyle study) prospectivamente evaluó la asociación entre el uso a largo plazo de vitaminas suplementarias (ingesta de 10 años) y el riesgo de cáncer de pulmón en una cohorte de 77,126 hombres y mujeres (52). No se reportaron relaciones entre la ingesta de multivitaminas, vitamina C, vitamina E, o folato y el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, el uso de vitamina E suplementaria en fumadores actuales, pero no en exfumadores fue asociado con un incremento del 11% del riesgo de cáncer de pulmón por cada incremento de 100 mg/día, y las ingestas mayores de 215 mg/día fueron específicamente ligadas a un incremento del 29% en el riesgo de cáncer pulmonar de células no pequeñas (52).
Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos clínicos han fallado en encontrar algún efecto beneficioso de la suplementación con vitamina E en el riesgo de varios cánceres. Un ensayo aleatorio controlado con placebo en 39,876 mujeres participantes en el Estudio de Salud de las Mujeres (Women's Health Study) encontró que la suplementación con 600 UI (400 mg) de RRR-α-tocoferol cada dos días por 10 años no tuvo efecto alguno en la incidencia de cáncer en general, incidencia de cáncer de tejido especifico, o en las muertes relacionadas con cáncer (37). A pesar de todo, los resultados de unos pocos ensayos controlados aleatorios han sugerido que la suplementación con vitamina E podría afectar el riesgo de cáncer de próstata. El estudio de prevención del cáncer Alfa-Tocopherol Beta-Caroteno (ATBC) fue un ensayo controlado con placebo, aleatorio, doble ciego de cuatro brazos diseñado para investigar el efecto de la suplementación con α-tocoferol en el desarrollo del cáncer pulmonar en 29,133 fumadores masculinos. El estudio encontró una reducción del 32% en la incidencia de cáncer de próstata en participantes a los que se les administro diariamente con suplementos de 50 mg de α-tocoferol sintético (equivalente a 25 mg de RRR-α-tocoferol) únicamente, o en combinación con β-caroteno en comparación con aquellos a los que se les administro β-caroteno únicamente o un placebo (53). Sin embargo, no se encontraron diferencia en la incidencia de cáncer de próstata entre los que recibieron α-tocoferol y los que no lo recibieron durante el periodo de post-intervención de 18 años (54). En el estudio PHS II (Physicians’ Health Study II), el cual dio seguimiento a 14,641 hombres sanos de 50 años de edad y mayores, la suplementación con 400 UI de vitamina E sintética (equivalente a 180 mg de RRR-α-tocoferol) cada dos días por ocho años no tuvo efecto en el riesgo de cáncer de próstata, otros canceres de sitio especifico, o en el cáncer total (55). En el ensayo multicéntrico, aleatorio controlado con placebo SELECT (SELenium and vitamin E Cancer prevention Trial), la suplementación con vitamina E (equivalente a 180 mg/día de RRR-α-tocoferol), únicamente o en combinación con selenio, fue detenida porque no había evidencia de algún beneficio en la prevención del cáncer de próstata en 35,533 hombres sano de 50 años de edad y mayores (56). Después de un seguimiento medio de siete años, se encontró que el riesgo de cáncer de próstata había incrementado significantemente en un 17% en participantes suplementados solo con vitamina E durante el periodo del ensayo — pero no cuando la vitamina E era combinada con selenio — en comparación al placebo (57). Un estudio de casos frente a individuos de una sub-cohorte extraídos del estudio SELECT evaluó el efecto de la suplementación con vitamina E y/o selenio en el riesgo de cáncer de próstata en relación a el estatus de selenio de los participantes al inicio del estudio (58). El selenio suplementario con o sin vitamina E estuvo asociado con un significante incremento en el riesgo de cáncer de próstata avanzado en individuos con un estatus de selenio más alto frente aquellos con uno más bajo. Además, los riesgos de cáncer de próstata total y avanzado fueron significantemente elevados con la suplementación con vitamina E en sujetos con estatus de selenio más bajos frente aquellos con estatus más altos (58). Investigaciones recientes han sugerido que variaciones en la secuencia (polimorfismos) de genes relacionados a la vitamina E y genes que codifican para las enzimas antioxidantes, incluyendo selenoproteínas, podrían modificar el impacto de dosis altas de vitamina E y selenio en el riesgo de cáncer de próstata (59-61).
Cataratas
Las cataratas relacionadas a la edad parecen ser el resultado de la oxidación de proteínas en el cristalino (lente) del ojo; antioxidantes como el α-tocoferol podrían proteger el cristalino contra el daño oxidativo proveniente de especies reactivas de oxígeno. En un reciente estudio de corte transversal, se encontró que las concentraciones de vitamina E eran más bajas en el cristalino y en la sangre de los sujetos con cataratas seniles nucleares, pero no corticales cuando se comparó con un grupo de control de la misma edad (62). Sin embargo, estudios tempranos reportaron altas concentración de vitamina E en el cristalino y sangre de pacientes con cataratas (63, 64).
Los resultados de varios estudios basados en la observación que examinaron la asociación entre el consumo de vitamina E y la incidencia o severidad de las cataratas son también mixtos. Algunos reportaron que la ingesta incrementada de vitamina E protegió contra el desarrollo de las cataratas, mientras que otros no encontraron alguna asociación (65). Por otra parte, un meta-análisis de ocho estudios, incluyendo 15,021 participantes, encontró una reducción del 17% en el riesgo de cataratas seniles en sujetos en el cuantil más alto de la ingesta dietaría de vitamina frente aquellos en el cuantil más bajo (66). Un reciente estudio de cohorte prospectivo de 31,120 hombres suecos con un seguimiento promedio de 8.4 años observó un riesgo más alto de desarrollar cataratas en usuarios ocasionales y regulares de altas dosis (alrededor de 100 mg/día) de suplementos de solo vitamina E, cuando se comparó con usuarios que no consumían suplementos (67). Sin embargo, no se encontró que el uso de vitamina E suplementaria en altas dosis con suplementos adicionales o el uso de suplementos multivitamínicos que contienen vitamina E en bajas dosis estuviera asociado con un riesgo elevado de cataratas. Un meta-análisis basado en datos de más de 350,00 participantes en 10 estudios — incluyendo el estudio citado previamente por Zheng Selin et. Al. (67) — no encontró asociación alguna entre la vitamina E suplementaria y el riesgo de cataratas (66).
En situaciones clínicas se encontró que la suplementación con altas dosis de vitamina E — sola o en adición a otros suplementos — era segura, aunque los beneficios con respecto al riesgo de cataratas o progresión fueron limitados. Un ensayo de intervención temprano encontró que un suplemento diario de 50 mg de α-tocoferol sintético (equivalente s 25 mg de RRR-α-tocoferol) no alteró la incidencia de cirugías de cataratas en fumadores masculinos (68). Un ensayo de intervención, aleatorio, controlado con placebo en 4,629 hombres y mujeres encontró que un suplemento antioxidante diario que contenía 500 mg de vitamina C, 400 UI de acetato de todo-rac-α-tocoferol (equivalente a 180 mg de RRR-α-tocoferol), y 15 mg de β-caroteno no afectó el desarrollo y progresión de las cataratas seniles sobre un periodo de siete años (69). Similarmente, un estudio de cuatro brazos controlado con placebo, aleatorio, de 11,267 hombres provenientes del ensayo SELECT falló en observar una reducción en la incidencia de cataratas con 400 UI/día de acetato de todo-rac-α-tocoferol suplementario (180 mg/día de RRR-α-tocoferol), solo o en combinación con selenio (200 μg/día), durante un seguimiento promedio de 5.6 años (70). La suplementación diaria de antioxidantes con 500 mg de vitamina C, 400 UI (268 mg) de RRR-α-tocoferol, y 15 g de β-caroteno no limitó la progresión de cataratas en un ensayo de intervención de cinco años (71). Otro ensayo aleatorio controlado con placebo de cuatro años reportó que los suplementos que contenían 500 UI/día (335 mg/día) de RRR-α-tocoferol no redujeron la incidencia o progresión de cataratas en adultos mayores (72). Datos actuales disponibles de ensayos clínicos no apoyan un efecto preventivo de la vitamina E en las cataratas.
Tratamiento de Enfermedades
Degeneración macular relacionada con la edad
Un reciente análisis combinado de cuatro ensayos controlados aleatorios en 62,520 sujetos encontró que la vitamina E o β-caroteno suplementarios no redujeron el riesgo de desarrollar degeneración macular relacionada a la edad (AMD), una enfermedad multifactorial que afecta el área central de la retina (73). Sin embargo, una revisión de datos actualmente disponibles sugirió que los suplementos de antioxidantes más zinc podrían reducir la progresión de AMD y la perdida de la visión en individuos afectados (74). La evidencia principal provino de un Estudio de la Enfermedad Ocular Relacionada con la Edad (AREDS). En este ensayo clínico, los participantes con degeneración molecular relacionada a la edad (AMD) marginal a avanzada fueron aleatoriamente seleccionados para recibir (1) placebo; (2) vitaminas antioxidantes (15 mg/día de β-caroteno, 500 mg/día de ácido ascórbico, y 400 UI/día de acetato de todo-rac-α-tocoferol); (3) zinc (80 mg/día) y cobre (2 mg/día); o (4) ambos cobre y zinc y vitaminas antioxidantes (75). Los resultados de cinco años indicaron que el riesgo de desarrollar AMD avanzada fue significantemente reducido en aquellos que tomaron zinc con o sin vitaminas antioxidantes. Las vitaminas antioxidantes solas fallaron en prevenir la progresión de la AMD a avanzada, incluso en individuos en un riesgo más alto. Se concluyó a partir de este estudio que una combinación de vitaminas antioxidantes y minerales podría beneficiar a las personas con AMD intermedia o AMD avanzada en un ojo (74, 76).
Diabetes mellitus tipo 2
El estrés oxidativo contribuye a la progresión de la diabetes mellitus tipo 2 y causa daño a muchos órganos y tejidos, incluyendo el páncreas, cerebro, ojos, nervios periféricos, y riñones. Evidencia proveniente de estudios en animales sugiere que la suplementación con vitamina E podría mitigar el papel del daño oxidativo en la ocurrencia de complicaciones de la diabetes (revisado en 77). En el ensayo ATBC (Alpha-Tocopherol Beta-Carotene) para la prevención del cáncer en fumadores masculinos, la suplementación con 50 mg/día de α-tocoferol sintético (25 mg/día de RRR-α-tocoferol) no tuvo efecto en el riesgo de incidencia de diabetes mellitus tipo 2 durante el seguimiento de post-intervención de 19 años. Así mismo, la ingesta de vitamina E durante el ensayo no produjo diferencia alguna en la incidencia de complicaciones macrovasculares o mortalidad en participantes con diabetes tipo 2 establecida (78). Además, un meta-análisis de 14 ensayos controlados aleatorios heterogéneos, incluyendo 714 individuos con diabetes tipo 2, encontró que la suplementación con vitamina E (200-1,800 UI/día por 6-27 semanas) no tuvo efecto en los marcadores del control glucémico, incluyendo el nivel de hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) y las mediciones de glucosa en ayunas y concentraciones de insulina en ayunas (79). Análisis de subgrupo posteriores indicaron que las dosis más altas de vitamina E (>400 UI/día) suplementada por largos periodos (>12 semanas) redujeron significantemente el nivel de HbA1c y la concentración de insulina en ayunas, sugiriendo que la vitamina E podría posiblemente mejorar la acción de la insulina y eliminación de glucosa en individuos con diabetes tipo 2 (79). Otro meta-análisis reciente de ensayos controlados aleatorios encontró que la función endotelial en pacientes con diabetes tipo 2 con pesos normales y con sobrepeso — pero no obesos — fue significantemente mejorada por la suplementación con vitamina E y/o vitamina C (80). Aunque existe una razón para sospechar que la suplementación con vitamina E puede tener utilidad en el manejo de la diabetes tipo 2, evidencia de beneficios proveniente de ensayos clínicos bien controlados de gran escala es aun escaza.
Enfermedades del hígado graso
La creciente incidencia de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD por sus siglas en inglés) en niños y adultos en países industrializados es mayormente atribuida a la epidemia en curso de obesidad y diabetes mellitus tipo 2. La NAFLD resulta de la acumulación anormal de grasa (esteatosis) en el hígado en la ausencia de un alto consumo de alcohol. Aunque la condición se considera en gran medida benigna, la NAFLD puede progresar a una enfermedad más severa llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) con riesgos incrementados de cirrosis, carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado), y enfermedades cardiovasculares (81). Se piensa que el estrés oxidativo es uno de los posibles mecanismos responsables por estimular los procesos inflamatorios que pueden conducir a la progresión de NAFLD a EHNA.
No existe un tratamiento actual establecido para la NAFLD y EHNA que no sean intervenciones que fomenten cambios en el estilo de vida y el uso de medicinas para controlar o tratar desordenes metabólicos (82). En el ensayo multicéntrico PIVENS (PIoglitazone versus Vitamin E versus placebo for the treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis), 247 sujetos no diabéticos con EHNA fueron aleatoriamente seleccionados para recibir 30 mg/día de pioglitazona (un fármaco sensibilizador de insulina), 800 UI/día (536 mg/día) de RRR-α-tocoferol, o un placebo por 96 semanas (83). Solo la suplementación con vitamina E significantemente incremento en general la tasa de mejoría en las anomalías histológicas que caracterizan la EHNA en las biopsias de hígado (es decir, hinchamiento hepatocelular, esteatosis e inflamación lobular) (84). Ambos tratamientos activos mejoraron algunos marcadores de la función hepática (es decir, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa) (84). Por otra parte, resultados provenientes de otro ensayo controlado aleatorio de dos años — llamado TONIC por Treatment Of Nonalcoholic fatty liver disease In Children — en 173 niños (edades, 8-17 años) con NAFLD fallaron en observar alguna reducción significante en las concentraciones sanguíneas de alanina y aspartato aminotransferasas tanto con la vitamina E suplementaria (536 mg/día de RRR-α-tocoferol) como con metformina (un fármaco anti-diabético; 1,000 mg/día) en comparación al placebo (85). Sin embargo, la suplementación con vitamina E significantemente mejoró la puntuación de la actividad de la enfermedad en general — usada para cuantificar la severidad de la enfermedad. Además, un reciente meta-análisis de otros seis ensayos encontró que la vitamina E disminuyo significantemente las concentraciones circulantes de aminotransferasa en pacientes con NAFLD y EHNA, sugiriendo mejorías de la función hepática (86). Finalmente, en un estudio controlado, no-aleatorio, no-ciego de menor escala en 42 niños obesos (edad promedio, 8 años) con NAFLD, recomendaciones de estilo de vida en combinación con 600 mg/día de acetato de RRR-α-tocoferol por seis meses redujeron los marcadores del estrés oxidativo y la disfunción del hígado y mejoró la sensibilidad a la insulina y el perfil de lípidos en la sangre, en comparación al valor basal. Tales cambios en los marcadores del estrés oxidativo, la función hepática, y la utilización de glucosa no fueron reportados en el único grupo de intervención de estilo de vida (87).
Deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer
Se piensa que la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo contribuyen a la aparición y/o progresión de varias enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer (EA) (88). La degeneración progresiva de las células neuronales que acompañan el declive de la memoria y otras funciones cognitivas en sujetos con la enfermedad de Alzheimer está asociada con una agregación intracelular de fibrillas Tau, una acumulación extraneuronal de péptidos β-amiloides en las placas seniles, y un desequilibrio de oxidación-reducción (redox) de etiología compleja. En el cerebro de los pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y aquellos con EA, el nivel de marcadores del daño oxidativo al ADN, proteínas, y los lípidos es incrementado, mientras que la expresión y actividades del glutatión y las enzimas antioxidantes son reducidas (revisado en 88). Además, un reciente meta-análisis reporto que las concentraciones circulantes de vitaminas, incluyendo vitamina A, vitamina C, y vitamina E, fueron significativamente más bajas en pacientes con EA que en individuos cognitivamente saludables (89). Otros estudios han documentado bajas concentraciones de vitamina E en el fluido cerebroespinal de pacientes con deterioro cognitivo (revisado en 90).
Debido a que una reducción en el estrés oxidativo podría ayudar a mantener el estatus cognitivo y/o prevenir el deterioro, los efectos de la suplementación con vitamina E han sido evaluados en unos pocos estudios de intervención. Un estudio temprano controlado con placebo, aleatorio, multicéntrico en individuos con EA de severidad moderada encontró que la suplementación con 2,000 UI/día de todo-rac-α-tocoferol (equivalente a 900 mg/día de RRR-α-tocoferol) por dos años significantemente retrasó el declive cognitivo, ralentizó la progresión de la enfermedad, e incremento la supervivencia media (91). Sin embargo, un ensayo controlado con placebo en 769 pacientes con DCL encontró que la misma dosis de vitamina E no afecto la probabilidad de la progresión de DCL a EA sobre un periodo de tres años (92). En otro ensayo controlado con placebo, doble ciego, una mejora en el rendimiento cognitivo — medido por el sistema de puntuación del Mini Examen del Estado Mental (MEEM) — fue reportada en pacientes con EA que aleatoriamente recibieron 800 UI/día de todo-rac-α-tocoferol (360 mg/día de RRR-α-tocoferol) por seis meses solo cuando el tratamiento efectivamente redujo el estrés oxidativo (evaluado por la medición de glutatión total y marcadores de peroxidación lipídica en la sangre) (93). Por el contrario, un fracaso en la reducción del estrés oxidativo dio como resultado que la vitamina E suplementaria fuera más perjudicial para la función cognitiva de pacientes con EA que el placebo. En el estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo más reciente, la vitamina E suplementaria (2,000 UI/día; la forma de la vitamina E no es mencionada en la publicación) por más de dos años significativamente retrasó el declive funcional — determinado por la (in)capacidad para realizar actividades básicas de la vida diaria — y redujo la tasa de mortalidad anual en pacientes como enfermedad de Alzheimer moderada (94). A pesar de todo, la vitamina E fallo en afectar el rendimiento cognitivo medido con puntuaciones del MEEM y otras pruebas de habilidad cognitiva.
Mientras que existe poca evidencia que sugiera que la suplementación a largo plazo de vitamina E provee de algunos beneficios cognitivos en adultos mayores sanos (95), investigación adicional necesita confirmar si la suplementación con vitamina E podría beneficiar el manejo de pacientes con deterioros cognitivos de leve-a-moderados.
Fuentes
Fuentes alimenticias
Las principales fuentes de α-tocoferol en la dieta americana incluyen aceites vegetales (aceite de oliva, girasol, y cártamo), nueces, granos enteros, y vegetales de hoja verde. Las ocho formas de vitamina E (α-, β-, γ-, y δ-tocoferoles y α-, β-, γ-, y δ-tocotrienoles) están presentes naturalmente en los alimentos de origen vegetal, pero en cantidades variables. La Tabla 2 lista el contenido de α-tocoferol y γ-tocoferol (en miligramos) en varias fuentes ricas en vitamina E. Para más información sobre el contenido de vitamina E de los alimentos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.
En los EE.UU., la ingesta promedio de α-tocoferol proveniente de los alimentos (incluyendo fuentes enriquecidas y fortalecidas) para los adultos (≥19 años de edad) es de 7.2 mg/día (25); este nivel está por debajo de la IDR de 15 mg/día de α-tocoferol (véase Tabla 1). Mientras que parece factible para los individuos satisfacer la IDR a partir de solo los alimentos, los americanos tendrían que apartarse de sus prácticas dietarías actuales e incluir ingestas mayores de nueces, semillas, frutos y vegetales sin incrementar la ingesta de grasas por arriba de los niveles recomendados (96).
Suplementos
El RRR-α-tocoferol es la única forma estereoisómera del α-tocoferol encontrada en alimentos no fortificados. Lo mismo no siempre es cierto para los suplementos nutricionales. La vitamina E generalmente contiene de 100 UI a 1,000 UI de α-tocoferol. Los suplementos hechos completamente de fuentes naturales contienen solo RRR-α-tocoferol (también denominado d-α-tocoferol). El RRR-α-tocoferol es la forma más biodisponible de α-tocoferol en el cuerpo. El α-tocoferol sintético, el cual frecuentemente se encuentra en alimentos fortificados y suplementos nutricionales y usualmente se etiqueta como todo-rac-α-tocoferol o dl-α-tocoferol, incluye los ocho posibles isómeros del α-tocoferol (véase Función). Debido a que la mitad de los isómeros presentes como una mezcla en el α-tocoferol sintético no son utilizables por el cuerpo, el α-tocoferol sintético es menos biodisponible y que el α-tocoferol natural (véase Figura 1). Para calcular la cantidad (en miligramos) de α-tocoferol biodisponible presente en un suplemento, los factores de conversión son los siguientes:
-
Suplementos que contienen vitamina E natural (RRR-α-tocoferol):
UI de RRR-α-tocoferol x 0.67 = mg de RRR-α-tocoferol
Ejemplo: 100 UI de vitamina E natural proporciona 67 mg de RRR-α-tocoferol -
Suplementos que contienen vitamina E sintética (todo-rac-α-tocoferol):
UI de todo-rac-α-tocoferol x 0.45 = mg de RRR-α-tocoferol
Ejemplo: 100 UI de vitamina E sintética proporciona 45 mg de RRR-α-tocoferol
Además, los alimentos fortificados con vitamina E frecuentemente contienen α-tocoferol sintético, y las cantidades de vitamina E son proporcionad como un porcentaje del valor diario (VD) de 30 UI (aproximadamente 20 mg de RRR-α-tocoferol)
Ésteres α-tocoferilos
El succinato de α-tocoferilo y acetato de α-tocoferilo son las formas esterificadas de la vitamina E en los suplementos nutricionales. Los ésteres del tocoferol son más resistentes a la oxidación durante el almacenamiento que los tocoferoles no esterificados (1). Cuando se toman de manera oral, el grupo funcional succinato o acetato se remueve del α-tocoferol en el intestino. La biodisponibilidad del α-tocoferol a partir del succinato de α-tocoferilo y del acetato de α-tocoferilo, es equivalente a la del α-tocoferol libre (97). Por lo tanto, los factores de conversión usados para determinar la cantidad de α-tocoferol biodisponible proporcionada por el succinato de α-tocoferilo y acetato de α-tocoferilo son los mismos que aquellos usados para el α-tocoferol (vease arriba) (2). Los estudios de cultivos celulares indicaron que el éster de vitamina E, succinato de α-tocoferilo, pudo inhibir la proliferación e inducir apoptosis en un número de líneas celulares cancerígenas (12). Datos limitados provenientes de modelos en animales del cáncer, encontraron que el succinato de α-tocoferilo administrado a través de inyecciones inhibió el crecimiento del tumor (98). Actualmente no existe evidencia en humanos de que tomar suplementos de succinato de α-tocoferilo de forma oral entregue succinato de α-tocoferilo a los tejidos. Es de destacarse que la investigación actual indaga las nanomedicinas para incrementar la biodisponibilidad del succinato de α-tocoferilo antes de explorar los beneficios putativos en el entorno clínico (98).
El nicotinato de α-tocoferilo es otro éster de α-tocoferol formado a partir del α-tocoferol sintético y el ácido nicotínico (niacina). Mientras que el nicotinato de α-tocoferilo puede ser prescrito como un agente hipolipemiante en Europa y Japón, este es comercializado solo como un suplemento en los EE.UU. (99).
Fosfatos de α-tocoferilo (Ester-E®)
No existe actualmente evidencia publicada de que los suplementos que contienen fosfatos de α-tocoferilo sean más eficientemente absorbidos o que tengan una mayor biodisponibilidad en humanos que los suplementos que contienen α-tocoferol (99).
Otras formas suplementarias
Los suplementos que contienen γ-tocoferol, una mezcla de tocoferoles, o tocotrienoles están también disponibles comercialmente (99). La cantidad de α- y γ-tocoferol en los suplementos con mezclas de tocoferoles varia, por eso es importante leer el etiquetado para determinar la cantidad de cada tocoferol presente en una capsula.
Seguridad
Toxicidad
Se han registrado pocos efectos secundarios en adultos que toman diariamente suplementos de menos de 2,000 mg de α-tocoferol (ya sea vitamina E natural o sintética). Sin embargo, la mayoría de los estudios que evalúan los problemas de seguridad o toxicidad de la suplementación con α-tocoferol han durado de sólo unas pocas semanas hasta unos cuantos meses, y los efectos secundarios asociados con la suplementación a largo plazo con α-tocoferol no han sido estudiados adecuadamente. La posibilidad más preocupante es la probabilidad de una alteración de la coagulación de la sangre, la cual aumenta la probabilidad de hemorragia en algunos individuos. Un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios encontró que la suplementación diaria con vitamina E — equivalente a 25 a 536 mg/día de RRR-α-tocoferol — por varios años resultó en una reducción significante del 10% en el riesgo de accidentes cerebrovasculares isquémicos (cinco ensayos, 91,393 participantes) y una tendencia no significante hacia un riesgo incrementado de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos (cinco ensayos, 100,748 participantes) (100).
Un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para cualquiera de los suplementos de α-tocoferol (todos los posibles estereoisómeros) ha sido establecido por la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina para la prevención del riesgo potencial de hemorragia (Tabla 3). Especialmente, el NM de 1,000 mg/día de α-tocoferol en cualquiera de las formas suplementarias (equivalente a 1,500 UI/día de RRR-α-tocoferol o a 1,100 UI/día de todo-rac-α-tocoferol) correspondiente a la dosis más alta menos propensa en resultar en hemorragia en casi todos los adultos (2). Aunque solo ciertos isómeros de α-tocoferol son retenidos en la circulación, todas las formas son absorbidas y metabolizadas por el hígado. Por lo tanto, la justificación por la cual un NM que se refiere a todos los estereoisómeros de α-tocoferol está basado en el hecho de que cualquier forma de α-tocoferol (natural o sintética) puede ser absorbida y de esta manera ser potencialmente dañina.
Algunos doctores recomiendan descontinuar la suplementación con vitamina E en altas dosis de dos a cuatro semanas antes de una cirugía electiva — incluyendo procedimientos dentales — para disminuir el riesgo de hemorragia (99).
Debido a que la vitamina E dietaría es esencial para prevenir la deficiencia de vitamina E en los recién nacidos, la vitamina E debe suministrarse en soluciones de nutrición parenteral en infantes que no pueden ser alimentos de forma enteral, como los infantes nacidos prematuramente. Por otra parte, los infantes prematuros parecen ser especialmente vulnerables a los efectos adversos de la suplementación con α-tocoferol, y la vitamina E suplementaria debe ser administrada solo bajo supervisión controlada por un pediatra (101).
Finalmente, los resultados de solo un ensayo controlado aleatorio en 601 pacientes con formas comunes de retinitis pigmentosa (RP) indicaron que la suplementación con 400 UI/día de vitamina E sintética (equivalente a 180 mg/día de RRR-α-tocoferol) modestamente pero significantemente aceleró la perdida de la función de la retina en comparación al placebo (22). Pacientes con formas comunes de RP debiesen por lo tanto evitar tomar suplementos con altas dosis de vitamina E si no están deficientes de vitamina E (véase Deficiencia).
¿La suplementación con vitamina E incrementa el riesgo de mortalidad por todas las causas?
Un estudio basado en la observación prospectivo en más de 4,000 participantes del Estudio del Corazón de Framinhgam y del Estudio de los Descendientes de Framinhgam — con o sin enfermedades cardiovasculares preexistentes — no encontró una asociación estadísticamente significante entre la ingesta de suplementos de vitamina E y la mortalidad cardiovascular o por todas las causas después de un periodo de seguimiento de 10 años (102). Sin embargo, además de los reportes del riesgo incrementado de hemorragia e insuficiencia cardiaca con vitamina E suplementaria en varios estudios controlados aleatorios (véase Enfermedades cardiovasculares), un meta-análisis por Miller et al. (103) sugirió un riesgo incrementado de muerte con el uso de altas dosis de vitamina E, aun menores que el NM. Específicamente, este meta-análisis combinó los resultados de 19 ensayos clínicos de la suplementación con vitamina E que se enfocaron principalmente en la prevención secundaria y, como tal, incluyó sujetos con condiciones preexistentes incluyendo enfermedad cardiaca, insuficiencia renal en etapa terminal, y la enfermedad de Alzheimer. El estudio encontró que la suplementación diaria con al menos 400 UI de vitamina E sintética (equivalente a 180 mg de RRR-α-tocoferol) resultó en un incremento del 4% en el riesgo de muerte por cualquier causa en comparación al placebo (103). Sin embargo, el análisis de dosis-respuesta y el ajuste para la ingesta de suplementos vitamínicos y minerales posteriores indicaron que el riesgo de mortalidad por todas las causas fue significantemente incrementado en un 7% solo en dosis de 2,000 UI/día, notablemente más altas que el NM para adultos (1,100 UI/día de tocoferol sintético o 1,500 UI/día de tocoferol natural; véase Tabla 3). Adicionalmente, un meta-análisis más reciente de 46 ensayos aleatorios, incluyendo 171,244 participantes, encontró que la vitamina E suplementaria, sola o en combinación con otros antioxidantes, no altero significantemente el riesgo de mortalidad por todas las causas (104). Actualmente, no existe evidencia convincente de que la suplementación con vitamina E por debajo del NM incremente el riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares o por otras causas, especialmente en sujetos generalmente sanos. A pesar de todo, los individuos con condiciones preexistentes podrían estar en un riesgo incrementado de efectos adversos serios (incluyendo muerte) si uno considera la posibilidad de que dosis altas de vitamina E suplementaria podría interferir con medicamentos, y posiblemente disminuir su eficacia o aumentar su toxicidad (1).
Interacción con nutrientes
Las dosis altas de vitamina E pueden inhibir la actividad carboxilasa dependiente de la vitamina K e interferir con la cascada de coagulación (véase el artículo en Vitamina K) (19). Por ello, el uso de suplementos de vitamina E puede incrementar el riesgo de sangrado en individuos que toman drogas anticoagulantes, como la heparina y el antagonista de la vitamina K, la warfarina (Coumadin); fármacos antiplaquetarios, como el clopidogrel (Plavix), ticlopidina (Ticlid), tirofiban (Aggrastat), y dipiridamol (Aggrenox); y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo la aspirina, ibuprofeno, y otros. Además, los individuos que podrían estar deficientes de vitamina K debido a una insuficiencia hepática, aquellos propensos a sangrar (es decir, úlceras pépticas sangrantes), y aquellos con trastornos de la coagulación hereditarios (es decir, hemofilia) o un historial de accidente cerebrovascular hemorrágico, no debiesen tomar suplementos de α-tocoferol sin estricta supervisión médica debido al riesgo incrementado de hemorragia (20, 99). Finalmente, no se puede excluir que la vitamina E potenciaría la actividad antitrombótica de los aceites de pescado suplementarios y productos herbales, como el ajo, la curcumina o Ginkgo biloba (99).
Interacción con drogas/fármacos
Un cierto número de medicamentos que disminuyen el colesterol (como la colestiramina y el colestipol), como también el orlistat, sucralfato, aceite mineral, y el sustituto graso, olestra, los cuales interfieren con la absorción de grasas, podrían en teoría disminuir la absorción de vitaminas liposolubles, incluyendo la vitamina E. Los fármacos anticonvulsivos fenobarbital, fenitoína (Dilantin), o carbamazepina (Tegretol), podrían también disminuir las concentraciones de vitamina E del plasma en individuos con epilepsia (105).
Antioxidantes y estatinas (inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa)
Un ensayo controlado aleatorio de 3 años en 160 pacientes con enfermedad coronaria cardiaca (ECC) y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), encontró que una combinación de simvastatina (Zocor) y niacina incrementó el nivel de subfracción de HDL2 (considerado el más cardioprotector), inhibió la progresión de estenosis de arteria coronaria (estrechamiento), y disminuyó la frecuencia de eventos cardiovasculares, como infarto al miocardio y accidente cerebrovascular (106). Sorprendentemente, cuando se tomó una combinación de antioxidantes de 1,000 mg de vitamina C, 800 UI (536 mg) de RRR-α-tocoferol, 100 μg de selenio, y 25 mg de β-caroteno diariamente junto con la combinación de simvastatina-niacina, los efectos protectores fueron disminuidos. Sin embargo, un ensayo controlado aleatorio de mayor escala de simvastatina y una combinación de antioxidantes de 600 mg de todo-rac-α-tocoferol (297 mg de RRR-α-tocoferol), 250 mg de vitamina C, y 20 mg de β-caroteno diariamente en más de 20,000 hombres y mujeres con ECC o diabetes, la combinación antioxidante no afectó adversamente los efectos cardioprotectores de la terapia con simvastatina sobre un periodo de cinco años (107). Estos hallazgos contradictorios indican que es necesaria más investigación sobre las potenciales interacciones entre la suplementación antioxidante y los agentes hipocolesterolemiantes como las estatinas.
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR) de la vitamina E para los hombres y mueres adultos es de 15 mg (22.5 UI) por día. Cabe destacar, que más del 90% de los individuos de 2 años de edad y mayores en los EE.UU. no alcanza el requerimiento diario de vitamina E sólo de fuentes alimenticias. Por lo tanto, el ILP recomienda que los adultos generalmente sanos (19 años de edad y mayores) tomen un suplemento multivitamínico/mineral (MVM) diario, el cual usualmente contiene 30 UI de vitamina E sintética — equivalente a 13.5 mg de RRR-α-tocoferol y 90% de la IDR.
Adultos mayores (>50 años)
La recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/mineral (MVM) diario que contenga vitamina E es también apropiado para los adultos mayores generalmente sanos. Los MVM típicamente contienen 30 UI de vitamina E sintética, cubriendo el 90% de la IDR.
Autores y Críticos
Originalmente escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Noviembre de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio de 2008 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Junio de 2008 por:
Maret G. Traber, Ph.D.
Profesor de Ciencias de la Nutrición y el Ejercicio
Investigador Principal,
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Mayo de 2015 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Reviewed in Octubre 2015 por:
Maret G. Traber, Ph.D.
Helen P. Rumbel Profesor de Investigación de Micronutrientes, Instituto Linus Pauling
Profesor, Colegio de Salud Publica y Ciencias Humanas
Universidad Estatal de Oregon
Traducido al Español en 2017 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Vitamina K
Contenido
Resumen
- Las formas de la vitamina K que se originan de manera natural incluyen la filoquinona (vitamina K1) y una familia de moléculas llamadas menaquinonas (MKs o vitamina K2). (Más información)
- Con una capacidad de almacenaje limitada de vitamina K, el cuerpo recicla la vitamina K en el ciclo de oxidación y reducción de la vitamina K a fin de que sea reutilizada varias veces. (Más información)
- La vitamina K es un cofactor esencial para la carboxilación de residuos de ácido glutámico en muchas proteínas dependientes de la vitamina K que están involucradas en la coagulación sanguínea, el metabolismo óseo, la prevención de la mineralización de vasos, y la regulación de varias funciones celulares. (Más información)
- La deficiencia de vitamina K incrementa el riesgo de sangrado excesivo (hemorragia). Una inyección de vitamina K es recomendada para proteger a todos los recién nacidos de sangrados dentro del cráneo potencialmente mortales. (Más información)
- El nivel de ingesta adecuada (IA) para la vitamina K está establecido en 90 μg/día para mujeres y 120 μg/día para hombres. (Más información)
- La deficiencia de vitamina K puede perjudicar la actividad de las proteínas dependientes de vitamina K e incrementar el riesgo de osteoporosis y fracturas. A pesar de todo, estudios basados en la observación han fallado en aislar las ingesta de vitamina K de dietas generalmente saludables, lo cual justifica una interpretación cautelosa de asociaciones positivas entre la ingesta de vitamina K y marcadores de la salud ósea. En general, ensayos de intervención han sido inconclusos con respecto al papel de la vitamina K suplementaria en la fomentación de la reducción de la perdida de hueso en adultos de otro modo repletos de calcio y vitamina D. (Más información).
- La mineralización anormal de los vasos sanguíneos incrementa con la edad y es un factor de riesgo principal para las enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia de vitamina K puede inactivar varias proteínas dependientes de la vitamina K que inhiben la formación de precipitados de calcio en los vasos. El efecto de la vitamina K suplementaria en la prevención de la calcificación de vasos y eventos cardiovasculares aún necesita ser evaluado en ensayos controlados aleatorios. (Más información)
- La filoquinona se encuentra en altas concentraciones en vegetales de hojas verdes, y ciertos aceites vegetales, mientras que la mayoría de menaquinonas se encuentran en hígados animales y alimentos fermentados. (Más información)
- Varias drogas/fármacos, incluyendo antagonistas de la vitamina K (p. ej., la warfarina), son conocidos por interferir con la absorción y el metabolismo de la vitamina K. (Más información)
La vitamina K es un vitamina liposoluble. Originalmente identificada por su papel en el proceso de la formación de coágulos sanguíneos (la "K" se deriva de la palabra alemana "koagulation"), la vitamina K es esencial para el funcionamiento de varias proteínas involucrada en los procesos fisiológicos que abarca, pero no se limitan a la regulación de coágulos sanguíneos (coagulación) (1). Las formas de la vitamina K que se originan de forma natural incluyen un cierto número de vitámeros conocidos como vitamina K1 y vitamina K2 (Figura 1). La vitamina K1 o filoquinona es sintetizada por plantas y es la forma predominante en la dieta. La vitamina K2 incluye un rango de formas de la vitamina K colectivamente referidas como menaquinonas. La mayoría de las menaquinonas son sintetizadas por la microbiota intestinal humana y se encuentran en alimentos fermentados y productos de origen animal. Las menaquinonas difieren en la longitud de 1 a 14 repeticiones de unidades de 5 carbonos en la cadena lateral de las moléculas. Estas formas de la vitamina K son designadas como menaquinona-n (MK-n), donde la n representa el número de unidades de 5 carbonos (MK-2 a MK-14) (2, 3). Ampliamente usado en la cría de animales, el compuesto sintético conocido como menadiona (vitamina K3) es una provitamina que necesita ser convertida a menaquinona-4 (MK-4) para ser activa (4).
Función
Las funciones de la vitamina K como un cofactor para la enzima, γ-glutamil carboxilasa (GGCX), la cual cataliza la carboxilación del aminoácido ácido glutámico (Glu), a ácido γ-carboxiglutámico (Gla). La γ-carboxilación dependiente de vitamina K que ocurre solo en residuos específicos de ácido glutámico en proteínas dependientes de vitamina K (VKDP) identificadas es fundamental por su habilidad de unir al calcio (5).
Ciclo de oxidación-reducción de la vitamina K
Aunque la vitamina K es una vitamina liposoluble, el cuerpo almacena cantidades muy pequeñas que son rápidamente agotadas sin una ingesta dietaría regular. Talvez debido a su limitada habilidad de almacenar vitamina K, el cuerpo la recicla a través de un proceso llamado ciclo de la vitamina K-epóxido (Figura 2). El ciclo de la vitamina K permite que una pequeña cantidad de vitamina K sea reusada muchas veces en la carboxilación de proteínas disminuyendo así el requerimiento dietario. Brevemente, la vitamina K hidroquinona (una forma reducida) es oxidada a vitamina K epóxido (una forma oxidada). La reacción permite a la γ-glutamil carboxilasa carboxilizar residuos de ácido glutámico selectivos en las proteínas dependientes de la vitamina K. El reciclado de la vitamina K epóxido (forma oxidada) a hidroquinona (forma reducida) es llevada a cabo por dos reacciones que reducen la vitamina K epóxido (KO) a vitamina K quinona y después a vitamina K hidroquinona (KH2; Figura 2). Además, la enzima vitamina K oxidorreductasa (VKOR) cataliza la reducción de la KO a vitamina K quinona y puede estar involucrada — así como otra aun-por-definirse reductasa — en la producción de KH2 proveniente de la vitamina K quinona (6, 7). La droga anticoagulante warfarina actúa con un antagonista de la vitamina K al inhibir la actividad de la VKOR, previniendo por lo tanto el reciclaje de la vitamina K (véase Coagulación).
Coagulación
La habilidad para unir iones de calcio (Ca2+) es requerida para la activación de varios factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, o proteínas, en la cascada de la coagulación. El termino, cascada de coagulación, se refiere a una serie de eventos, cada uno dependiente del otro, que detienen el sangrado a través de la formación de coágulos. La γ-carboxilación dependiente de vitamina K de residuos específicos de ácido glutámico en tales proteínas hace posible que puedan unir al calcio. Los factores II (protrombina), VII, IX, y X conforman el núcleo de la cascada de la coagulación. La proteína Z parece aumentar la acción de la trombina (forma activada de la protrombina) al promover su asociación con fosfolípidos en las membranas celulares. La proteína C y la proteína S son proteínas anticoagulantes que proveen control y balance en la cascada de la coagulación; la proteína Z también posee una función anticoagulante. Los mecanismos de control de la cascada de la coagulación existen, ya que la coagulación descontrolada puede poner en riesgo la vida como el sangrado descontrolado. Los factores de la coagulación dependientes de vitamina K son sintetizados en el hígado. Como consecuencia, las enfermedades hepáticas graves resultan en bajos niveles sanguíneos de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K y en un riesgo incrementado de sangrado descontrolado (hemorragia) (8).
Terapia oral anticoagulante con antagonistas de la vitamina K
Algunas personas están en un riesgo incrementado de formar coágulos, los cuales podrían bloquear el flujo de la sangre en las arterias del corazón, cerebro o pulmones, resultando en un infarto al miocardio (ataque al corazón), accidentes cerebrovasculares o embolia pulmonar respectivamente. La coagulación anormal no está relacionada con la ingesta excesiva de vitamina K, y no se conoce de alguna toxicidad asociada con la vitamina K1 o la vitamina K2 (véase Toxicidad). Algunos anticoagulantes orales, como la warfarina (Coumadin, Jantoven), inhiben la coagulación a través del antagonismo de la acción de la vitamina K. La warfarina previene el reciclaje de la vitamina K al bloquear la actividad de la VKOR, creando así una deficiencia funcional de vitamina K (véase Figura 2 arriba). La γ-carboxilación inadecuada de proteínas de la coagulación dependientes de la vitamina K interfiere con la cascada de coagulación, lo que inhibe la formación de coágulos. Grandes cantidades de vitamina K dietaría o suplementaria podrían superar el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K, por lo que aquellos pacientes que toman estos medicamentos se les advierte que no consuman cantidades muy grandes o altamente variables de vitamina K (véase Interacción con drogas). Los expertos recomiendan ahora a los pacientes en tratamiento con antagonistas de vitamina K como la warfarina, una ingesta dietaría razonablemente constante que satisfaga las recomendaciones dietarías actuales (90-120 μg/día) (9). Finalmente, debido a la alta variabilidad en la respuesta de pacientes a los antagonistas de la vitamina K, se ha sugerido que la suplementación diaria de dosis bajas de filoquinona puede mejorar la estabilidad de la terapia de anticoagulación. A pesar de todo, varios meta-análisis recientemente destacaron la falta de evidencia suficiente que apoye esta opción para aquellos que toman warfarina (10-12).
Formación esquelética y prevención de calcificación de tejido blando
La γ-carboxilación dependiente de la vitamina K es esencial en varias proteínas relacionadas con los huesos, incluyendo la osteocalcina, el factor de anticoagulación de la proteína S, la proteína glutamato γ-carboxilada (Gla) de la matriz (MGP), la proteína rica en Gla (GRP), y la periostina (originalmente llamada factor osteoblástico específico 2). La osteocalcina (también llamada proteína Gla ósea) es sintetizada por los osteoblastos (células formadoras de hueso); la síntesis de la osteocalcina es regulada por la forma activa de la vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol). La capacidad de unión del calcio de la osteocalcina requiere la γ-carboxilación dependiente de vitamina K de tres residuos de ácido glutámico. Aunque su función en la mineralización ósea no es comprendida del todo, la osteocalcina es requerida para el crecimiento y maduración de los cristales de hidroxiapatita de calcio (véase Osteoporosis) (13).
La proteína S parece desempeñar un papel en la degradación ósea mediada por los osteoclastos. Individuos con una deficiencia hereditaria de la proteína S padecen de complicaciones relacionadas al incremento de coagulación sanguínea, como también de osteonecrosis (14, 15). La proteína S puede unirse y activar los receptores de la familia TAM que están involucrados en fagocitosis. Mutaciones en los receptores TAM pueden resultar en discapacidad visual, espermatogénesis defectuosa, trastornos autoinmunes, y trastornos plaquetarios (16).
La MGP ha sido encontrada en cartílagos, tejido óseo y blando, incluyendo las paredes de vasos sanguinos, donde es secretada por células del músculo liso vascular. La MPG se ha involucrado en la prevención de la calcificación en varios sitios, incluyendo cartílagos, paredes de vasos sanguíneos, fibras elásticas de la piel, o en la malla trabecular en el ojo humano (véase Calcificación vascular) (17). Además, varias VKDP, incluyendo la MGP, han sido asociadas con sitios de calcificación en las arterias, piel, riñones, y ojos en ciertas enfermedades hereditarias, como el pseudoxantoma elástico y la β-talasemia (18, 19).
Las proteínas dependientes de la vitamina K, la GRP y la periostina, son también sintetizadas en el tejido óseo, pero sus papeles en el metabolismo óseo no son claros aun (20, 21). Expresada en la piel humana normal y los tejidos vasculares, la GRP ha sido colocalizada con depósitos minerales anormales en la matriz extracelular en arterias calcificadas y lesiones de la piel calcificadas (22).
Expresada en la mayoría de tejidos conectivos, incluyendo piel y huesos, la periostina fue inicialmente asociada con adhesión y migración celular. Esta VKDP también parece promover la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) durante la degeneración de la válvula cardiaca y el crecimiento tumoral (23, 24).
Investigación actual sugiere que la actividad reducida de la GGCX y/o la baja biodisponibilidad de la vitamina K puede perjudicar la actividad de las VKPD y contribuir a defectos de la mineralización ósea y a la calcificación anormal del tejido blando (véase Prevención de Enfermedades) (25).
Regulación de funciones celulares
La proteína específica del gen 6 de la detención de crecimiento (Gas6) es un proteína dependiente de la vitamina K identificada en 1993. Ha sido encontrada a lo largo del sistema nervioso, así como en el corazón, pulmones, estómago, riñones, y cartílago. Identificada como un ligando de la familia TAM de receptores de la tirosina quinasa de transmembrana, la Gas6 parece ser un factor de la regulación del crecimiento celular con actividades de señalización celular. La Gas6 ha sido involucrada en funciones celulares diversas, incluyendo fagocitosis, adhesión celular, proliferación celular, y protección contra apoptosis (5). Puede también desempeñar papeles importantes en el desarrollo y envejecimiento del sistema nervioso (revisado en 26). Además, la Gas6 parece regular la señalización plaquetaria y la hemostasia vascular (27). Expresada en la mayoría de tejidos e involucrada en muchas funciones celulares, la Gas6 ha sido también ligada a varias afecciones patológicas, incluyendo la formación de coágulos (trombogénesis), aterosclerosis, inflamación crónica, y crecimiento del cáncer (28-30).
Deficiencia
La deficiencia evidente de vitamina K resulta en una coagulación sanguínea deteriorada, usualmente demostrada por pruebas de laboratorio que miden el tiempo de coagulación. Los síntomas incluyen moretones y sangrado con facilidad que podrían manifestarse como hemorragias nasales, encías sangrantes, sangre en la orina, sangre en las deposiciones, deposiciones negras, o sangramiento menstrual extremadamente profuso. En infantes, la deficiencia de vitamina K puede resultar en hemorragias potencialmente letales dentro del cráneo (hemorragia intracraneal) (8).
Adultos
La deficiencia de vitamina K es poco común en adultos saludables por un cierto número de razones: (1) la vitamina K es ampliamente distribuida en los alimentos (véase Fuentes alimenticias); (2) el ciclo de la vitamina K conserva la vitamina K (véase Ciclo de oxidación-reducción de la vitamina K); y (3) las bacterias que normalmente habitan el intestino grueso sintetizan menaquinonas (vitamina K2), aunque no está claro si cantidades significativas son absorbidas o utilizadas (véase Fuentes alimenticias). Los adultos en riesgo de una deficiencia de vitamina K incluye a aquellos que consumen antagonistas de vitamina K e individuos con enfermedades o daño hepático severo (8). Además, las personas con desordenes de malabsorción de grasas incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria y fibrosis quística podrían encontrarse en un mayor riesgo de deficiencia de vitamina K (31-33).
Infantes
Los bebes recién nacidos que son exclusivamente amamantados con leche materna se encuentran en un riesgo incrementado de deficiencia de vitamina K, debido a que la leche humana es relativamente baja en vitamina K en comparación con la leche formulada. En general, los recién nacidos tienen un bajo estatus de vitamina K por las siguientes razones: (1) el transporte de la vitamina K a través de la barrera placentaria es limitada; (2) el almacenamiento de la vitamina K en el hígado es bastante bajo; (3) el ciclo de la vitamina K puede aún no ser totalmente funcional en recién nacidos, especialmente en infantes prematuros; y (4) el contenido de vitamina K de la leche materna es bajo (5). Infantes cuyas madres consumen medicamentos anticonvulsivos para prevenir convulsiones están también en riesgo de una deficiencia de vitamina K. La deficiencia de vitamina K en recién nacidos puede resultar en un trastorno hemorrágico llamado sangrado por deficiencia de vitamina K (SDVK) del recién nacido (revisado en 34). Debido a que el SDVK pone en riesgo la vida y es fácilmente evitado, la Academia Americana de Pediatras y un cierto número de organizaciones internacionales similares recomiendan que una dosis intramuscular de filoquinona (vitamina K1) sea administrada a todos los recién nacidos (35).
Controversias acerca de la administración de vitamina K a recién nacidos
La vitamina K y leucemia infantil: A principios de 1990, se publicaron dos estudios retrospectivos que sugerían una posible asociación entre las inyecciones de filoquinona en recién nacidos y el desarrollo de leucemia infantil y otras formas de cáncer infantil. Sin embargo, dos grandes estudios retrospectivos en los EE.UU. y Suecia los cuales revisaron los registros médicos de 54,000 y 1.3 millones de niños, respectivamente, no encontraron evidencia de una relación entre cánceres infantiles e inyecciones de filoquinona al momento de nacer (36, 37). Además, un análisis agrupado de seis estudios de caso y control, incluyendo a 2,431 niños diagnosticados con cáncer infantil y 6,338 niños libres de cáncer, no encontró evidencia de que las inyecciones de filoquinona en recién nacidos incrementaran el riesgo de leucemia infantil (38). En una declaración de política, la Academia Americana de Pediatría recomendó que se debe continuar la profilaxis de rutina con vitamina K en recién nacidos debido a que la SDVK es potencialmente mortal y los riesgos de cáncer son improbables y no han sido demostrados (35). En los últimos años, doctores han reportado un incremento en casos de aparición tardía de SDVK debido a un una tendencia creciente de omisión o negativa parental del recién nacido a la profilaxis con vitamina K (39).
Dosis menores de vitamina K1 en infantes prematuros: Los resultados de dos estudios de los niveles de vitamina K en infantes prematuros sugiere que la dosis estándar inicial de filoquinona (vitamina K1) para infantes de termino (1.0 mg) podría ser demasiado elevada para infantes prematuros (40, 41). Estos hallazgos han llevado a algunos expertos a sugerir el uso de una dosis inicial de vitamina K1 de 0.3 mg/kg para infantes con pesos al nacer menores a 1,000 g (2 lbs, 3 oz), y una dosis inicial de 0.5 mg de filoquinona probablemente prevendría enfermedades hemorrágicas en recién nacidos (40).
La Ingesta Adecuada (IA)
En enero del 2001, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció el nivel de ingesta adecuada (IA) de la vitamina K en base a los niveles de consumo de individuos saludables (Tabla 1). La IA para infantes se basó en la ingesta estimada de vitamina K proveniente de la leche materna (42).
Prevención de Enfermedades
Osteoporosis
El descubrimiento de las proteínas dependientes de la vitamina K en el hueso llevo a la investigación del papel de la vitamina K en el mantenimiento de la salud ósea.
La vitamina K y la salud ósea: estudios basados en la observación
Vitamina K1: Estudios basados en la observación han encontrado una relación entre la filoquinona (vitamina K1) y la pérdida ósea relacionada con la edad (osteoporosis). El Estudio de Salud de las Enfermeras (Nurses' Health Study) dio seguimiento a más de 72,000 mujeres por diez años. En un análisis de esta cohorte, las mujeres cuyas ingestas de filoquinona fueron menores a 109 microgramos/día (μg/día) tuvieron un riesgo 30% más alto de fractura de cadera en comparación a aquellas mujeres con ingestas iguales o por encima de los 109 μg/día (43). Otro estudio prospectivo en más de 800 hombres y mujeres de la tercera edad, con un seguimiento en el Estudio del Corazón de Framingham (Framingham Heart Study) por siete años, encontró que los participantes con ingestas de vitamina K dietaría en el cuartil más alto (mediana, 254 μg/día) tuvieron un riesgo 65% más bajo de fractura de cadera que aquellos con ingestas en el cuartil más bajo (mediana, 56 μg/día) (44). Las fracturas osteoporóticas son frecuentemente ligadas a una reducción en la mineralización ósea. A pesar de todo, los investigadores no encontraron alguna asociación entre la ingesta dietaría de filoquinona y la densidad mineral ósea (DMO) en los sujetos del estudio de Framingham (44). Mientras que otros estudios fallaron en observar asociaciones entre la ingesta de filoquinona dietaría y mediciones de la resistencia ósea, DMO, o la incidencia de fractura (45, 46), el estudio de corte trasversal de una cohorte de 3,199 mujeres de edad media encontró que los sujetos en el cuartil más alto de la ingesta de filoquinona dietaría tuvieron una DMO de la cadera y columna lumbar significantemente mayor que aquellos en el cuartil más bajo (162 μg/día vs. 59 μg/día) (47). Además, estudios de corte transversal y de caso y control recientes han reportado asociaciones entre las ingestas altas de filoquinona y la baja incidencia de fractura de cadera (48, 49).
Sin embargo, debido a que vegetales de hoja verde son la fuente dietaría principal de filoquinona y debido a que son usualmente parte de una dieta balanceada, el consumo alto de filoquinona puede ser solo un indicador de hábitos alimenticios saludables que pudiesen, en lugar de la filoquinona en sí, dar cuenta de la totalidad o parte de la asociación descrita en los estudios basados en la observación (50). Los pocos estudios que midieron la filoquinona del plasma generalmente encontraron que los niveles altos circulantes estuvieron asociados con un riesgo menor de fractura (17, 51). Por ejemplo, la incidencia de fracturas vertebrales fue inversamente correlacionada con la DMO y la filoquinona en el plasma en un estudio prospectivo de cuatro años que incluyo 379 mujeres japonesas de edades de entre 30-88 años de edad (51). A pesar de todo, estudios basados en la observación no están diseñados para hacer inferencias de causalidad, y solo ensayos controlados aleatorios pueden evaluar si la filoquinona podría tener efectos benéficos en la salud ósea (véase Estudios de la suplementación con vitamina K y osteoporosis).
Vitamina K2: Existen algunos pocos estudios sobre las asociaciones entre las menaquinonas (vitamina K2) y la salud ósea, talvez debido al número limitado de fuentes dietarías de la menaquinona-4 (MK-4), la forma principal de la vitamina K2 presente en dietas occidentales. La comida japonesa natto, hecha de frijoles de soya cocidos fermentados por la bacteria Bacillus subtilis natto, es rica en MK-7. En un estudio prospectivo que dio seguimiento a 944 mujeres japonesas (edades 20-79 años), la DMO al inicio del estudio fue asociada positivamente con la ingesta de natto en mujeres postmenopáusicas (52). Durante el periodo de seguimiento de tres años, la tasa de perdida de la DMO en el cuello femoral fue significantemente menor en mujeres que consumieron natto (>200 μg/día de MK-7) en comparación con las que no lo consumieron. Ninguna asociación fue encontrada entre la ingesta de natto y la DMO en mujeres postmenopáusicas (52).
La DMO total de la cadera y cuello femoral según los reportes fue también más alta en aproximadamente 2,000 hombres japoneses de 65 años y mayores que regularmente consumieron por lo menos un paquete por día de natto (≥350 μg/día de MK-7) en comparación con aquellos que consumieron menos de un paquete por semana (<50 μg/día de MK-7) (53). A pesar de que incrementar el consumo de natto también maximiza la ingesta de otros compuestos dietarios (p. ej. isoflavonas de soya) que tienen beneficios potenciales para la salud del esqueleto; aún existe la necesidad de encontrar mediciones fiables del estatus de la vitamina K. Hasta la fecha, estudios basados en la observación han fallado inequívocamente en confirmar una asociación entre los niveles de menaquinona circulante (MK-7 y MK-4) y el riesgo de fractura (17, 54).
Biomarcador del estatus de la vitamina K y la salud ósea
Los niveles totales circulantes de la proteína ósea, osteocalcina, han mostrado ser marcadores sensibles de la formación ósea. Varias hormonas y factores de crecimiento, incluyendo la vitamina D pero no la vitamina K, regulan la síntesis de la osteocalcina por los osteoblastos. Sin embargo, la vitamina K es un cofactor esencial para la γ-carboxilación de los tres residuos de ácido glutámico en la osteocalcina. La subcarboxilación de la osteocalcina en el hueso humano y suero ha sido ligada a el estatus pobre de la vitamina K. El grado de γ-carboxilación de la osteocalcina es sensible a intervenciones nutricionales de la vitamina K, y de este modo es usado como un indicador relativo del estatus de la vitamina K (13).
Se encontró que los niveles circulantes de la osteocalcina subcarboxilada (OCsc) eran más altos en mujeres postmenopáusicas que en mujeres premenopáusicas, y marcadamente más altos en mujeres sobre los 70 años. También altas proporciones de OCsc a OC total (OCsc/OC) parecen predecir el riesgo de fractura de cadera en mujeres de edad avanzada (55, 56). Aunque la deficiencia de vitamina K parecería la causa más probable de la proporción de OCsc sanguínea elevada, algunos investigadores también han documentado una relación inversa entre las medidas bioquímicas del estado nutricional de la vitamina D y los niveles de OCsc, así como una disminución significativa de la proporción OCsc/OC a través de la suplementación con vitamina D (57). Se ha sugerido que el incremento de la proporción de OCsc/OC circulante podría reflejar un estatus nutricional pobre en general que incluiría la insuficiencia de vitamina D, la cual explicaría la observaciones anteriormente mencionadas (58). Sin embargo, en varios estudios de intervención aleatorios, controlados con placebo conducidos en niñas jóvenes (58, 59) y mujeres postmenopáusicas (60), la suplementación con vitamina D fallo en disminuir las proporciones de OCsc/OC o mostrar algún efectos adicional en la disminución de OCsc/OC a través de la vitamina K suplementaria.
Estudios de la suplementación con vitamina K y osteoporosis
Suplementación con vitamina K: La revisión sistemática de cinco ensayos clínicos aleatorios que evaluaron el efecto de la suplementación con filoquinona (vitamina K1) en la DMO de la cadera usando dosis de entre 200 μg/día a 5,000 μg/día con duraciones de 12 a 36 meses encontró un beneficio poco prometedor para la salud ósea (17). Aunque la suplementación con filoquinona disminuyo los niveles de OCsc en los cinco estudios, solo un estudio reporto un efecto de la filoquinona suplementaria en la DMO (61). En este estudio, 150 mujeres postmenopáusicas fueron asignadas aleatoriamente para recibir un placebo, minerales (500 mg/día de calcio, 130 mg/día de magnesio, y 10 mg/día de zinc) más vitamina D (320 UI/día), o minerales, vitamina D y filoquinona (1,000 mg/día). El ritmo de la pérdida de DMO en el cuello femoral, pero no en la columna lumbar, fue significativamente menor en sujetos con filoquinona suplementaria en comparación a los otros dos grupos. De esta manera, evidencia de un supuesto beneficio de la filoquinona en la salud ósea en adultos mayores es considerada débil. Ninguno de los estudios fue diseñado para evaluar el efecto de la filoquinona en fracturas relacionadas con la osteoporosis. Investigación adicional podría buscar evaluar si la suplementación con filoquinona podría mejorar la salud del esqueleto en sujetos en alto riesgo de una insuficiencia de vitamina K (es decir, individuos con trastornos de malabsorción, o fibrosis cística).
Suplementación con vitamina K2: Las dosis farmacológicas de manaquinona-4 (MK-4; nombre comercial, menatetrenona) son usadas actualmente en Japón en el tratamiento de la osteoporosis. De acuerdo con la mayoría de los ensayos de intervención la investigación del efecto de una dosis alta de MK-4 en la perdida ósea ha sido conducida en mujeres postmenopáusicas japonesas. Un meta-análisis del 2006 de siete ensayos controlados aleatorios asoció el incremento de la DMO y la incidencia reducida de fractura (62). Todos con la excepción de uno de los siete ensayos individuales emplearon 45 mg de MK-4 diariamente; el otro ensayo uso 15 mg/día (62). Este meta-análisis reporto que la suplementación con MK-4 por más de seis meses significantemente disminuyo el riesgo de fracturas vertebrales en un 60%, fracturas de cadera en un 77%, y fracturas no vertebrales en un 81%. Sin embargo, los resultados de este meta-análisis fueron posteriormente restados de importancia debido al pequeño tamaño de los estudios incluidos y al hecho de que algunos de ellos no fueron controlados con placebo pero en su lugar se usó un tratamiento abierto actual (p. ej., con calcio y vitamina D). Adicionalmente, el análisis no incluyo datos de un estudio no publicado con un tamaño de muestra más amplio que reporto ningún efecto de la MK-4 en el riesgo de fractura y habría alterado la conclusión del meta-análisis (63).
Un estudio controlado sin placebo más reciente asigno aleatoriamente a más de 4,000 mujeres postmenopáusicas japonesas para recibir calcio solo o en combinación con MK-4 (45 mg/día) por tres años. Al final de un seguimiento adicional de un año (cuatro años en total), no hubo diferencias entre los grupos con respecto a la incidencia de fracturas vertebrales, y solo una pequeña reducción fue apreciada en la incidencia de nuevas fracturas clínicas en aquellas que tomaron el tratamiento combinado en comparación con el calcio solo (4.4% vs 3.4%) pero solo en mujeres en alto riesgo de fracturas (64). Resultados dudosos han sido reportados en ensayos adicionales conducidos en Europa y en los EE.UU. Un ensayo de intervención controlado con placebo de tres años en 325 mujeres postmenopáusicas saludables encontró que la MK-4 suplementaria (45 mg/día) por tres años mejoro las medidas de la resistencia ósea en comparación con el placebo (65). Debe notarse, esta dosis de MK-4 usada en la mayoría de los estudios citados es 500 veces más alta que la IA para la vitamina K. Otro ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de un año en 365 mujeres postmenopáusicas americanas con una insuficiencia de vitamina K (osteocalcina subcarboxilada ≥4%) encontró que ni la alta dosis de filoquinona suplementaria (1,000 μg/día) ni la de MK-4 (45 mg/día) tuvieron efecto en los marcadores del suero del recambio óseo o en la DMO (columna lumbar y cadera) cuando se comparó con el placebo (66). En este estudio, todos los sujetos también recibieron diariamente, calcio de etiqueta abierta (630 mg) y vitamina D3 (400 UI).
Aunque unos pocos estudios basados en la observación han sugerido un vínculo entre el consumo de natto (rico en MK-7) y la salud ósea, un reciente estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 334 mujeres postmenopáusicas saludables (1 a 5 años de postmenopausia) no encontró efecto alguno de 360 μg/día de MK-7 (en la forma de capsulas de natto) en la DMO en varios sitios después de un año en comparación con el inicio del estudio (67). Otro ensayo controlado con placebo comparable en 244 mujeres menopaúsicas encontró que la suplementación con 180 μg/día de MK-7 por tres años significantemente limito la perdida ósea en el cuello femoral pero no en otros sitios (68). Actualmente, el papel potencial de las menaquinonas suplementarios sobre la salud ósea aún necesita ser establecido en ensayos de mayor magnitud, aleatorios, y bien controlados.
Antagonistas de la vitamina K en la salud ósea
Ciertos anticoagulantes orales, como la warfarina, son conocidos por ser antagonistas de la vitamina K (véase Coagulación). Pocos estudios han examinado el uso crónico de la warfarina y el riesgo de fractura en mujeres mayores. Un estudio reporto no asociación alguna entre el tratamiento a largo plazo con warfarina y el riesgo de fracturas (69), mientras tanto otro encontró un riesgo significativamente mayor de fracturas vertebrales y de las costillas en los usuarios de warfarina en comparación con los que no la usan (70). Además, un estudio en pacientes de la tercera edad con fibrilación auricular reporto que el tratamiento a largo plazo con warfarina estuvo asociado con un riesgo significativamente mayor de fracturas osteoporóticas en hombres pero no en mujeres (71). Un meta-análisis de resultados de 11 estudios publicados encontró que la terapia oral de anticoagulación estuvo asociada con una reducción muy modesta de la DMO en la muñeca y no cambio alguno en la DMO en la cadera o espina (72). El desarrollo de nuevos anticoagulantes que no bloquean el reciclaje de la vitamina K podrían ofrecer una alternativa más segura para el uso de antagonistas de la vitamina K (73).
Enfermedades cardiovasculares
Una relación inversa entre la ingesta de vitamina K y la mortalidad fue reportada en una encuesta nacional de los EE.UU. (NHANES III) de 3,401 participantes (74). Ingestas de vitamina K adecuadas vs. ingestas inadecuadas (basadas en específico en el sexo de la IA: 90 μg/día para las mujeres y 120 μg/día para los hombres) fueron asociadas con un riesgo 22% menor de mortalidad relacionada a enfermedades cardiovasculares (ECV) y un riesgo 15% menor de mortalidad por todos las causas. El reporte también indio que, mientras más de dos tercios de los individuos con enfermedad renal crónica tuvieron ingestas de vitamina K por debajo de la IA, el riesgo de mortalidad por ECV fue un 41% menor en aquellos con ingestas adecuadas en comparación con ingestas subóptimas (74). Sin embargo, ingestas más altas de vitamina K no fueron asociadas con una mortalidad menor por ECV en un estudio prospectivo que dio seguimiento a 7,216 adultos mayores en riesgo de desarrollar ECV (75). Este estudio asoció altas ingestas de filoquinona, pero no de menaquinonas, con un riesgo menor de mortalidad por todas las causas.
En otro estudio prospectivo reciente, que dio seguimiento a 35,476 hombres y mujeres holandeses saludables durante un periodo medio de 12.1 años, el riesgo de un incidente de un accidente cerebrovascular no fue significativamente asociado con ingestas de filoquinona o menaquinonas (76). Estudios basados en la observación tempranos ofrecen evidencia limitada para una relación inversa entre la ingesta de filoquinona y el riesgo de ECV, a pesar de que a las altas ingestas a veces se les atribuyen como un marcador de hábitos dietarios saludables con un riesgo cardiovascular bajo (revisado en 77). Un cohorte prospectivo de 16,057 mujeres holandesas (edades 49-70 años) con un seguimiento medio de 8.1 años encontró una reducción del 9% del riesgo de enfermedad coronaria cardiaca (ECC) por cada aumento gradual de 10 μg/día en la ingesta de menaquinona (78). En otro estudio holandés temprano que examino 4,807 hombres y mujeres saludables de 55 años y mayores, los participantes en el tercil más alto de la ingesta de menaquinona (>32.7 μg/día) tuvieron un riesgo 41% menor de ECC incidente y un riesgo 26% menor del riesgo de mortalidad por todas la causas que aquellos en el tercil más bajo (<21.6 μg/día) (79). Además, se encontró que la ingesta de menaquinona esta inversamente asociada con la calcificación aortica, un mayor factor de riesgo de ECV (79).
Calcificación vascular
Uno de los sellos distintivos de la enfermedad cardiovascular es la formación de placas ateroscleróticas en las paredes arteriales. La ruptura de placas que causa la formación de coágulos (trombogénesis), es la causa habitual de un infarto al miocardio (ataque al corazón) o de un accidente cerebrovascular. Mientras que la calcificación de las placas ocurre al mismo tiempo que la aterosclerosis progresa, no está claro si la calcificación incrementa la inestabilidad de las placas y podría predecir el riesgo de ruptura y trombogénesis (80). Sin embargo, la calcificación puede ser predictiva de eventos cardiovasculares futuros. Un meta-análisis de 30 estudios de cohorte prospectivos, incluyendo un total de 218,080 participantes, encontró que la presencia de calcificación vascular se asoció con un triple a cuádruple incremento general del riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad (81). Un estudio temprano basado en la población en mujeres postmenopáusicas (edades 60-79 años) observo que las mujeres de menor edad (60-69 años) con calcificaciones aorticas tuvieron menores ingestas de vitamina K que aquellas sin calcificaciones aórticas, sin embargo esto no fue cierto en mujeres de mayor edad (70-79 años) (82). Un estudio de cohorte prospectivo en 807 hombres y mujeres, 39-45 años de edad, no encontró correlación alguna entre la ingesta de filoquinona y la calcificación de arterias coronarias, al medirse de manera no invasiva mediante una tomografía computarizada (83). Además, ni las ingestas de filoquinona o las de menaquinona se asociaron con la calcificación de arterias de los senos en un estudio de corte transversal en 1,689 mujeres de edades de entre 49-70 años (84). Sin embargo, en otro estudio de corte transversal se encontró que el cuartil más elevado frente al más bajo de la ingesta (ingestas medias, 48.5 μg/día vs. 18 μg/día) de menaquinona (MK-4 a MK-10) estaba asociado con una reducción del 20% de la prevalencia de la calcificación arterial coronaria en 564 mujeres postmenopáusicas (85).
Reciente investigación ha descubierto posibles mecanismos por los cuales la vitamina K puede inhibir la mineralización (calcificación) de vasos sanguíneos mientras que promueve la mineralización ósea. Los mecanismos potenciales, aunque no son completamente comprehendidos, implican las proteínas dependientes de la vitamina K, incluyendo la proteína Gla de la matriz (MGP) y la recientemente descrita proteína rica en Gla (GRP). Secretada por varios tipos de células, como las células del musculo liso vascular (CMLV) en las paredes de los vasos arteriales, la MGP parece ser importante para la prevención de la calcificación de tejidos suaves, incluyendo cartílagos, vasculatura, piel, y células de la red trabecular en el ojo (17, 86). En ratones knockout de la MGP, la conversión de CMLV a células similares a las óseas y una calcificación de vasos extensa resulta en una gran ruptura de vasos y muerte prematura. En los seres humanos, el gen defectuoso de la MGP ha sido ligado al síndrome de Keutel, una rara condición hereditaria caracterizada en particular por la calcificación anormal del cartílago y estenosis de la arteria pulmonar (estrechamiento). La prevención de la calcificación por la MGP involucro varios mecanismos, incluyendo la unión a cristales de calcio y la inhibición de las proteínas (proteínas morfogenéticas óseas; PMO) conocidas por promover la formación de hueso ectópico (revisado en 87).
La actividad de la unión del calcio de la MGP es regulada por dos tipos de modificaciones (conocidas como modificaciones postraduccionales ya que toman lugar después de la síntesis de proteínas): la carboxilación dependiente de la vitamina K de hasta 5 residuos de Glu y la fosforilación de residuos de serina. Una variación en la secuencia (polimorfismo) del gene de la MGP que conduce a una transición de treonina a alanina en uno de los cinco dominios de la proteína Gla puede posiblemente prevenir la carboxilación y provocar un cambio en la habilidad de la MGP para unirse al calcio. Este polimorfismo, conocido como MGPThr83Ala ha sido asociado con la progresión de la calcificación de las arterias coronarias durante un periodo medio de 10.6 años en un estudio prospectivo basado en la comunidad que dio seguimiento a 605 mujeres y hombres de edad media (88). Esta asociación fue únicamente observada entre participantes sin una calcificación detectable al inicio del estudio y no en aquellos que tuvieron una calcificación al inicio del estudio (88). Curiosamente, el MGPThr83Ala fue asociado con un alto riesgo de infarto al miocardio y calcificación de la arteria femoral en portadores del genotipo (89).
Además, un estudio menor inicialmente encontró que, mientras la subcarboxilación de la MGP (MGPsc) estuvo ausente en el revestimiento más interno de las arterias carótidas en sujetos saludables, la mayoría de MGP en el revestimiento de la arteria carótida de los pacientes con aterosclerosis estaba subcarboxilada (90). En otro estudio que examino la asociación entre la MGP circulante y eventos cardiovasculares incidentes en 577 hombres y mujeres mayores con un seguimiento medio de 5.6 años, el riesgo de una enfermedad cardiovascular (es decir, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad arterial periférica, y enfermedad cerebrovascular) fue de dos a tres veces mayor en sujetos en el tercil más elevado frente al tercil más bajo de la MGP desfosforilada subcarboxilada (MGPdf-sc) del plasma (91). Los resultados de otro estudio prospectivo sugirieron que la MGPdf-sc circulante podría predecir el riesgo de mortalidad en sujetos con una enfermedad cardiovascular evidente (92). En efecto se encontró que el riesgo de mortalidad por todas las causas y relacionada a lo cardiovascular casi fue duplicado en sujetos con enfermedad coronaria cardiaca o accidentes cerebrovasculares en el cuartil más elevado frente al cuartil más bajo de las concentraciones de la MGPdf-sc (92).
Debido a que el estatus nutricional subóptimo de la vitamina K puede limitar la carboxilación y resultar en MGPsc biológicamente inactiva, se ha especulado que la suplementación con vitamina K podría proteger contra la calcificación vascular. Un ensayo controlado, doble ciego de tres años investigo el efecto potencial de la vitamina K en la progresión de la calcificación coronaria en 401 adultos mayores residentes de la comunidad (edades 60-80 años) sin ECV al inicio del estudio (93). Los participantes fueron aleatoriamente asignados para recibir un multivitamínico diario más calcio y vitamina D con o sin 500 mg de filoquinona. Usando mediciones de la calcificación de la arteria coronaria al inicio del estudio y del seguimiento, se encontró que la suplementación con filoquinona fue capaz de limitar la progresión de la calcificación vascular y reducir la MGPdf-sc del plasma en comparación con el control (93, 94). Aunque la MGPdf-sc circulante fue correlacionada con varios marcadores del estatus de la vitamina K, ninguna asociación con las medidas de la calcificación de la arteria coronaria fueron encontradas (94).
Investigaciones adicionales son necesarias para examinar el papel de otras proteínas dependientes de la vitamina K (p. ej., GRP, periostina, Gas6) en la calcificación de la placa aterosclerótica humana y para evaluar el efecto de la vitamina K en la progresión de la calcificación vascular y el riesgo de ECV.
Antagonistas de la vitamina K y la calcificación vascular
Varios estudios de corte transversal han reportado puntuaciones incrementadas de calcio vascular (una manera de cuantificar la calcificación vascular) en usuarios crónicos de antagonistas de la vitamina K en comparación con aquellos que no los usan (revisado en 95). La terapia con warfarina ha sido también asociada con altas concentraciones circulantes de MGPdf-sc en un estudio prospectivo reciente que examino la calcificación vascular en sujetos con ECV (92). Inhibidores directos recientemente desarrollados de los factores de coagulación que no interfieren con la actividad de las VKDP pueden ser más adecuados que los antagonistas de la vitamina K, especialmente con respecto a la calcificación vascular (95).
Fuentes
Fuentes alimenticias
Encuestas sobre la nutrición en Europa y los EE.UU han mostrado que las ingestas dietarías promedio de vitamina K (todas las formas) varias ampliamente entre individuos y poblaciones, con valores oscilando entre 60 a 200 μg/día (96).
Vitamina K1
La filoquinona (vitamina K1) es la es la principal forma dietaría de la vitamina K en la mayoría de las dietas. Los vegetales de hoja verde y algunos aceites vegetales (de soya, semilla de algodón, canola, y oliva) son los principales contribuyentes de la vitamina K dietaría. Sin embargo, la biodisponibilidad de la filoquinona proveniente de los vegetales de hoja verde es menor que aquella en aceites y suplementos. También, el contenido de filoquinona de los vegetales de hoja verde depende de su contenido de clorofila (pigmento verde), de modo que las hojas exteriores tienen más filoquinona que las hojas interiores. La eficiencia de la absorción intestinal de la filoquinona varía entre las fuentes vegetales y aumenta con la adición de una fuente de grasa a una comida. Finalmente, la hidrogenación de aceites vegetales podría disminuir la absorción y el efecto biológico de la vitamina K dietaría (revisada en 2, 9). Si desea revisar el contenido nutricional de los alimentos, incluyendo el de la filoquinona, busque en la base de datos de composición de los alimentos de la USDA. Una serie de alimentos ricos en filoquinona se muestran en la Tabla 2, junto a su contenido de filoquinona en microgramos (μg).
Vitamina K2
Las menaquinonas (vitamina K2) son principalmente de origen microbiano, y así comúnmente encontrada en alimentos fermentados, como el queso, la cuajada, y el natto (frijoles de soya fermentados). Otra fuente de menaquinonas de cadena larga (MK-7 a MK-13) es los hígados de animales (9). Debido a la disponibilidad limitada de tablas de composición de alimentos para las menaquinonas, su contribución al total de las ingestas de vitamina K es difícil de estimar y tiende a variar entre poblaciones con diferentes prácticas de consumo de alimentos (2). Las bacterias que normalmente colonizan el intestino grueso (colon) pueden sintetizar menaquinonas. Inicialmente se pensó que hasta un 50% del requerimiento podría ser satisfecho por la síntesis bacteriana. Sin embargo, todas las formas de vitamina K son absorbidas en el intestino delgado a través de un mecanismo que requiere de sales biliares, mientras que la mayoría de la producción de menaquinona toma lugar en el colon donde se carece de sales biliares. Investigación actual sugiere que la contribución de la síntesis bacteriana es mucho menos que lo que se pensó previamente, aunque la contribución exacta permanece sin ser clara (97). Entre las menaquinonas, la MK-4 está formada de menadiona (la forma sintética de la vitamina K) encontrada en alimentos para ganado o es convertida en una forma de tejido especifico de la filoquinona dietaría; por lo tanto, es la única menaquinona que no es producida por bacterias (4). Las menaquinonas de cadena más larga son encontradas en productos alimenticios fermentados limitados. El basado de frijoles soja fermentada japonés, el natto, es rico en MK-7 (998 μg/100 g) y también contienen MK-8 (84 μg/100 g). Algunos quesos contienen MK-8 y MK-9 (2).
Suplementos
En los EE.UU., tanto la filoquinona como las menaquinonas están disponible sin prescripción en multivitamínicos y otros suplementos dietarios en dosis que generalmente oscilan entre 25-100 μg por tableta (98). Mientras que la menaquinona-4 (MK-4) es comercializada para el tratamiento de la osteoporosis en Japón, la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA) actualmente no permite a ninguna de las formas de vitamina K ser usada en la prevención o tratamiento de la osteoporosis.
Seguridad
Toxicidad
Aunque una reacción alérgica es posible, no existe toxicidad conocida asociada con altas dosis (dietaría y suplementaria) de la filoquinona (vitamina K1) o de las formas de menaquinona (vitamina K2) de la vitamina K (42). Lo mismo no es cierto para la menadiona sintética (vitamina K3) y sus derivados. La menadiona puede interferir con la función del glutatión, uno de los antioxidantes naturales del cuerpo, resultando en daño oxidativo a las membranas celulares. La menadiona administrada por inyección ha inducido toxicidad hepática, ictericia, y anemia hemolítica (debido a la ruptura de glóbulos rojos) en infantes; por ello, la menadiona ya no es usada para el tratamiento de la deficiencia de vitamina K (5). Un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la vitamina K aún no ha sido establecido (42).
Interacción con nutrientes
Se ha encontrado que grandes dosis de vitamina A y vitamina E antagonizan a la vitamina K (8). El exceso de vitamina A parece interferir con la absorción de vitamina K, mientras que la vitamina E podría inhibir la actividad de enzimas carboxilasas dependientes de vitamina K e interferir con la cascada de coagulación (99). Un estudio en adultos con estados de coagulación normales encontró que la suplementación con 1,000 UI de vitamina E por 12 semanas disminuyó la γ-carboxilación de protrombina, una proteína dependiente de vitamina K (100). Individuos que toman drogas anticoagulantes como la warfarina y aquellos que son deficientes de vitamina K no deberían tomar suplementos de vitamina E sin una supervisión médica minuciosa debido al riesgo incrementado de hemorragia (sangrado excesivo) (101).
Interacción con drogas/fármacos
El efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) podría verse involucrada por una muy alta ingesta recomendada o suplementaria de vitamina K. Por otra parte, los suplementos diarios de filoquinona de hasta 100 μg son considerados seguros para los sujetos que toman warfarina, pero la estabilidad anticoagulante terapéutica puede ser socavada por dosis de MK-7 tan bajas como de 10-20 μg (102). Generalmente se recomienda que los individuos que usan warfarina intenten consumir la IA de vitamina K (90-120 μg), y evitar grandes fluctuaciones en la ingesta de vitamina K que podrían interferir con el ajuste de su dosis de anticoagulante (9). La prescripción de anticoagulantes anti-vitamina K, anticonvulsivos (p. ej. fenitoína), y drogas contra la tuberculosis (p. ej. rifampicina e isoniazida) para mujeres embarazadas o que lactan pueden poner en un riesgo incrementado de deficiencia de vitamina K al recién nacido (103).
El uso prolongado de un amplio espectro de antibióticos, como cefalosporinas y salicilatos, puede interferir con la síntesis de vitamina K por bacterias intestinales y disminuir la absorción de vitamina K. El fármaco amiodarona, usado en el manejo de ciertas arritmias cardiacas (ritmo cardiaco irregular), incluyendo la fibrilación auricular, puede aumentar el efecto anticoagulante de la warfarina y así incrementar el riesgo de hemorragia (104, 105). Además, el uso de medicamentos que disminuyen el colesterol (como la colestiramina y el colestipol), como también el orlistat, el aceite mineral, y el sustituto de las grasas, olestra, que interfiere con la absorción de grasas, puede afectar la absorción de vitaminas liposolubles, incluyendo la vitamina K (106).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
No es claro si la IA para la vitamina K es suficiente para optimizar la γ-carboxilación de las proteínas dependientes de vitamina K en el hueso (véase Osteoporosis). Para consumir la cantidad suficiente de vitamina K asociada con un riesgo disminuido de fractura de cadera en el Estudio del Corazón de Framingham (aproximadamente 250 μg/día) (44), un individuo necesitaría comer un poco más de una ½ taza de brócoli picado o una ensalada grande de verduras mixtas cada día. Aunque la ingesta recomendada de vitamina K necesaria para el funcionamiento óptimo de todas las proteínas dependientes de vitamina K aún se desconoce, el Instituto Linus Pauling recomienda tomar diariamente un suplemento multivitamínico-mineral y comer al menos una taza de vegetales de hoja verde. Reemplazar las grasas saturadas de la dieta como la mantequilla y el queso con grasas monosaturadas que se encuentran en el aceite de oliva y de canola, incrementara la ingesta de vitamina K dietética y podría disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Adultos mayores (>50 años)
Ya que los adultos mayores están un riesgo incrementado de osteoporosis y fractura de cadera, la recomendación anterior de un suplemento multivitamínico/mineral y al menos una taza de vegetales de hoja verde a diario es especialmente relevante.
Autores y Críticos
Originalmente escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Mayo de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Mayo de 2008 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Agosto de 2014 por:
Sarah L. Booth, Ph.D.
Directora, Programa de Investigación de la Vitamina K
Jean Mayer USDA Centro de Investigación de Nutrición Humana en el Envejecimiento
Universidad de Tufts
Traducido al Español en 2016 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2000-2024 Instituto Linus Pauling
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Minerales
Los minerales son elementos que se originan en la tierra y no pueden ser producidos por los organismos vivos. Las plantas obtienen minerales desde el suelo, y la mayoría de los minerales en nuestra dieta provienen directamente de las plantas o indirectamente de fuentes animales. Los minerales también están presentes en el agua que bebemos, pero varían según la ubicación geográfica. Los minerales provenientes de las plantas también pueden variar dependiendo el lugar ya que el contenido mineral del suelo varia según la ubicación geográfica.
La información sobre vitaminas y minerales del Centro de Información de Micronutrientes del Instituto Linus Pauling se encuentra ahora disponible en un libro titulado Un acercamiento basado en la evidencia a las vitaminas y minerales: Beneficios para la salud y recomendaciones de consumo (An Evidence-based Approach to Vitamins and Minerals: Health Benefits and Intake Recommendations). El libro esta disponible para la venta en Linus Pauling Institute o Thieme Medical Publishers.
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Calcio
Contenido
Resumen
- El calcio es un constituyente importante de los huesos y los dientes y también desempeña un papel esencial como segundo mensajero en las vías de señalización celular. Las concentraciones de calcio circulante están estrechamente controladas por la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D a expensas del esqueleto cuando las ingestas de calcio son inadecuadas. (Más información)
- La ingesta diaria recomendada (IDR; RDA, por sus siglas en inglés) para el calcio es de 1,000 mg/día-1,200 mg/día para adultos. (Más información)
- El esqueleto es una reserva de calcio dispuesta a mantener niveles de calcio normales en el suero en caso de calcio dietario inadecuado. De esta manera, la suficiencia de calcio es requerida para maximizar el logro de la masa ósea máxima durante el crecimiento y para prevenir la desmineralización progresiva de los huesos más tarde en la vida, lo cual lleva a osteoporosis, fragilidad ósea, y un incremento en el riesgo de fracturas. (Más información)
- Las altas concentraciones de calcio y oxalato en la orina son factores de riesgo para la formación de piedras de oxalato de calcio en los riñones. Debido a que la ingesta de calcio dietética ha sido inversamente asociada con la ocurrencia de cálculos, se piensa que un consumo adecuado de calcio puede reducir la absorción de oxalato dietario, reduciendo así el oxalato urinario y la formación de cálculos en el riñón. (Más información)
- Datos provenientes de estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios apoyan la suplementación con calcio en la reducción del riesgo de presión arterial alta y preeclampsia en mujeres embarazadas. La Organización Mundial de la Salud aconseja que todas las mujeres embarazadas en zonas con ingestas bajas de calcio (es decir, países de bajos ingresos con ingestas alrededor de 300 a 600 mg/día) se les proporcione calcio suplementario al iniciar la 20a semana del embarazo. (Más información)
- Estudios de cohorte prospectivos han reportado una asociación entre las altas ingestas de calcio y un riesgo menor de desarrollar cáncer colorrectal; sin embargo, ensayos clínicos de mayor tamaño de la suplementación con calcio son necesarios. (Más información)
- Los datos actuales disponibles sugieren que ingestas adecuadas de calcio pueden desempeñar un papel en la regulación del peso corporal y tener beneficios terapéuticos en el manejo de síntomas premenstruales de moderados a severos. (Más información)
- Una ingesta adecuada de calcio es crítica para el mantenimiento de un esqueleto sano. El calcio se encuentra en una variedad de alimentos, incluyendo productos lácteos, frijoles, y vegetales de la familia de la col rizada. A pesar de todo, el contenido y biodisponibilidad varía entre los alimentos, y ciertas drogas son conocidas por afectar adversamente la absorción de calcio. (Más información)
- La hipercalcemia, una condición con concentraciones altas anormales de calcio en la sangre, es usualmente debida a malignidad o a hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, el uso de grandes dosis de calcio suplementario, junto con álcali absorbible, incrementa el riesgo de hipercalcemia, especialmente en mujeres postmenopáusicas. Con frecuencia asociada con trastornos gastrointestinales, la hipercalcemia puede ser fatal si no es tratada. (Más información)
- Altas ingestas de calcio — tanto de productos lácteos o suplementos — han sido asociadas con riesgos incrementados de cáncer de próstata y eventos cardiovasculares en algunos, pero no todos, los estudios de intervención y estudios observacionales. Sin embargo, actualmente no existe evidencia de tales efectos negativos cuando las personas consumen un total de 1,000 a 1,200 mg/día de calcio (combinación de dieta y suplementos), como lo recomienda la Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina. (Más información)
El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano. Alrededor del 99% del calcio en el cuerpo se encuentra en huesos y dientes, mientras que el otro 1% se encuentra en la sangre y tejidos blandos. Las concentraciones de calcio en la sangre y en el líquido que rodea las células (fluido extracelular) deben mantenerse dentro de un rango de concentración muy estrecho para el funcionamiento fisiológico normal. Las funciones fisiológicas del calcio son tan vitales para la supervivencia que el cuerpo estimularía la reabsorción del hueso (desmineralización) para mantener concentraciones de calcio sanguíneo normales cuando la ingesta de calcio es insuficiente. De esta manera, una ingesta adecuada de calcio es un factor crítico en el mantenimiento de un esqueleto sano (1).
Función
Estructura
El calcio es un elemento estructural importante en huesos y dientes. El componente mineral del hueso consiste principalmente de cristales de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2], los cuales contienen grandes cantidades de calcio, fósforo, y oxígeno. El hueso es un tejido dinámico que se remodela a lo largo de la vida. Las células óseas llamadas osteoclastos comienzan el proceso de remodelación al disolver o reabsorber hueso. Las células formadoras de hueso denominadas osteoblastos entonces sintetizan hueso nuevo para reemplazar el hueso que fue reabsorbido. Durante el crecimiento normal, la formación de hueso excede la reabsorción ósea. La osteoporosis podría ocurrir cuando la reabsorción ósea excede crónicamente la formación (1).
Homeostasis del calcio
Las concentraciones de calcio en la sangre y el fluido que rodea a las células están estrechamente controladas con el fin de preservar la función fisiológica normal. Un ligero descenso en los niveles de calcio en la sangre (p. ej., en el caso de una ingesta inadecuada de calcio) es detectado por las glándulas paratiroides, resultando en su incremento de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). En los riñones, la PTH estimula la conversión de la vitamina D en su forma activa (1,25-dihidroxivitamina D; calcitriol), que disminuye rápidamente la excreción urinaria de calcio pero aumenta la excreción urinaria de fósforo. Las elevaciones de la PTH también estimulan la reabsorción ósea, lo que resulta en la liberación de mineral óseo (calcio y fosfato) — acciones que también contribuyen a restaurar las concentraciones en suero de calcio. El aumento de la 1,25-dihidroxivitamina D circulante también desencadena la absorción intestinal de calcio y fósforo. Al igual que la PTH, la 1,25-dihidroxivitamina D estimula la liberación de calcio del hueso mediante la activación de los osteoclastos (células que reabsorben los huesos). Cuando el calcio en la sangre aumenta a niveles normales, las glándulas paratiroides dejan de secretar PTH. Un ligero aumento en la concentración de calcio en la sangre estimula la producción y secreción de la hormona peptídica, la calcitonina, por la glándula tiroides. La calcitonina inhibe la secreción de PTH, disminuye tanto la reabsorción ósea como la absorción intestinal de calcio, y aumenta la excreción urinaria de calcio (Figura 1). Finalmente, cambios agudos en las concentraciones de calcio sanguíneo no parecen suscitar la secreción del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) de la hormona fosfatúrica, el cual es producido por las células formadoras de hueso (osteoblastos/osteocitos) en respuesta a incrementos de la ingesta de fósforo (véase artículo en Fósforo) (2). Mientras que este sistema complejo permite un rápido y estrecho control de los niveles de calcio sanguíneos, lo hace a expensas del esqueleto (1).
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
Señalización celular
El calcio juega un papel en la mediación de la constricción y relajación de los vasos sanguíneos (vasoconstricción y vasodilatación), la transmisión del impulso nervioso, la contracción muscular y la secreción de hormonas como la insulina (1). Las células excitables, tales como las del músculo esquelético y las células nerviosas, contienen canales de calcio voltaje-dependientes de sus membranas celulares que permiten cambios rápidos en las concentraciones de calcio. Por ejemplo, cuando un impulso nervioso estimula una fibra muscular a contraerse, los canales de calcio en la membrana celular se abren para permitir el paso de iones de calcio al interior de la célula muscular. Dentro de la célula estos iones de calcio se unen a proteínas activadoras, las cuales ayudan a liberar un torrente de iones de calcio de las vesículas de almacenaje del retículo endoplásmico (RE) en el interior de la célula. La unión del calcio a la proteína troponina-c inicia una serie de pasos que conducen a la contracción del músculo. La unión del calcio a la proteína calmodulina, activa enzimas que degradan el glicógeno en el músculo para aportar energía a la contracción muscular. Tras completar la acción, el calcio es bombeado fuera de la célula o dentro del RE hasta la siguiente activación (revisado en 3).
Regulación de la función proteínica
El calcio es necesario para estabilizar a un cierto número de proteínas, incluyendo enzimas, optimizando su actividad. La unión de iones de calcio es requerida para la activación de los siete factores "dependientes de vitamina K" en la cascada de la coagulación. El término, "cascada de la coagulación," hace referencia a una serie de eventos, cada uno dependiente del otro que detienen el sangrado a través de la formación de un coágulo (véase el artículo en Vitamina K).
Interacción con nutrientes
Vitamina D
La vitamina D es requerida para la absorción óptima de calcio (véase Función o el artículo sobre Vitamina D). Varios otros nutrientes (y no-nutrientes) influyen en la retención de calcio por el cuerpo y podrían afectar el estado nutricional del calcio.
Sodio
El sodio dietario es un principal determinante de la pérdida urinaria de calcio (1). La ingesta elevada de sodio resulta en una pérdida incrementada de calcio en la orina, posiblemente debido a la competencia entre el sodio y el calcio por la reabsorción en los riñones o por un efecto del sodio sobre la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). Se ha encontrado que cada incremento de 1 gramo (g) de sodio (2.5 g de cloruro d sodio; sal NaCl) excretado por el riñón, extrae 26.3 miligramos (mg) de calcio en la orina (1). Un estudio conducido en niñas adolescentes reportó que una dieta alta en sal tuvo un mayor efecto sobre el sodio urinario y la excreción de calcio en niñas de raza blanca en comparación con las de raza negra, sugiriendo diferencias entre grupos étnicos (4). En mujeres adultas, cada gramo extra de sodio consumido por día se proyecta que produce una tasa adicional de pérdida ósea del 1% por año si toda la pérdida de calcio proviniese del esqueleto.
Un cierto número de estudios de intervención y transversales han sugerido que las ingestas altas de sodio son perjudiciales para la salud ósea, especialmente en mujeres mayores (5). Un estudio longitudinal de 2 años en mujeres posmenopáusicas encontró que la excreción urinaria de sodio incrementada (un indicador del incremento de la ingesta de sodio) estaba asociada con una densidad mineral ósea (DMO) disminuida en la cadera (6). Otro estudio en 40 mujeres posmenopáusicas encontró que la adherencia a una dieta baja en sodio (2 g/día) durante seis meses se asoció con reducciones significativas en la excreción de sodio, la excreción de calcio y el propéptido amino-terminal del colágeno tipo I, un biomarcador de la reabsorción ósea. No obstante, estas asociaciones sólo se observaron en mujeres con excreciones urinarias basales elevadas de sodio (7). Finalmente, en un estudio aleatorio, controlado con placebo, en 60 mujeres posmenopáusicas, se ha encontrado que la suplementación con citrato de potasio previene un incremento en la excreción de calcio inducida por el consumo de una dieta alta de sodio (≥5,000 mg/día de sodio elemental) por cuatro semanas (8).
Proteína
El incremento de la ingesta de proteína dietética mejora la absorción intestinal de calcio, como también la excreción urinaria de calcio (9). La Ingesta Diaria Recomendada para la proteína es de 46 gramos (g)/día para mujeres adultas y 56 g/día para hombres adultos; sin embargo, la ingesta promedio de proteínas en los EE.UU. tiende a ser más alta (alrededor de 70 g/día en mujeres adultas y por encima de 100 g por día en hombres adultos) (10). Inicialmente se pensaba que las dietas altas en proteína pueden resultar en un balance negativo del calcio (cuando la suma de la excreción de calcio urinario y fecal se hace mayor que la ingesta de calcio) y así incrementar la pérdida de hueso (11). Sin embargo, la mayoría de los estudios observacionales han reportado tanto ninguna asociación como asociaciones positivas entre la ingesta de proteína y la densidad mineral ósea en niños, adultos, y personas de la tercera edad (revisado en 12). El balance general del calcio parece no cambiar por la alta ingesta dietética de proteína en individuos saludables (13), y evidencia actual sugiere que ingestas de proteína incrementadas en aquellos con suministros adecuados de proteína, calcio, y vitamina D no afectan la DMO o el riesgo de fracturas (14).
Fósforo
El fósforo, el cual es típicamente encontrado en alimentos ricos en proteínas, tiende a incrementar la excreción de calcio en la orina. Se ha encontrado que las dietas con bajas proporciones de calcio a fósforo (Ca:P ≤0.5) incrementan la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) y la excreción urinaria de calcio (15, 16). También, la absorción intestinal y la excreción fecal del calcio y fósforo están influenciadas por proporciones de calcio a fósforo de los alimentos ingeridos. De hecho, en el lumen intestinal, las sales de calcio pueden unirse al fósforo para formar complejos que son excretados en las heces. Esto forma las bases para el uso de sales de calcio como quelantes de fósforo para reducir la absorción de fósforo en individuos con insuficiencia renal (17). El incremento de las ingestas de fósforo proveniente de refrescos de cola (altos en ácido fosfórico) y aditivos alimentarios (altos en fosfatos) puede tener efectos adversos en la salud ósea (18). En la actualidad, no hay evidencia convincente de que los niveles de fósforo dietario experimentados en los EE.UU. afectan adversamente la salud ósea. A pesar de todo, la sustitución de la leche u otras fuentes de calcio dietario por grandes cantidades de gaseosas que contienen fósforo puede representar un riesgo serio para la salud ósea en adolescentes y adultos (véase artículo sobre Fósforo).
Cafeína
La exposición a concentraciones de cafeína ≤400 mg/día ha permitido aumentar el contenido de calcio en la orina en dos ensayos controlados aleatorios (19, 20). Sin embargo, la ingesta de cafeína de 400 mg/día no cambió significativamente la excreción de calcio en la orina durante 24 horas en mujeres premenopáusicas en comparación con un placebo (21). Una revisión sistemática de 14 estudios concluyó recientemente que es poco probable que la ingesta diaria de ≤400 mg de cafeína interfieriese con la homeostasis del calcio, impactase negativamente la densidad mineral ósea, o aumente el riesgo de osteoporosis y fractura en individuos con ingestas adecuada de calcio (22).
Deficiencia
Un bajo nivel de calcio sanguíneo (hipocalcemia) usualmente implica una función paratiroidea anormal ya que el esqueleto aporta una gran reserva de calcio para mantener niveles sanguíneos normales, especialmente en el caso de una baja ingesta de calcio. Otras causas de concentraciones bajas de calcio en la sangre incluyen falla renal crónica, deficiencia de vitamina D, y niveles bajos de magnesio sanguíneo frecuentemente observados en casos de alcoholismo severo. La deficiencia de magnesio puede perjudicar la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) por las glándulas paratiroideas y disminuir la sensibilidad de los osteoclastos a la PTH. De esta manera, la suplementación con magnesio es requerida para corregir la hipocalcemia en personas con concentraciones bajas de magnesio en el suero (véase artículo sobre Magnesio). Las ingestas de calcio crónicamente bajas en individuos en crecimiento pueden prevenir el logro de una masa ósea máxima óptima. Una vez que se alcanza la masa ósea máxima, la ingesta inadecuada de calcio puede contribuir a la pérdida ósea acelerada y, en última instancia, al desarrollo de la osteoporosis (véase Prevención de Enfermedad) (1).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
Recomendaciones actualizadas para la ingesta de calcio basadas en la optimización de la salud ósea fueron dadas a conocer por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina en el 2011 (9). La Ingesta Diaria Recomendada (IDR; RDA, por sus siglas en inglés) para el calcio es listada en la Tabla 1 por etapa de vida y género.
| Etapa de la Vida | Edad |
Machos (mg/día) |
Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 200 (IA) | 200 (IA) |
| Infantes | 6-12 meses | 260 (IA) | 260 (IA) |
|
Niños
|
1-3 años | 700 | 700 |
|
Niños
|
4-8 años | 1,000 | 1,000 |
| Niños | 9-13 años | 1,300 | 1,300 |
| Adolescentes | 14-18 años | 1,300 | 1,300 |
| Adultos | 19-50 años | 1,000 | 1,000 |
| Adultos | 51-70 años | 1,000 | 1,200 |
| Adultos | 71 años y más | 1,200 | 1,200 |
| Embarazo | 14-18 años | - | 1,300 |
| Embarazo | 19-50 años | - | 1,000 |
| Período de lactancia | 14-18 años | - | 1,300 |
| Período de lactancia | 19-50 años | - | 1,000 |
Prevención de Enfermedad
Osteoporosis
La osteoporosis es un trastorno esquelético en el que se compromete la fuerza ósea, resultado en un riesgo de fractura incrementado. Sufrir una fractura de cadera es una de las consecuencias más serias de la osteoporosis. Casi un tercio de aquellos que sufren fracturas osteoporóticas de cadera ingresan a casas de reposo al año siguiente de la fractura, y una de cada cuatro personas muere dentro del año de haber sufrido una fractura osteoporótica de cadera (23). A pesar de ser un diagnóstico común en las mujeres postmenopáusicas, la osteoporosis también afecta de un 4%-6% de los hombres mayores de 50 años (24).
La osteoporosis es un trastorno multifactorial, y la nutrición es solamente uno de los factores contribuyentes a su desarrollo y progresión (25). Otros factores que incrementan el riesgo de desarrollar osteoporosis incluyen, pero sin limitarse, a la edad avanzada, al género femenino, a la deficiencia de estrógeno, al fumar, al alto consumo de alcohol (tres o más bebidas/día), a las enfermedades metabólicas (p. ej., hipertiroidismo), y al uso de ciertos medicamentos (p. ej., corticosteroides y anticonvulsivos) (26). Una predisposición a fracturas osteoporóticas se relaciona con el nivel máximo de masa ósea y con la tasa de pérdida ósea luego de haber alcanzado el nivel máximo de masa ósea. Luego de alcanzada la altura adulta, el esqueleto continúa acumulando hueso hasta la tercera década de la vida. Los factores genéticos ejercen una fuerte influencia sobre el nivel máximo de masa ósea, pero los factores del estilo de vida también pueden jugar un papel significativo. Las estrategias para reducir el riesgo de una fractura osteoporótica incluyen la obtención del nivel máximo de masa ósea y la reducción de la pérdida ósea con la edad. Un cierto número de factores del estilo de vida, incluyendo la dieta (especialmente la ingesta de calcio y proteína) y la actividad física, son susceptibles a intervenciones destinadas a maximizar la masa ósea máxima y limitar el riesgo de fractura osteoporótica (27).
El ejercicio físico es un factor del estilo de vida que ha sido asociado con numerosos beneficios y es probable que contribuya en la prevención de la osteoporosis y fractura osteoporótica. Hay evidencia que sugiere que la actividad física a temprana edad contribuye a la obtención de niveles máximos de masa ósea más altos (27). Por otra parte, la participación continua en actividades físicas en presencia de cantidades adecuadas de calcio y suministros de vitamina D (provenientes de fuentes dietéticas y/o exposición al sol) podrían tener un efecto modesto en la disminución de la tasa de pérdida ósea con la edad (28). Los lineamientos actuales de la Fundación Nacional de Osteoporosis incluyen recomendaciones de estiramientos musculares regulares y ejercicios de resistencia (pesas) para todas las mujeres postmenopáusicas y hombres de 50 años y más (29). Aunque los beneficios en la reducción de la pérdida ósea podrían ser limitados, ejercicios de fortalecimiento muscular, incluyendo levantamiento de pesas y otros ejercicios de resistencia (p. ej., yoga y Pilates) y ejercicios que requieren sostener el propio peso (p. ej., caminar, trotar, y subir escaleras), pueden mejorar la fuerza, postura, balance y coordinación, contribuyendo así a reducir el riesgo de caídas (29). Una compilación de ensayos publicados sobre el calcio, indicó que el efecto beneficioso al esqueleto de la actividad física incrementada se alcanzaba sólo a ingestas de calcio superiores a 1,000 mg/día en mujeres con menopausia tardía (revisado en 28).
La pérdida progresiva de la densidad mineral ósea (DMO) que conduce a la osteopenia (pre-osteoporosis) y la osteoporosis por lo general se evalúa por la absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) en la cadera y espina lumbar (30). Varios ensayos clínicos aleatorios controlados con placebo han evaluado el efecto del calcio suplementario en la preservación de la DMO y la prevención del riesgo de fracturas en hombres y mujeres de 50 años y mayores. Un meta-análisis de 15 ensayos controlados aleatorios, incluyendo a 1,533 hombres y mujeres mayores de 50 años de edad, encontró que el aumento de la ingesta de calcio proveniente de fuentes dietéticas (es decir, leche, leche en polvo, productos lácteos o preparaciones de hidroxiapatita) incrementó la DMO en un 0,6%-1% en la cadera (+ 0,6%) y cuerpo total (+ 1,0%) después de un año y en un 0,7% -1,8% en la columna lumbar (+ 0,7%), cuello femoral (+ 1,8%), cadera total (+ 1,5%), y sitios de cuerpo total (+ 0,9%) después de dos años (31). Un meta-análisis de 51 ensayos controlados aleatorios en 12,257 adultos (>50 años) encontró que la DMO en todos los sitios óseos (columna lumbar, cuello femoral, cadera total, antebrazo) aumentó en un 0,7%-1,4% después de un año y un 0,8%-1,5% después de dos años de calcio suplementario, por sí solo o en combinación con vitamina D (31). Tales aumentos modestos pueden ayudar a limitar la tasa promedio de pérdida de DMO después de la menopausia, pero es poco probable que se traduzcan en reducciones significativas del riesgo de fractura. Un metanálisis de 20 ensayos controlados aleatorios que informaron sobre el riesgo total de fractura encontró una reducción del riesgo del 11% asociada con el suplemento de calcio con o sin vitamina D (32). Sin embargo, no hubo ningún efecto cuando el análisis se limitó a los ensayos más grandes con el menor riesgo de sesgo. Además, no se encontraron reducciones en los riesgos de fracturas de cadera, vertebrales y antebrazos con suplementos de calcio (32). Debido a que la abstinencia de estrógenos perjudica significativamente la absorción intestinal y la reabsorción renal de calcio, el nivel de requerimiento de calcio puede depender de si las mujeres posmenopáusicas reciben terapia de reemplazo hormonal (28).
La Fuerza de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE.UU. condujo un meta-análisis de 11 ensayos aleatorios controlados con placebo que incluyó a 52,915 personas mayores (de las cuales el 69% eran mujeres posmenopáusicas) e informó que la suplementación de vitamina D (300-1,000 UI/día) y calcio (500-1,200 mg/día) durante hasta siete años produjo una reducción del 12% en el riesgo de cualquier nueva fractura (33). No hubo un efecto significativo de la vitamina D sin calcio (33). Un meta-análisis recientemente actualizado de ensayos aleatorios controlados con placebo encargado por la Fundación Nacional de Osteoporosis encontró una reducción del 15% en el riesgo de fractura total (8 estudios) y una reducción del 30% en el riesgo de fracturas de cadera (seis estudios) con suplementos de calcio y vitamina D en personas mayores (34). La Fundación Nacional de Osteoporosis recomienda que la ingesta adecuada de calcio (1,000-1,200 mg/día) y vitamina D (800-1,000 UI/día) se incluya en la dieta de todos los hombres y mujeres de mediana edad (35).
El papel y la eficacia de la suplementación con vitamina D en el fortalecimiento óseo y la prevención de fracturas en personas de edad avanzada permanecen siendo temas de controversia. La forma activa de la vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D, estimula la absorción de calcio al promover la síntesis de las proteínas que se unen al calcio en el intestino. Mientras que ninguna cantidad de vitamina D puede compensar la ingesta total inadecuada de calcio, la insuficiencia de vitamina D (definida como concentraciones circulantes de 25-hidroxivitamina D por debajo de los 20 ng/mL [50 nmol/L]) puede llevar a un hiperparatiroidismo secundario y a un riesgo incrementado de osteoporosis (9, 36). Por el contrario, en mujeres postmenopáusicas (edad entre 57-90 años) con ingestas totales adecuadas de calcio (1,400 UI/día), concentraciones en el suero de 25-hidroxivitamina D oscilando de entre 20 ng/mL a 66 ng/mL tuvieron poco efecto en la absorción de calcio (solo un incremento del 6% sobre el intervalo) (37). En un ensayo aleatorio, controlado con placebo, la suplementación con 1,000 UI/día de vitamina D en mujeres postmenopáusicas (edad media, 77.2 años) por un año encontró que esta incrementó significativamente las concentraciones de 25-hidroxivitamina D circulantes en un 34% respecto al valor basal, pero falló en mejorar la absorción de calcio en presencia de altas ingestas totales de calcio (calcio dietario más suplementario correspondiendo a un promedio de 2,100 mg/día) (38). Este estudio también reportó que no hubo diferencias significativas en las medidas de la DMO en la cadera y en el resto del cuerpo entre las mujeres tratadas con placebo y vitamina D. Además, el análisis agrupado de siete ensayos aleatorios controlados, incluyendo 65,517 individuos mayores viviendo en la comunidad o institución, encontró que la vitamina D (400-800 UI/día) puede reducir el riesgo de cualquier fractura únicamente cuando es combinada con calcio (1,000 mg/día) (39). Curiosamente, los resultados de una serie de ensayos incluidos en tres meta-análisis recientes (33, 40, 41) han sugerido que la vitamina D y el calcio suplementarios podrían tener grandes beneficios en la prevención de fracturas en personas de edad avanzada e institucionalizados que también se encuentran en un riesgo incrementado de deficiencia de vitamina C y fracturas en comparación con los que viven en la comunidad (42, 43).
Para más información acerca de la salud ósea y la osteoporosis, visite el sitio web de la Fundación Nacional de la Osteoporosis.
Cálculos renales
Aproximadamente el 6% de las mujeres y el 15% de los hombres en países industrializados tendrán un cálculo renal durante su vida. La mayoría de los cálculos renales están compuestos de oxalato de calcio o fosfato de calcio. Sujetos con un nivel anormal de calcio en la orina (hipercalciuria) están en un riesgo elevado de desarrollar cálculos renales (un proceso llamado nefrolitiasis) (44). Un nivel alto de oxalato urinario es otro factor de riesgo para la formación de cálculos de oxalato de calcio. La mayoría de los sujetos con un historial de cálculos renales y/o hipercalciuria idiopática tienen una absorción intestinal de calcio incrementada (45). Aunque inicialmente se recomendó limitar la ingesta dietética de calcio en estos pacientes, un cierto número de estudios de cohorte prospectivos ha reportado asociaciones entre la baja ingesta total de calcio dietario y un incremento en el riesgo de la incidencia de cálculos renales (46-48). Los análisis prospectivos de tres cohortes de gran tamaño, incluyendo un total de 30,762 hombres y 195,865 mujeres con un seguimiento combinado de 56 años, han indicado que el riesgo de cálculos renales fue significativamente más bajo en individuos en el quintil más alto en comparación con aquellos en el quintil más bajo de la ingesta dietética de calcio proveniente de fuentes lácteas o no lácteas (49). Adicionalmente, un estudio de intervención aleatorio de cinco años que enlistó 120 hombres con hipercalciuria idiopática (edad media, 45 años) reportó que aquellos a los que se les asignó una dieta baja en calcio (aproximadamente 400 mg/día) tuvieron un riesgo de 51% más alto en la recurrencia de cálculos renales en comparación con aquellos con una dieta normal-a-alta de calcio (1,200 mg/día), baja en proteína animal y baja en sal (50).
Los mecanismos por los cuales un incremento del calcio dietario podría reducir el riesgo de la incidencia de cálculos renales no son completamente comprendidos. Una relación inversa se reportó entre la ingesta total de calcio y la absorción intestinal de calcio en el reciente análisis transversal de una cohorte de 5,452 mujeres postmenopáusicas (45). Por otra parte, las mujeres con una ingesta elevada de calcio suplementario y una absorción baja de calcio fueron menos propensas a reportar un historial de cálculos renales (45). La ingesta adecuada de calcio con los alimentos puede reducir la absorción de oxalato en la dieta y disminuir el oxalato urinario a través de la formación de la sal de oxalato de calcio insoluble (51, 52). Un reciente estudio de intervención en 10 adultos jóvenes sin formaciones de cálculos previos observó que la ingesta de grandes cantidades de oxalato no incrementó el riesgo de la ocurrencia de cálculos de oxalato de calcio en presencia de un nivel recomendado de calcio dietario (53).
Sin embargo, un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 36,282 mujeres postmenopáusicas reportó que una combinación de calcio suplementario (1,000 mg/día) y vitamina D (400 UI/día) se asoció con un incremento significativo de la incidencia de cálculos renales reportados por los participantes durante un período de tratamiento de siete años. Más ensayos controlados pueden ser necesarios para determinar si el calcio suplementario afecta al riesgo de cálculos renales (54). Sin embargo, una revisión sistemática de estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios que reportó principalmente resultados relacionados con los huesos falló en encontrar un efecto de la suplementación con calcio en la incidencia de cálculos (55). Un riesgo potencial de cálculos renales asociado con la suplementación con calcio probablemente dependerá de si el calcio suplementario se ingiere conjuntamente con alimentos que contienen oxalato o si se consume por separado. Se necesita investigación adicional para verificar si los medicamentos para el tratamiento de la osteoporosis (p. ej., los bifosfonatos) en lugar de los suplementos de calcio podrían influir en el riesgo de aparición de cálculos (56).
Datos actuales sugieren que las dietas que proveen de calcio dietario adecuado y bajos niveles de proteína animal, oxalato y sodio podrían beneficiar en la prevención de la recurrencia de cálculos en sujetos con hipercalciuria idiopática (57-59).
Trastornos hipertensivos del embarazo
Los trastornos hipertensivos inducidos por el embarazo, incluyendo hipertensión gestacional, preeclampsia, y eclampsia, complican aproximadamente el 10% de los embarazos y son un mayor riesgo para la salud en mujeres embarazadas y sus descendientes (60). La hipertensión gestacional se define como una presión arterial anormal que usualmente se desarrolla después de la 20a semana del embarazo. La preeclamsia se caracteriza por la escasa perfusión placentaria y una inflamación sistémica que puede involucrar varios sistemas incluyendo el sistema cardiovascular, riñones, hígado y el sistema hematológico (61). Además de la hipertensión gestacional, la preeclampsia está asociada con el desarrollo de hinchazón severa (edema) y la presencia de proteína en la orina (proteinuria). La eclampsia es la ocurrencia de convulsiones en asociación con el síndrome de preeclampsia y es una causa significativa de mortalidad materna y perinatal.
Aunque los casos de preeclampsia están en un alto riesgo de desarrollar eclampsia, un cuarto de las mujeres con eclampsia no exhibe síntomas de preeclampsia al inicio. Factores de riesgo para la preeclampsia incluyen predisposición genética, edad materna avanzada, primeros embarazos, embarazos múltiples (p. ej., gemelos o trillizos), obesidad, diabetes, y algunas enfermedades autoinmunes (61). Mientras que la patogénesis de la preeclamsia no es completamente entendida, parece que la nutrición y especialmente el metabolismo del calcio desempeñan un papel. Datos de estudios epidemiológicos han sugerido una relación inversa entre la ingesta de calcio durante el embarazo y la incidencia de preeclampsia (revisado en 62). El deterioro del metabolismo del calcio cuando la concentración de vitamina D circulante es baja y/o cuando la ingesta de calcio dietario es inadecuada puede contribuir al riesgo de hipertensión durante el embarazo.
El hiperparatiroidismo secundario (un nivel alto de PTH) debido a la deficiencia de vitamina D en mujeres jóvenes embarazadas ha sido asociado con una presión sanguínea materna alta y un riesgo incrementado de preeclampsia (63). Se encontró que el riesgo de una concentración de PTH alta era elevado en mujeres deficientes de vitamina D con bajas ingestas de calcio (<480 mg/día) durante el embarazo cuando se comparó con ingestas adecuadas-a-altas de calcio (≥1,000 mg/día) (64). Además, la deficiencia de vitamina D puede desencadenar la hipertensión a través de la activación inapropiada del sistema renina-angiotensina (véase el artículo sobre Vitamina D).
Efectos potencialmente benéficos en la prevención de la preeclampsia han sido investigados en varios estudios aleatorios controlados con placebo. El meta-análisis más reciente de 13 ensayos en 15,730 mujeres embarazadas encontró que la suplementación con calcio de al menos 1,000 mg/día (mayormente 1,500-2,000 mg/día) de alrededor de 20 semanas de embarazo (34 semanas de embarazo a más tardar) fue asociada con reducciones significantes en el riesgo de presión sanguínea alta, preeclampsia, y nacimiento prematuro (62). Mayores reducciones del riesgo fueron reportadas entre las mujeres embarazadas en alto riesgo de preeclampsia (5 ensayos; 587 mujeres) o con una ingesta dietética baja en calcio (8 ensayos; 10,678 mujeres). Otro meta-análisis de nueve ensayos controlados aleatorios en mujeres de alto riesgo indicó que dosis más bajas de suplementos de calcio (≤800 mg/día), solos o con un tratamiento complementario (es decir, vitamina D, ácido linoleico o antioxidantes), podrían también disminuir el riesgo de preeclampsia en un 62% (65). A pesar de todo, basándose en la revisión sistemática de ensayos aleatorios controlados de alta calidad, los cuales usaron mayormente suplementos de calcio en altas dosis, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recientemente recomendó que todas la mujeres embarazadas en áreas con ingestas bajas de calcio (es decir, países de bajos ingresos con ingestas de alrededor de 300-600 mg/día) se les sea dado de entre 1.5 a 2 g (1,500 a 2,000 mg)/día de calcio elemental a partir de la 20a semana de embarazo (66).
Debido a que una suplementación excesiva con calcio puede ser dañina (véase Seguridad), investigación adicional es requerida para verificar si la suplementación con calcio por encima de la recomendación actual del Instituto de Medicina (1,000 mg/día para mujeres embarazadas de entre 19-50 años) proporciona mayores beneficios para las mujeres en alto riesgo de preeclampsia. Por último, la falta de efecto de los suplementos de calcio sobre la proteinuria (reportada en dos ensayos solamente) sugirió que la suplementación con calcio a partir de la mitad del embarazo podría ser demasiado tarde para oponerse a la génesis de la preeclampsia (67, 68). Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo — el Ensayo de la OMS sobre Calcio y Preeclampsia (CAP) — está en curso para evaluar el efecto de la suplementación con calcio de 500 mg/día, iniciando antes del embarazo y hasta la 20a semana de embarazo, en el riesgo de preeclampsia en mujeres de alto riesgo (69, 70).
Cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CRC) es el cáncer gastrointestinal más común y la segunda causa principal de muertes por cáncer en los EE.UU. (71). El cáncer colorrectal es causado por una combinación de factores genéticos y ambientales, pero el grado en que estos dos tipos de factores influyen en el riesgo de cáncer colorrectal en las personas varía ampliamente. En individuos con poliposis adenomatosa familiar (PAF) o cáncer colorrectal hereditario no asociado a la poliposis, la causa del cáncer es casi completamente genética, mientras que los factores de estilo de vida, incluyendo hábitos dietéticos, el uso de tabaco, y las actividades físicas, influyen en gran manera en el riesgo de cáncer colorrectal esporádico (no hereditario).
Estudios de cohorte prospectivos han reportado consistentemente una asociación inversa entre el consumo de lácteos y el riesgo de cáncer colorrectal. Estudios experimentales en el cultivo celular y modelos en animales han sugerido mecanismos plausibles subyaciendo un papel para el calcio, un nutriente principal en productos lácteos, en la prevención de cáncer colorrectal (72). En el estudio prospectivo multicéntrico de la Investigación Prospectiva Europea sobre el Cáncer y Nutrición (EPIC) de 477,122 individuos, con un seguimiento promedio de 11 años, 4,513 casos de cáncer colorrectal fueron documentados (73). Ingestas de leche, queso, y yogurt, fueron inversamente asociadas con el riesgo de cáncer colorrectal. El quintil más alto de la ingesta total de lácteos frente al más bajo (≥490 g/día vs. <134 g/día) se asoció con un riesgo 23% menor del riesgo de cáncer colorrectal. De igual manera, el riesgo de cáncer colorrectal fue 25% menor en aquellos en la parte superior del quintil en comparación con aquellos en el quintil inferior de la ingesta de calcio de productos lácteos (≥839 mg/día vs. <308 mg/día). El seguimiento de 16 años de 41,403 mujeres (edades de entre 26-46 años al momento de la inclusión) del prospectivo Estudio de Salud de Enfermeras II (NHS II) documentó 2,273 diagnósticos de adenomas colorrectales (pólipos precancerosos). El análisis de la cohorte prospectiva encontró que las mujeres con una ingesta total de calcio de 1,001-1,250 mg/día tuvieron un riesgo 76% menor de desarrollar adenomas avanzados (es decir, adenomas más propensos a convertirse en malignos) en comparación con aquellas con ingestas iguales a o por debajo de los 500 mg/día (74). Además, un análisis dosis-respuesta que usó datos de ocho estudios prospectivos (11,005 casos de cáncer colorrectal) estimó que un incremento de 300 mg/día en la ingesta total de calcio se asoció con un 5% en la reducción del riesgo de cáncer colorrectal (75). La ingesta total diaria de calcio osciló entre 333 a 2,229 mg en los estudios examinados. Además, en el análisis dosis-respuesta de seis estudios prospectivos (8,839 casos de cáncer colorrectal entre 920,837 participantes) se encontró 11% menores probabilidades de adenomas de alto riesgo por cada incremento de 300 mg/día en el calcio total (75).
Sin embargo, el reciente meta-análisis de siete estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo no encontró evidencia de efecto alguno en la suplementación con calcio (≥500 mg/día) por un periodo medio de 45 meses en el riesgo total de cáncer y en el riesgo de cáncer colorrectal (76). Además, el reciente meta-análisis del ensayo controlado con placebo de la Iniciativa de Salud de las Mujeres falló en demostrar un reducción en el riesgo de cáncer colorrectal en mujeres postmenopáusicas suplementadas con tanto vitamina D (400 UI/día) como calcio (1,000 mg/día) por siete años (77). Finalmente, los resultados del meta-análisis de tres ensayos aleatorios, controlados con placebo han sugerido que la suplementación con calcio (1,200-2,000 mg/día) puede reducir el riesgo de la recurrencia de adenoma en 13% durante tres a cinco años en sujetos con un historial de adenomas (78). Actualmente, no es claro aún si la suplementación con calcio es benéfica en la prevención de cáncer colorrectal. Ensayos de gran tamaño diseñados para evaluar principalmente el efecto de la suplementación a largo plazo en la incidencia de adenomas y/o cáncer colorrectal son necesarios antes de sacar conclusiones.
Toxicidad por plomo
Niños que son expuestos crónicamente al plomo, incluso en pequeñas cantidades, son más propensos a desarrollar problemas de aprendizaje, problemas de conducta, y a tener bajo CI. Déficits en el crecimiento y desarrollo neurológico pueden ocurrir en los infantes de mujeres expuestas al plomo durante el embarazo y lactancia. En los adultos la toxicidad por plomo puede resultar en daño renal y presión sanguínea alta. Aunque en EE.UU. se ha descontinuado el uso de plomo en pinturas, gasolina y latas de alimentos, la toxicidad por plomo continúa siendo un problema de salud significativo, especialmente en niños que viven en áreas urbanas (79).
En el 2012, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos establecieron el valor de referencia para la concentración de plomo en la sangre a 5 microgramos por decilitro (μg/dL) para identificar niños en riesgo (80). A pesar de todo no existe una concentración conocida de plomo en la sangre por debajo de la cual los niños están 100% seguros. Un estudio temprano de más de 300 niños en un vecindario urbano encontró que el 49% de los niños de entre 1 a 8 años tenían niveles de plomo en la sangre por arriba del límite de 10 μg/dL, indicando una exposición excesiva al plomo. En este estudio, solo el 59% de los niños de entre 1 a 3 años y el 41% de los niños de entre 4 a 8 años satisficieron los niveles recomendados para las ingestas de calcio (81).
Una ingesta adecuada de calcio podría tener un efecto protector contra la toxicidad del plomo en al menos dos formas. Se sabe que la ingesta dietética aumentada de calcio disminuye la absorción gastrointestinal del plomo. Una vez que el plomo entra en el cuerpo, el mismo tiende a acumularse en el esqueleto, donde puede permanecer por más de 20 años. La ingesta de calcio adecuada también previene de la exposición al plomo liberado desde el esqueleto durante la desmineralización ósea. Un estudio de las concentraciones de plomo circulante durante el embarazo encontró que las mujeres con una ingesta inadecuada de calcio durante la segunda mitad del embarazo eran más propensas a tener niveles elevados de plomo sanguíneo, probablemente debido al incremento de la desmineralización ósea, llevando a la liberación del plomo acumulado a la sangre (82). El plomo en la sangre de una mujer embarazada es fácilmente transportado a través de la placenta resultando en exposición del feto al plomo en un momento en que el sistema nervioso en desarrollo es altamente vulnerable. En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 670 mujeres embarazadas (≤14 semanas de gestación) con ingestas promedio de calcio dietario de 900 mg/día, una suplementación diaria de 1,200 mg de calcio durante el periodo de embarazo resultó en reducciones de 8%-14% en las concentraciones de plomo en la sangre materna (83). Reducciones similares en concentraciones maternas de plomo en la sangre y leche materna de las madres en período de lactancia suplementadas con calcio fueron reportadas en ensayos previos (84, 85). En mujeres posmenopáusicas, los factores que se sabe que disminuyen la desmineralización ósea, incluida la terapia de reemplazo de estrógenos y la actividad física, se han asociado de manera inversa con los niveles de plomo en la sangre (86).
Tratamiento de Enfermedad
Sobrepeso y obesidad
Una ingesta de calcio dietario alta, usualmente asociada con el consumo de productos lácteos, ha sido inversamente relacionada con el peso corporal y la obesidad central en un cierto número de estudios de corte transversal (revisado en 87). Análisis de datos basales transversales de un cierto número de estudios de cohorte prospectivos que no fueron diseñados e impulsados para examinar el efecto de la ingesta de calcio o consumo de lácteos en la obesidad o grasa corporal han proporcionado resultados inconsistentes (87). A pesar de todo, un meta-análisis de 18 estudios de corte transversal y prospectivos pronosticó una reducción en el índice de masa corporal (una medida relativa del peso corporal; IMC) de 1.1 kg/m2 con un incremento en la ingesta de calcio de 400 mg/día a 1,200 mg/día (87). En un estudio de intervención controlado con placebo, 32 sujetos con obesidad fueron asignados aleatoriamente a regímenes de restricción de energía (déficit de 500 kCal/día) por 24 semanas con (1) una dieta estándar que proveía de 400 a 500 mg/día de calcio dietario y un placebo (dieta "baja en calcio"), (2) una dieta estándar y 800 mg/día de calcio suplementario (dieta "alta en calcio"), o (3) una dieta alta en productos lácteos que proveía 1,200 mg/día de calcio dietario y un placebo (88). Las dietas con restricción de energía resultaron en una pérdida significante de peso y grasa corporal en los tres grupos. A pesar de todo, el peso corporal y la pérdida de grasa fueron significativamente más reducidos con la dieta alta en calcio en comparación a la dieta estándar, y reducciones adicionales fueron medidas con la dieta alta en lácteos en comparación a las dietas altas y bajas en calcio. Estos resultados sugieren que mientras la ingesta de calcio puede desempeñar un papel en la regulación del peso corporal, los beneficios adicionales podrían ser atribuidos a otros componentes bioactivos de los productos lácteos, como las proteínas, ácidos grasos, y aminoácidos de cadena ramificada.
A pesar de todo, varios mecanismos han sido propuestos para explicar el potencial impacto del calcio en el peso corporal (revisado en 87). El mecanismo más citado está basado en estudios en el modelo de ratón agutí que muestra que las ingestas bajas de calcio mediante el incremento de la circulación de la hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D, pudieron estimular la acumulación de grasa (lipogénesis) en adipocitos (células grasas) (89). Inversamente, altas ingestas de calcio pueden reducir el almacenamiento de grasa, estimular la descomposición de lípidos (lipólisis), e impulsar la oxidación de grasas. Un reciente meta-análisis de ensayos controlados aleatorios estimo que la ingesta alta de calcio (1,300 mg/día) frente a la ingesta baja (488 mg/día) por un mínimo de siete días incrementó la oxidación de grasas en un 11% (90). Sin embargo, un ensayo cruzado, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 10 individuos con bajo consumo de calcio obesos o con sobrepeso reportó que la suplementación con 800 mg/día de calcio por 5 semanas falló en modificar la expresión de los factores clave que participan en el metabolismo de la grasa (91). Por otra parte, mientras el modelo sugiere un papel de la vitamina D en la lipogénesis (almacenamiento de grasas), estudios en humanos han mostrado que la deficiencia de vitamina D — en lugar de la suficiencia — es frecuentemente asociada con la obesidad, y la vitamina D suplementaria podría ser efectiva en la disminución del peso corporal cuando la restricción calórica es impuesta (92, 93). Otro mecanismo sugiere que las dietas altas en calcio pueden limitar la absorción de grasa dietética en el intestino e incrementar la excreción de grasa fecal. De hecho, en el tracto gastrointestinal, el calcio puede atrapar la grasa dietética en jabones de calcio insolubles de ácidos grasos que son entonces excretados (94). Además, a pesar de la evidencia muy limitada, se ha propuesto que el calcio pudiese estar involucrado en la regulación del apetito y la ingesta de energía (95).
Hasta la fecha, no hay consenso sobre el efecto del calcio en los cambios de peso corporal. Un meta-análisis de 29 ensayos controlados aleatorios en 2,441 participantes (edad media, 41.4 años) encontró que la suplementación con calcio solo se asoció con el peso corporal y la pérdida de grasa en estudios a corto plazo (<1 año) que utilizaron dietas con restricción energética (96). Otro meta-análisis de 41 ensayos controlados aleatorios (4,802 participantes) encontró poco o ningún efecto del aumento de la ingesta de calcio de los suplementos o alimentos lácteos durante >12 semanas en el peso corporal y la composición corporal (97). Finalmente, un meta-análisis de 33 estudios aleatorizados los ensayos controlados (4,733 participantes) no encontró ningún efecto general de la suplementación con calcio (de alimentos o suplementos) durante >12 semanas en los cambios de peso corporal. Sin embargo, otros análisis de subgrupos mostraron reducciones de peso en niños y adolescentes (promedio, -0.26 kg), en adultos (promedio, -0.91 kg) y en aquellos con IMC normal (promedio, -0.53 kg). El calcio suplementario no condujo a la pérdida de peso en mujeres posmenopáusicas o en personas con sobrepeso/obesidad (98). En la actualidad, se justifica la investigación adicional para examinar el efecto de la ingesta de calcio en el metabolismo de la grasa, así como sus beneficios potenciales en el manejo del peso corporal con o sin restricción calórica (99).
Síndrome Premenstrual (SPM)
El SPM hace referencia a un conjunto de síntomas, incluyendo, pero no limitándose a la fatiga, irritabilidad, mal humor/depresión, retención de líquidos, y sensibilidad mamaria, que comienza al poco tiempo luego de la ovulación (mitad de ciclo) y termina con el comienzo de la menstruación (el periodo menstrual) (100). Una forma severa del SPM llamada trastorno disfórico premenstrual (TDPM) ha sido descrito en 3%-8% de las mujeres en edad de procrear. El TDPM interfiere con el funcionamiento normal, afectando las actividades y relaciones diarias (101).
Las ingestas bajas de calcio dietético han sido ligadas al SPM en reportes tempranos, y se ha demostrado que el calcio suplementario disminuye la severidad de los síntomas (102). Un estudio caso-control anidado dentro del Estudio de Salud para Enfermeras II (NHS II) encontró que las mujeres en el quintil más alto de la ingesta dietética de calcio (pero no suplementaria) (mediana de 1,283 mg/día) tenían un riesgo 30% menor de desarrollar SPM en comparación con los del quintil más bajo (mediana de 529 mg/día). De manera similar, las mujeres en el quintil más alto versus el más bajo de la leche descremada o baja en grasa (≥4 porciones/día vs. ≤1 porción/semana) tuvieron un riesgo 46% menor de SPM (103). En un ensayo clínico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 466 mujeres con síntomas premenstruales de moderados a graves, el suplemento de calcio (1,200 mg / día) durante tres ciclos menstruales se asoció con una reducción del 48% en las puntuaciones totales de los síntomas, en comparación a una reducción del 30% observada en el grupo placebo (104). Se reportaron efectos positivos similares en los primeros ensayos doble ciego, controlados con placebo, cruzados que administraron 1,000 mg de calcio al día (105, 106). Recientes ensayos controlados aleatorios pequeños también reportaron que el calcio suplementario (400-500 mg/día) durante tres semanas a tres meses redujo la gravedad y/o la frecuencia de los síntomas en mujeres con SPM leve a moderado (107-110). Los datos disponibles actualmente indican que las ingestas diarias de calcio de alimentos y/o suplementos pueden tener beneficios terapéuticos en mujeres diagnosticadas con SPM o TDPM (111, 112).
Hipertensión
La relación entre la ingesta de calcio y la presión arterial se ha investigado ampliamente en las últimas décadas. Un meta-análisis de 23 grandes estudios observacionales realizados en diferentes poblaciones en todo el mundo encontró una reducción en la presión arterial sistólica de 0.34 milímetros de mercurio (mm Hg) por 100 mg de calcio consumido diariamente y una reducción en la presión arterial diastólica de 0.15 mm Hg por 100 mg de calcio (113). En el estudio DASH (Acercamientos Dietarios para Detener la Hipertensión), 549 personas fueron asignadas aleatoriamente a una de tres dietas por ocho semanas: (1) una dieta control baja en frutas, vegetales, y productos lácteos; (2) una dieta rica en frutas (~5 porciones/día) y vegetales (~3 porciones/día); y (3) una dieta combinada rica tanto en frutas y vegetales como en productos lácteos bajos en grasa (~3 porciones/día) (114). La dieta combinada representó un incremento cercano a 800 mg de calcio/día sobre las dietas de control y las dietas ricas en frutas/vegetales por un total cercano a 1,200 mg de calcio/día. En general, la reducción en la presión sanguínea sistólica fue mayor con la dieta combinada que con la dieta de frutas/vegetales o la dieta de control. Entre los participantes diagnosticados con hipertensión, la dieta combinada redujo la presión sanguínea sistólica por 11.4 mm Hg y la presión diastólica por 5.5 mm Hg más que la dieta de control, mientras que la reducción para la dieta de frutas/vegetales fue de 7.2 mm Hg para la presión sanguínea sistólica y 2.8 mm Hg para la presión sanguínea diastólica en comparación a la dieta de control (115). Esta investigación sugiere que la ingesta de calcio al nivel recomendado (1,000-1,200 mg/día) puede ser de ayuda en la prevención y el tratamiento de la hipertensión moderada (116).
A pesar de todo, dos revisiones sistemáticas de gran magnitud y meta-análisis de ensayos controlados aleatorios han examinado el efecto de la suplementación con calcio en la presión sanguínea en comparación con el placebo en tanto individuos normotensos como en hipertensos (117, 118). Ninguno de los análisis reportó algún efecto significativo del calcio suplementario en la presión sanguínea en sujetos normotensos. Se reportó una reducción pequeña pero significativa en la presión arterial sistólica, pero no en la presión arterial diastólica, en participantes con hipertensión. Cabe destacar que la suplementación con calcio en estos ensayos aleatorios controlados osciló entre 400-2,200 mg/día, con 1,000-1,5000 siendo las dosis más comunes. Un meta-análisis más reciente de 13 estudios controlados aleatorios en 485 individuos con presión sanguínea elevada encontró un reducción significativa de 2.5 mm Hg en la presión arterial sistólica pero ningún cambio en la presión arterial diastólica con la suplementación de calcio (119). El efecto modesto del calcio en la presión sanguínea necesita ser confirmado en ensayos de mayor magnitud, alta calidad, y bien controlados antes de que cualquier recomendación sea hecha con respecto al manejo de la hipertensión. Finalmente, una revisión reciente de la literatura en el efecto de la ingesta alta en calcio (dietética o suplementaria) en mujeres postmenopáusicas ha encontrado ya sea ninguna reducción o reducciones leves y transitorias en la presión arterial (120).
Más información acerca de la dieta DASH se encuentra disponible en el Instituto Nacional de Salud (INS).
Fuentes
Fuentes alimenticias
El análisis de los datos de la Encuesta de Evaluación Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) 2009-2010 y 2011-2012 encontró ingestas inadecuadas de calcio (definidas como ingestas por debajo del requisito del promedio estimado [REP]) en el 37.7% de los adultos sin suplementos (edades, ≥19 años) y 19.6% de los adultos que toman suplementos multivitamínicos/minerales (121). Los productos lácteos proporcionan el 75% del calcio en la dieta estadounidense. Sin embargo, en general, durante el período más crítico para el desarrollo de la masa ósea máxima, los adolescentes tienden a reemplazar la leche con los refrescos (122). Los productos lácteos representan fuentes ricas y absorbibles de calcio, pero ciertas verduras y granos también proporcionan calcio.
Sin embargo, la biodisponibilidad del calcio debe tomarse en consideración. Mientras que las plantas ricas en calcio en la familia de la col rizada (brócoli, repollo chino, repollo, mostaza, y hojas de nabo) contienen calcio que es tan biodisponible como el de la leche; sin embargo, otros alimentos de origen vegetal contienen componentes que inhiben la absorción de calcio. El ácido oxálico, también conocido como oxalato, es el inhibidor más potente de la absorción del calcio y se encuentra en altas concentraciones en la espinaca y el ruibarbo, y un tanto en camotes y frijoles secos. El ácido fítico (fitato) es un inhibidor menos potente de la absorción del calcio que el oxalato. Las levaduras poseen una enzima (fitasa) que degrada el fitato en los granos durante la fermentación, disminuyendo el contenido de fitato del pan y otros alimentos fermentados. Sólo las fuentes concentradas de fitato, como el salvado de trigo o los frijoles secos, reducen sustancialmente la absorción de calcio (123).
Componentes adicionales de la dieta pueden afectar la absorción de calcio (véase Interacción con nutrientes). La Tabla 2 lista un cierto número de alimentos ricos en calcio, junto con su contenido de calcio. Para más información en el contenido de nutrientes de los alimentos, busque la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.
Suplementos
La mayoría de los expertos recomiendan obtener tanto calcio como sea posible de los alimentos debido a que el calcio en los alimentos es acompañado por otros nutrientes importantes que asisten al cuerpo en la utilización del calcio. Sin embargo, los suplementos de calcio pueden ser necesarios para aquellos que tienen dificultad para consumir suficiente calcio proveniente de los alimentos (124). Ninguna tableta multivitamínica/mineral contiene el 100% del valor diario (VD) recomendado para el calcio, ya que es demasiado voluminoso y la píldora resultante sería demasiado grande para ser tragada. El etiquetado de "Información Nutricional," obligatorio en todos los suplementos a la venta en los EE.UU., muestra el contenido de calcio como calcio elemental. Las preparaciones de calcio usadas como suplementos incluyen carbonato de calcio, citrato malato de calcio, lactato de calcio, y gluconato de calcio. Para determinar cuál preparación de calcio es la de su suplemento, tendrá que revisar la lista de ingredientes. Generalmente el carbonato de calcio es el suplemento de calcio más económico. Para maximizar la absorción, no tome más de 500 mg de calcio elemental a la vez. La mayoría de los suplementos de calcio deben tomarse entre comidas, aunque el citrato de calcio y el citrato malato de calcio se pueden tomar a cualquier hora. El citrato de calcio es la formulación de calcio preferida para los individuos que carecen de ácidos estomacales (aclorhidria) o aquellos tratados con drogas que limitan la producción de ácido estomacal (bloqueadores H2 e inhibidores de la bomba de protones) (revisado en 125).
Plomo en los suplementos de calcio
Varias décadas atrás la preocupación aumentó respecto a las concentraciones de plomo en los suplementos de calcio obtenidos de fuentes naturales (concha de ostra, harina de huesos, dolomita) (126). En 1993, investigadores encontraron cantidades medibles de plomo en la mayoría de las 70 preparaciones diferentes que se examinaron (127). Desde entonces, los productores han reducido la cantidad de plomo en los suplementos de calcio a menos de 0.5 microgramos (μg) por cada 1,000 mg de calcio elemental (128). La Administración de Alimentos y Drogas Estadounidense (FDA) ha desarrollado niveles máximos de ingesta tolerable provisionales (PTTI por sus siglas en inglés) del plomo para grupos de edad y género específicos (129). Debido a que el plomo está tan extendido y es de larga duración, nadie puede garantizar suplementos o alimentos enteramente libres de plomo. Un estudio encontró plomo medible en 8 de 21 suplementos, en cantidades que promediaron entre 1 y 2 μg/1,000 mg de calcio elemental, el cual está por debajo del límite tolerable de 7.5 μg/1,000 mg de calcio elemental (130). Una encuesta más reciente de 324 suplementos multivitamínicos/minerales etiquetados para su uso en niños o mujeres encontró que la mayoría de los suplementos resultan en la exposición a plomo oscilando entre 1%-4% de los PTTI (131).
El calcio inhibe la absorción intestinal de plomo, y una ingesta adecuada de calcio es un protector en contra de la toxicidad por plomo, por lo que cantidades trazas de plomo en la suplementación con calcio puede presentar menos riesgo de una exposición excesiva al plomo que un consumo de calcio insuficiente. Mientras que la mayoría de las fuentes de calcio hoy en día son relativamente seguras, busque suplementos aprobados o certificados por pruebas independientes (p. ej., US Pharmacopeia, ConsumerLab.com) (125), siga las instrucciones etiquetadas y evite grandes dosis de calcio suplementario (≥1,500 mg/día).
Seguridad
Toxicidad
La malignidad y el hiperparatiroidismo primario son las causas más comunes de las concentraciones de calcio elevadas en la sangre (hipercalcemia) (132). La hipercalcemia no ha sido asociada con el consumo excesivo de calcio de origen natural proveniente de alimentos. La hipercalcemia ha sido inicialmente reportada con el consumo de grandes cantidades de suplementos de calcio en combinación con antiácidos, particularmente en los días cuando las úlceras pépticas eran tratadas con grandes cantidades de leche, carbonato de calcio (antiácido), y bicarbonato de sodio (un álcali absorbible). Esta condición se denominó síndrome alcalino lácteo (también conocido como síndrome de leche y alcalinos) y se ha reportado con niveles de suplementos de calcio de 1.5 a 16.5 g/día por 2 días hasta 30 años. Dado que el tratamiento para la úlcera péptica ha evolucionado, y debido al uso generalizado de los suplementos de calcio de venta libre, las características demográficas de este síndrome han cambiado y aquellos que están ahora en mayor riesgo son las mujeres posmenopáusicas, mujeres embarazadas, personas receptoras de trasplantes, pacientes con bulimia, y pacientes con diálisis, en lugar de los hombres con úlceras pépticas (revisado en 133). La suplementación con calcio (0.6 g/día-2 g/día por dos a cinco años) se ha asociado con un mayor riesgo de eventos gastrointestinales adversos como estreñimiento, calambres, distensión abdominal, dolor, diarrea (134). La hipercalcemia leve puede presentarse sin síntomas o puede ocasionar pérdida de apetito, náuseas, vómitos, constipación, dolor abdominal, fatiga, micción frecuente (poliuria), e hipertensión (132). Una hipercalcemia más severa puede causar confusión, delirio, coma, y si no es tratada, la muerte (1).
En el 2011, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina actualizó el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el calcio (9). El (NM) es listado en la Tabla 3 por grupo etario.
Aunque el riesgo de la formación de cálculos renales es elevado en individuos con calcio urinario anormalmente elevado (hipercalciuria), esta condición no se relaciona usualmente con la ingesta de calcio, sino más bien con el incremento en la absorción de calcio en los intestinos o la excreción aumentada de calcio por los riñones (9). En general, la ingesta dietética incrementada de calcio ha sido asociada con la disminución del riesgo de cálculos renales (véase Cálculos renales). Preocupaciones han sido planteadas con respecto a los riesgos de cáncer de próstata y enfermedades vasculares con altas ingestas de calcio.
¿Las ingestas altas de calcio incrementan el riesgo de cáncer de próstata?
El cáncer de próstata es el segundo cáncer más común en hombres en todo el mundo (135). Varios estudios observacionales han expresado la preocupación de que las ingestas altas de lácteos están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de próstata (136-138).
El análisis de un estudio de cohorte prospectivo (2,268 hombres seguidos durante casi 25 años) realizado en Islandia, un país con una alta incidencia de cáncer de próstata encontró una asociación positiva entre el consumo de leche (al menos una vez al día) durante la adolescencia y el desarrollo de la próstata cáncer en el futuro (139). Otro gran estudio prospectivo de cohorte en los EE.UU. siguió a 21,660 médicos varones durante 28 años y encontró que los hombres con un consumo diario de leche descremada o baja en grasa de al menos 237 ml (8 oz) tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata en comparación con consumidores ocasionales (140). El riesgo de cáncer de próstata en etapa temprana de grado bajo se asoció con una mayor ingesta de leche descremada, y el riesgo de desarrollo de cáncer de próstata fatal se relacionó con el consumo regular de leche entera (140). En una cohorte de 3,918 profesionales masculinos de la salud diagnosticados con cáncer de próstata, 229 hombres murieron de cáncer de próstata y 69 desarrollaron cáncer de próstata metastatizado durante una mediana de seguimiento de 7.6 años (141). El riesgo de próstata se encontró que la muerte por cáncer aumentó en los hombres con ingesta alta de leche entera (>4 porciones/semana) en comparación con las bajas (≤3 porciones/mes). Sin embargo, ningún aumento en el riesgo de mortalidad relacionada con el cáncer de próstata se asoció con el consumo de leche descremada y baja en grasa, leche total, productos lácteos bajos en grasa, productos lácteos completos en grasa o productos lácteos totales (141). Un meta-análisis reciente de 32 estudios prospectivos de cohortes encontraron una ingesta alta versus baja de productos lácteos totales (15 estudios), leche total (15 estudios), leche entera (6 estudios), leche baja en grasa (5 estudios), queso (11 estudios) y productos lácteos el calcio (7 estudios) se asoció con aumentos modestos, aunque significativos, en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata (142). Sin embargo, no hubo un aumento en el riesgo de cáncer de próstata con el calcio no lácteo (4 estudios) y el calcio de los suplementos (8 estudios). Además, las altas ingestas de productos lácteos no se relacionaron con el cáncer de próstata fatal (142).
Existe cierta evidencia que sugiere que el consumo de leche puede resultar en mayores concentraciones circulantes del factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-I), una proteína conocida por regular la proliferación celular (143). Las concentraciones circulantes de IGF-I se han correlacionado positivamente con el riesgo de desarrollo del cáncer de próstata en un reciente meta-análisis de estudios observacionales (144). El IGF-I transmitido por la leche, así como las proteínas lácteas y el calcio, pueden contribuir a aumentar el IGF-I circulante en los consumidores de leche (143). En el gran estudio EPIC, que examinó el consumo de productos lácteos con relación al cáncer en 142,520 hombres, se encontró que el riesgo de cáncer de próstata es significativamente mayor en aquellos en el quintil superior en comparación con el consumo de proteínas y calcio de los productos lácteos (145). Otro mecanismo subyacente a la posible relación entre la ingesta de calcio y el cáncer de próstata propuso que los niveles altos de calcio en la dieta pueden disminuir las concentraciones circulantes de 1,25-dihidroxivitamina D, la forma activa de la vitamina D, lo que suprime la diferenciación celular mediada por la vitamina D (146). Sin embargo, los estudios hasta la fecha han proporcionado poca evidencia para sugerir que el estatus de la vitamina D puede modificar la asociación entre el calcio lácteo y el riesgo de desarrollo y progresión del cáncer de próstata (147-149).
En un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, 672 hombres sanos (edad promedio de 61.8 años) fueron asignados aleatoriamente con una suplementación diaria de calcio (1,200 mg) por cuatro años. Mientras que ningún incremento en el riesgo de cáncer de próstata ha sido reportado durante un período de seguimiento de 10.3 años, la suplementación con calcio resultó en una reducción significativa del riesgo en el período que abarcó desde los dos años después de que el tratamiento fue iniciado hasta los dos años después del que el tratamiento concluyó (150). En una revisión de la literatura publicada en el 2009, la Agencia Estadounidense para la Investigación y Calidad del Cuidado de la Salud indicó que no todos los estudios epidemiológicos encontraron una asociación entre la ingesta de calcio y el cáncer de próstata (151). La revisión reportó que 6 de 11 estudios basados en la observación fallaron en encontrar asociaciones positivas estadísticamente significativas entre el cáncer de próstata y la ingesta de calcio. A pesar de todo, en cinco estudios, se encontró que ingestas diarias de 921 a 2,000 mg de calcio se asociaron con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de próstata cuando se comparó con ingestas que oscilaron entre 455 a 1,000 mg/día (151). Las inconsistencias entre estudios sugieren interacciones complejas entre los factores de riesgo del cáncer de próstata, así como reflejan las dificultades al evaluar el efecto de la ingesta de calcio en individuos con un estilo de vida libre. Por ejemplo, el hecho de que se encontró que individuos con ingestas altas de lácteos y/o calcio son más propensos a formar parte de estilos de vida saludables o más dispuestos a buscar atención médica puede mitigar la importancia estadística de una asociación con el riesgo de cáncer de próstata (152). Hasta que la relación entre el calcio y el cáncer de próstata sea clara, para los hombres es razonable consumir un total de 1,000 a 1,200 mg/día de calcio (combinación de dieta y suplementos), lo cual es recomendado por la Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina (véase IDR) (9).
¿Incrementan el riesgo de enfermedades cardiovasculares los suplementos de calcio?
Varios estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios han planteado preocupaciones con respecto a los potenciales efectos adversos de los suplementos de calcio en el riesgo cardiovascular. El análisis de los datos del estudio prospectivo Factor de Riesgo y Prevención de la Osteoporosis de Kuopio (OSTPRE) encontró que usuarias de suplementos de calcio de entre 10,555 mujeres finlandesas (edades de entre 52-62 años) tuvieron un riesgo 14% mayor de desarrollar una enfermedad coronaria cardíaca en comparación con las no que no eran usuarias de suplementos durante un seguimiento medio de 6.75 años (153). El estudio prospectivo de 23,980 participantes (35-64 años de edad) de la cohorte de Heidelberg de la Investigación Prospectiva Europea del Cáncer y Nutrición de cohortes (EPIC-Heidelberg) observó que la ingesta suplementaria de calcio fue positivamente asociada con el riesgo de infarto al miocardio (ataque al corazón) pero no con el riesgo de accidentes cerebrovasculares o mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares (ECV) después de seguimiento promedio de 11 años (154). A pesar de todo, el uso de suplementos de calcio (≥400 mg/día vs. 0 mg/día) fue asociado con un riesgo incrementado de la mortalidad relacionada con ECV en 219,059 hombres, pero no en 169,170 mujeres, incluidos en el estudio del Instituto Nacional de Salud (NIH)-AARP Dieta y Salud con un seguimiento promedio de 12 años. Se encontró también que la mortalidad por ECV en hombres era significativamente más alta con ingestas totales (dietéticas más suplementarias) de calcio de 1,500 mg/día y más (155).
Además, los análisis secundarios de dos ensayos controlados aleatorios con placebo diseñados inicialmente para evaluar el efecto del calcio en los resultados de salud ósea también sugirieron un mayor riesgo de ECV en los participantes que recibieron suplementos diarios de 1,000 mg de calcio durante cinco a siete años (156, 157). En el Estudio de Calcio de Auckland de 1,471 mujeres sanas posmenopáusicas (edades ≥55 años), la suplementación con calcio resultó en un mayor riesgo de infarto al miocardio y de un punto final compuesto cardiovascular, que incluye infarto al miocardio, accidente cerebrovascular o muerte súbita (156). El análisis de datos de 36,282 mujeres sanas posmenopáusicas asignadas al azar para recibir una combinación de calcio (1,000 mg/día) y vitamina D (400 UI/día) o un placebo en el estudio de la Iniciativa de Salud de las Mujeres/suplementación con Calcio-Vitamina D (estudio de WHI/CaD) inicialmente no reportó algún efecto adverso en cualquier punto final cardiovascular con calcio (y vitamina D) en comparación con el placebo (158). Se realizó un nuevo análisis con datos de 16,718 mujeres que no tomaron suplementos personales de calcio (fuera del protocolo) durante el estudio de cinco años (157). A pesar de ser criticados por el enfoque adoptado (134, 159), los investigadores estimaron que las mujeres que recibieron suplementos de calcio y vitamina D tenían un riesgo 16% mayor de infarto al miocardio clínico o accidente cerebrovascular y un riesgo 21% mayor de infarto al miocardio en comparación con los que recibieron un placebo (157). Sin embargo, en otro ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo — el estudio de Calcium Intake Fracture Outcome (CAIFOS) — en mujeres de edad avanzada (edad promedio, 75.1 años), no se encontró que la suplementación de 1,200 mg/día de calcio durante cinco años aumentase el riesgo de enfermedad vascular o la mortalidad relacionada (160). El nuevo análisis de los datos de WHI/CaD tampoco mostró un mayor riesgo de mortalidad debido al infarto al miocardio o enfermedad coronaria con terapia con calcio (156). Además, después de un seguimiento adicional de 4.5 años al final del período de tratamiento en el ensayo CAIFOS, los investigadores reportaron menos casos de muertes relacionadas con insuficiencia cardíaca con calcio suplementario en comparación con placebo (160). En otro ensayo aleatorio, controlado con placebo de calcio y/o vitamina D3 (ensayo RECORD), la evaluación del efecto de 1,000 mg/día de calcio (solo o con 800 UI/día de vitamina D) no reportó un incremento significativo en la tasa de mortalidad debido a enfermedad vascular en 5,292 participantes de 70 años y más (161). Un reciente análisis transversal de la Tercera Encuesta de Evaluación Nacional de Salud y Nutrición (NHANES III) evaluaron la asociación entre la ingesta de calcio y la mortalidad cardiovascular en 18,714 adultos sin antecedentes de enfermedad cardíaca. No se observó evidencia de una asociación entre la ingesta de calcio en la dieta, la ingesta de calcio suplementaria o la ingesta de calcio total y la mortalidad cardiovascular en hombres o mujeres (162).
Algunos estudios prospectivos han reportado correlaciones positivas entre las concentraciones altas de calcio en la sangre y el incremento en las tasas de eventos cardiovasculares (163, 164). Debido a que el calcio suplementario puede tener un efecto mayor que el calcio dietario en las concentraciones de calcio circulante (véase Toxicidad), se ha especulado que el uso de suplementos de calcio podría promover la calcificación vascular — un marcador sustituto de la carga de aterosclerosis y un factor de riesgo importante para eventos cardiovasculares — al elevar las concentraciones de calcio del suero. En 1,471 mujeres mayores del Estudio del Calcio de Auckland y 323 hombres mayores saludables de otro ensayo aleatorio controlado con placebo de la suplementación diaria con calcio (600 mg o 1,200 mg) por dos años, se encontró que las concentraciones de calcio en el suero estaban correlacionadas positivamente con la calcificación de la aorta abdominal o calcificación de la arteria coronaria (165). Sin embargo, no hubo efecto alguno de la suplementación con calcio en medidas de puntuaciones de la calcificación vascular en hombres o mujeres (166). No obstante, en el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis (MESA), un estudio prospectivo multicéntrico de EE.UU. en 6,814 participantes seguidos durante un promedio de 10 años, el mayor riesgo de desarrollar calcificación de la arteria coronaria se encontró en usuarios de suplementos con la ingesta de calcio total más baja (~306 mg/día de calcio en la dieta y ~91 mg/día de calcio suplementario), en comparación con los usuarios de suplementos con mayor ingesta total de calcio y los no usuarios (167). Finalmente, una evaluación de las lesiones ateroscleróticas en la pared de la arteria carótida de 1,103 participantes en el ensayo de CAIFOS también se realizó después de tres años de suplementación (168). Cuando se comparó con placebo, la suplementación con calcio no mostró ningún efecto sobre el grosor íntima-media carotídeo (GIMC) y la aterosclerosis carotídea. Sin embargo, la aterosclerosis carotídea (pero no la GIMC) se redujo significativamente en mujeres en el tercil más alto en comparación con el tercil más bajo del consumo total de calcio (dieta y suplementos) (≥1,795 mg/día vs. <1,010 mg/día) (168).
El meta-análisis más reciente de 18 ensayos clínicos aleatorios, incluyendo un total de 63,563 mujeres postmenopáusicas, no encontró evidencia alguna de un riesgo incrementado de padecer una enfermedad coronaria cardíaca y mortalidad por cualquier causa con la suplementación de calcio (≥500 mg/día) de por lo menos un año (169). Debido a que estos datos de ensayos clínicos son limitados a análisis de criterios de valoración secundarios, los meta-análisis debiesen ser interpretados con cuidado. Existe una necesidad de estudios diseñados para examinar el efecto de los suplementos de calcio sobre el riesgo de ECV como un resultado primario antes de que conclusiones definitivas puedan ser extraídas. Basados en una revisión actualizada de la literatura que incluyó cuatro ensayos controlados aleatorios, un estudio de caso-control anidado, y 26 estudios de cohorte prospectivos (179), la Fundación Nacional de la Osteoporosis (NOF) y la American Society for Preventive Cardiology (ASPC) concluyeron que el uso de calcio suplementario para individuos generalmente sanos era seguro desde un punto de vista de la salud cardiovascular cuando las ingestas totales de calcio no excedieron el NM (171). La NOF y la ASPC apoyan el uso de suplementos de calcio para corregir las deficiencias en la ingesta de calcio en la dieta y cumplir con las recomendaciones actuales (171).
Interacciones con drogas/fármacos
Tomar suplementos de calcio en combinación con diuréticos tiazídicos (e.g., hidroclorotiazida) incrementa el riesgo de padecer hipercalcemia debido al incremento de la reabsorción de calcio en los riñones. Las dosis altas de calcio suplementario podrían incrementar la probabilidad de ritmos cardíacos anormales en personas que consumen digoxina (Lanoxin) para la falla cardíaca (172). El calcio, cuando se administra intravenosamente, puede disminuir la eficacia de los bloqueadores de canales de calcio (173). No obstante, el calcio dietario y el suplementario no parecen afectar la acción de los bloqueadores de canales de calcio (174). El calcio puede disminuir la absorción de la tetraciclina, de los antibióticos de la clase de las quinilonas, de los bifosfonatos, de sotalol (un β-bloqueador), y de la levotiroxina; por lo tanto, se aconseja separar las dosis de estos medicamentos de alimentos ricos en calcio o suplementos por dos horas antes del calcio o cuatro a seis horas después del calcio (175). El calcio suplementario puede disminuir la concentración de dolutegravir (Tivicay), elvitegravir (Vitekta), y raltegravir (Isentress), tres medicamentos antirretrovirales, en la sangre, por lo que se recomienda a los pacientes que los tomen dos horas antes o después de los suplementos de calcio (175). El calcio intravenoso no debe administrarse dentro de las 48 horas posteriores a la administración intravenosa de ceftriaxona (rocefina), un antibiótico de cefalosporina, ya que puede formarse un precipitado de sal de calcio y ceftriaxona en los pulmones y los riñones y ser una causa de muerte (175). El uso de bloqueadores H2 (p. ej., cimetidina) e inhibidores de bombas de protones (p. ej., omeprazol) puede disminuir la absorción de carbonato de calcio y de fosfato de calcio (revisado en 176, 177), mientras que el litio puede aumentar el riesgo de hipercalcemia en pacientes (175). El uso tópico de calcipotrieno, un análogo de la vitamina D, en el tratamiento de la psoriasis, coloca a los pacientes en riesgo de hipercalcemia si toman suplementos de calcio.
Interacciones calcio-nutrientes
La presencia de calcio disminuye la absorción de hierro proveniente de fuentes no hemo (es decir, la mayoría de los suplementos y fuentes alimenticias además de la carne). Sin embargo, no se ha encontrado que la suplementación con calcio por hasta 12 semanas cambie el estado nutricional del hierro, probablemente debido al incremento compensatorio en la absorción de hierro (1). Los individuos que toman suplementos de hierro deberían tomarlos con dos horas de separación de suplementos o alimentos ricos en calcio para maximizar la absorción de hierro. Aunque no se han asociado las ingestas de calcio elevadas con la reducción de la absorción de zinc o el estado nutricional del zinc, un estudio temprano en 10 hombres y mujeres indicó que 600 mg de calcio consumidos con una comida disminuyó a la mitad la absorción de zinc proveniente de esa comida (véase el artículo sobre Zinc) (178). Se ha encontrado que el calcio suplementario (500 mg de carbonato de calcio) previene la absorción de licopeno (un carotenoide no provitamina A) de la pasta de tomate en 19 adultos sanos al azar en un estudio cruzado (179).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
El Instituto Linus Pauling respalda la Ingesta Diaria Recomendada (IDR) establecidos por la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina. Seguir estas recomendaciones debería aportar suficiente calcio para promover la salud del esqueleto y también podría disminuir los riesgos de algunas enfermedades crónicas.
Niños y adolescentes (9-18 años)
Para promover la obtención del nivel máximo de masa ósea, los niños y adolescentes deben consumir un total (dieta más suplementos) de 1,300 mg/día de calcio.
Adultos (mujeres entre 19-50 años, hombres entre 19-70 años)
Luego de que se ha alcanzado la altura adulta, el esqueleto continúa acumulando hueso hasta la tercera década de la vida cuando se alcanza el nivel máximo de masa ósea. Para promover la obtención del nivel máximo de masa ósea y minimizar la pérdida ósea con la edad, las mujeres adultas (50 años de edad y menores) y los hombres adultos (70 años de edad y menores) deben consumir un total (dieta más suplementos) de 1,000 mg/día de calcio.
Mujeres de mayor edad (>50 años)
Para minimizar la pérdida ósea, las mujeres posmenopáusicas deben consumir un total (dieta más suplementos) de 1,200 mg/día de calcio. Tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga al menos 10 μg (400 UI)/día de vitamina D ayudará a asegurar la absorción adecuada del calcio (véase el artículo sobre Vitamina D).
Hombres de mayor edad (>70 años)
Para minimizar la pérdida ósea, los hombres ancianos deberían consumir un total (dieta más suplementos) de 1,200 mg/día de calcio. Tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga al menos 10 μg (400 UI)/día de vitamina D ayudará a asegurar la absorción adecuada del calcio (véase el artículo sobre Vitamina D).
Mujeres embarazadas y mujeres en período de lactancia
Las adolescentes embarazadas y en amamantamiento (<19 años de edad) deben consumir un total de 1,300 mg/día de calcio, mientras que las mujeres adultas embarazadas y que lactan (≥19 años de edad) deben consumir un total de 1,000 mg/día de calcio.
Autores y Críticos
Escrito originalmente en 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Agosto de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Mayo 2017 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Septiembre 2017 por:
Connie M. Weaver, Ph.D.
Profesor Distinguido y Director de Alimentos y Nutrición
Universidad de Purdue
Traducido al Español en 2019 por:
Natsumi Then Shimazaki
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
La actualización de este artículo en el 2017 fue respaldada por una subvención de Pfizer Inc.
Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
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Cobre
Contenido
Resumen
- El cobre es un cofactor esencial para las reacciones de oxidación y reducción que implican oxidasas que contienen cobre. Las enzimas de cobre regulan varias vías fisiológicas, como la producción de energía, el metabolismo del hierro, maduración del tejido conjuntivo, y la neurotransmisión. (Más información)
- La deficiencia de cobre puede resultar de la malnutrición, malabsorción, o una ingesta excesiva de zinc y puede ser adquirida o heredada. Síntomas incluyen deficiencias en las células sanguíneas, anormalidades en el tejido óseo y conjuntivo, y desórdenes neurológicos. (Más información)
- Un desequilibrio del cobre marginal ha sido ligado a una alteración de la función inmune, desmineralización de los huesos, y un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Sin embargo el uso de indicadores más precisos del estado nutricional del cobre necesitan ser considerados para investigaciones futuras. (Más información)
- Viseras, mariscos, frutos secos, semillas, cereales de salvado de trigo, y productos de grano entero son buenas fuentes de cobre. (Más información)
- La toxicidad del cobre es rara y la mayoría de las veces es asociada con defectos genéticos de metabolismo del cobre. (Más información)
El cobre (Cu) es un elemento traza esencial para los seres humanos y animales. En el cuerpo, el cobre se desplaza entre sus formas cuproso (Cu1+) y cúprico (Cu2+), aunque la mayoría del cobre en el organismo se encuentra en forma (Cu2+). La habilidad del cobre para aceptar y donar electrones fácilmente explica la importancia de este mismo en las reacciones de oxidación y reducción (redox) y la actividad de barrido de radicales libres (1). Aunque se dice que Hipócrates prescribía compuestos de cobre para tratar enfermedades desde principios del 400 A.C. (2), científicos están aun descubriendo nueva información acerca de las funciones del cobre en el cuerpo humano (3).
Función
El cobre es un componente crítico funcional de varias enzimas esenciales conocidas como cuproenzimas (4). Algunas de las funciones fisiológicas conocidas por ser cobre-dependientes son explicadas a continuación.
Producción de energía
La enzima cobre-dependiente, llamada citocromo C oxidasa, juega un papel crítico en la producción de energía celular. Al catalizar la reducción del oxigeno molecular (O2) a agua (H2O), la citocromo c oxidasa genera un gradiente eléctrico usado por la mitocondria para crear la molécula de almacenaje energético vital, el ATP (5).
Formación del tejido conjuntivo
Otra cuproenzima, la lisil oxidasa, es necesaria para el entrecruzamiento del colágeno y la elastina, los cuales son esenciales para la formación de un tejido conjuntivo fuerte y flexible. La acción de la lisil oxidasa ayuda a mantener la integridad del tejido conjuntivo en el corazón y los vasos sanguíneos, y también participa en la formación ósea (2).
Metabolismo del hierro
Cuatro enzimas que contienen cobre, conocidas como oxidasas multicobre o ferroxidasas tienen la capacidad de oxidar el hierro ferroso (Fe2+) en hierro férrico (Fe3+), la forma del hierro que puede ser cargada en la proteína transferrina para su transporte al sitio de formación de glóbulos rojos. La familia de oxidasas multicobre comprende la ceruloplasmina circulante (la cual representa ~90% del cobre en el plasma), la ceruloplasmina unida a la membrana (llamada ceruloplasmina GPI) y dos proteínas llamadas Hefaestina y Zyklopen encontradas en los intestinos y la placenta respectivamente (6). Interesantemente, ratones que no expresan ceruloplasmina (Cp-/-) tienen un metabolismo normal del cobre pero una acumulación anormal de hierro en el hígado (7, 8). Similarmente, individuos que necesitan ceruloplasmina muestran una sobrecarga de hierro en ciertos tejidos, incluyendo el hígado, cerebro, y la retina (9). Esto apoya la idea de que la actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina es esencial para el flujo de hierro en el cuerpo. Por otra parte, el hecho de que la movilización del hierro de los lugares de almacenamiento se altera en la deficiencia de cobre apoya el papel de las oxidasas multicobre en el metabolismo del hierro (10).
Sistema nervioso central
Una serie de reacciones esenciales para el funcionamiento normal del cerebro y el sistema nervioso son catalizadas por cuproenzimas.
Síntesis de neurotransmisores
La dopamina β hidroxilasa cataliza la conversión de la dopamina para el neurotransmisor norepinefrina (11).
Formación y mantenimiento de la mielina
La envoltura de la mielina está hecha de fosfolípidos cuyas síntesis dependen de la actividad de la citocromo c oxidasa (2).
Formación de la melanina
La cuproenzima, tirosinasa, es requerida para la formación del pigmento melanina. La melanina se forma en células llamadas melanocitos y juega un papel en la pigmentación del cabello, la piel y los ojos (2).
Funciones de antioxidantes
Superóxido dismutasa
La enzima superóxido dismutasa (SOD) funciona como un antioxidante al catalizar la conversión de radicales superóxido (radicales libres) a peróxido de hidrógeno, el cual subsecuentemente puede ser reducido a agua por otras enzimas antioxidantes (12). Dos formas de la SOD contienen cobre: (1) la SOD con cobre/zinc se encuentra dentro de la mayoría de las células del cuerpo, incluyendo eritrocitos; y (2) la SOD extracelular que es una enzima contenedora de cobre encontrada en altos niveles en los pulmones y en bajos niveles de plasma sanguíneo (2).
Ceruloplasmina
La ceruloplasmina puede funcionar como un antioxidante de dos diferentes maneras. Iones libres de cobre y hierro son poderosos catalizadores del daño por radicales libres. Al unir el cobre, la ceruloplasmina previene que los iones libres de cobre catalicen el daño oxidativo. La actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina (oxidación del hierro ferroso) facilita la carga del hierro en su proteína transportadora, la transferrina, y puede prevenir que los iones libres de hierro (Fe2+) participen en las reacciones dañinas que producen radicales libres (12).
Regulación de la expresión de genes
Los niveles celulares del cobre pueden afectar la síntesis de las proteínas al potenciar o inhibir la transcripción de genes específicos. El cobre puede regular la expresión de los genes incrementando el nivel de estrés oxidativo intracelular. Un cierto número de vías de transducción de señales son activadas en respuesta al estrés oxidativo y pueden conducir al incremento en la expresión de genes envueltos en la desintoxicación de especies reactivas de oxigeno (13).
Interacción con nutrientes
Hierro
Un adecuado estatus nutricional del cobre es necesario para un metabolismo normal del hierro y para la formación de glóbulos rojos. La anemia es una señal clínica de la deficiencia del cobre, y el hierro ha sido encontrado acumulado en los hígados de animales con una deficiencia de cobre, indicando que el cobre (a través de la ceruloplasmina) es requerido para el transporte del hierro a la medula ósea para la formación de glóbulos rojos (ver Metabolismo del hierro) (2). La conexión entre la disponibilidad del cobre y el metabolismo del hierro ha sido también establecida en humanos; una deficiencia de cobre puede llevar a una deficiencia secundaria de ceruloplasmina y una sobrecarga de hierro hepático y/o cirrosis (10). La suplementación oral de cobre restauro los niveles de normales de ceruloplasmina y la actividad plasmática ferroxidasa y corrigió el desorden del metabolismo del hierro en un sujeto con deficiencia de cobre (14). Por otra parte, infantes alimentados con fórmulas altas en hierro absorbieron menos cobre que los infantes alimentados con fórmulas con bajos niveles de hierro, sugiriendo que altas ingestas de hierro en infantes pueden interferir con la absorción de cobre (15).
Zinc
Altas ingestas suplementarias de zinc de 50 mg/día o más por periodos extensos de tiempo puede resultar en una deficiencia de cobre. Una alta ingesta dietaría de zinc incrementa la síntesis de una proteína celular llamada metalotioneína, la cual se une a ciertos metales y previene su absorción atrapándolos en las células intestinales. La metalotioneína tiene una afinidad superior al cobre que al zinc, es por ello que altos niveles of metalotioneína inducidos por un exceso de zinc causan un descenso en la absorción del cobre. En contraste, altas ingestas de cobre no se ha encontrado que afecten el estatus nutricional del zinc (2, 15). La suplementación con zinc (10 mg/día por 8 semanas) fue capaz de restaurar las proporciones normales de cobre/zinc del plasma en 65 sujetos con hemodiálisis a largo plazo que inicialmente exhibieron bajos niveles de zinc y elevados niveles de cobre. Si una mejora del estatus del zinc y el cobre en los pacientes de hemodiálisis puede impactar sus resultados clínicos aún necesita ser evaluada (16).
Fructosa
Dietas altas en fructosa han exacerbado la deficiencia de cobre en ratas pero no en cerdos los cuales poseen un sistema gastrointestinal más parecido al de los seres humanos. Muy altos niveles de fructuosa dietaría (20% del total de las calorías) no resultaron en una reducción de cobre en humanos, sugiriendo que la ingesta de fructosa no resulta en una reducción del cobre en niveles relevantes de dietas normales (2, 15).
Vitamina C
Aunque los suplementos de vitamina C han producido deficiencia de cobre en conejillos de indias (17), el efecto de los suplementos de vitamina C en el estado nutricional del cobre en seres humanos es menos claro. Dos estudios menores en hombres adultos jóvenes sanos indican que la actividad oxidasa de la ceruloplasmina puede verse deteriorada por dosis relativamente altas de vitamina C suplementaria. En un estudio, la suplementación con vitamina C de 1,500 mg/día por dos meses resultó en una disminución significativa de la actividad oxidasa de la ceruloplasmina (18). En el otro estudio, los suplementos de 605 mg de vitamina C/día por tres semanas provocaron una disminución en la actividad oxidasa de la ceruloplasmina, aunque la absorción de cobre no disminuyo (19). Ninguno de estos estudios encontró que la suplementación de vitamina C afectara adversamente el estatus nutricional del cobre.
Deficiencia
La deficiencia franca del cobre dietario o clínicamente evidente es relativamente poco común. Los niveles del cobre en el suero y la ceruloplasmina pueden caer hasta un 30% de lo normal en casos de severa deficiencia del cobre. La hipocupremia (bajo contenido de cobre en la sangre) es también observada en desordenes genéticos debido al metabolismo del cobre como la aceruloplasminemia y paradójicamente en la enfermedad de Wilson, los cuales no están ligados a una deficiencia dietaría del cobre. Uno de los signos clínicos más comunes de la deficiencia del cobre es una anemia que no responde a la terapia con hierro pero es corregida con una suplementación de cobre. Aunque se piensa que la anemia es el resultado defectuoso de la movilización del hierro debido a la disminución de la actividad de la ceruloplasmina, la ausencia de ceruloplasmina en individuos con aceruloplasminemia hereditaria no está siempre asociada con la anemia manifiesta (20). La deficiencia del cobre puede conducir también a anormales bajos números de glóbulos blancos conocidos con neutrófilos (neutropenia), una condición que puede ser acompañada por un incremento en la susceptibilidad a infecciones. Estudios de repleción de cobre han sugerido que la reducción en la disponibilidad del cobre puede afectar el linaje de las células eritroides y mieloides, apoyando el papel del cobre en la regulación de la renovación de células sanguíneas (21, 22). Más investigación es claramente necesaria para descubrir los mecanismos subyacentes de la deficiencia inducida del cobre en la anemia y neutropenia (4, 23). La osteoporosis y otras anormalidades del desarrollo óseo relacionados con la deficiencia del cobre son los más comunes en lactantes de bajo peso al nacer con deficiencia de cobre y niños pequeños. Características menos comunes de la deficiencia de cobre puede incluir perdida de la pigmentación, síntomas neurológicos, y problemas de crecimiento (2, 5).
Individuos en riesgo de deficiencia
La leche de vaca es relativamente baja en cobre, y se han reportado casos de deficiencia de cobre de alto riesgo en infantes y niños alimentados sólo con fórmula de leche de vaca (24). Individuos de alto riesgo incluyen infantes prematuros (especialmente aquellos con bajo peso al nacer), infantes con diarrea prolongada, infantes y niños en recuperación de malnutrición, e individuos con síndromes de malabsorción, incluyendo enfermedad celiaca, esprúe, y síndrome del intestino corto debido a una remoción quirúrgica de una gran porción del intestino. Los individuos que reciben nutrición parenteral total intravenosa carente de cobre u otras dietas restringidas, pueden también necesitar de la suplementación con cobre y otros elementos trazas (2, 5). La deficiencia de cobre en infantes con colestasis (reducida excreción biliar del cobre) ha sido ligada a la nutrición parental a largo plazo carente de cobre (25). Reportes de casos indican que los pacientes con fibrosis quística pueden también estar en mayor riesgo de una deficiencia de cobre (26). Finalmente, una ingesta excesiva de zinc ha llevado a una deficiencia de cobre secundaria en individuos al usar suplementos de zinc o cremas dentales enriquecidas con zinc (27, 28).
Deficiencia de cobre adquirida
Un síndrome neurológico ha sido descrito en adultos con una deficiencia de cobre adquirida (29). Los síntomas incluyen desmielinización, mielopatía, y polineuropatia del sistema nervioso central y una inflamación del nervio óptico. La etiología es desconocida en ausencia de factores de riesgo prominentes (vea factores de riesgo en la siguiente sección: Individuos en riesgo de deficiencia); reportes de casos describen un incremento del contenido de cobre en los intestinos sugiriendo un síndrome de mal absorción como la enfermedad de Menkes, pero las mutaciones en el gen ATP7 no estuvieron ligadas a la condición (vea Deficiencia de cobre hereditaria en la parte de abajo) (30). El remplazo oral de cobre (2 mg/día de cobre elemental) normaliza las concentraciones de cobre y ceruloplasmina en el suero, estabiliza la condición y mejora significativamente la calidad de vida de los sujetos afectados. Sin embargo, la duración de la suplementación con cobre no ha sido establecida aun, y la incrementación de la dosis puede ser requerida en caso de una recaída (29).
Deficiencia de cobre hereditaria
El trafico del cobre dentro de la mayoría de la células excepto por los hepatocitos (células del hígado) esta facilitado por el transporte de Cu1+- y ATPasa llamada ATP7A. Mutaciones en el gen ATP7A perjudican el transporte de cobre intracelular, el cual se acumula en el citosol de los enterocitos y las células endoteliales vasculares (31). Esto resulta en una deficiencia sistémica de cobre y disminuye la actividad de las cuproenzimas. El transporte del cobre en el cerebro es también afectado, llevando a una acumulación de cobre en la barrera hematoencefálica del cerebro y a una disminución de la actividad de las cuproenzimas en las neuronas. Los individuos afectados son diagnosticados con la enfermedad de Menkes o con una forma más leve de la enfermedad llamada síndrome del cuerno occipital (OHS por sus siglas en Inglés). Las características clínicas de la enfermedad de Menkes (MD) incluyen convulsiones intratables, desordenes del tejido conjuntivo, hemorragia subdural, y anormalidades del cabello ("cabello ensortijado"). Los pacientes con OHS exhiben hipotonía muscular y anormalidades del tejido conjuntivo, incluyendo exostosis en los huesos occipitales. Inyecciones subcutáneas de cobre-histidina son usadas para evitar la absorción intestinal defectuosa y mejorar las funciones metabólicas del cobre en los pacientes. Sin embargo, la entrada de cobre en el cerebro sigue siendo limitada (revisado en 32).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
Una variedad de indicadores fue usada para establecer la IDR para el cobre, incluyendo la concentración de cobre en el plasma, la actividad de ceruloplasmina plasmática, la actividad de la superóxido dismutasa en los eritrocitos, y las concentraciones de cobre plaquetario (15). La IDR de cobre refleja los resultados de estudios de eliminación y reposición, y está basada en la prevención de una deficiencia.
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (μg/día) | Hembras (μg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 200 (IA) | 200 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 220 (IA) | 220 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 340 | 340 |
| Niños | 4-8 años | 440 | 440 |
| Niños | 9-13 años | 700 | 700 |
| Adolescentes | 14-18 años | 890 | 890 |
| Adultos | 19 años y más | 900 | 900 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 1,000 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 1,300 |
Prevención de Enfermedades
Enfermedad cardiovascular
Mientras está claro que la severa deficiencia de cobre resulta en anormalidades y daño cardíaco (cardiomiopatía) en algunas especies de animales, la patología difiere de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica que prevalece en seres humanos (15). Estudios en humanos han producido resultados inconsistentes, y su interpretación se dificulta por la falta de un marcador confiable del estado nutricional del cobre. Fuera del cuerpo, el cobre que se encuentra libre es conocido por ser un pro-oxidante y es frecuentemente usado para producir la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en tubos de ensayos. Se ha encontrado que la proteína contenedora de cobre, la ceruloplasmina estimula la oxidación de proteínas de baja densidad en tubos de ensayo (33), llevando a algunos científicos a proponer que el incremento en los niveles de cobre podría incrementar el riesgo de aterosclerosis al promover la oxidación de LDL. Sin embargo, hay poca evidencia de que el cobre o la ceruloplasmina promuevan la oxidación de LDL en el cuerpo humano. Además, las cuproenzimas superóxido dismutasa y ceruloplasmina, son conocidas por tener propiedades antioxidantes, llevando a que algunos expertos propongan que más bien es la deficiencia de cobre en vez del exceso la que incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares (34).
Estudios epidemiológicos
Varios estudios epidemiológicos han encontrado que el incremento en los niveles de cobre en el plasma se asocia con un incremento del riesgo de padecer de enfermedades cardiovasculares. Un estudio de cohorte prospectivo en los EE. UU. examinó los niveles de cobre en el plasma en más de 4,500 hombres y mujeres de entre 30 o más años de edad (35). Durante 16 años de seguimiento, 151 participantes murieron de enfermedad coronaria. Después del ajuste por otros factores de riesgo de enfermedades cardíacas, aquellos con niveles de cobre plasmático en los dos cuartiles más altos tuvieron un riesgo significativamente mayor de morir de una enfermedad coronaria. Otros tres estudios de caso y control llevados a cabo en Europa tuvieron hallazgos similares. Un estudio menor en 60 pacientes con falla cardíaca crónica o enfermedad cardíaca isquémica reportó que el cobre del suero era un predictor de resultados a corto plazo (36). Otro estudio de cohorte prospectivo en 4,035 hombres de mediana edad reportó que altos niveles de cobre en el suero estaban significativamente relacionados con un incremento del 50% en la mortalidad general; sin embargo, el cobre plasmático no estuvo asociado significativamente con la mortalidad cardiovascular en este estudio (37). Adicionalmente, se ha encontrado que el cobre en el suero es elevado en pacientes con cardiopatía reumática (38).
Es importante notar que el cobre en el suero refleja en gran medida la ceruloplasmina y no es un indicador sensible del estado nutricional del cobre (39). Los niveles de ceruloplasmina plasmática son conocidos por incrementar en un 50% o más, bajo ciertas condiciones de estrés físico, como traumas, inflamación o enfermedades. Debido a que más del 90% del cobre plasmático es llevado en la ceruloplasmina, la cual se incrementa en condiciones inflamatorias, el cobre plasmático elevado puede ser simplemente un marcador de la inflamación que acompaña la aterosclerosis. En contraste a los hallazgos epidemiológicos que vinculan el incremento de los niveles de cobre en el suero con la enfermedad cardíaca, dos estudios de autopsias encontraron que los niveles de cobre en el músculo cardíaco eran en realidad más bajos en pacientes que murieron de enfermedad coronaria que en aquellos que murieron por otras causas (40). Además, el contenido de cobre en los glóbulos blancos ha sido positivamente correlacionado con el grado de permeabilidad de las arterias coronarias en pacientes con enfermedad coronaria (41, 42). Aún más, los pacientes con historia de infarto al miocardio (IM) tuvieron concentraciones de superóxido dismutasa extracelular más bajas que aquellos sin un historial de IM (43). Así, debido a la carencia de un biomarcador confiable del estado nutricional del cobre, no es claro si el cobre está o no relacionado con las enfermedades cardiovasculares.
Estudios de intervención/experimentales
Mientras que algunos estudios en un número muy reducido de adultos, alimentados con dietas experimentales bajas en cobre, han demostrado cambios adversos en los niveles de colesterol sanguíneo, incluyendo un incremento total en los niveles de colesterol LDL, y una disminución en los niveles de colesterol HDL (44), otros estudios no han confirmado estos resultados (45). La suplementación de cobre de 2-3 mg/día por cuatro u ocho semanas no resulto en cambios clínicos significantes en los niveles de colesterol (34, 46, 47). Además, la investigación ha fallado en encontrar evidencia que el incremento en la ingesta de cobre incremente el estrés oxidativo. En una prueba multicéntrica controlada con placebo, la suplementación con cobre de 3 y 6 mg/día por seis semanas no resultó en un incremento de la susceptibilidad a la oxidación de LDL, inducida fuera del cuerpo (ex vivo) por cobre o peroxinitrito (una especie reactiva del nitrógeno) (48). Más aún, la suplementación con 3 y 6 mg/día de cobre disminuyó la oxidabilidad in vitro de glóbulos rojos (49), indicando que las ingestas de cobre relativamente altas no incrementan la susceptibilidad a de LDL o de glóbulos rojos a la oxidación.
Resumen
Aunque el cobre libre y la ceruloplasmina pueden promover la oxidación de LDL en tubos de ensayo, hay poca evidencia de que un incremento de cobre dietario aumente el estrés oxidativo en el cuerpo humano. El incremento en los niveles de cobre en el suero han sido asociados con un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, pero la importancia de estos hallazgos no está clara debido a la asociación entre los niveles de ceruloplasmina en la sangre y las condiciones inflamatorias. La aclaración de las relaciones entre el estado nutricional del cobre, los niveles de ceruloplasmina y el riesgo de enfermedades cardiovasculares, requiere de más investigación.
Notablemente, se sugirió que las concentraciones elevadas de cobre en el plasma pudieran estar ligadas a niveles altos de homocisteína en individuos con enfermedades vasculares (50, 51). Los niveles incrementados de homocisteína están asociados con lesiones de la pared arterial y un incremento en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (52). La interacción entre la homocisteína y el cobre fue ligada a una alteración en la función endotelial vascular en modelos animales (53, 54). Sin embargo, aunque la restricción de cobre en animales ha mostrados algunos efectos benéficos en los niveles de homocisteína y lesiones aterogénicas (55, 56), aun no se conoce si el desequilibrio del cobre contribuye al efecto aterogénico de la homocisteína en seres humanos.
Función del sistema inmune
Se sabe que el cobre juega un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de la función del sistema inmune, pero el mecanismo exacto de su acción aún se desconoce. La neutropenia (cantidad anormalmente baja de los glóbulos blancos conocidos como neutrófilos) es un signo clínico de la deficiencia de cobre en seres humanos. Los efectos adversos por insuficiencia de cobre en el sistema inmune parecen ser más pronunciados en infantes. Infantes con síndrome de Menkes, un desorden genético que resulta en una deficiencia de cobre severa, sufren de frecuentes infecciones severas (57, 58). En un estudio de 11 niños malnutridos con evidente deficiencia de cobre, la habilidad de ciertos glóbulos blancos de fagocitar patógenos incrementó significativamente después de un mes de suplementación con cobre (59). Por otra parte, 11 hombres con una dieta baja en cobre (0.66 mg de cobre/día por 24 días y 0.38 mg de cobre/día por otros 40 días) mostraron una disminución de la respuesta proliferaría cuando glóbulos blancos denominados monocitos fueron aislados de su sangre, y presentados con un reto inmunológico en cultivo celular (60). Recientes estudios mecanicistas apoyan el papel del cobre en la innata respuesta inmune contra infecciones bacterianas (examinado en 61). Mientras que una severa deficiencia de cobre tiene efectos adversos en la función inmune, los efectos de la insuficiencia de cobre marginal en seres humanos no están todavía claros.
Osteoporosis
La pérdida progresiva de la densidad mineral ósea (DMO) llevando a una osteopenia (pre-osteoporosis) y osteoporosis es comúnmente observada en la población de adultos mayores. Las mujeres son más afectadas por la osteoporosis que los hombres (ej. una razón de 5:1 en blancos no hispánicos) (62), principalmente debido a la reducción de la producción de estrógeno en la postmenopausia que es esencial para el mantener la fuerza en músculos, huesos, y tejido conectivo (63). La osteoporosis está asociada con un incremento del riesgo de caídas, fracturas de huesos, y mortalidad en individuos mayores de 65 años de edad (64). La osteoporosis también ha sido reportada en infantes con una severa deficiencia de cobre (65, 66) pero no está completamente claro si la deficiencia de cobre marginal durante la adultez contribuye a desarrollar osteoporosis. Mientras que un incremento en la resorción ósea fue observada en 11 adultos masculinos sanos con una ingesta de cobre marginal de 0.7 mg/día por 6 semanas (67), la suplementación de 3 a 6 mg/día de cobre por seis semanas no tuvo efecto en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea o formación ósea en dos estudios en hombres y mujeres adultos sanos (68, 69). Sin embargo, es posible que una reducción de la ingesta de cobre y absorción en adultos mayores reduzca la actividad de la enzima cobre-dependiente lisil oxidasa, la cual es requerida en la maduración del colágeno — un elemento clave en la matriz orgánica del hueso.
En general, la investigación con respecto al papel del estado nutricional del cobre en la osteoporosis senil es limitada. Un estudio temprano encontró que los niveles de cobre en el suero en 46 pacientes mayores con fracturas en la cadera fueron significativamente más bajos que aquellos de control emparejado (70). Sin embargo, otro estudio no encontró diferencias en los niveles de cobre en el suero entre mujeres postmenopáusicas con una DMO normal (N=40), osteopenia (N=40) u osteoporosis (N=40) (71). Un pequeño estudio en mujeres perimenopáusicas, que consumieron diariamente un promedio de 1 mg de cobre dietario, reportó una disminución en la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar luego de la suplementación con cobre de 3 mg/día por dos años (72). Adicionalmente, un ensayo doble ciego controlado con placebo de dos años, en 59 mujeres postmenopáusicas, encontró que la combinación de calcio suplementario y minerales trazas, incluyendo 2.5 mg diarios de cobre, resultó en la mantención de la densidad ósea de la columna dorsal, mientras que el calcio suplementario o los minerales trazas por sí solos, no fueron efectivos en la prevención de la pérdida de la densidad ósea (73). Sin embargo, un estudio aleatorio, doble ciego controlado con placebo más reciente el cual inicialmente se llevó a cabo en 224 mujeres postmenopáusicas sanas de entre 51 a 80 años de edad encontró que la suplementación diaria de 600 mg de calcio, 2 mg de cobre, y 12 mg de zinc por 2 años disminuyo la densidad mineral ósea (DMO) de todo el cuerpo comparada con la suplementación de calcio solo. Más aun, aunque la DMO fue claramente reducida en sujetos con ingestas dietarías de cobre debajo de la IDR (0.9 mg/día), el cobre suplementario no previno la pérdida progresiva de la DMO así como el régimen de calcio solo (74). Finalmente varios estudios han sugerido que la perdida de dientes puede estar relacionada a un DMO sistémico pobre (75, 76). Cuando se comparó con 20 controles sanos emparejados, 50 pacientes (con un promedio de 47.5 años) con una DMO baja en la espina dorsal y un desgate dental avanzado fueron encontrados con un significativo contenido bajo de cobre en el esmalte de los dientes. Sin embargo, a pesar de que evidencia sugiere una desmineralización ósea, los niveles de cobre en el suero en esta población fueron similares a aquellos del grupo sano (77). Más investigación es requerida para llegar a una conclusión con respecto a los efectos de la deficiencia de cobre marginal, y la suplementación de cobre en el metabolismo óseo y la osteoporosis senil.
Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Alzheimer
El deterioro cognitivo en individuos con la enfermedad de Alzheimer está ligado a la presencia de placas de β-amiloide y agregados anormales de proteínas formadoras de Tau. La posibilidad de que el desequilibrio del cobre está envuelto en el comienzo del Alzheimer está actualmente siendo investigado. En primer lugar parece que la fracción de cobre libre (no unido a la ceruloplasmina) esta aumentada en trastornos de la homeostasis de cobre, como también en los individuos con Alzheimer (78, 79). Más aun, pacientes con Alzheimer parecen tener altos niveles de cobre plasmático comparados con los que tiene un control sano (80). Entre las muchas hipótesis que apoyan el papel del cobre en el comienzo o progresión del Alzheimer, se sugirió que el cobre podía estar involucrado en la formación de placas seniles a través de la hipermetilación de los péptidos β-amiloides posiblemente llevando a una depleción del zinc, un mayor estrés oxidativo e incluso daño cerebral (81, 82). Investigaciones recientes han identificado también variaciones genéticas (polimorfismo) en el gen ATP7B que puede modificar el riesgo de desarrollar Alzheimer (83). La proteína, ATP7B, es responsable por la excreción de cobre hepático en el tracto biliar, y su deterioro en la enfermedad de Wilson resulta en un incremento en el nivel de cobre “libre” en la sangre y la acumulación de cobre en el cerebro y el hígado.
Más investigaciones son necesarias para indagar si las variantes genéticas pudieran influenciar la susceptibilidad de una exposición ambiental a altos niveles de cobre. La adición de cobre al agua potable ha sido asociada con características patológicas mejoradas en modelos animales con Alzheimer (84, 85). Un estudio en un conejo reporto que combinando una alta dieta de alto colesterol y cobre (0.12 mg/L en agua bebible) pudo poner en peligro la cognición (84). Un estudio de cohorte prospectivo en 3,718 participantes de edad avanzada del Chicago Health and Aging Project, con un seguimiento de 5.5 años, evaluó el impacto de las ingestas de ácidos grasos y cobre usando cuestionarios de frecuencia alimentaria y varias evaluaciones cognitivas. Para los individuos un consumo alto de ácidos grasos saturados y ácidos grasos trans el deterioro cognitivo fue mayor para aquellos en el quintil más elevado del total del consumo de cobre comparado con aquellos en el quintil más bajo (ingesta promedio de 2.75 vs 0.88 mg/día) (86).
Aunque un metabolismo de cobre disfuncional es sugerido como un factor de riesgo para el Alzheimer, podría ser también un síntoma de la enfermedad. Por otra parte, no es claro aun si la suplementación o restricción del cobre podría retrasar la progresión del Alzheimer. Una pequeña prueba contralada doble ciega con placebo en 68 individuos con Alzheimer en un estado leve encontró que la suplementación de 8 mg/día de cobre por un año retrasó la disminución del péptido β-amiloide Aβ42 en el fluido cerebroespinal; una disminución en Aβ42 ha sido ligado a un deterioro cognitivo (87). Sin embargo, este retraso no estuvo asociado con una mejora en el rendimiento cognitivo (88). Basado en el utilización de agentes quelantes de cobre en la enfermedad de Wilson, el reciente uso de acetato de zinc de liberación lenta (150 mg/día por 6 meses) en un estudio aleatorio controlado con placebo en 60 pacientes con leve y Alzheimer moderado resulto en una disminución de cobre libre en el suero y la estabilización de los déficits de la cognición (81). Estudios adicionales en humanos son necesarios para clarificar el papel del cobre en el comienzo y progresión del Alzheimer, y evaluar si el cobre dietario puede ayudar a prevenir Alzheimer en individuos con alto riesgo o controlar la enfermedad en pacientes con Alzheimer.
La enfermedad de Parkinson
Tanto la aparición neurológica de la enfermedad de Wilson y la aceruloplasminemia hereditaria ambas están caracterizadas por la acumulación de cobre en el cerebro, resultando en síntomas neurológicos (distonía y deterioro cognitivo) que se parecen a la enfermedad de Parkinson (89). El nivel de cobre es disminuido en regiones cerebrales de perdida neuronal en pacientes con Parkinson (90). Sim embargo, el reciente metaánalisis de estudios que midieron los niveles de cobre en el suero, plasma y liquido cefalorraquídeo no encontraron ninguna diferencia entre pacientes con Parkinson y sujetos de edad avanzada sanos (91).
Fuentes
Fuentes alimenticias
El cobre se encuentra en una amplia variedad de alimentos y es más abundante en vísceras, mariscos, frutos secos, y semillas. Los cereales de salvado de trigo y los productos de grano entero son también buenas fuentes de cobre. De acuerdo a encuestas nacionales, la ingesta dietética de cobre promedio en los EE.UU. es aproximadamente de 1.0 a 1.1 mg (1,000 a 1,100 μg)/día para mujeres adultas y de 1.2 a 1.6 mg (1,200 a 1,600 μg)/día para hombres adultos (15). El contenido de cobre de algunos alimentos que son relativamente ricos en cobre se muestra en microgramos (μg) en la tabla a continuación. Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, revise base de datos de composición de los alimentos de la USDA.
| Alimento | Porción | Cobre (μg) |
|---|---|---|
| Hígado (res), cocido, frito | 1 onza | 4,128 |
| Moluscos, ostras, cocidas | 6 ostras medianas | 2,397 |
| Carne de cangrejo, cocida | 3 onzas | 1,005 |
| Carne de cangrejo, azul, cocida, asada | 3 onzas | 692 |
| Moluscos, almejas, especies mixtas, cocidas, asadas | 3 onzas | 585 |
| Castaña de cajú | 1 onza | 622 |
| Semillas de girasol, secas, tostadas | 1 onza | 519 |
| Avellanas, secas tostadas | 1 onza | 496 |
| Almendras | 1 onza | 292 |
| Mantequilla de maní, sin sal | 2 cucharadas | 185 |
| Lentejas, semillas maduras, cocidas, hervidas, sin sal | 1 taza | 497 |
| Champiñones, blancos, crudos | 1 taza (rebanados) | 223 |
| Cereal de trigo molido | 2 galletas | 167 |
| Chocolate (semidulce) | 1 onza | 198 |
Suplementos
Suplementos de cobre están disponibles como oxido cúprico, gluconato de cobre, sulfato de cobre, quelatos aminoácidos de cobre (92).
Seguridad
Toxicidad
La toxicidad del cobre es poco común en la población general. El envenenamiento agudo con cobre ha ocurrido a través de la contaminación de bebidas que son almacenadas en contenedores con contenido de cobre, así como de suministros de agua contaminada (93). En los EE.UU. la pauta sanitaria para la máxima concentración de cobre en el agua potable es impuesta por la Agencia de Protección Medioambiental Estadounidense (1.3 mg/litro) y por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2 mg/litro) (94). Los síntomas de toxicidad aguda por cobre incluyen dolor abdominal, nauseas, vómitos y diarrea, los cuales ayudan a prevenir una ingesta y absorción adicional de cobre. Signos más graves de toxicidad aguda por cobre incluyen daño hepático severo, falla renal, coma, y muerte. Más preocupante desde un punto de vista nutricional, es la posibilidad de un daño hepático como resultado de una exposición a largo plazo a dosis de cobre más bajas. En individuos generalmente sanos, las dosis de hasta 10,000 μg (10 mg) diarios no han resultado en un daño hepático. Por esta razón, la Junta de Nutrición y Alimentos de los EE.UU. estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de cobre de alimentos y suplementos en 10 mg/día (15). Se debe destacar que los individuos con desórdenes genéticos que afectan al metabolismo del cobre (ej., enfermedad de Wilson, cirrosis infantil de la India, y toxicosis por cobre idiopática) pueden estar en riesgo de efectos adversos de la toxicidad crónica por cobre a niveles de ingesta significativamente más bajos. Existe un poco de preocupación de que la NM de 10 mg/día pueda ser muy alta. En particular, en un estudio hombres consumieron 7.8 mg/día de cobre por 147 días. Ellos acumularon cobre durante ese lapso de tiempo, y algunos índices de la función inmune y antioxidante sugieren que esas funciones fueron adversamente afectadas por las altas ingestas de cobre (95, 96). Sin embargo, otro estudio no reporto algún efecto adverso en individuos suplementados con 8 mg/día de cobre por 6 meses (88).
| Grupo Etario | NM (μg/día) |
|---|---|
| Infantes 0-12 meses | Imposible de establecer* |
| Niños 1-3 años | 1,000 |
| Niños 4-8 años | 3,000 |
| Niños 9-13 años | 5,000 |
| Adolescentes 14-18 años | 8,000 |
| Adultos 19 años y más | 10,000 |
| *La fuente de la ingesta debiera ser sólo de alimentos y fórmula. | |
Interacción con drogas
Relativamente poco es lo que se conoce acerca de la interacción del cobre con drogas. La penicilamina se utiliza para unir cobre y aumentar su eliminación en la enfermedad de Wilson, un desorden genético que provoca una sobrecarga de cobre hepático. Debido a que la penicilamina incrementa dramáticamente la excreción urinaria de cobre, los individuos que toman este medicamento por razones distintas a la sobrecarga de cobre, pueden tener un incremento del requerimiento de cobre. Adicionalmente, los antiácidos pueden intervenir con la absorción del cobre cuando se utilizan en muy altas cantidades (2).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La IDR del cobre (900 μg/día en adultos) es suficiente para prevenir una deficiencia, pero la falta de indicadores claros del estado nutricional del cobre en seres humanos, hace difícil determinar el nivel de ingesta de cobre más adecuado para promover una salud óptima o prevenir enfermedades crónicas. Una dieta variada debería aportar suficiente cobre a la mayoría de las personas. Para aquellos preocupados de que su dieta pueda no aportar el cobre suficiente, un suplemento multivitamínico/mineral generalmente aportará, al menos, la IDR de cobre.
Adultos mayores (>50 años)
Debido a que el envejecimiento no se ha asociado con cambios significativos en los requerimientos de cobre, nuestra recomendación para los adultos mayores es la misma que para los adultos de 50 años o menos (97).
Autores y Críticos
Escrito en Abril de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio de 2007 by:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Diciembre de 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Enero de 2014 por:
Joseph R. Prohaska, Ph.D.
Profesor de Bioquímica, Emérito
Universidad de Minnesota Escuela de Medicina Duluth
Traducido al Español en 2015 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
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Cromo
Contenido
Resumen
- El cromo (Cr0) es un elemento traza ubicuo. La forma predomínante del cromo en el cuerpo es el cromo trivalente (Cr3+) el cual pudiese jugar un papel en la función normal de la insulina. (Más información)
- El cromo trivalente se ha propuesto para ser el cofactor de un oligopéptido llamado cromodulina. La cromodulina puede ser capaz de potenciar la acción de la insulina, y por lo tanto mejorar la sensibilidad del tejido a la insulina y facilitar el transporte de la glucosa a las células. (Más información)
- Casos de una potencial deficiencia de cromo han sido asociados con síntomas parecidos a los de la diabetes mellitus: Intolerancia a la glucosa y un incremento en los requerimientos de insulina. (Más información)
- La falta de una medida precisa del estado nutricional del cromo previene la identificación de individuos que pudiesen ser susceptibles a una deficiencia de cromo. En el 2001, el Instituto de Medicina Estadounidense estableció la ingesta adecuada (IA) del cromo en 20-35 μg/día para adultos. (Más información)
- Ensayos controlados aleatorios han fallado en proveer alguna evidencia de los beneficios de la suplementación con cromo en la prevención del tratamiento de la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus tipo 2. (Más información)
- Una dieta bien balanceada que incluya frutas, verduras, carne, pescado, y granos debería fácilmente cubrir las necesidades dietarías de cromo. (Más información)
- Pocos efectos adversos de la suplementación con cromo han sido reportados. (Más información)
El cromo fue descubierto por primera vez en 1797. El estado de oxidación del cromo más estable en sistemas biológicos es el cromo trivalente (Cr3+), el cual forma complejos relativamente inertes con las proteínas y los ácidos nucleicos (1). La esencialidad del cromo trivalente es cuestionada, y su presunta función en el cuerpo permanece siendo pobremente entendida. Otra forma común y estable del cromo en el medio ambiente es el cromo hexavalente (Cr6+). El cromo hexavalente es derivado del cromo trivalente al calentarse a un pH alcalino y es usado como una fuente de cromo para propósitos industriales. El cromo hexavalente es altamente toxico y está clasificado como un carcinógeno humano al ser inhalado (2). En el ambiente acido del estómago, el cromo hexavalente puede ser fácilmente reducido a cromo trivalente por substancias reductoras presentes en los alimentos, los cuales limitan la ingestión del cromo hexavalente (3-5).
Función
El cromo trivalente ha sido propuesto como el cofactor de una molécula bilógicamente activa que podría aumentar los efectos de la insulina en tejidos diana. La insulina es secretada por células especializadas en el páncreas en respuesta a niveles incrementados de glucosa en la sangre, tal como después de una comida. La insulina se une a los receptores de insulina en la superficie de la célula, activando los receptores y estimulando la asimilación de glucosa por las células. A través de su interacción con los receptores de insulina, la insulina provee a las células con glucosa para generar energía y a mantener a la glucosa dentro de un estrecho rango de concentraciones. Además de sus efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos (glucosa), la insulina también tiene efectos en el metabolismo de las grasas y las proteínas (6). Juntas, una disminución de la respuesta a la insulina o una disminución a la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos (tejido adiposo, músculos, y el hígado) y un defecto progresivo en la secreción de la insulina puede resultar en una intolerancia a la glucosa, la cual frecuentemente conduce a que una diabetes mellitus tipo 2 se manifieste. El cuerpo inicialmente incrementa la secreción de insulina por células pancreáticas especializadas para superar la disminución de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, el páncreas eventualmente falla al producir suficiente insulina para mantener niveles normales de concentraciones de glucosa en la sangre. Los individuos con diabetes tipo 2 están en un riesgo incrementado de padecer enfermedades cardiovasculares (7).
Posibles mecanismos de acción
La estructura precisa de la forma biológicamente activa del cromo no es aun conocida. El modelo actual postula que el cromo trivalente podría ser el cofactor de una sustancia de bajo peso molecular ligada al cromo conocida como LMWCr o cromodulina (8). Se piensa que la cromodulina mejora la cascada de eventos de señalización inducida por la unión de la insulina a la subunidad alfa extracelular del receptor de insulina (RI). Tras la unión de la insulina, el dominio de la tirosina quinasa en la subunidad beta del RI se activa y causa la fosforilación de los residuos de la tirosina en la subunidad beta misma. Subsecuentemente, la activación del receptor de insulina desencadena una serie de reacciones de fosforilación rápidas que activan varios efectores, eventualmente resultando en un incremento en la asimilación y almacenamiento de la glucosa (8).
En cuanto al efecto del cromo trivalente en la señalización de la insulina, un modelo temprano sugirió que la unión de la insulina al IR podría estimular el movimiento del cromo dentro de las células y resultar en la unión del cromo a la apocromodulina una forma de la cromodulina que carece de cromo (9, 10). La cromodulina pudiera entonces unirse al RI y regular las moléculas de señalización de la insulina, por ultimo incrementar la translocación de los transportadores de glucosa (GLUT-4) de vesículas citosólicas a la membrana celular (11-13). Algunos aunque no todos los estudios conducidos en modelos basados en células y modelos animales de resistencia a la insulina y diabetes han encontrado que el cromo inhibe la actividad de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) y otros reguladores negativos del señalamiento de la insulina, sugiriendo que el cromo podría mejorar la sensibilidad de la insulina bajo condiciones resistentes a la insulina (revisado en 8). Un reciente estudio en ratones diabéticos también sugirió que el cromo puede reducir el aclaramiento de la insulina y mejorar la señalización de la insulina al inhibir la proteólisis (degradación) de la insulina y algunos efectores (14). Adicionalmente mecanismos que pueden subyacer el efecto del cromo en la sensibilidad a la insulina, como la reducción de marcadores de éstres oxidativo e inflamación conocidos por contribuir a la resistencia de la insulina, están bajo investigación (revisado en 8, 10).
Interacciones con nutrientes
Hierro
El cromo compite por uno de los sitios de unión de la proteína transportadora de hierro, la transferrina. Sin embargo, la suplementación de 925 μg/día de cromo en hombres mayores por 12 semanas no afecto significativamente las medidas del estado nutricional del hierro (15). Un estudio en hombres más jóvenes encontró una disminución significativa en la saturación de la transferrina con el hierro después de una suplementación de 200 μg/día de cromo por ocho semanas, pero estudios a largo plazo no han abordado este asunto (16). En un ensayo controlado aleatorio de 12 semanas de duración, la suplementación con picolinato de cromo (200 μg/día) no afecto el estado nutricional del hierro en mujeres premenopáusicas cuando se compara con el ácido picolínico o placebo (17). La sobrecarga de hierro en la hemocromatosis hereditaria puede interferir con el transporte del cromo al competir con la unión con la transferrina. Se ha plantado la hipótesis de que la disminución en el transporte del cromo podría contribuir a la patogénesis de la diabetes mellitus en pacientes con hemocromatosis hereditaria (3).
Vitamina C
La asimilación de cromo en animales es aumentada cuando se administra al mismo tiempo que la vitamina C (5). En un estudio en tres mujeres, la administración de 100 μg de vitamina C junto a 1 mg de cromo dio como resultado niveles plasmáticos de cromo más altos que la de 1 mg de cromo sin vitamina C (3).
Carbohidratos
En comparación a dietas ricas en carbohidratos complejos (ej. granos enteros), las dietas altas en azucares simples (ej. sacarosa) resultan en un incremento en la excreción urinaria de cromo en adultos. Este efecto puede estar relacionado a la secreción de insulina incrementada en respuesta al consumo de azúcares simples en comparación con los carbohidratos complejos (3).
Deficiencia
Potenciales casos de deficiencia de cromo han sido descritos en unos pocos pacientes con alimentación intravenosa (nutrición parenteral) a largo plazo que no recibieron cromo suplementario en sus soluciones intravenosas. Los sujetos desarrollaron una utilización anormal de la glucosa e incrementaron los requerimientos de insulina que respondieron a la suplementación con cromo (18). Sin embargo, debido a que las soluciones intravenosas proporcionan cromo en dosis por arriba de los niveles dietarios, se ha sugerido que el cromo pudiese producir efectos biológicos solo a dosis farmacológicas (10). Ya que el cromo parece mejorar la acción de la insulina y la deficiencia de cromo se ha propuesto que resulta en una intolerancia alterada a la glucosa, se ha creado la hipótesis de que la deficiencia de cromo contribuye como un factor al desarrollo de diabetes tipo 2 (3, 19). Sin embargo, la evidencia para esto permanece ambigua.
La pérdida urinaria de cromo se reporta es incrementada por el ejercicio de resistencia en corredores masculinos, sugiriendo que las necesidades de cromo pueden ser mayores en individuos que se ejercitan regularmente (20). En un estudio, el levantamiento de pesas (ejercicio de resistencia) se encontró que incrementa la excreción urinaria de cromo en hombres mayores. Sin embargo, la absorción de cromo también aumento, dando lugar a poca o ninguna pérdida neta de cromo como resultado de ejercicios de resistencia (21).
En la actualidad, investigaciones de los efectos de la ingesta potencialmente inadecuada de cromo y los factores de riesgo para la insuficiencia de cromo es limitada debido a la falta de herramientas analíticas para determinar el estatus nutricional del cromo (3, 5). Más aun, la ausencia de modelos animales para la deficiencia de cromo dificulta estudiar las posibles anormalidades bioquímicas, fisiológicas, y funcionales asociadas con una ingesta inadecuada de cromo (22).
La Ingesta Adecuada (IA)
Debido a que no hay suficiente información para establecer un requerimiento estimado promedio (REP), la junta de Alimentos y Nutrición (FNB) del Instituto de Medicina estadounidense (IOM) estableció una ingesta adecuada (IA) basada en el cromo contenido en dietas sanas (3).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (μg/día) | Hembras (μg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 0.2 | 0.2 |
| Infantes | 7-12 meses | 5.5 | 5.5 |
| Niños | 1-3 años | 11 | 11 |
| Niños | 4-8 años | 15 | 15 |
| Niños | 9-13 años | 25 | 21 |
| Adolescentes | 14-18 años | 35 | 24 |
| Adultos | 19-50 años | 35 | 25 |
| Adultos | 51 años y más | 30 | 20 |
| Embarazo | 18 años o menos | - | 29 |
| Embarazo | 19 años y más | - | 30 |
| Período de lactancia | 18 años o menos | - | 44 |
| Período de lactancia | 19 años y más | - | 45 |
El caso de la esencialidad del cromo trivalente ha sido cuestionada tanto en animales como en humanos en las últimas décadas, y la Autoridad de Alimentos y Seguridad Europea – la cual provee guías alimentarias para la comunidad estadounidense – recientemente concluyo que los requerimientos para el cromo no pudieron ser establecidos (22). La IOM actualmente no está considerando la IA para el cromo.
Prevención de Enfermedades
Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2
Recientes estudios controlados en pacientes con intolerancia a la glucosa han reportado que la suplementación con cromo mejoro en cierta medida la utilización de la glucosa o tuvo efectos beneficiales en los perfiles de lípidos sanguíneos (23). La intolerancia a la glucosa se refiere al estado pre-diabético y es actualmente definido por la presencia de glucosa en ayunas alterada (concentraciones de glucosa en ayunas en el plasma 110-125 mg/dL) y el estado de intolerancia a la glucosa (concentraciones de glucosa plasmática de 140-199 mg/dL durante una prueba de tolerancia a la glucosa de 2 horas con un carga oral de glucosa de 75-g) (24). La intolerancia a la glucosa está asociada con incrementos modestos en el riesgo de enfermedades cardiovasculares, como también a otras complicaciones microvasculares tradicionales de la diabetes (25). Las estimaciones actuales sugieren que más del 70% de individuos con intolerancia a la glucosa pueden eventualmente desarrollar diabetes tipo 2 (26).
En un reciente estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 56 sujetos con riesgo de padecer diabetes tipo 2, seis meses de suplementación diaria con picolinato de cromo (500 μg o 1,000 μg) no tuvo efecto en las concentraciones de glucosa e insulina, en la sensibilidad a la insulina y en los perfiles de lípidos sanguíneos (27). Otro ensayo aleatorio, controlado con placebo en 31 individuos no diabéticos reporto una gran variabilidad en las concentraciones de cromo en el suero y orina en respuesta a una diaria suplementación con 1,000 μg de picolinato de cromo por 16 semanas. También el grupo suplementado con cromo, los participantes con mayores niveles vs. menores concentraciones de cromo en el suero (>3.1 μg/L vs. ≤3.1 μg/L) exhibieron un decline en la sensibilidad a la insulina que no pudo ser explicado por los cambios en la expresión de los genes implicados en la señalización de la insulina (28). Adicionalmente un meta-análisis de nueve ensayos clínicos aleatorios publicados entre 1992 y 2010 reportaron que el cromo en dosis de 200-1,000 μg/día por 8-16 semanas no tuvieron efecto en las concentraciones de glucosa en ayunas en 309 individuos no diabéticos (29). Aunque más evidencia es necesaria para apoyar la suplementación con cromo, existe la necesidad de una medida precisa del estado nutricional del cromo para identificar a los individuos que podrían padecer una carencia y así poder ser más beneficiados de la suplementación con cromo (29).
Enfermedad cardiovascular
La intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2 están asociadas con cambios adversos en los perfiles lipídicos y con un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares. Los estudios que examinaron los efectos de la suplementación con cromo en los perfiles lipídicos han proporcionado resultados inconsistentes. Mientras que algunos estudios han observado reducciones en los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos o incrementos en los niveles de colesterol HDL, otros estudios no observaron ningún efecto. Tales respuestas inconsistentes de los niveles de lípidos y lipoproteínas en la suplementación con cromo pueden reflejar las diferencias en el estado nutricional del cromo. Es posible que solo aquellos individuos con una ingesta dietaría insuficiente de cromo experimenten los efectos benéficos sobre los perfiles lipídicos después de la suplementación con cromo (4, 5, 30).
Declaraciones de propiedades saludables
Incrementa la masa muscular
Declaraciones de que la suplementación con cromo incrementa la masa corporal magra y disminuye la grasa corporal se basan en la relación entre el cromo y la acción de la insulina (vea Función). Además de regular el metabolismo de la glucosa, se sabe que la insulina afecta el metabolismo de la grasa y de las proteínas (6). Al menos 12 estudios controlados con placebo han comparado el efecto de la suplementación con cromo (172-1,000 μg/día de picolinato de cromo) con o sin un programa de ejercicio sobre la masa corporal magra y las medidas de grasa corporal (revisado en 31). En general, aquellos estudios que utilizaron los métodos de medición de grasa corporal y masa magra más sensibles y precisos (absorciometría de rayos X de energía dual o DEXA e hidrodensiometría o pesaje bajo el agua) no encontraron algún efecto beneficioso de la suplementación con cromo en la composición corporal (4, 30).
Promueve la pérdida de peso
Estudios controlados de la suplementación con cromo han demostrado poco o ningún efecto beneficioso en la pérdida de peso o grasa, y las declaraciones sobre la pérdida de peso en humanos parecen ser exageradas. En 1996, la Comisión Federal de Comercio (CFC) de los EE.UU. estableció que no existían bases científicas para declarar que el picolinato de cromo podría promover la pérdida de peso y la pérdida de grasa en seres humanos (32). Recientemente, un meta-análisis de 11 ensayos aleatorizados, doble ciego controlados con placebo en 866 sujetos con sobrepeso u obesos encontró una significante reducción 0.59 kilogramos (1.10 libras) con cromo suplementario (mas exclusivamente en la forma de picolinato de cromo) en dosis de entre 137 μg/día y 1,000 μg/día por 8-24 semanas (33). Sin embargo, tal pequeño cambio no alcanzo una pérdida de peso clínicamente significante de ≥5% del peso corporal inicial (34). Reportes recientes han sugerido que el cromo suplementario pudiese reducir el antojo e ingesta de comida, en mujeres con sobrepeso y obesidad (35, 36). A pesar de todo, datos actuales disponibles permanecen siendo insuficientes para apoyar el uso de suplementos de cromo como estrategias de pérdida de peso (37).
Tratamiento de Enfermedades
Diabetes mellitus tipo 2
La diabetes mellitus tipo 2 está caracterizada por una hiperglicemia crónica (una concentración elevada de glucosa en la sangre) y una resistencia a la insulina. Debido a que la resistencia a la insulina esta usualmente asociada con un aumento compensatorio en la secreción de insulina, las concentraciones de insulina circulante en los sujetos con diabetes tipo 2 puede ser más elevada que en individuos sanos. A pesar de todo, la resistencia de los tejidos periféricos (especialmente el hígado y musculo esquelético) a la insulina también implica que los efectos fisiológicos de la insulina se ven reducidos.
Desde que el cultivo de células y modelos de roedores para la diabetes han implicado al cromo en la regulación de la sensibilidad a la insulina y los niveles de glucosa sanguínea, la relación entre el estatus nutricional del cromo y la diabetes mellitus tipo 2 ha generado un considerable interés científico. Reportes tempranos observaron que individuos con diabetes tipo 2 evidente por más de 2 años, mostraron tasas más altas de pérdida de cromo urinario que en individuos sanos (38). Estudios menores y bien diseñados sobre la suplementación con cromo en individuos con diabetes tipo 2 no mostraron algún avance en el control de la glucosa sanguínea, aunque estos proporcionaron evidencia en la reducción de las concentraciones de insulina y mejoramiento de los perfiles lípidos sanguíneos (39). En 1997, los resultados de un ensayo controlado con placebo conducido en China indico que la suplementación con cromo pudiese ser beneficial en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (40). Ciento ochenta participantes fueron asignados al azar para recibir tanto placebo o suplementos de cromo en la forma de picolinato de cromo a 200 μg/día o 1,000 μg/día. Después de cuatro meses de tratamiento, se encontró que las concentraciones de glucosa sanguínea en ayunas fueron de entre 15% a 19% más bajas en aquellos que tomaron 1,000 μg/día de cromo en comparación con aquellos que tomaron el placebo. A pesar de todo, los niveles de glucosa sanguínea en aquellos que tomaron 200 μg/día no difirieron significativamente de aquellos que tomaron el placebo. El picolato de cromo en dosis de 200 μg/día o 1,000 μg/día fue también asociado con concentraciones de insulina reducidas en comparación al placebo. El nivel de hemoglobina glucosilada Alc (HbA1c), una medida del control glucémico, fue también significativamente reducido en ambos grupos suplementados con cromo. Sin embargo cierto número de limitaciones hicieron difícil extrapolar los resultados a la población de los EE.UU. (41). Además, el estudio fue excluido de recientes meta-análisis de ensayo controlados aleatorios debido a la insuficiencia en la calidad de los datos (29, 42).
Un meta-análisis reciente de siete estudios controlados aleatorios indico que la ingesta de cromo de por lo menos 250 μg/día por no menos de tres meses redujo significativamente las concentraciones de glucosa en ayunas en sujetos diabéticos pero no tuvo efecto en los niveles de HbAIc (42). Otro meta-análisis de nueve ensayos controlados aleatorios, que incluyeron un total de 440 participantes con diabetes, fallo en descubrir una reducción significante en las concentraciones de glucosa en ayunas con una monoterapia con cromo (200-1,000 μg/día) (29). Sin embargo, ensayos controlados aleatorios a grande escala de la suplementación con cromo son necesarios para demostrar si el cromo es efectivo en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Adicionalmente, sugerencias recientes han sido propuestas acerca de que dosis más elevadas de cromo podrían ser requeridas para observar efectos benéficos de la suplementación con cromo (10).
Diabetes gestacional
Pocos estudios han examinado los efectos de la suplementación con cromo sobre la diabetes gestacional, una condición que se estima afecta de entre el 4.6% y 9.2% de las mujeres embarazadas en los Estados Unidos (43). La ocurrencia de la diabetes gestacional durante el embarazo está asociada con una secreción insuficiente de insulina y una intolerancia a la glucosa de gravedad variable (44). La resistencia periferia a la insulina usualmente se incrementa en el segundo y tercer trimestre de embarazo. Debido a que elevadas concentraciones de glucosa materna sanguínea pueden conllevar a efectos adversos en el desarrollo del feto, las mujeres con diabetes gestacional están en un riesgo elevado de experimentar complicaciones en el embarazo (45). Luego del parto, la intolerancia a la glucosa generalmente se ve invertida y la tolerancia a la glucosa vuelve a ser normal. Sin embargo, una de cada tres mujeres que han padecido de diabetes gestacional desarrollan una intolerancia a la glucosa después del parto (prediabetes o diabetes tipo 2) (46, 47).
Un estudio basado en la observacional en mujeres embarazadas no encontró niveles de cromo en el suero asociados con medidas de la tolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina al final del embarazo (48). Sin embargo, se desconoce si las medidas de los niveles del cromo en el suero verdaderamente reflejan los niveles de cromo en los tejidos y el estatus del cromo durante el embarazo. Un estudio prospectivo más reciente que dio seguimiento a 425 mujeres embarazadas también fallo en encontrar una correlación entre las concentraciones de cromo en el suero y la incidencia de diabetes gestacional (49). Un estudio de corte transversal de 90 mujeres embarazadas en el sur de la India encontró que aquellas con diabetes gestacional tuvieron concentraciones de cromo de cromo significativamente más bajas en comparación con las mujeres que no padecían de diabetes gestacional. En vista de los resultados mixtos anteriores se debe notar que diferentes métodos fueron usados para medir las concentraciones circulantes de cromo en cada estudio. También, es posible que el estatus nutricional del cromo pueda variar entre poblaciones étnicamente distintas por lo que los estudios que incluyeron mujeres embarazadas con diferentes orígenes étnicos y/o áreas geográficas darían resultados diferentes.
Además, la evidencia existente es insuficiente para poder evaluar el efecto del cromo suplementario en la diabetes gestacional. Las mujeres con diabetes gestacional cuyas dietas fueron suplementadas con 4 μg de cromo por kilogramo de peso corporal diariamente en la forma de picolinato de cromo por ocho semanadas tuvieron una disminución en las concentraciones de glucosa sanguínea en ayunas e insulina en comparación con aquellas que tomaron un placebo. Sin embargo, la terapia de insulina en lugar del picolinato de cromo fue requerida para normalizar los niveles gravemente elevados de glucosa en la sangre (4, 50).
Fuentes
Fuentes alimenticias
La cantidad de cromo en los alimentos es variable y se ha medido de manera precisa en relativamente pocos alimentos. Actualmente, no hay una gran base de datos para el contenido de cromo de los alimentos. Las carnes procesadas, los productos de grano entero, los cereales ricos en salvado, los ejotes, el brócoli, las nueces, y la yema de huevo son ricas fuentes de cromo. Los alimentos con un alto contenido de azúcares simples, como sacarosa y fructosa, son usualmente bajos en cromo y podrían promover la excreción de cromo (4). Las ingestas de cromo promedio en los EE.UU. varían entre los 23 y 29 μg/día en mujeres adultas, y entre 39 y 54 μg/día en hombres adultos (3). El contenido de cromo de algunos alimentos se muestra a continuación expresado en microgramos (μg) (51). Debido a que el contenido de cromo varía significativamente en diferentes lotes de un mismo alimento, la información en la tabla a continuación debiese servir solo como una guía del contenido de cromo en los alimentos.
| Alimento | Porción | Cromo (μg) |
|---|---|---|
| Brócoli | ½ taza | 11.0 |
| Ejotes | ½ taza | 1.1 |
| Papas | 1 taza, molida | 2.7 |
| Jugo de uva | 8 onzas fluidas | 7.5 |
| Jugo de naranja | 8 onzas fluidas | 2.2 |
| Carne de vacuno | 3 onzas | 2.0 |
| Pechuga de pavo | 3 onzas | 1.7 |
| Jamón de pavo (procesado) | 3 onzas | 10.4 |
| Waffle | 1 (~2.5 onzas) | 6.7 |
| Bagel | 1 | 2.5 |
| Muffin Inglés | 1 | 3.6 |
| Manzana con cáscara | 1 mediana | 1.4 |
| Plátano | 1 mediana | 1.0 |
Suplementos
Un reciente estudio de corte transversal índico que el 19% de la población de los EE. UU. usa suplementos dietarios que contienen cromo (es decir, suplementos de un solo nutriente y suplementos con múltiples ingredientes), con la proporción más alta de usuarios (29%) encontrada en adultos mayores de 50 años (52). El cromo trivalente está disponible como suplemento en varias formas, incluyendo cloruro de cromo, nicotinato de cromo, picolinato de cromo, y levadura rica en cromo. Éstas se encuentran disponibles como suplementos independientes o en productos combinados. Las dosis comúnmente varían de 50 a 200 μg de cromo elemental (53). En mucha de la investigación sobre la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2, el picolinato de cromo fue la fuente de cromo, aunque recientes investigaciones sugieren que su biodisponibilidad podría no ser más mayor que la de el cromo dietario (54). Algunas preocupaciones han sido planteadas sobre la seguridad a largo plazo de la suplementación con picolinato de cromo (ver Seguridad).
Seguridad
Toxicidad
El cromo hexavalente (cromo VI; Cr6+) es un reconocido carcinógeno. La exposición al cromo hexavalente en polvo ha sido asociada con una incidencia incrementada de cáncer de pulmón y se sabe que provoca inflamación de la piel (dermatitis).
En contraste, existe poca evidencia de que el cromo trivalente (cromo III; Cr3+) es toxico para los seres humanos. La toxicidad de ingestas orales es considerada baja porque el cromo ingerido es pobremente absorbido, y la mayoría del cromo absorbido es rápidamente excretado en la orina (55). Debido a que no se han asociado convincentemente efectos adversos con la ingesta en exceso de cromo III de alimentos o suplementos, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina no estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el cromo. Dado que la información es escasa, la JNA reconoce la posibilidad de efectos negativos de una ingesta elevada de cromo trivalente suplementario a la salud y aconseja precaución (3).
Picolinato de cromo
La mayoría de las preocupaciones en relación a la seguridad a largo plazo de la suplementación con cromo trivalente provienen de varios estudios en cultivos celulares, que sugieren que el cromo III, especialmente en la forma de picolinato de cromo, pudiese incrementar el daño al ADN (56-58). Actualmente, no hay evidencia de que el cromo trivalente incremente el daño al ADN en organismos vivos (3), y un estudio en 10 mujeres que tomaron 400 μg/día de cromo como picolinato de cromo, no encontró evidencia de un incremento del daño oxidativo al ADN, medido a través de anticuerpos contra bases de ADN oxidado (59).
Varios estudios han demostrado la seguridad de dosis diarias de hasta 1,000 μg de cromo por varios meses (40, 60). Sin embargo, ha habido algunos reportes aislados de reacciones adversas serias al picolinato de cromo. Se reportó una falla renal cinco meses después de un ciclo de seis semanas de 600 μg de cromo/día en la forma de picolinato de cromo (61), mientras una falla renal y deterioro de la función hepática fueron reportados luego del uso de 1,200-2,400 μg/día de cromo en la forma de picolinato de cromo por un periodo de cuatro a cinco meses (62). Adicionalmente, un hombre sano de 24 años de edad según se informa, desarrolló una falla renal aguda reversible luego de consumir suplementos que contenían picolinato de cromo por dos semanas (63). Los individuos con enfermedades renales o hepáticas preexistentes pueden estar en riesgo incrementado de efectos adversos y debiesen limitar la ingesta de cromo suplementario (3).
Interacción con drogas
Poco se sabe acerca de las interacciones del cromo con drogas en los seres humanos. Las grandes dosis de antiácidos que contienen carbonato de calcio o hidróxido de magnesio, disminuyeron la absorción de cromo en ratas. En contraste, drogas anti-inflamatorias no esteroideas, como lo es la aspirina y la indometacina pueden incrementar la absorción de cromo en ratas (5).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La falta de indicadores sensibles del estado nutricional del cromo en humanos hace difícil el determinar el nivel de ingesta de cromo más apropiado para promover una salud óptima. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% de los valores diarios (VD) de la mayoría de los nutrientes, generalmente aportará de entre 60 a 120 μg/día de cromo, muy por encima del nivel de ingesta adecuada de 20 a 25 μg/día para mujeres adultas y 30 a 35 μg para hombres adultos.
Adultos mayores (>50 años)
Aunque se desconoce si los requerimientos de cromo son más altos para adultos mayores, un estudio encontró que las concentraciones de cromo en el cabello, sudor, y orina disminuían con la edad (64). Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% de los valores diarios (VD) de la mayoría de los nutrientes debiese aportar cromo suficiente a la mayoría de los adultos mayores.
Debido a que la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2 están asociadas con problemas de salud serios, los individuos que consideren la suplementación con cromo en altas dosis para tratar cualquiera de las dos condiciones, debieran hacerlo en colaboración con un profesional de la salud calificado.
Autores y Críticos
Escrito en Abril de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Septiembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Septiembre de 2007 por:
Richard A. Anderson, Ph.D.
Plomo Científico
Centro de Investigación de Nutrición Humana de Beltsville
Beltsville, Maryland
Actualizado en Octubre de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Octubre de 2014 por:
John B. Vincent, Ph.D.
Profesor del Departamento de Química
La Universidad de Alabama
Tuscaloosa, Alabama
Traducido al Español en 2014 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2001-2023 Instituto Linus Pauling
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Fluoruro
Contenido
Resumen
- El fluoruro es la forma iónica del elemento de origen natural conocido como flúor. El anión incrementa la estabilidad estructural de los dientes y huesos a través de interacciones con fosfatos de calcio. (Más información)
- Las recomendaciones de ingesta diaria para el fluoruro están basadas en las ingestas más seguras y efectivas para prevenir la caries dental. (Más información)
- El uso de productos dentales fluorurados e ingestas adecuadas de fluoruro reducen la ocurrencia de caries durante toda la vida al promover la mineralización dental y re-mineralización. Estudios exhaustivos aleatorios controlados con placebo son requeridos para evaluar si la aplicación tópica de agentes fluorados pudiesen también prevenir la erosión dental. (Más información)
- Evidencia clínica y epidemiológica es actualmente limitada para apoyar el papel de la fluoración del agua en la prevención de la osteoporosis y fracturas óseas. (Más información)
- Ensayos terapéuticos han encontrado un efecto dependiente de la dosis de fluoruro en el riesgo de fracturas en pacientes osteoporóticos. Sin embargo, la ocurrencia de numerosos efectos secundarios justifica estudios adicionales para garantizar que dosis seguras y efectivas puedan ser usadas solas o en combinación con terapias actuales. (Más información)
- Las fuentes principales de fluoruro sistémico y tópico son el agua potable, alimentos y bebidas hechas con agua fluorada, fórmulas para infantes, y productos de cuidado oral que contienen fluoruro. La sal y leche fluoradas están actualmente disponibles fuera de los Estados Unidos en Europa, Latinoamérica, y el Sureste de Asia. (Más información)
- Aunque el aumento de la exposición al fluoruro ha llevado a una disminución en la caries dental, la prevalencia de motas blancas o manchas permanentes en los dientes conocidos como fluorosis, ha incrementado. La homeostasis del tejido óseo puede también ser afectada por la excesiva ingesta de fluoruro. (Más información)
El fluoruro se origina naturalmente como el ion cargado negativamente, fluoruro (F-). El fluoruro es considerado un elemento traza porque solo pequeñas cantidades están presentes en el cuerpo (alrededor de 2.6 gramos en adultos), y porque el requerimiento diario para el mantenimiento de la salud dental es solo unos pocos miligramos al día. Alrededor del 95% del fluoruro total del cuerpo es encontrado en los huesos y dientes (1). Aunque su papel en la prevención de la caries dental, está bien establecido, el fluoruro no es generalmente considerado con un elemento mineral esencial porque los humanos no lo requieren para el crecimiento o para sustentar la vida (2). Sin embargo, si uno considera la prevención de enfermedades crónicas (caries dental) como un criterio importante en la determinación de la esencialidad, entonces el fluoruro podría considerarse como un elemento traza esencial (3).
Función
El fluoruro es absorbido en el estómago y en el intestino delgado. Una vez en el torrente sanguíneo penetra rápidamente en los tejidos mineralizados (huesos y dientes en desarrollo). A niveles de ingesta usuales, el fluoruro no se acumula en los tejidos blandos. Los elementos minerales predominantes en el hueso son cristales de calcio y fosfato, conocidos como cristales de hidroxiapatita. La alta reactividad química y el pequeño radio del fluoruro le permiten desplazar al ion hidroxilo (-OH) más grande, en el cristal de hidroxiapatita formando fluorapatita, o incrementar la densidad cristalina al entrar en los espacios dentro del cristal de hidroxiapatita. La fluorapatita endurece el esmalte dental y estabiliza el mineral óseo (4).
Interacción con nutrientes
Tanto el calcio como el magnesio forman complejos insolubles con el fluoruro y son capaces de disminuir significativamente la absorción de fluoruro cuando están presentes en la misma comida. Sin embargo, la absorción de fluoruro en la forma de monofluorofosfato (a diferencia del fluoruro de sodio) no es alterada por el calcio. También se ha encontrado que una dieta baja en cloruro (sal) incrementa la retención de fluoruro al reducir la excreción urinaria de fluoruro (1).
Deficiencia
En los seres humanos, el único efecto claro de una ingesta inadecuada de fluoruro es el riesgo incrementado de caries dental (caries) en individuos de todas las edades. Investigaciones epidemiologias de los patrones de consumo de agua y la prevalencia de caries dental a través de varias regiones de los EE.UU. con diferentes concentraciones de fluoruro, condujeron al desarrollo de un rango óptimo recomendado de la concentración de fluoruro de 0.7-1.2 mg/L o partes por millón (ppm); la concentración más baja fue recomendada para climas más cálidos donde el consumo de agua es más alto, y la concentración más alta fue recomendada para climas más fríos. Recientemente, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. recomendó que todos los sistemas de agua de uso comunitario se ajustara a la concentración de fluoruro de 0.7 mg/L, agregando "datos recientes no muestran una relación convincente entre la ingesta del líquido y la temperatura ambiente del aire" (5). Esta recomendación fue hecha en un esfuerzo por reducir el riesgo de fluorosis dental y en vista de la amplia disponibilidad de flúor a través de otras fuentes, incluyendo productos del cuidado oral fluorados (6). Un numero de estudios conducidos antes de la introducción de las pastas dentales con fluoruro demostraron que la prevalencia de caries dentales fue de un 40% a 60% más bajo en comunidades con concentraciones optimas de fluoruro en el agua que en comunidades con bajas concentraciones de fluoruro en el agua (7).
La Ingesta Adecuada (IA)
La Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina estadounidense actualizó sus recomendaciones para la ingesta de fluoruro en 1997. Debido a que los datos fueron insuficientes para establecer una Ingesta Diaria Recomendada ( IDR); en cambio, los niveles de Ingesta Adecuada (IA) fueron establecidos basados en las ingestas estimadas (0.05 mg/kg de peso) que demostraron reducir de forma más efectiva la ocurrencia de caries dental sin causar el indeseable efecto secundario de manchas en el esmalte, conocido como fluorosis dental (7). Vea la siguiente sección sobre Seguridad para un análisis de la fluorosis dental.
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (mg/día) | Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 0.01 | 0.01 |
| Infantes | 7-12 meses | 0.5 | 0.5 |
| Niños | 1-3 años | 0.7 | 0.7 |
| Niños | 4-8 años | 1.0 | 1.0 |
| Niños | 9-13 años | 2.0 | 2.0 |
| Adolescentes | 14-18 años | 3.0 | 3.0 |
| Adultos | 19 años y más | 4.0 | 3.0 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 3.0 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 3.0 |
Prevención de Enfermedades
Caries dental (cavidades y dientes picados)
Bacterias cariogénicas (causantes de las cavidades) especificas (principalmente Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus) encontradas en la placa dental son capaces de metabolizar carbohidratos fermentables (azúcares) y convertirlos en ácidos orgánicos que pueden disolver el esmalte dental susceptible. Si no se controla, las bacterias pueden penetrar capas más profundas del diente y progresar hasta el tejido pulpar blando en el centro. La caries sin tratamiento puede llevar a dolor severo, infecciones locales, pérdida o extracción de dientes, problemas nutricionales, e infecciones sistémicas graves en individuos susceptibles (8). Estudios recientes han sugerido una relación entre la inflamación sistémica en individuos con infección periodontal (encías) y la resistencia a la insulina (9), diabetes tipo 2 (10) y la hipertensión (11). Más aun, una salud oral pobre puede constituir un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares (12, 13).
Efectos sistémicos de fluoruro en los dientes
Una exposición incrementada al fluoruro, más comúnmente a través de la fluoración del agua, se ha encontrado que disminuye la incidencia de caries dental en niños y adultos (14). Entre 1976 y 1987 estudios clínicos en varios países diferentes demostraron que la adición de fluoruro a los suministros de agua comunitarios (0.7-1.2 ppm) redujo la caries en un 30%-60% en dientes primarios (de leche) y un 15%-35% en dientes permanentes (15). El fluoruro consumido en el agua parece tener un efecto sistémico en niños antes de la erupción de los dientes típicamente hasta los 12 años de edad. El fluoruro es incorporado en el esmalte en desarrollo de los dientes e incrementa la resistencia a las caries. Dado que el efecto preventivo de las caries del fluoruro es también tópico (superficie) en los niños después de la erupción de los dientes y en adultos, la protección optima alcanzada por el agua fluorada es más probable a ocurrir a través de tanto la exposición sistémica antes y después de la erupción del diente y la exposición tópica después de la erupción.
Efectos tópicos del fluoruro en los dientes
Investigaciones han indicado que la acción primaria del fluoruro ocurre tópicamente después de la erupción de los dientes en el interior de la boca. El fluoruro ingerido es secretado en la saliva y contribuye a la protección tópica. Cuando el esmalte es parcialmente desmineralizado por ácidos orgánicos, el fluoruro en la saliva puede mejorar la remineralización del esmalte a través de sus interacciones con el calcio y el fosfato. El fluoruro que contiene esmalte remineralizado es más resistente al ataque de ácidos y a la desmineralización. En concentraciones salivales asociadas con una ingesta optima de fluoruro, se ha encontrado que el fluoruro inhibe las enzimas bacterianas, resultando una reducción de la producción de ácido por parte de las bacterias cariogénicas (8, 14). Por otra parte, el uso de productos fluorados aplicados tópicamente incluyendo la pasta de dientes, gel, esmalte, y enjuague bucal se piensa que han contribuido a un decline substancial en la prevalencia de caries en las últimas décadas (16). Un reciente meta-análisis de intervenciones de fluoruro en niños y adolescentes (hasta 16 años de edad) encontró que la aplicación de esmalte de fluoruro durante al menos un año estuvo asociada con un reducción del 37% en caries, perdida, llenado de superficies dentales en superficies dentales cariadas de los dientes de leche; el efecto anti-caries en los dientes permanentes corresponde a una disminución del 43% en comparación con ningún tratamiento o placebo (17). Otro meta-análisis de 67 ensayos controlados con placebo llevadas a cabo en niños y adolescentes demostraron un reducción del 23% en caries, perdida y llenado de las superficies dentales en dentición mixta y permanente con pastas dentales que contenían por lo menos 1,000ppm de fluoruro. La disminución alcanzo un 36% con pastas dentales fluoradas con concentraciones de 2,400-2,800 ppm, mientras que no hubo diferencia entre los niveles de fluoruro por debajo de las 600 ppm y el placebo (18).
Erosión dental (desgaste de los dientes)
El ataque del tejido duro dental por los ácidos distintos de los producidos por la placa bacteriana puede conducir a la pérdida del esmalte dental, también conocida como erosión dental. Los factores involucrados en la erosión dental incluyen alimentos y bebidas acidas (ej. bebidas carbonatadas) y reflujo acido (19). El efecto protector de los agentes fluorurados contra la erosión dental ha sido principalmente observado en estudios in vitro (revisado en 19). Sin embargo, un reciente meta-análisis de cuatro ensayos aleatorios que examinaron el efecto del fluoruro en la pasta dental, esmalte, y saliva en la erosión dental no encontró ningún beneficio en general en comparación con el placebo (20). Estudios clínicos más exhaustivos son necesarios para evaluar si las aplicaciones tópicas de fluoruro pueden prevenir la erosión dental y/o reducir la progresión de las lesiones erosivas existentes.
Osteoporosis
Aunque el fluoruro en dosis farmacológicas ha mostrado ser un agente terapéutico potente para la masa ósea de la columna (vea Tratamiento de Enfermedades) existe poca evidencia de que la fluoruración del agua a niveles óptimos para la prevención de la caries dental sea de ayuda en la prevención de la osteoporosis. La mayoría de los estudios realizados hasta la fecha han fallado en encontrar diferencias clínicamente significativas en la densidad mineral ósea (DMO) o en la incidencia de fracturas cuando se comparó a los residentes de áreas con depósitos de agua fluorurada, con los residentes de áreas sin depósitos de agua fluorurada (21). Sin embargo, dos estudios encontraron que la fluoruración del agua potable estaba asociada con una incidencia disminuida de fractura de cadera en adultos mayores. Además, un estudio en Italia encontró un riesgo significativamente mayor de fracturas femorales (cadera) en hombres y mujeres habitantes de un área con baja fluoruración del agua (0.05 ppm), en comparación con el riesgo de una población similar cuyos suministros de agua eran fluorurados naturalmente (1.45 ppm) a niveles más altos que los óptimos para la prevención de la caries dental (22). Otro estudio en Alemania no encontró diferencias significativas en la densidad mineral ósea entre los residentes de una comunidad cuyos suministros de agua habían sido fluorurados de manera óptima por 30 años (1 ppm) comparados con aquellos que residían en una comunidad sin agua fluorurada. No obstante, este estudio reportó que la incidencia de fractura de cadera en hombres y mujeres de 85 años y más, era significativamente más bajo en la comunidad con agua fluorurada en comparación con la comunidad con agua no fluorurada, a pesar de los niveles más altos de calcio en los suministros de agua no fluorurada (23). Otro estudio basado en comunidad en 1,300 mujeres encontró que las elevadas concentraciones de fluoruro en el suero no se relacionaban con la densidad mineral ósea o la incidencia de fractura osteoporótica (24). Finalmente, un estudio de cohorte nacional en Suecia no encontró alguna asociación entre la exposición crónica a el agua fluorurada y la incidencia de fractura de cadera (25).
Tratamiento de Enfermedades
Osteoporosis
La osteoporosis se caracteriza por una disminución en la densidad mineral ósea (DMO) y un incremento en la fragilidad ósea y la susceptibilidad a fracturarse. En general, la DMO disminuida se asocia con un riesgo de fractura incrementado. Sin embargo, la relación habitual entre la DMO y el riesgo de fractura no siempre se mantiene precisa cuando se utilizan dosis de fluoruro elevadas (farmacológicas) para tratar la osteoporosis. La mayoría de las terapias disponibles para la osteoporosis (ej. estrógeno, calcitonina y bifosfonatos) disminuyen la pérdida de hueso (reabsorción), resultando en pequeños incrementos en la DMO. Las dosis farmacológicas de fluoruro son capaces de producir grandes incrementos en la DMO de la columna lumbar. En general, las pruebas terapéuticas del fluoruro en pacientes con osteoporosis no han logrado demostrar consistentemente disminuciones significativas en la ocurrencia de fracturas vertebrales a pesar de los dramáticos incrementos en la DMO de la columna lumbar (26). Un meta-análisis de 11 estudios controlados, incluyendo 1,429 pacientes encontró que el tratamiento con fluoruro causó un aumento de la DMO de la columna lumbar, pero que no fue asociado con un menor riesgo de fracturas vertebrales (27). Este meta-análisis también encontró que las concentraciones más altas de fluoruro se asociaban con un riesgo incrementado de fracturas no vertebrales después de cuatro años de tratamiento. Los primeros estudios que utilizaron dosis elevadas de fluoruro (>20 mg/día) pueden haber inducido la rápida mineralización ósea en ausencia de una ingesta suficiente de calcio y vitamina D, dando como resultado huesos más densos que no eran mecánicamente más fuertes (28, 29). El análisis de la arquitectura ósea también ha ayudado a esclarecer los efectos inconsistentes de la terapia con fluoruro en la reducción de fracturas vertebrales. La investigación ha indicado que la osteoporosis puede estar asociada con un cambio irreversible en la arquitectura del hueso, conocido como conectividad trabecular disminuida. El hueso normal consiste de unas series de placas interconectadas por barras gruesas. Los huesos severamente osteoporóticos tienen pocas placas y los bastones pueden estar fracturados o desconectados (conectividad trabecular disminuida) (30). A pesar de que la terapia con fluoruro incremente la densidad ósea, ésta probablemente no pueda restaurar la conectividad en los pacientes con una pérdida de hueso severa. De esta manera, la terapia con fluoruro puede ser menos efectiva en los individuos con osteoporosis que ya han tenido una pérdida sustancial de la conectividad trabecular (26, 31).
Por otra parte ensayos aleatorios controlados que usaron dosis de fluoruro más bajas (≤20 md/día) con horarios intermitentes de las dosis, o formulación de liberación lenta (fluoruro de sodio con recubrimiento entérico) han demostrado una reducción en incidentes de fracturas vertebrales y no vertebrales junto con un incremento en la densidad ósea de la espina lumbar (32). Mas sin embargo biopsias óseas de mujeres posmenopáusicas osteoporóticas tratadas con 20 mg/día de fluoruro mostraron evidencia de una mineralización ósea anormal a pesar de suplementación de calcio y vitamina D (33). Adicionalmente, un reciente estudio aleatorio, doble ciego controlado con placebo no encontró ningún incremento en la DMO de la espina lumbar en 180 mujeres posmenopáusicas con osteopenia (osteoporosis temprana) a las cuales se les suplemento diariamente con hasta 10 mg/día de fluoruro por un año (34). Estudios adicionales son requeridos para evaluar si una dosis segura de fluoruro puede ser encontrada para maximizar la formación ósea y al mismo tiempo prevenir los defectos de la mineralización.
Seguridad de la terapia con fluoruro para la osteoporosis
Efectos secundarios serios han sido asociados con altas dosis de fluoruro usado para tratar la osteoporosis (32). Estos incluyen irritación gastrointestinal, dolor articular en extremidades inferiores, y el desarrollo de deficiencia de calcio y fracturas por estrés. Las razones para la ocurrencia de dolor en las articulaciones de las extremidades inferiores y para las fracturas por estrés en pacientes que toman fluoruro para la osteoporosis aún no están claros, pero pueden estar relacionados a incrementos rápidos en la formación ósea sin el calcio suficiente para soportar tal aumento (26). Actualmente, el fluoruro de sodio con recubrimiento entérico o las preparaciones de monofluorofosfato ofrecen un menor perfil de efectos secundarios que las dosis elevadas de fluoruro de sodio utilizadas en los previos estudios. Adicionalmente, suficiente calcio y vitamina D deberían ser provistos para sostener la formación ósea inducida por el fluoruro. Aunque la terapia con fluoruro puede ser beneficiosa para el tratamiento de la osteoporosis en individuos elegidos apropiadamente y monitoreados estrechamente, la incertidumbre respecto a su seguridad y beneficios en la reducción de fracturas ha evitado que la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) apruebe la terapia con fluoruro para la osteoporosis (35). Las combinaciones de dosis más bajas de fluoruro con agentes anti-reabsorción ósea como estrógenos o bifosfonatos, pueden mejorar los resultados terapéuticos mientras que minimizan los efectos secundarios (36, 37). Sin embargo, recientes estudios aleatorios han mostrado que el riesgo de fracturas permanece sin ser alterado si los tratamientos incluyen fluoruro, agentes anti-reabsorción ósea o ambos (32, 33). Estudios adicionales son requeridos para determinar si cualquier combinación de tratamientos podría proveer beneficios terapéuticos substanciales sobre la monoterapia.
Fuentes
Fluoración del agua
La mayor fuente de fluoruro dietético en la dieta de los EE.UU. es el agua potable. Una adición controlada de fluoruro para el agua es usada por comunidades como una medida de salud pública para ajustar la concentración de fluoruro en el agua potable a un nivel óptimo de 0.7 a 1.2 miligramos (mg) por litro, que corresponde a 0.7-1.2 ppm. Se ha encontrado que este rango de concentración disminuye la incidencia de caries dental mientras que minimiza el riesgo de fluorosis dental y otros efectos adversos. El Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. ha recomendado recientemente que la concentración optima en el agua potable se fija en 0.7 ppm (vea Seguridad) (6). Aproximadamente el 74% de la población en los EE.UU. recibe agua con el fluoruro suficiente para la prevención de la caries dental (38). La ingesta promedio de fluoruro para los adultos que viven en comunidades fluoruradas varía de 1.4 a 3.4 mg/día en comparación a 0.3 a 1 mg/día en áreas no fluoruradas (7). Debido a que el agua de pozo puede variar ampliamente en su contenido de fluoruro, las personas que consumen agua de pozo debieran hacer medir el contenido de fluoruro de su agua por el distrito local de aguas o por el departamento de salud. La medición de fluoruro en el agua también se justifica en los hogares que utilizan grandes sistemas de tratamientos de agua. Mientras que los ablandadores de agua no están diseñados para cambiar los niveles de fluoruro en el agua, se ha encontrado que los sistemas de osmosis inversa, las unidades de destilación y algunos filtros de agua remueven cantidades significativas de fluoruro del agua. Sin embargo, los filtros tipo Brita no remueven el fluoruro (7, 35).
Las ventas de agua embotellada han aumentado exponencialmente en los EE.UU. en los últimos años y estudios han encontrado que la mayoría de las aguas embotelladas contienen niveles sub-óptimos de fluoruro, aunque existe una variación considerable (39). Por ejemplo, un estudio de 105 diferentes productos de agua embotellada en el área metropolitana de Greater Huston encontró que un poco más del 80% tenían concentraciones de fluoruro de menos de 0.4 ppm; solo un 5% de los productos probados tuvieron concentraciones dentro del rango recomendado (40). Varios otros estudios han reportado hallazgos similares, con la mayoría de aguas embotelladas relativamente bajas en fluoruro, pero muy pocas en el rango optimo o más alto (41-43). La cita aprobada por la FDA "beber agua fluorurada puede reducir el riesgo de caries dental" es solo usada por embotelladores cuando el agua contiene entre 0.6 ppm y 1.0 ppm de fluoruro. Sin embargo, a los embotelladores no se les requiere proveer la concentración de fluoruro en el agua embotellada a menos que el fluoruro fuese agregado (44).
Fórmulas para infantes
Mientras que el consumo de fluoruro del agua presenta muy pocos riesgos de efectos adversos en adultos, excepto en circunstancias extremas (véase Seguridad), el consumo de cantidades relativamente grandes de agua mezclada con fórmulas concentradas, parece incrementar el riesgo del desarrollo de fluorosis dental en infantes (45, 47). Un estudio encontró que, en promedio, al menos la mitad de todo el fluoruro ingerido por infantes de 6 meses y más jóvenes, provenía del agua mezclada con concentrados de formula (48). El estudio de 49 fórmulas para infantes disponibles en la región de Chicago mostro que las formulas listas para tomar, liquidas concentradas, y formulas en polvo (reconstituidas con agua desionizada) tenían significantes concentraciones de fluoruro de 0.15 ppm, 0.27 ppm, y 0.12 ppm, respectivamente (49). El contenido de fluoruro fue significantemente más alto en formulas liquidas concentradas a base de soya que las a base de leche (0.50 ppm vs 0.27 ppm). Usando pesos corporales promedio y el total de la ingesta de fórmulas durante el primer año de vida, los autores estimaron que el riesgo de exceder el nivel de ingesta máxima tolerable para la ingesta de fluoruro era mínimo cuando las formulas liquidas concentradas y en polvo eran reconstituidas con agua con un contenido de menos de 0.5 ppm de fluoruro, pero el riesgo era máximo con 1.0 ppm de agua fluorurada. Agua libre de fluoración o baja en fluoruro denominada como "desionizada," "purificada," "desmineralizada," o "producida a través de osmosis inversa" pueden ser utilizas con el fin de minimizar el riesgo de una fluorosis leve (44). Sin embargo infantes de entre 6 y 12 años de edad pueden no alcanzar la adecuada ingesta de fluoruro si son alimentados con fórmulas listas para tomar o formulas reconstituidas con agua que contenga menos de 0.4 ppm (49).
Fuentes alimenticias y bebidas
El contenido de fluoruro de la mayoría de los alimentos es bajo (menos de 0.05 mg/100 gramos o 0.5 ppm). Las fuentes altas en fluoruro incluyen el té, el cual concentra fluoruro en sus hojas, y los peces marinos que se consumen con huesos (ej. sardinas). Alimentos hechos con pollo mecánicamente separado (deshuesado), como carnes enlatadas, salchichas, y comida para bebes, también aportan fluoruro a la dieta (50). Además, ciertos jugos de frutas, particularmente de uva, tienen a menudo altas concentraciones de fluoruro (51). Por lo general, los alimentos sólo aportan de 0.3-0.6 mg de la ingesta diaria de fluoruro. Un hombre adulto residente en una comunidad con agua fluorurada tiene una ingesta que varía de 1 a 3 mg/día. La ingesta en áreas no fluoruradas es menor a 1 mg/día (2). La tabla entrega un rango del contenido de fluoruro de algunos alimentos ricos en fluoruro. Para más información en el contenido de fluoruro de alimentos y bebidas, busque en la base de datos nacional del fluoruro USDA.
| Alimentos | Porción | Fluoruro (mg) | Fluoruro (ppm)* |
|---|---|---|---|
| Jugo de frutas | 100 mL (3.5 onzas de fluido) | 0.02-0.21 | 0.2-2.1 |
| Cangrejo (enlatado) | 100 g (3.5 onzas) | 0.21 | 2.1 |
| Arroz (cocido) | 100 g (3.5 onzas) | 0.04 | 0.4 |
| Pescado (cocido) | 100 g (3.5 onzas) | 0.02 | 0.2 |
| Pollo | 100 g (3.5 onzas) | 0.015 | 0.15 |
| *1.0 partes por millón (ppm) = 1 miligramo/litro (mg/L) | |||
Suplementos de fluoruro
Los suplementos de fluoruro — disponibles sólo por prescripción en los EE.UU — pretenden ser para infantes de 6 meses en adelante y niños de hasta 16 años de edad que viven en áreas con menores concentraciones de fluoruro en el agua, con el propósito de llevar su ingesta hasta 1 mg/día aproximadamente (7). La Asociación Dental Americana en Asuntos Científicos recomienda la prescripción de suplementos de fluoruro solo para aquellos niños que se encuentran en un alto riesgo de desarrollar caries dental (52). El esquema de la dosis suplementaria de fluoruro en la tabla a continuación fue recomendado por la Asociación Dental Americana, la Academia Americana de Odontología Pediátrica y la Academia Americana de Pediatras (52, 53). Es necesario el conocimiento de la concentración de fluoruro del agua potable local, así como el de otras posibles fuentes de ingesta de fluoruro. Para información más detallada en relación al fluoruro y la prevención de la caries dental, visite el sitio web de la Asociación Dental Americana.
|
Edad |
Nivel de Ion Fluoruro en Agua Potable (ppm)* |
||
|---|---|---|---|
|
<0.3 ppm |
0.3-0.6 ppm |
>0.6 ppm |
|
| Nacimiento - 6 meses | Ninguno | Ninguno | Ninguno |
| 6 meses - 3 años | 0.25 mg/día** | Ninguno | Ninguno |
|
3 años - 6 años |
0.50 mg/día |
0.25 mg/día |
Ninguno |
|
6 años -16 años |
1.0 mg/día |
0.50 mg/día |
Ninguno |
|
*1.0 partes por millón (ppm) = 1 miligramo/litro (mg/L) **2.2 mg de fluoruro de sodio contiene 1 mg de ion fluoruro. |
|||
Pasta dental
Las pastas de dientes fluoruradas son bastante efectivas en la prevención de caries detales pero también aportan considerablemente a la ingesta de fluoruro de los niños, especialmente en niños pequeños, los que son más propensos a tragarse la pasta dental. Los investigadores estiman que los niños por debajo de los 6 años de edad ingieren un promedio de 0.3 mg de fluoruro de la pasta dental con cada cepillado. Los niños menores de 6 años de edad que ingieren más de dos a tres veces la ingesta recomendada de fluoruro, se encuentran en un riesgo incrementado de tener dientes permanentes moteados o con manchas blancas, conocido como fluorosis dental. La principal fuente de ingesta de fluoruro en exceso en este grupo etario proviene de tragar pasta dental con fluoruro. Para prevenir la fluorosis dental a la vez que se provee una protección óptima contra la caries dental, se recomienda que los padres supervisen a los niños menores de 6 años de edad cuando estos se cepillan los dientes con pastas fluoruradas. Además, para desalentar la deglución de la pasta dental, los niños deben ser supervisados durante el cepillado y niños jóvenes deben ser estimulados a usar cantidades muy pequeñas de pasta dental-(una capa delgada de pasta dental que cubra menos de la mitad de la superficie cerdada de un cepillo dental para niños) para niños menores de 3 años, y para niños de entre 3 y 6 años de edad la cantidad de pasta debe ser del tamaño de un guisante (54, 55). Curiosamente, se ha sugerido que el manejo del riesgo de fluorosis dental en infantes que ingieren pasta dental fluorurada podría incluir el uso de la formulación de pasta dental que reduce la absorción gastrointestinal y biodisponibilidad del fluoruro (56).
Fluoruración de la sal
La fluoruración de la sal ha sido implementada en varios países alrededor del mundo como una alternativa a la fluoruración del agua para promover el consumo de fluoruro y mejorar el cuidado oral. Debido a que la fluoruración del agua es extensivamente llevada a cabo en los EE. UU., el fluoruro no es agregado a la sal. Estudios epidemiológicos han mostrado que la incidencia de dientes con caries disminuyo dramáticamente en las regiones donde programas de fluoruración de la sal fueron desarrollados. Mientras que las preocupaciones alrededor de la hipertensión y el control de la ingesta de la población deberían ser abordadas, no se han reportado efectos adversos relacionados a la fluoruración de la sal (revisado en 57). De acuerdo la Organización Mundial de la Salud (OMS), la fluoruración de la sal, en menor medida, la fluoruración de la leche son alternativas accesibles para mejorar la higiene oral en áreas donde el acceso a servicios de la salud oral es limitado y la fluoruración del agua pública no es factible (58).
Seguridad
Efectos adversos
La fluoruración del agua potable pública en los EE.UU. se inició hace más de 70 años. Desde entonces, se le han atribuido una serie de efectos adversos a la fluoruración del agua. Sin embargo, investigaciones científicas exhaustivas no han descubierto evidencia de riesgos incrementados de cáncer, enfermedad del corazón, enfermedad renal, enfermedad hepática, Alzheimer, defectos de nacimiento, o síndrome de Down (6, 59, 60). Un numero de estudios epidemiológicos, mayormente publicados en diarios Chinos, han investigado la asociación entre el contenido del fluoruro en el agua potable y el desarrollo neurológico de los niños. Un meta-análisis de 27 estudios, mayormente llevados a cabo en China, encontró coeficientes intelectuales (IQ) más bajos en niños expuestos a concentraciones de fluoruro que van de 1.8 mg/L a 11 mg/L del agua potable (61). Limitaciones serias, incluyendo heterogeneidad significativa entre los estudios y la co-ocurrencia de otros agentes neurotóxicos en el agua potable, obstaculiza la fuerza del hallazgo y su aplicación a la configuración de los EE.UU. La Academia de Nutrición y Dietética ha estimado recientemente que solo evidencia limitada apoya una asociación entre el contenido de fluoruro en el agua y el IQ de los niños (44). Finalmente, un reciente estudio prospectivo en Nueva Zelanda basado en una cohorte poblacional con un seguimiento de aproximadamente cuatro décadas no encontró asociación alguna entre la exposición al fluoruro en el contexto de los programas de fluoruración del agua comunitaria y los coeficientes intelectuales medidos durante la niñez y a la edad de 38 años (62).
Toxicidad aguda
El fluoruro es tóxico cuando es consumido en cantidades excesivas, por lo que los productos de fluoruro concentrado debiesen utilizarse y almacenarse con precaución para prevenir la posibilidad de un envenenamiento agudo por fluoruro, especialmente en niños y otros individuos vulnerables. Se considera que la dosis más baja que puede ocasionar síntomas adversos es de 5 mg/kg de peso corporal, y considerando la dosis letal más baja en 15 mg/kg de peso corporal. Náuseas, dolor abdominal y vómito casi siempre acompañan a la toxicidad aguda por fluoruro. Otros síntomas como la diarrea, la salivación y lagrimeo excesivo, sudoración, y la debilidad generalizada también pueden aparecer (60). A fin de prevenir el envenenamiento agudo por fluoruro, la Asociación Dental Americana ha recomendado que no se dispensen más de 120 mg de fluoruro (224 mg de fluoruro de sodio) en cada ocasión (35). El uso de altas dosis de fluoruro para tratar la osteoporosis ha sido asociado con algunos efectos adversos, los cuales son discutidos en la sección Tratamiento de Enfermedad.
Fluorosis dental
La forma más leve de fluorosis dental sólo la detecta un observador entrenado y se caracteriza por pequeñas manchas o puntos blancos sobre el esmalte de los dientes. La fluorosis dental moderada está caracterizada por manchas y tinciones leves en los dientes y la fluorosis dental severa deriva en tinciones marcadas y picaduras en los dientes. En sus formas moderada y severa, la fluorosis dental se vuelve una preocupación cosmética cuando afecta a los incisivos y caninos (dientes delanteros). La fluorosis dental es el resultado de un exceso de ingesta de fluoruro previa la erupción de los primeros dientes permanentes (generalmente antes de los 8 años). También es una condición que depende de la dosis, donde las ingestas de fluoruro más altas se asocian con efectos más pronunciados sobre los dientes. La incidencia de fluorosis dental leve o moderada ha incrementado significativamente en los últimos años, mayormente debido a una ingesta incrementada de fluoruro de fórmulas reconstituidas para infantes y pastas dentales, aunque el uso inapropiado de suplementos de fluoruro pueden también contribuir (47). De acuerdo con un sondeo nacional de los EE. UU., la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, 1999-2004, un 23% de las personas de entre 6 a 49 años de edad tuvieron algún grado de fluorosis dental (63). En 1997, la Junta de Alimentos y Nutrición Estadounidense (FNB) del Instituto de Medicina estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el fluoruro basado en la prevención de la fluorosis dental moderada (7).
| Grupo Etario | NM (mg/día) |
|---|---|
| Infantes 0-6 meses | 0.7 |
| Infantes 7-12 meses | 0.9 |
| Niños 1-3 años | 1.3 |
| Niños 4-8 años | 2.2 |
| Niños 9-13 años | 10.0 |
| Adolescentes 14-18 años | 10.0 |
| Adultos 19 años o más | 10.0 |
Siguiendo las recomendaciones del Consejo Nacional de Investigación Científica, el EPA estadounidense está actualmente reevaluando el nivel máximo tolerable del fluoruro en agua potable (establecido en 4 mg/L) para asegurarse que protege a niños de desarrollar una fluorosis dental severa (44, 59). La EPA también ha establecido una norma estándar no exigible del nivel de fluoruro de 2 mg/L para prevenir la fluorosis dental moderada (64).
Fluorosis esquelética
Una ingesta de fluoruro a niveles excesivos por prolongados periodos de tiempo pueden llevar a cambios en la estructura ósea conocidos como fluorosis esquelética. Las etapas tempranas de la fluorosis esquelética están caracterizadas por un incremento en la masa ósea, detectable por rayos-X. Si muy altas ingestas de fluoruro persisten por muchos años, dolor en las articulaciones y rigidez pueden resultar de los cambios esqueléticos. La forma más severa de fluorosis esquelética es conocida como fluorosis esquelética paralizante, la cual puede resultar en la calcificación de ligamentos, inmovilidad, desgastamiento muscular, y problemas neurológicos relacionados a la compresión de la medula espinal. Mientras que la fluorosis esquelética es endémica en muchas regiones del mundo con concentraciones altamente naturales de fluoruro en el agua potable, la fluorosis esquelética paralizante puede ocurrir solo cuando la ingesta de fluoruro exceda 10 mg/día por lo menos durante un periodo de 10 años (7, 65). Raros casos de fluorosis esquelética en los EE. UU. han sido observados en consumidores de grandes cantidades de té (66-69). Debido al riesgo potencial de fluorosis esquelética, la EPA, la cual regula la fluoruración del agua bajo el Acta de Agua Potable Segura (Safe Drinking Water Act), está actualmente revisando el máximo nivel de fluoruro permitido en el agua potable- un nivel actualmente establecido a 4 mg/L (44, 59).
Interacciones con drogas/fármacos
Los suplementos de calcio, como también antiácidos que contienen calcio y aluminio, pueden disminuir la absorción de fluoruro. Lo más recomendable es tomar estos productos 2 horas antes o después de tomar suplementos de fluoruro (70).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La seguridad y los beneficios a la salud públicos de agua óptimamente fluorurados para la prevención de la caries dental en las personas de todas las edades ha sido bien establecido. El Instituto Linus Pauling apoya las recomendaciones de la Asociación Dental Americana y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, que incluyen agua óptimamente fluorurada y el uso de pasta dental fluorurada, enjuague bucal fluorurado, esmalte fluorurado, y cuando es necesario, suplementación con fluoruro. Debido al riesgo de fluorosis, cualquier suplementación con fluoruro debiese ser prescrita y estrechamente monitoreada por un dentista o doctor.
Autores y Críticos
Escrito en Febrero de 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Septiembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Noviembre de 2013 por
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Enero de 2014 por:
John J. Warren, D.D.S., M.S.
Profesor
Preventiva y Comunidad de Odontología
Colegio de Odontología
La Universidad de Iowa
Traducido al Español en 2015 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Última actualización 4/29/15 Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
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Fósforo
Contenido
Resumen
- El fósforo es un componente estructural esencial de las membranas celulares y ácidos nucleicos pero también está relacionado en varios procesos biológicos, incluyendo la mineralización ósea, la producción de energía, la señalización celular a través de las reacciones de fosforilación, y la regulación de la homeostasis acido-básica. (Más información)
- La deficiencia de fósforo dietario es poco común y a menudo solo es observada en casos de inanición casi total o en trastornos hereditarios raros que implican la pérdida de fósforo renal. Los síntomas incluyen pérdida del apetito, debilidad muscular, fragilidad ósea, entumecimiento en las extremidades, y raquitismo en niños. (Más información)
- La ingesta diaria recomendada (IDR), de 700 mg/día de fósforo en adultos saludables, es destinada a mantener las concentraciones de fósforo en el suero dentro del rango fisiológico de 2.5 a 4.5 mg/dL. (Más información)
- El fósforo se encuentra en la mayoría de las fuentes alimenticias y es un componente comúnmente usado en los aditivos alimentarios. La biodisponibilidad del fósforo proveniente de los alimentos es usualmente bastante alta con la excepción del fitato de fósforo en fuentes vegetales, como granos, legumbres, y semillas, las cuales son pobremente digeridas. (Más información)
- Estimados de las ingestas de fósforo dietario en los EE.UU. es probable que sean inexactos debido a que las cantidades de aditivos alimentarios basados en fósforo usados en alimentos procesados no son siempre incluidas en la base de datos del contenido nutricional usada para calcular las ingestas de nutrientes. (Más información)
- Las concentraciones altas de fósforo en el suero han sido asociadas con un incremento en las tasas de enfermedades cardiovasculares y mortalidad en sujetos con o sin enfermedad renal. Una deposición anormal de fosfato de calcio en los tejidos blandos puede predisponer a personas a una disfunción vascular y enfermedad cardiovascular. (Más información)
- La hiperfosfatemia, la cual es común en individuos con insuficiencia renal, se caracteriza por ser una condición en la cual existe una acumulación anormalmente alta de fósforo en la sangre, porque los riñones no son capaces de excretarlo efectivamente. (Más información)
- El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el fósforo es de 4,000 mg/día para adultos generalmente saludables. A pesar de que las ingestas de fósforo que exceden la IDR han sido ligadas a un riesgo incrementado de mortalidad por todas las causas en individuos saludables. (Más información)
- Estudios basados en la observación sugieren que una ingesta con una proporción baja de calcio a fósforo puede ser perjudicial para la salud ósea, especialmente en mujeres con un riesgo incrementado de osteoporosis. (Más información)
El fósforo es un mineral esencial requerido por cada célula del cuerpo para una función normal (1). Ligado al oxígeno en todos los sistemas biológicos, el fósforo se encuentra como fosfato (PO43-) en el cuerpo. Aproximadamente el 85% del fósforo corporal se encuentra en los huesos y dientes (2).
Función
El fósforo es uno de los principales componentes estructurales del hueso en la forma de una sal de fosfato de calcio denominada hidroxiapatita. Los fosfolípidos (p.ej., fosfatidilcolina) son importantes componentes estructurales de las membranas celulares. Toda la producción y almacenaje de energía depende de compuestos fosforilados, como el adenosin trifosfato (ATP) y la creatina fosfato. Los ácidos nucléicos (ADN y ARN), los cuales son responsables del almacenaje y transmisión de la información genética, son largas cadenas de moléculas fosforadas. Un cierto número de enzimas, hormonas, y moléculas de señalización celular, dependen de la fosforilación para su activación. El fósforo también ayuda a mantener el balance ácido-base (pH) normal al actuar como uno de los buffers más importantes del organismo. Además, el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), una molécula fosforada, se une a la hemoglobina en los glóbulos rojos y regula la distribución de oxígeno a los tejidos del cuerpo (1).
Regulación
Eje hormona paratiroidea-vitamina D y FGF-23-endocrino
El fósforo dietario es fácilmente absorbido en el intestino delgado, y en individuos saludables, el exceso de fósforo es excretado por los riñones bajo la acción regulatoria de las hormonas endocrinas: hormona paratiroidea (HPT), vitamina D, y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23). La aguda regulación de las concentraciones de calcio y fósforo en la sangre es controlada a través de las acciones de la HPT y la forma activa de la vitamina D. Un ligero descenso en los niveles de calcio en la sangre (p. ej., en el caso de una ingesta inadecuada de calcio) es detectado por las glándulas paratiroideas, resultando en la secreción incrementada de la HPT, la cual rápidamente disminuye la excreción urinaria de calcio pero incrementa la excreción urinaria de fósforo y estimula la reabsorción ósea. Esto da como resultado la liberación de mineral óseo (calcio y fosfato) — acciones que restauran las concentraciones de calcio en el suero. Aunque la acción no es inmediata, la HPT también estimula la conversión de vitamina D a su forma activa (1,25-dihidroxivitamina D; calcitriol) en los riñones. El incremento de la 1,25-dihidroxivitamina D circulante a su vez estimula la absorción intestinal incrementada de tanto calcio como fósforo. Una tercera hormona, el FGF-23, desempeña una papel central en la homeostasis del fósforo. El FGF-23 es secretado por las células formados de hueso (osteoblastos/osteocitos) en respuesta a incrementos en la ingesta de fósforo. En un bucle de retroalimentación negativa, el FGF-23 inhibe la producción y estimula la degradación de 1,25-dihidroxivitamina D, como también promueve un incremento en la excreción urinaria de fósforo independientemente de la HPT y 1,25-dihidroxivitamina D (3).
Deficiencia
Una ingesta inadecuada de fósforo resulta en niveles anormalmente bajos de fósforo en el suero (hipofosfatemia) porque la reabsorción renal del fósforo se incrementa para compensar por la disminución de la ingesta. Los efectos de la hipofosfatemia de moderada a severa pueden incluir pérdida del apetito, anemia, debilidad muscular, dolor de huesos, raquitismo (en niños), osteomalasia (en adultos), mayor susceptibilidad a infecciones, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, dificultad para caminar e insuficiencia respiratoria. La hipofosfatemia severa puede causar la muerte. Ya que el fósforo se encuentra ampliamente distribuido en los alimentos, la deficiencia de fósforo dietario usualmente sólo se ve en casos cercanos a la inanición total. Entre otros individuos en riesgo de hipofosfatemia se incluye a los alcohólicos, diabéticos en recuperación de un episodio de cetoacidosis diabética, pacientes con alcalosis respiratoria, y pacientes famélicos o anoréxicos en regímenes de realimentación con alto contenido calórico pero muy bajo en fósforo (revisado en 4). La hipofosfatemia causada por trastornos hereditarios de la homeostasis del fósforo (trastornos de la perdida de fósforo) ha sido ligada a la excreción urinaria elevada o la reabsorción renal deteriorada del fósforo en sujetos afectados (revisado en 5).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La ingesta diaria recomendada (IDR) para el fósforo está basada en el mantenimiento de niveles normales de fósforo en el suero en adultos (2.5-4.5 miligramos/decilitro [mg/dL]) y se cree que representa las ingestas adecuadas de fósforo para satisfacer las necesidades celulares y de la formación ósea (6; Tabla 1). La IDR, la cual es la ingesta diaria promedio que satisface los requerimientos del 97.5% de los individuos saludables en una específica etapa de vida y género, está basada en el requerimiento estimado promedio (REP; 580 mg/día de fósforo para adultos) — la ingesta de nutrientes que satisface el requerimiento del 50% de individuos saludables en una particular etapa de vida y género.
| Etapa de la Vida | Edad |
Machos (mg/día) |
Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 100 (IA) | 100 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 275 (IA) | 275 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 460 | 460 |
| Niños | 4-8 años | 500 | 500 |
| Niños | 9-13 años | 1,250 | 1,250 |
| Adolescentes | 14-18 años | 1,250 | 1,250 |
| Adultos | 19 años y más | 700 | 700 |
| Embarazo | 18 años o menos | - | 1,250 |
| Embarazo | 19 años y más | - | 700 |
| Período de lactancia | 18 años o menos | - | 1,250 |
| Período de lactancia | 19 años y más | - | 700 |
Fuentes
Fuentes alimenticias
El fósforo se encuentra en la mayoría de los alimentos porque es un componente fundamental de todos los organismos vivos. Los productos lácteos, productos de cereales, la carne y el pescado son fuentes particularmente ricas en fósforo (7). El fósforo también es un componente de muchos aditivos alimenticios que son usados en el procesamiento de alimentos y se encuentra en la mayoría de las bebidas gaseosas como ácido fosfórico (8). En la encuesta representativa a nivel nacional NHANES, las ingestas de fósforo estuvieron muy por encima de la REP e IDR con ingestas diarias promedio de 1,602 mg en hombres y 1,128 mg en mujeres (8). El fósforo dietario derivado de los aditivos alimentarios no está siempre incluido en la bases de datos de composición de nutrientes de los alimentos, de esta manera la cantidad total de fósforo consumido por una persona promedio en los EE.UU. puede ser subestimada por más de un 20% (9). Algunos piensan que segmentos de la población de los EE.UU. que consumen más alimentos altamente procesados y cuyas ingestas de fósforo se acercan al nivel máximo de ingesta tolerable de 4,000 mg/día se encuentran en un alto riesgo de desarrollar resultados adversos a la salud (véase Seguridad) (7, 9).
Biodisponibilidad
El fósforo en las semillas vegetales (frijoles, guisantes, cereales, y nueces) se encuentra presente en una forma de almacenaje de fosfato denominada ácido fítico o fitato. Sólo alrededor del 50% del fósforo en los fitatos se encuentra disponible para los seres humanos debido a que carecemos de las enzimas (fitasas) que liberan al fósforo del fitato (10). Las levaduras poseen fitasas, por lo que los granos enteros incorporados al pan con levadura tienen mayor biodisponibilidad del fósforo que los granos enteros incorporados en los cereales del desayuno o en los panes sin levadura (6). Debido a que la reducción de la absorción dietaría de fósforo puede beneficiar individuos con insuficiencia renal que están en riesgo de hiperfosfatemia (fósforo en el suero en o por encima del rango normal-alto), las fuentes de proteína del fósforo en dietas vegetarianas a base de granos pueden ser preferidos sobre las dietas a base de carne (11). La Tabla 2 lista un cierto número de alimentos ricos en fósforo, junto con su contenido en miligramos (mg). Para más información en el contenido nutricional de los alimentos, busque en la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.
| Alimento | Porción | Fósforo (mg) |
|---|---|---|
| Salmón (chinook, cocido) | 3 onzas* | 315 |
| Yogurt (natural, sin grasa) | 8 onzas | 306 |
| Leche (descremada) | 8 onzas | 247 |
| Hipogloso (Atlántico o Pacifico, cocido) | 3 onzas | 244 |
| Pavo (carne blanca, cocido) | 3 onzas | 217 |
| Pollo (carne blanca, cocido) | 3 onzas | 135-196 |
| Res (bistec, cocido) | 3 onzas | 179 |
| Lentejas# (cocidas) | ½ taza | 178 |
| Almendras# | 1 onza (23 piezas) | 136 |
| Queso, mozzarella (parcialmente descremado) | 1 onza | 131 |
| Cacahuates# | 1 onza | 108 |
| Huevos (hervidos) | 1 grande | 86 |
| Pan, trigo entero | 1 rebanda | 68 |
| Bebida de cola carbonatada | 12 onzas | 41 |
| Pan, blanco enriquecido | 1 rebanda | 25 |
|
*Una porción de 3 onzas es del tamaño de una baraja de cartas. #El fósforo de los frutos secos, de las semillas y los granos es un 50% menos biodisponible que el fósforo de otras fuentes (12). |
||
Suplementos
El contenido de fósforo de suplementos multivitamínicos/minerales (MVM) varía; una encuesta nacional estadounidense encontró que los suplementos MVM contribuyen en promedio 108 mg de la ingesta diaria de fósforo (10). Las sales de fosfato de sodio y fosfato de potasio son usadas para el tratamiento de la hipofosfatemia que ocurre en los trastornos hereditarios de la pérdida de fosfato, y su uso requiere de supervisión médica. Las sales de calcio de fosfato son algunas veces usadas como suplementos de calcio (13). Drogas de venta libre y con prescripción comúnmente usadas también contribuyen a ingestas de fósforo a niveles aún por definirse (10).
Seguridad
Toxicidad
Varios trastornos caracterizados por niveles de fósforo en el suero por encima de lo normal (hiperfosfatemia) han sido descritos, incluyendo aquellos que resultaron de una absorción incrementada de sales de fosfato tomadas oralmente o por absorción colónica de las sales de fosfato en enemas (1). A pesar de todo, la disrupción de la homeostasis del fósforo esta frecuentemente más asociada con una insuficiencia de la excreción en pacientes con enfermedad crónica renal (ERC) o enfermedad renal en etapa terminal (ERC avanzada). Cuando la función renal esta solo al 20% de lo normal, incluso las ingestas de fósforo dentro del rango recomendado pueden conducir a una hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia puede también afectar individuos con niveles inapropiadamente bajos de la hormona paratiroidea (HPT) (hipoparatiroidismo) ya que carecen de estimulación de la HPT de la excreción renal del fosfato y fallan en estimular la síntesis de 1,25-dehidroxivitamina D (la forma activa de la vitamina D). Estos individuos no pueden excretar el exceso de fósforo en la ausencia de ambas hormonas (14). Las concentraciones elevadas de fósforo séricas han sido asociadas con una progresión acelerada de la enfermedad en individuos con insuficiencia renal y han sido ligadas al incremento del riesgo de resultados adversos para la salud en la población general (9, 15).
Altas concentraciones de fósforo en el suero en la población general
El fósforo alto en el suero dentro del rango normal (2.5-4.5 mg/dL) recientemente ha sido asociado con un incremento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares (ECV) en individuos con una función renal normal. Dos estudios conducidos en la población general y en individuos con ECV previas han ligado las concentraciones altas-normales de fósforo sérico (≥3.5 mg/dL) a un riesgo cardiovascular mayor (16, 17). Estudios basados en la observación adicionales encontraron que las concentraciones de fósforo en el suero que igualan o están por encima de los 4 mg/dL se asociaron con una duplicación del riesgo de desarrollar ERC incidental y enfermedad renal en etapa terminal en individuos libres de enfermedad renal al inicio del estudio (18). En un estudio de cohorte prospectivo, el cual dio seguimiento a 4,005 adultos jóvenes saludables por más de 15 años, el fósforo más alto en el suero dentro del rango normal fue también asociado con hipertrofia ventricular izquierda, una condición frecuentemente ligada a resultados adversos cardiovasculares (19). En otro estudio de 3,088 participantes saludables de mediana edad con un seguimiento de 17 años, las concentraciones de fósforo en el suero en el cuartil superior del rango normal fueron asociadas con un riesgo dos veces mayor de insuficiencia cardiaca en comparación con el cuartil más bajo (≥3.5 mg/dL vs. <2.9 mg/dL) (16). Se piensa que la calcificación vascular, la cual explica la relación entre el fósforo alto y el riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con ERC (véase Hiperfosfatemia en sujetos con enfermedad renal), contribuye a su asociación en individuos con una función renal normal, incluso cuando su fósforo sérico está dentro del rango normal y sus ingestas están por debajo del nivel máximo de ingesta tolerable (NM) (20, 21).
La homeostasis del fósforo está estrechamente regulada por el eje HPT/vitamina D/FGF-23 en los individuos con una función renal normal (véase Regulación). El incremento en la secreción de la HPT y el FGF-23 ayuda a mantener las concentraciones de fósforo en el suero en el rango normal (2.5-4.5 mg/dL) incluso en el contexto de una ingesta alta de fósforo (9). Esto contribuye a que el fósforo sérico sea solo correlacionado débilmente al consumo de fósforo (22). Es de destacar que los incrementos sostenidos en el FGF-23 y la HPT son comúnmente observados durante la ERC a fin de mantener concentraciones normales de fósforo sérico a pesar de una reducción en la excreción de fósforo urinario (23). Un FGF-23 elevado, en lugar del fósforo sérico, parece ser un indicador temprano del trastorno de la homeostasis del fósforo y un vaticinador de resultados adversos a la salud en pacientes en etapa temprana de ECR (23, 24). Por lo tanto, es razonable asumir que la medición del fósforo sérico en personas con una función renal normal no puede adecuadamente reflejar perturbaciones tempranas en el metabolismo del fósforo debido al alto consumo de fósforo.
Hiperfosfatemia en sujetos con enfermedad renal
Estudios basados en la observación han reportado altas tasas de mortalidad y eventos cardiovasculares en asociación con altos niveles de fósforo en la sangre en sujetos con ERC. Un meta-análisis de 13 estudios de cohorte perspectivos, conducidos en más de 90,000 pacientes con ERC, encontró un incremento del 18% en la mortalidad por todas las causas por cada incremento de un 1 mg/dL de la concentración de fósforo en el suero por arriba de los 3.5 mg/dL. Un incremento del 10% del riesgo de muerte relacionada con enfermedades cardiovasculares (ECV) también fue calculado por cada 1 mg/dL mayor de concentración en el meta-análisis de tres estudios (25). Aunque no se ha establecido la causalidad entre la deficiencia de vitamina D y el riesgo de ECV, se ha sugerido que el fracaso al producir 1,25-dihidroxivitamina D en individuos hiperfosfatemicos puede modificar el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y renal, como también empeorar la insuficiencia renal en pacientes con ERC (26). Otro mecanismo plausible para la disfunción cardiovascular inducida por la hiperfosfatemia es la deposición de fosfato de calcio en tejidos no esqueléticos, especialmente el sistema vascular (27). Ciertamente, las concentraciones altas de fósforo pueden estimular la expresión de marcadores óseos específicos en las células formadoras de vasos sanguíneos, resultando en el cambio en sus funciones; este proceso, llamado diferenciación osteocondrogénica, transforma células musculares lisas vasculares (CVLM) en células óseas. Se encontró que el cultivo de CVLM de la aorta humana en condiciones hiperfosfatémicas resulto en la mineralización del medio extracelular, imitando la calcificación vascular in vivo (28). La calcificación vascular ha sido asociada con al menos un incremento triple del riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad; el riesgo de eventos cardiovasculares es el doble de alto (es decir, un riesgo incrementado seis veces) en individuos con insuficiencia renal (29).
En pacientes con ECR, trastornos en la remodelación ósea puede resultar en la liberación en exceso de fósforo y calcio a la sangre, la cual exacerba la hiperfosfatemia y la calcificación vascular y acelera el declive de la función renal. Actualmente, la restricción de fósforo dietario es recomendada para normalizar las concentraciones de suero en pacientes con ECR, aunque el impacto en los riesgos de ECV y mortalidad es desconocido.
El Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM)
Para evitar los efectos adversos de la hiperfosfatemia, la Junta de Alimentos y Nutrición de los EE.UU. estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el fósforo oral en individuos generalmente sanos (6; Tabla 3). El NM menor para individuos de más de 70 años de edad, en comparación con grupos de edad más jóvenes, refleja el aumento de la probabilidad de insuficiencia renal en personas de edad avanzada. El NM no se aplica a individuos con una significante insuficiencia renal u otras condiciones de salud que sean conocidas por incrementar el riesgo de hiperfosfatemia.
Resultados adversos a la salud han sido asociados con concentraciones normales de fósforo en el suero, sugiriendo que en individuos con una función renal adecuada, la medición de niveles de fósforo en el suero estrechamente controlados puede tergiversar el efecto perjudicial de la alta ingesta de fósforo en la dieta (véase Concentraciones altas de fósforo en el suero en la población general). Mientras que las ingestas de fósforo por debajo del NM de 4,000 mg/día no deberían resultar en hiperfosfatemia o en un riesgo cardiovascular en adultos sanos de entre 19-70 años, un estudio reciente encontró que las ingestas diarias de fósforo de más del doble de la IDR (es decir, >1,400 mg/día) fueron significantemente asociadas con un riesgo incrementado de mortalidad por todas las causas (30).
¿Es la ingesta alta de fósforo perjudicial para la salud ósea?
Algunos investigadores están preocupados acerca del incremento de las cantidades de fósforo en la dieta, las cuales se atribuyen en gran medida al ácido fosfórico en algunas bebidas gaseosas y el uso creciente de aditivos de fosfato en alimentos procesados (31, 32). El fósforo alto en el suero se ha mostrado que perjudica la síntesis de la forma activa de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D) en los riñones, reduce el calcio en la sangre, y conduce a un incremento de la liberación de la HPT por las glándulas paratiroideas (8). La estimulación de la HPT entonces resulta en la disminución de la excreción de calcio urinario y en el incremento de la reabsorción ósea; ambos contribuyen a que las concentraciones de calcio en el suero regresen a lo normal (8). Si se mantienen, los niveles elevados de HPT podrían tener un efecto adverso en el contenido mineral óseo, pero este efecto parece ser observado con dietas que son altas en fósforo y bajas es calcio, lo que subraya la importancia de una balanceada proporción dietaría de calcio a fósforo. En un estudio de corte transversal de menor tamaño, en el cual participaron 147 mujeres premenopáusicas con ingestas de calcio adecuadas, las participantes con ingestas menores de calcio a fósforo (Ca:P) (proporciones ≤0.5) tuvieron niveles significantemente más altos de HPT en el suero y una excreción urinaria de calcio que aquellas con proporciones de Ca:P más elevadas (proporción >0.5) (33). Un ensayo controlado en 10 mujeres jóvenes no encontró efectos adversos de una dieta rica en fósforo (3,000 mg/día) en hormonas relacionadas con los huesos y marcadores bioquímicos de la reabsorción ósea cuando las ingestas de calcio dietario se mantuvieron a casi 2,000 mg/día (Ca:P =0.66), demostrando de nuevo la importancia del balance entre el calcio y fósforo dietario (34).
Un estudio de corte transversal conducido en 2,344 hombres y mujeres brasileños (edad media, 58 años) no mostro asociación alguna entre las ingestas altas de fósforo y el riesgo incrementado de fractura. Sin embargo, las ingestas de otros minerales y vitaminas relevantes a la salud ósea, como el calcio, magnesio, y la vitamina D, estuvieron por debajo de la IDR en esta población, mientras que las ingestas de fósforo estuvieron cerca de la IDR (35). Mientras que pareciere que los trastornos hormonales y del calcio podrían ser prevenidos por una adecuada ingesta de la proporción de calcio a fósforo, no existe evidencia convincente de que los niveles de fósforo dietario experimentados en los EE.UU. afectan adversamente la densidad mineral ósea. No obstante, la sustitución de bebidas gaseosas que contiene fosfato y bocadillos por la leche y otros alimentos ricos en calcio puede representar un grave riesgo a la salud ósea (vea el artículo en Calcio) (36).
Interacción con drogas/fármacos
Los antiácidos con aluminio reducen la absorción de fósforo dietario al formar fosfato de aluminio, el cual no se absorbe. Cuando se consume en altas dosis, los antiácidos con aluminio pueden producir niveles de fosfato sanguíneo anormalmente bajos (hipofosfatemia) como también agravar la deficiencia de fósforo debida a otras causas (37). La reducción de la acidez estomacal por los inhibidores de la bomba de protones puede también limitar la eficacia de la terapia de quelantes de fosfato en pacientes con insuficiencia renal (38). Las dosis excesivamente altas de 1,25-dihidroxivitamina D, la forma activa de la vitamina D o sus análogos, pueden resultar en hiperfosfatemia (6).
Los suplementos de potasio o los diuréticos ahorradores de potasio tomados junto con suplementos de fósforo pueden provocar niveles sanguíneos elevados de potasio (hiperkalemia). La hiperkalemia puede ser un problema grave resultando en anomalías del ritmo cardíaco (arritmias) potencialmente mortales. Las personas que consumen tal combinación deben informar a su médico tratante y medir sus niveles de potasio en el suero regularmente (37).
Adicionalmente, la prevención de la desmineralización ósea por la terapia de reemplazamiento de hormonas en mujeres postmenopáusicas está asociada con la alta excreción urinaria de fósforo y niveles bajos de fósforo en el suero en mujeres tratadas a comparación de las no tratadas (39, 40).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
El Instituto Linus Pauling respalda la IDR para el fósforo (700 mg/día para adultos). Aunque algunos suplementos multivitamínicos/minerales contienen más del 15% de la actual IDR para el fósforo, una dieta variada debería aportar fácilmente el fósforo suficiente a la mayoría de las personas.
Adultos mayores (>50 años)
En la actualidad, no existe evidencia de que los requerimientos de fósforo en adultos mayores difieran de los de un adulto joven, y una dieta variada debiera aportar fácilmente la actual IDR (700 mg/día) del fósforo para aquellos mayores de 50 años de edad.
Autores y Críticos
Escrito originalmente en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Abril de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Agosto de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Junio de 2014 por:
Mona S. Calvo, Ph.D.
Profesor Clínico, Emérito
Oficina de Investigación Aplicada y Evaluación de Seguridad
Centro para la Seguridad Alimentaria y Nutrición Aplicada
Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU.
Traducido al Español en 2016 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Los hallazgos y conclusiones de este crítico no necesariamente representan las opiniones y puntos de vista de la Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU.
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
Referencias
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Hierro
Contenido
Resumen
- El hierro es un componente esencial de cientos de proteínas y enzimas que soportan funciones biológicas esenciales, como el transporte de oxígeno, la producción de energía, y la síntesis de ADN. La hemoglobina, mioglobina, los citocromos y las peroxidasas requieren un grupo hemo que contenga hierro como grupo prostético para sus actividades biológicas. (Más información)
- Debido a que el cuerpo excreta muy poco hierro, el metabolismo del hierro está estrechamente regulado. En particular, la hormona regulatoria del hierro, hepcidina, bloquea la absorción de hierro dietario, promueve la captación celular de hierro, y reduce la biodisponibilidad del hierro cuando las reservas de hierro del cuerpo son suficientes para cumplir con los requisitos. (Más información)
- El estatus del hierro puede ser evaluado en hombres sanos, y mujeres no embarazadas usando exámenes de laboratorio que miden la ferritina del suero (proteína que almacena hierro), el hierro del suero, la capacidad total de fijación del hierro, la saturación de transferrina (el transportador de hierro principal sanguíneo), y del receptor de transferrina soluble. (Más información)
- La deficiencia de hierro resulta debido a un suministro inadecuado de hierro a las células después del agotamiento de las reservas del cuerpo. La anemia microcítica ocurre cuando las reservas de hierro del cuerpo son tan bajas que la síntesis de la hemoglobina y la formación de glóbulos rojos están severamente deterioradas. (Más información)
- La deficiencia de hierro es la deficiencia nutricional más común mundialmente, afectando principalmente niños, mujeres en edad de procrear, mujeres embarazadas, donantes de sangre frecuentes, e individuos con ciertas condiciones médicas. (Más información)
- Mucho de nuestro requerimiento de hierro es satisfecho a través del reciclaje de glóbulos rojos senescentes. La ingesta diaria recomendada (IDR) del hierro es de 8 mg/día para hombres y mujeres postmenopáusicas, 18 mg/día para mujeres premenopáusicas, y 27 mg/día para mujeres embarazadas. (Más información)
- La deficiencia de hierro con o sin anemia en niños ha sido asociada con un desarrollo cognitivo pobre, un rendimiento escolar pobre, y patrones de comportamiento anormales. Evidencia limitada sugiere que la suplementación con hierro no tiene efecto en el desarrollo psicomotor y la función cognitiva de infantes anémicos deficientes de hierro menores de tres años, pero puede mejorar atención y concentración en niños mayores, adolescentes, y mujeres con anemia y/o deficiencia de hierro. (Más información)
- El hierro hemo proviene de la hemoglobina y mioglobina en fuentes alimenticias de origen animal y representa el 10%-15% de la ingesta dietaría total del hierro en consumidores de carne. Sin embargo, debido a que es mejor absorbido que el hierro no hemo encontrado en ambas fuentes de origen animal y vegetal, el hierro hemo contribuye hasta un 40% del hierro total absorbido. (Más información)
- La deposición tóxica de hierro en órganos vitales en pacientes afectados por hemocromatosis hereditaria ha sido asociada con numerosas condiciones crónicas, incluyendo cáncer de hígado y diabetes mellitus tipo 2. La ingesta incrementada de hierro hemo y/o la perdida de la homeostasis del hierro podrían también incrementar el riesgo de enfermedades crónicas en individuos sin desordenes genéticos. (Más información)
- La suplementación con hierro puede causar irritación gastrointestinal, nausea, vomito, diarrea, o constipación, e interfiere con la absorción y eficacia de ciertos medicamentos, incluyendo antibióticos y fármacos usados para tratar la osteoporosis, hipotiroidismo, o los síntomas de la enfermedad de Parkinson. (Más información)
El hierro es el cuarto elemento más abundante en la corteza terrestre y uno de los micronutrientes mejor estudiados en la ciencia de la nutrición (1, 2). Es un elemento clave en el metabolismo de todos los organismos vivos. El hierro existe en dos estados de oxidación biológicamente relevantes: la forma ferrosa (Fe2+) y la forma férrica (Fe3+). El hierro es un componente esencial de cientos de proteínas y enzimas que soportan funciones biológicas esenciales, como el transporte de oxígeno, la producción de energía, la síntesis de ADN, y la replicación y crecimiento celular.
Función
El grupo hemo es un compuesto que contiene hierro encontrado en un cierto número de moléculas biológicamente importantes (Figura 1). Algunas, pero no todas las proteínas dependientes de hierro son proteínas que contienen un grupo hemo (también llamadas hemoproteínas). Las proteínas dependientes de hierro que llevan a cabo un amplio rango de actividades biológicas pueden ser clasificadas de la siguiente manera (1, 3):
- Globina-hemo: proteínas no enzimáticas involucradas en el transporte y almacenamiento de oxigeno (p.ej., hemoglobina, mioglobina, neuroglobina)
- Enzimas hemo involucradas en el transporte de electrones (p.ej., citocromos a, b, f; citocromo c oxidasa) y/o con actividad oxidasa (p.ej., sulfito oxidasa, citocromo P450 oxidasas, mieloperoxidasa, peroxidasas, catalasa, óxido nítrico sintasa endotelial, ciclooxigenasa)
- Proteínas hierro-azufre (Fe-S) agrupadas con actividades oxidorreductasas involucradas en la producción de energía (p.ej., succinato deshidrogenasa, isocitrato deshidrogenasa, NADH deshidrogenasa, aconitasa, xantina oxidasa, ferredoxina-1) o involucradas en la replicación y reparación del ADN (ADN polimerasas, ADN helicasas)
- Enzimas no hemo que requieren hierro como un cofactor para sus actividades catalíticas (p.ej., fenilalanina, tirosina, triptófano, y lisina hidroxilasas; factor inducible por hipoxia (HIF) prolil y las asparaginil hidroxilasas; ribonucleótido reductasa)
- Las proteínas no hemo responsables del transporte y almacenamiento de hierro (p.ej., ferritina, transferrina, haptoglobina, hemopexina, lactoferrina).
Las proteínas que contienen hierro soportan un cierto número de funciones, algunas de las cuales son listadas abajo.
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
Transporte y almacenamiento de oxígeno
Las proteínas globina-hemo son proteínas que contienen el grupo hemo involucradas en el transporte y almacenamiento de oxígeno y, en menor medida, pueden actuar como captadores de radicales libres (1). La hemoglobina es la proteína principal encontrada en los glóbulos rojos y representa alrededor de dos-tercios del hierro del cuerpo (3). El papel vital de la hemoglobina en el transporte de oxigeno desde los pulmones al resto del cuerpo proviene de su habilidad única de captar rápidamente al oxígeno durante el corto periodo de tiempo que permanece en contacto con los pulmones, y de liberar este oxígeno según sea necesario durante su circulación a través de los tejidos. La mioglobina actúa en el transporte y almacenaje de oxígeno a corto plazo en las células musculares, ayudando a igualar el suministro y la demanda de oxígeno de los músculos en funcionamiento (1). Una tercera globina llamada neuroglobina es preferencialmente expresada en el sistema nervioso central, pero su función no está bien entendida (4).
Transporte de electrones y metabolismo energético
Los citocromos son enzimas que contienen el grupo hemo y que desempeñan papeles importantes en el transporte de electrones mitocondrial requerido para la producción de energía celular y así la vida. Especialmente, los citocromos sirven como transportadores de electrones durante la síntesis de ATP, el principal compuesto de almacenaje de energía en las células. El citocromo P450 (CYP) es una familia de enzimas involucradas en el metabolismo de una serie de moléculas biológicas importantes (incluyendo ácidos orgánicos: ácidos grasos; prostaglandinas; esteroides; esteroles; y vitaminas A, D, y K), así como en la detoxificación y metabolismo de drogas y contaminantes. Enzimas no hemo que contienen hierro en el ciclo del ácido cítrico, como la NADH deshidrogenasa y la succinato deshidrogenasa, también son fundamentales para el metabolismo energético (1).
Funciones antioxidantes y pro-oxidantes beneficiales
Catalasa y algunas peroxidasas son enzimas que contienen el grupo hemo y que protegen a las células contra la acumulación de peróxido de hidrogeno, una especia reactiva de oxigeno (ERO) potencialmente dañina al catalizar una reacción que convierte al peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. Como parte de la respuesta inmune, algunos glóbulos blancos engullen bacterias y las exponen a las ERO con el objetivo de eliminarlas. La síntesis de una de estas ERO, el ácido hipocloroso, por porte de los neutrófilos, es catalizada por la enzima que contiene un grupo hemo mieloperoxidasa (1).
Además, en la glándula tiroides, la peroxidasa tiroidea que contiene un grupo hemo cataliza la yodación de la tiroglobulina para la producción de hormonas tiroideas tal que el metabolismo tiroideo puede verse afectado en la deficiencia de hierro y en la anemia por deficiencia de hierro (véase Interacción con Nutrientes).
Detección de oxígeno
La insuficiencia de oxígeno (hipoxia), como la que experimentan los que viven en altitudes elevadas o los que sufren de enfermedades pulmonares crónicas, induce respuestas fisiológicas compensatorias, incluyendo un incremento en la formación de glóbulos rojos (eritropoyesis), un incremento del crecimiento de vasos sanguíneos (angiogénesis), y un incremento en la producción de enzimas utilizadas en el metabolismo anaeróbico. La hipoxia es también observada en condiciones patológicas como isquemia/accidente cerebrovascular y trastornos inflamatorios. Bajo condiciones hipóxicas, los factores de transcripción conocidos como factores inducibles por hipoxia (HIF) se unen a elementos de respuesta en los genes que codifican para varias proteínas involucradas en las respuestas compensatorias a la hipoxia e incrementan su síntesis. Enzimas dependientes de hierro de la familia dioxigenasa, HIF prolil hidroxilasas y asparaginil hidroxilasa (factor inhibidor de HIF-1 [FIH-1]), han sido implicadas en la regulación de los HIF. Cuando la tensión de oxígeno celular es adecuada, subunidades HIF-α recién sintetizadas (HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) son modificadas por la enzima prolil hidroxilasa en un proceso dependiente de hierro/2-oxoglutarato que tiene por objetivo la rápida degradación del HIF-α. La hidroxilación de asparaginil inducida por el FIH-1 del HIF-α perjudica el reclutamiento de co-activadores para el complejo transcripcional HIF-α y por lo tanto previene la actividad transcripcional de HIF-α. Cuando la tensión de oxígeno celular cae por debajo del umbral crítico, la prolil hidroxilasa ya no puede marcar a HIF-α para su degradación, permitiendo a la HIF-α unirse a la HIF-1β y formar un factor de transcripción capaz de entrar en el núcleo y unirse a elementos de respuesta hipóxica (ERH) específicos en los genes diana como el gen de la eritropoyetina (EPO) (5).
Replicación y reparación del ADN
Las ribonucleótido reductasas (RNR) son enzimas dependientes de hierro que catalizan la síntesis de desoxirribonucleótidos necesaria para la replicación del ADN. Las RNR también facilitan la reparación del ADN en respuesta al daño del ADN. Otras enzimas esenciales para la síntesis y reparación del ADN, como las ADN polimerasas y ADN helicasas, son proteínas Fe-S agrupadas. Aunque los mecanismos subyacentes aún no están claros, se encontró que el agotamiento de hierro intracelular inhibe la progresión del ciclo, crecimiento y división celular. La inhibición de la síntesis hemo también indujo la detención del ciclo celular en células de cáncer de mama (6).
El hierro es requerido para un cierto número de funciones vitales adicionales incluyendo, el crecimiento, reproducción, curación y función inmune.
Regulación
Regulación sistémica de la homeostasis del hierro
Mientras que el hierro es un mineral esencial, es potencialmente toxico debido a que el hierro libre dentro de la célula puede llevar a la generación de radicales libres causando estrés oxidativo y daño celular. Por lo tanto, es importante para el cuerpo el regular sistemáticamente la homeostasis del hierro. El cuerpo regula estrechamente el transporte de hierro a lo largo de varios compartimientos corporales, tales como los glóbulos rojos en desarrollo (eritroblastos), macrófagos circulantes, células hepáticas (hepatocitos) que almacenan hierro, y otros tejidos (7). Las concentraciones de hierro intracelulares son reguladas de acuerdo con las necesidades de hierro del cuerpo (véase abajo), pero las señales extracelulares también regulan la homeostasis del hierro en el cuerpo a través de la acción de la hepcidina.
La hepcidina, una hormona peptídica principalmente sintetizada por las células del hígado es el regulador clave de la homeostasis sistémica del hierro. La hepcidina puede inducir la internalización y degradación de la proteína de eflujo de hierro, ferroportina-1; la ferroportina-1 regula la liberación de hierro proveniente de ciertas células, como los enterocitos, hepatocitos, y macrófagos recicladores de hierro, al plasma (8). Cuando la concentración de hierro es baja y en situaciones de anemia por deficiencia de hierro, la expresión de hepcidina es mínima, permitiendo la absorción de hierro de la dieta y la movilización de hierro de reservas corporales. En contraste, cuando existen reservas de hierro suficientes o en el caso de una sobrecarga de hierro, la hepcidina inhibe la absorción dietaría de hierro, promueve el secuestro de hierro celular, y reduce la biodisponibilidad del hierro. La expresión de hepcidina es positivamente regulada en condiciones de inflamación y estrés en el retículo endoplásmico y es negativamente regulada en la hipoxia (9). En la hemocromatosis tipo 2B, la deficiencia en hepcidina debido a mutaciones en el gen de la hepcidina, HAMP, causa una acumulación de hierro anormal en los tejidos (véase Sobrecarga de Hierro). Debe notarse que también se piensa que la hepcidina tiene un papel antimicrobiano importante en la respuesta inmune innata al limitar la disponibilidad del hierro a los microorganismos invasores (véase Defensa de retención de hierro durante la infección) (10).
Regulación de hierro intracelular
Los elementos de respuesta al hierro (IRE) son secuencias cortas de nucleótidos encontradas en los ARN mensajeros (ARNm) que codifican para las proteínas clave en la regulación del almacenamiento, transporte y utilización del hierro. Las proteínas reguladoras del hierro (IRP: IRP-1, IRP-2) pueden unirse a los IRE y controlar la estabilidad y traducción del ARNm, de este modo regulando la síntesis de proteínas específicas, como la ferritina (proteína de almacenamiento del hierro) y el receptor-1 de la transferrina (TfR; controla la absorción de hierro celular) (1, 2).
Cuando el suministro de hierro es bajo, el hierro no se hace disponible para su almacenamiento o liberación al plasma. Menos hierro se une a las IRP, permitiendo la unión de IRP a los IRE. La unión de IRP a los IRE localizada en el extremo 5’ de los ARNm que codifican para la ferritina y ferroportina-1 (proteína de eflujo de hierro) inhibe la traducción y la síntesis proteica del ARNm. La traducción del ARNm que codifica para la enzima reguladora clave y la síntesis del grupo hemo en glóbulos rojos inmaduros es también reducida para conservar hierro. En contraste, la unión de IRP a IRE en el extremo 3’ de los ARNm que codifican para el TfR y el transportador de metal divalente-1 (DMT1) estimula la síntesis de transportadores de hierro, incrementando por lo tanto la absorción de hierro en las células (1, 2).
Cuando el suministro de hierro es alto, más hierro se une a las IRP, previniendo por lo tanto la unión de IRP a los IRE en los ARNm. Esto permite una síntesis incrementada de proteínas involucradas en el almacenamiento (ferritina) y eflujo (ferroportina-1) de hierro y una síntesis disminuida de transportadores de hierro (TfR y DMT1) tal que la absorción de hierro es limitada (2). En el cerebro, se evita también que las IRP se unan al extremo 5’ del ARNm de la proteína precursora amiloidea (APP), permitiendo la expresión de APP. La APP estimula el eflujo de hierro de las neuronas mediante la estabilización de ferroportina-1. En la enfermedad de Parkinson (EP), la expresión de APP es suprimida inapropiadamente, resultando en la acumulación de hierro en las neuronas dopaminérgicas (11, 12).
Defensa de retención de hierro durante la infección
El hierro es requerido por los agentes más infecciosos para crecer y esparcirse, como también por el huésped infectado a fin de montar una respuesta inmune efectiva. Hierro suficiente es crítico para la diferenciación y proliferación de linfocitos T y para la generación de especies reactivas de oxigeno (ERO) requerida para matar los patógenos (13). Durante la infección e inflamación, la síntesis de hepcidina es regulada positivamente, las concentraciones de hierro del suero disminuyen, y las concentraciones de ferritina (la proteína que almacena el hierro) incrementan, apoyando la idea de que el secuestro de hierro a partir de los patógenos es un mecanismo de defensa importante del huésped (2).
Reciclaje de hierro
El contenido total de hierro del cuerpo en adultos se estima es de 2.3 g en mujeres y 3.8 g en hombres (2). El cuerpo excreta muy poco hierro, las perdidas basales, la pérdida de sangre menstrual, y la necesidad de hierro para la síntesis de nuevos tejidos son compensados por la absorción diaria de una pequeña proporción de hierro dietario (1 a 2 mg/día). El hierro del cuerpo es principalmente encontrado en los glóbulos rojos, los cuales contienen 3.5 mg de hierro por g de hemoglobina. Los glóbulos rojos senescentes son engullidos por los macrófagos en el bazo, y alrededor de 20 mg de hierro pueden ser recuperados diariamente del reciclado del grupo hemo. El hierro liberado es depositado en la ferritina de los macrófagos del bazo o bien exportado por la ferroportina-1 (proteína de eflujo del hierro) hacia la transferrina (el transportador de hierro sanguíneo principal) que suministra hierro a otros tejidos. El reciclaje de hierro es muy eficiente, con alrededor de 35 mg reciclados diariamente (1).
Evaluación del estatus del hierro
Medidas de los suministros de hierro, hierro circulante, y parámetros hematológicos pueden ser usados para evaluar el estatus del hierro de personas saludables en la ausencia de trastornos inflamatorios, infección parasitaria, y obesidad. Biomarcadores del hierro comúnmente usados incluyen la ferritina del suero (proteína almacenadora de hierro), el hierro del suero, la capacidad total de fijación del hierro (TIBC), y la saturación de transferrina (el principal transportador de hierro sanguíneo; TSAT). El receptor soluble de transferrina (sTfR) es también un indicador del estatus del hierro cuando los suministros de hierro son agotados. En la deficiencia de hierro y en la anemia por deficiencia de hierro, la abundancia de receptores de transferrina en la superficie de células que unen la transferrina diférrica es incrementada para maximizar la absorción de hierro disponible. Por lo tanto, la concentración de sTfR generada por la escisión de los receptores de transferrina unidos a las células es incrementada en la deficiencia de hierro. Los marcadores hematológicos, incluyendo la concentración de hemoglobina, la concentración de hemoglobina corpuscular media, el volumen de glóbulos rojos promedio, y el contenido de hemoglobina reticulocitaria pueden ayudar a detectar anomalías si la anemia está presente (9, 14).
Debe notarse, que la ferritina del suero es una proteína reactiva de fase aguda que es positivamente regulada por la inflamación. Curiosamente, la concentración de hepcidina del suero es también incrementada por la inflamación para limitar la disponibilidad del hierro a los patógenos. Por lo tanto, es importante incluir marcadores de la inflamación (p.ej., proteína-C reactiva, fibrinógeno) cuando se evalúe el estatus del hierro para descartar inflamación (14).
Interacción con Nutrientes
Vitamina A
La deficiencia de vitamina A frecuentemente coexiste con la deficiencia de hierro y puede exacerbar la anemia por deficiencia de hierro al alterar el metabolismo del hierro (15). Se ha mostrado que la suplementación con vitamina A tiene efectos beneficiales en la anemia por deficiencia de hierro y mejora el estatus nutricional del hierro entre niños y mujeres embarazadas (15, 16). La combinación de vitamina A y hierro parece reducir la anemia más efectivamente que el hierro o la vitamina A suplementarios por separado (17). La vitamina A puede facilitar la movilización del hierro de sitios de almacenaje hacia los glóbulos rojos en desarrollo para su incorporación en la hemoglobina (15, 16). Además, estudios en ratas han mostrado que la deficiencia de hierro altera los niveles de vitamina A del plasma e hígado (18, 19).
Cobre
Un estatus del cobre nutricional adecuado es necesario para el metabolismo normal del hierro y la formación de glóbulos rojos. La anemia es un signo clínico de la deficiencia de cobre, y se ha encontrado que el hierro se acumula en los hígados de animales deficientes de cobre, indicando que el cobre (vía ceruloplasmina que contiene cobre) es requerido para el transporte de hierro a la médula ósea para la formación de glóbulos rojos (20). La conexión entre la disponibilidad del cobre y el metabolismo del hierro ha sido también establecida en los humanos; la deficiencia de cobre puede llevar a la deficiencia secundaria de ceruloplasmina y a la sobrecarga de hierro hepático y/o cirrosis (21). La suplementación oral de cobre restaura los niveles normales de ceruloplasmina y la actividad de la ferroxidasa del plasma y corrige el trastorno del metabolismo del hierro en sujetos deficientes de cobre (22). Además, los infantes alimentados con formula alta en hierro absorben menos cobre que los infantes alimentados con formula baja en hierro, sugiriendo que las ingestas de hierro altas pueden interferir con la absorción de cobre en infantes (23).
Zinc
El zinc es esencial para mantener una eritropoyesis adecuada. Cuando la deficiencia de zinc coexiste con la deficiencia de hierro, esta puede exacerbar la anemia por deficiencia de hierro (24). Por otra parte, altas dosis de suplementos de hierro, tomados junto con suplementos de zinc en ayunas, pueden inhibir la absorción de zinc. Cuando son tomados con alimentos, el hierro suplementario parece no inhibir la absorción del zinc. Se ha encontrado que los alimentos fortificados con hierro perjudican la absorción del zinc (25, 26).
Calcio
La presencia de calcio disminuye la absorción de hierro de tanto fuentes no-hemo (es decir, la mayoría de los suplementos y fuentes alimenticias aparte de carnes, aves de corral, y mariscos) como de fuentes hemo (27). Sin embargo, la suplementación con calcio hasta por 12 semanas no se ha encontrado que cambie el estatus nutricional del hierro, probablemente debido a un incremento compensatorio en la absorción del hierro (28). Individuos que toman suplementos de hierro deben tomarlos con dos horas de diferencia de alimentos o suplementos ricos en calcio para maximizar la absorción del hierro.
Yodo
La anemia por deficiencia de hierro severa puede perjudicar el metabolismo tiroideo de las siguientes maneras: (1) al alterar la respuesta de la hormona estimulante de la tiroides de la glándula pituitaria; (2) al reducir la actividad de la peroxidasa tiroidea que cataliza la yodación de la tiroglobulina para la producción de las hormonas tiroideas; y (3) en el hígado al limitar la conversión de T4 a T3 incrementado la rotación de T3 y disminuyendo la unión de T3 a los receptores nucleares (29). Se estima que el bocio y la anemia por deficiencia de hierro coexiste en hasta un 25% de los niños en edad escolar en el oeste y norte de África (30). Un estudio controlado aleatorio en niños deficientes de hierro con bocio mostró una reducción mayor en el tamaño de la tiroides tras el consumo de sal yodada junto con 60 mg/día de hierro cuatro veces por semana en comparación al placebo (31). Intervenciones adicionales han confirmado que corrigiendo la anemia por deficiencia de hierro mejoró la eficacia de la suplementación con yodo para mitigar los desórdenes tiroideos (revisado en 29, 30).
Deficiencia
Niveles de deficiencia de hierro
La deficiencia de hierro es la más común de las deficiencias nutricionales en los EE.UU. y el mundo. Los niveles de deficiencia de hierro están listados a continuación de menos a más severa.
Agotamiento del suministro de hierro
Las reservas de hierro son agotadas, pero el suministro funcional del hierro no es limitado.
Deficiencia de hierro funcional temprana
Antes del desarrollo de la anemia aparente, el suministro funcional de hierro a los tejidos incluyendo la médula ósea, es inadecuado tanto como para deteriorar la eritropoyesis.
Anemia por deficiencia de hierro
Por definición, la anemia está presente cuando las concentraciones de hemoglobina individual caen por debajo de dos desviaciones estándar de distribución del promedio para la hemoglobina en una población sana del mismo sexo y edad y que viven a la misma altitud (32). En el 2013, la anemia por deficiencia de hierro fue la causa principal de años vividos con discapacidades en niños y adolescentes en los 50 países más poblados. Los países con la prevalencia más alta de anemia por deficiencia de hierro en individuos menores de 19 años fueron Afganistán (41%) y Yemen (39.8%); India contribuyó con el mayor número de casos de anemia (147.9 millones). Se estimó la prevalencia en los EE.UU. en un 19.3% con cerca de 16 millones de casos de anemia por deficiencia de hierro en niños y adolescentes (33).
La anemia por deficiencia de hierro ocurre cuando existe hierro inadecuado para soportar la formación de glóbulos rojos normal. La anemia de la deficiencia de hierro es caracterizada usualmente como microcítica e hipocrómica, es decir que los glóbulos rojos son considerablemente más pequeños que los normales y su contenido de hemoglobina es disminuido tal que son más pálidos de lo normal. En esta etapa de la deficiencia de hierro, los síntomas pueden ser el resultado de un insuficiente aporte de oxígeno a causa de la anemia y/o a una función subóptima de las enzimas dependientes de hierro. Cambios en los parámetros hematológicos son usados en el diagnóstico clínico de la anemia por deficiencia de hierro (véase Evaluación del estatus del hierro). Es importante recordar que la deficiencia de hierro no es la única causa de anemia y que el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de hierro únicamente sobre las bases de la anemia puede conducir a un mal diagnóstico o a un tratamiento inapropiado de la causa subyacente (34). Véase también los artículos en Folato y Vitamina B12 para información sobre otras causas nutricionales de la anemia.
Síntomas de la deficiencia de hierro
La mayoría de los síntomas de la deficiencia de hierro son el resultado de la anemia asociada y puede incluir fatiga, ritmo cardíaco acelerado, palpitaciones y respiración acelerada al realizar esfuerzo. La deficiencia de hierro perjudica el desempeño atlético y la capacidad de realizar trabajo físico en varias formas. En la anemia por deficiencia de hierro, el contenido de hemoglobina reducido de los glóbulos rojos resulta en un menor suministro de oxígeno a los tejidos activos. Los niveles disminuidos de mioglobina en las células musculares limitan la cantidad de oxígeno que puede ser entregado a las mitocondrias para el metabolismo oxidativo. El agotamiento de hierro puede también disminuir la capacidad oxidativa del musculo al disminuir el contenido mitocondrial de citocromos y otras enzimas dependientes de hierro requeridas para el transporte de electrones y la síntesis de ATP (véase Función) (35).
Una función tiroidea pobre y una síntesis de la hormona tiroidea deteriorada son propensas a interrumpir la habilidad para mantener una temperatura corporal normal al exponerse al frío en individuos con deficiencia de hierro (véase Función). La deficiencia de hierro puede también alterar a la fagocitosis de neutrófilos y la actividad microbiana y las respuestas proliferativas de linfocitos-T a la infección (1). La anemia por deficiencia de hierro severa puede resultar en uñas quebradizas con forma de cuchara, llagas en las comisuras de la boca, atrofia de las papilas gustativas y una lengua adolorida. En raros casos, la anemia por deficiencia de hierro avanzada puede causar dificultad al tragar debido a la formación de membranas de tejido en la garganta y esófago debido a la degradación de los músculos faríngeos (36). El desarrollo de membranas esofágicas, también conocido como síndrome Plummer-Vinson, puede requerir de una predisposición genética además de la deficiencia de hierro. Se ha mostrado que la deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro en la niñez temprana perjudican el desarrollo psicomotor e inducen alteraciones cognitivas y de comportamiento a largo y corto plazo (revisado en 37). Además, la pica, un trastorno del comportamiento caracterizado por el consumo de objetos no alimenticios, puede ser un síntoma y una causa de la deficiencia de hierro (38).
Individuos en un riesgo incrementado de deficiencia de hierro
Grupos de etapas de la vida con mayores requisitos
Neonatos e infantes de hasta seis meses de edad: Suministros corporales maternos de hierro inadecuados y la anemia durante el embarazo pueden reducir la duración del periodo de gestación y el peso al nacer; recién nacidos prematuros y/o con bajo peso al nacer están en un riesgo mayor de padecer anemia por deficiencia de hierro (14). Las complicaciones del embarazo, incluyendo la preeclampsia y la diabetes mellitus gestacional, pueden llevar también a suministros de hierro bajos en infantes prematuros y a término (14).
La mayoría de los 150 a 250 mg de hierro presentes en un recién nacido de termino completo saludable son acumulados durante el tercer trimestre del embarazo y son suficientes para los primeros cuatro a seis meses de vida (34). Los suministros de hierro son esenciales para los infantes de menos de seis meses de edad porque la leche materna es relativamente pobre en hierro (0.2 mg/L-04 mg/L), y la absorción intestinal del hierro permanece bajo hasta los seis meses de edad. Los requerimientos altos de hierro durante este periodo de índices de crecimiento rápido y sostenido pueden empeorar el déficit de hierro del cuerpo en infantes prematuros (14). Además, una revisión de ensayos controlados aleatorios sugirió que los infantes con una sujeción temprana del cordón umbilical (≤1 min después del nacimiento) son por lo menos dos veces más propensos a ser deficientes de hierro a los tres o seis meses en comparación con aquellos con una sujeción del cordón tardía (39). Sin embargo, recién nacidos saludables de termino completo tienen menos necesidad de fuentes externas de hierro antes de los seis meses de edad (1).
Infantes y niños con edades de entre 6 meses y 3 años: Los suministros de hierro de un infante de termino completo son usualmente suficientes para durar por los primeros meses de vida, pero existe un riesgo incrementado de deficiencia de hierro para los infantes mayores de seis meses (1). Dada la necesidad sostenida de hierro para aumentar la masa de tejido, el volumen de sangre y reponer las reservas de hierro, la ingesta diaria recomendada (IDR) para el hierro es de 11 mg/día para infantes de entre siete a 12 meses de edad, establecida por el Instituto de Medicina de los EE.UU. (véase Tabla 1).
La IDR del hierro es de 7 mg/día para niños de entre 1 y 3 años de edad. Basada en datos de la Encuesta de Examinación Nacional de Salud y Nutrición de EE.UU. (NHANES) de 1999-2002, la prevalencia de una deficiencia de hierro en niños de 12 a 15 meses de edad varia de un 6.6%-15.2%, y la prevalencia de la anemia por deficiencia de hierro es de 0.9%-4.4%, dependiendo de la etnicidad y estatus económico (14).
Debe notarse que la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Academia Americana de Pediatras recomiendan una detección universal para la anemia a la edad de un año. Sin embargo, un reporte reciente por la Fuerza de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE. UU. (USPSTF por sus siglas en inglés (US Preventive Services Task Force)) declaró que existe insuficiente evidencia para evaluar los beneficios contra los perjuicios de la detección (34, 40).
Adolescentes: El inicio de la adolescencia es un periodo de crecimiento rápido. La pérdida de sangre que acompaña a la menstruación en mujeres adolescentes se suma al requerimiento incrementado de hierro de la adolescencia (1). La IDR del hierro es de 11 mg/día y 15 mg/día para adolescentes varones y mujeres respectivamente (véase Tabla 1).
Mujeres no embarazadas en edad de procrear: Basado en datos del NHANES del 2003-2006, el porcentaje de mujeres estadounidenses con dos o tres marcadores del estatus de hierro (es decir, hemoglobina, ferritina, y % de saturación de transferrina) por debajo de los valores de corte para la deficiencia fue 9.8% en mujeres no embarazadas (41).
El uso de anticonceptivos orales disminuye la pérdida de sangre menstrual y está por lo tanto asociado con el mejoramiento del estatus del hierro en comparación a los dispositivos intrauterinos (bobina de cobre) (1).
El amamantamiento está asociado con necesidades dietarías menores de hierro, permitiendo la repleción de las reservas de hierro agotadas durante el embarazo y parto. Sin embargo, la repleción de hierro puede ser incompleto en mujeres con partos frecuentes las cuales están por lo tanto en un riesgo incrementado de deficiencia de hierro (41).
Mujeres embarazadas: El requerimiento de hierro es significantemente incrementado durante el embarazo debido a un incremento en la utilización de hierro por el feto y placenta en desarrollo, como también por la expansión del volumen sanguíneo (42). Un análisis de datos del NHANES 2005-2006 encontró que el 18.1% de las mujeres embarazadas (edad promedio, 27.5 años) estaban deficientes de hierro, evaluado por la relación logarítmica del receptor de transferrina soluble a la ferritina del suero (43). La prevalencia de la deficiencia de hierro fue mayor durante el segundo (20.7%) y tercer (29.7%) trimestre en comparación con el primer trimestre (4.5%) de gestación. Además, se encontró que la deficiencia de hierro en el embarazo era más prevalente en mexicanas (23.6%) y afroamericanas (29.6%) que en americanas caucásicas no hispanas (13.9%) (43).
Individuos con pérdida crónica de sangre
El sangramiento crónico o la pérdida aguda de sangre puede resultar en deficiencia de hierro. Un milímetro (ml) de sangre con una concentración de hemoglobina de 150 g/L contiene 0.5 mg de hierro. Es así como la pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre puede derivar en una deficiencia de hierro.
Infestación parasítica: Una causa común de la pérdida crónica de sangre y de la deficiencia de hierro en países en vías de desarrollo es la infección con parásitos intestinales (44).
Donación frecuente de sangre: Las personas que donan sangre con frecuencia, especialmente las mujeres en menstruación pudiesen necesitar incrementar su ingesta de hierro para prevenir su deficiencia ya que cada 500 ml de sangre donada contienen entre 200 y 250 mg de hierro (45, 46).
Ejercicio regular intenso: Se ha encontrado que las pérdidas diarias de hierro son mayores en atletas involucrados en entrenamientos de resistencia intensos. Esto puede deberse a la expansión de la masa de células sanguíneas y masa muscular, al incremento en el sangrado microscópico del tracto gastrointestinal (con el uso regular de fármacos antiinflamatorios) o al aumento en la fragilidad y hemólisis de glóbulos rojos (47). La Junta de Nutrición y Alimentos estima que el requerimiento promedio de hierro puede ser un 30% más alto para aquellos que realizan ejercicio intenso con regularidad (25).
Individuos con absorción incrementada de hierro
Enfermedad celiaca: La enfermedad celiaca (celiaquía) es un trastorno autoinmune el cual se estima ocurre en 1% de la población. Cuando las personas con enfermedad celiaca consumen alimentos o productos que contienen gluten, la respuesta del sistema inmune daña la mucosa intestinal, lo que puede resultar en malabsorción de nutrientes y anemia por deficiencia de hierro (48).
Gastritis atrófica: Esta condición esta usualmente asociada con la presencia de anticuerpos dirigidos hacia las células estomacales y ha sido implicada en la anemia perniciosa (véase el artículo en Vitamina B12). La gastritis atrófica simultáneamente perjudica la absorción de vitamina B12 y hierro; sin embargo, en mujeres que menstrúan, la deficiencia de hierro puede ocurrir años antes del agotamiento de las reservas corporales de vitamina B12 (47).
Infección con Helicobacter pylori: La infección con H. pylori está asociada con la anemia por deficiencia de hierro, especialmente en niños, incluso en la ausencia de sangrado gastrointestinal. Datos del NHANES 2000-2001 en individuos mayores de tres años mostro que la presencia de deficiencia de hierro (basada en las concentraciones de ferritina del suero) era 40% más prevalente en aquellos infectados con H. pylori que en los individuos sin H. pylori (49). El sangrado intestinal oculto y la competición por hierro dietario de parte de las bacterias puede explicar la deficiencia de hierro en individuos infectados. Además, la infección con Helicobacter pylori puede también jugar un papel en la patogénesis de la gastritis atrófica (47).
Enfermedades intestinales inflamatorias (EII): la anemia por deficiencia de hierro es comúnmente reportada entre pacientes con EII (p.ej., la colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), probablemente debido a tanto la absorción intestinal alterada del hierro como a la pérdida de sangre de la mucosa ulcerada (50).
Cirugía de derivación gástrica: algunos tipos de cirugía de derivación (bariátrica) gástrica incrementan el riesgo de la deficiencia de hierro al causar malabsorción de hierro, entre otros nutrientes (51).
Obesidad: Una asociación inversa entre el peso corporal y el estatus del hierro ha sido reportada en varios estudios basados en la observación en niños y adultos (52, 53). Una mayor expresión de la hepcidina en personas obesas puede perjudicar la absorción de hierro a pesar de una ingesta dietaría adecuada de hierro. La pérdida de peso podría disminuir la concentración de hepcidina del suero y mejorar el estatus del hierro en individuos obesos (9).
Anemia por enfermedad crónica: la inflamación crónica y aguda puede conducir a concentraciones circulantes de hierro anormalmente bajas y al desarrollo de la anemia. Este tipo de anemia por inflamación, también conocida como anemia por enfermedad crónica (AEC), es comúnmente observada en desordenes inflamatorios, cáncer, enfermedad crítica, trauma, infección crónica, e infestación parasítica. Se piensa que la anemia se desarrolla porque la absorción de hierro dietario y la movilización del hierro de las reservas del cuerpo son inhibidas por la regulación positiva de la hepcidina inducida por la inflamación (véase también Regulación sistémica de la homeostasis del hierro) (9).
Otras causas de la deficiencia de hierro
Dieta vegetariana con fuentes inadecuadas de hierro: Debido a que el hierro de origen vegetal (hierro no hemo) es menos eficientemente absorbido que aquel de origen animal (véase Fuentes), la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina (IOM) de los EE.UU. estimó que la biodisponibilidad del hierro proveniente de dietas vegetarianas fue de solo 10% en comparación al 18% proveniente de una dieta occidental mixta. Por lo tanto, la ingesta diaria recomendada (IDR) del hierro para los individuos que consumen una dieta vegetariana completamente puede ser 1.8 veces mayor que la IDR para los no vegetarianos (25). Sin embargo, una dieta vegetariana no parece estar asociada con un riesgo incrementado de deficiencia de hierro cuando esta incluye granos enteros, legumbres, nueces, semillas, frutos secos, cereal fortificado con hierro, y vegetales de hoja verde (véase Fuentes) (54).
Enfermedad renal crónica (ERC): Las pérdidas de hierro en pacientes con ERC son debido a la significante pérdida de sangre gastrointestinal (1.2 L de sangre perdida/año correspondiente a ~400 mg de hierro/año) en comparación con individuos con una función renal normal (0.83 mL de sangre perdida/año correspondiente a ~100 mg hierro/año). Las pérdidas de sangre estimadas son incluso mayores en pacientes en hemodiálisis, y las pérdidas de hierro pueden ser de entre 1,000 a 2,000 mg/año o más. La inflamación persistente en pacientes con ERC puede también contribuir al suministro inadecuado de hierro para la formación de glóbulos rojos a pesar de existir reservas de hierro adecuadas (55).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La IDR fue revisada en el 2001 y se basa en la prevención de una deficiencia de hierro y en la mantención de depósitos de hierro adecuados, en individuos que consumen una dieta mixta (Tabla 1; 25).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (mg/día) | Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 0.27 (IA) | 0.27 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 11 | 11 |
| Niños | 1-3 años | 7 | 7 |
| Niños | 4-8 años | 10 | 10 |
| Niños | 9-13 años | 8 | 8 |
| Adolescentes | 14-18 años | 11 | 15 |
| Adultos | 19-50 años | 8 | 18 |
| Adultos | 51 años y más | 8 | 8 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 27 |
| Período de lactancia | 18 años y menores | - | 10 |
| Período de lactancia | 19 años y más | - | 9 |
Prevención de Enfermedades
La prevención o alivio de la deficiencia de hierro o de la anemia por deficiencia de hierro puede limitar el impacto de la insuficiencia de hierro y la eritropoyesis defectuosa en las condiciones de salud y enfermedades siguientes.
Deterioro del desarrollo psicomotor, cognitivo, e intelectual en los niños
El hierro es crítico para el desarrollo del sistema nervioso central, y se piensa que la deficiencia de hierro es especialmente perjudicial durante los períodos prenatal y postnatal temprano. Las enzimas dependientes de hierro son requeridas para la mielinización nerviosa, la síntesis de neurotransmisores, y el metabolismo energético neuronal normal (56). La mayoría de los estudios basados en la observación han encontrado relaciones entre la deficiencia de hierro — con o sin anemia — en niños y el desarrollo cognitivo pobre, el rendimiento escolar escaso y patrones de comportamiento anormales (revisado en 37). Si los déficits psicomotores y mentales pueden ser atribuidos a la falta de hierro, solo, o al efecto combinado de la deficiencia de hierro y bajas concentraciones de hemoglobina — como en la anemia por deficiencia de hierro y la anemia por inflamación — en la niñez temprana permanece sin estar claro (14).
Una revisión sistemática reciente de seis ensayos controlados con placebo de menor magnitud (publicados entre 1978 y 1989) en niños con anemia por deficiencia de hierro menores de 27 meses no encontró evidencia convincente de que la terapia con hierro (por menos de 11 días) tuviera algún efecto consistente sobre las mediciones del desarrollo psicomotor y mental en los 30 días posteriores al inicio del tratamiento (57). Solo un ensayo aleatorio, doble ciego, en infantes anémicos deficientes de hierro examinó el impacto de la terapia con hierro por cuatro meses y encontró un beneficio significante en los índices de desarrollo cognitivo que necesitan ser confirmado (58). Una revisión de cinco ensayos controlados aleatorios en infantes deficientes de hierro no anémicos (0-9 meses de edad) sugirió un mejoramiento en el desarrollo psicomotor (pero no mental) durante los primeros 18 meses de vida (59). La suplementación en la infancia temprana (4 a 6 meses) también falló en demostrar algún efecto a largo plazo en el rendimiento cognitivo y en el rendimiento escolar a la edad de 9 años en comparación al placebo (60). En la actualidad, evidencia que apoye algún beneficio de la terapia con hierro sobre los resultados del neurodesarrollo en infantes con deficiencia de hierro, con o sin anemia, permanece limitada.
La terapia con hierro podría ser más efectiva en mejorar los resultados cognitivos en niños mayores con anemia y/o deficiencia de hierro. Una revisión sistemática de 17 ensayos controlados aleatorios encontró que la suplementación con hierro no tuvo efecto en el desarrollo mental de niños menores de 27 meses, pero modestamente mejoró las puntuaciones del desarrollo mental en niños mayores de siete años de edad (61). Un meta-análisis más reciente de ensayos controlados aleatorios en niños mayores de seis años, adolescentes, y mujeres con deficiencia de hierro, anemia, y anemia por deficiencia de hierro sugirió que el hierro suplementario pudo mejorar la atención y concentración independientemente del estatus de hierro de los participantes (62). Una mejora potencial en las puntuaciones del coeficiente intelectual con la terapia de hierro fue también reportada en participantes anémicos independientemente de sus estatus de hierro. No se observaron beneficios adicionales con respecto a las medidas del rendimiento de la memoria, la función psicomotora, y logros escolares.
Alteraciones en las funciones cerebrales debido a la deficiencia de hierro son más propensas a ser resistentes a la terapia con hierro cuando estas ocurren en la niñez temprana. Consecuencias a largo plazo de la deficiencia de hierro en la vida temprana pueden incluir logros socioeconómicos pobres y un riesgo incrementado de ciertas psicopatologías, incluyendo ansiedad, depresión, y esquizofrenia (56).
Resultados adversos del embarazo
Estudios epidemiológicos aportan fuerte evidencia de una asociación entre la anemia severa en mujeres embarazadas y los resultados adversos del embarazo, como el bajo peso al nacer, nacimiento prematuro y la mortalidad materna y neonatal (63). Aunque la deficiencia de hierro puede ser un factor contribuyente principal de la anemia severa, evidencia de que la anemia por deficiencia de hierro cause resultados pobres en el embarazo es aún escaza. Además, se demostró que la suplementación con hierro durante el embarazo mejoró el estatus del hierro y los parámetros hematológicos en mujeres, pero falló en reducir significantemente los resultados adversos del embarazo, incluyendo peso bajo al nacer y/o nacimiento prematuro, muerte neonatal, y anomalías congénitas (64). Además, la suplementación rutinaria durante el embarazo no tuvo efecto en la duración de la gestación o en los puntajes Apgar (40). Sin embargo, la mayoría de los expertos consideran al control de la anemia materna como una parte importante del cuidado de salud neonatal, y el Instituto de Medicina recomienda someterse a la detección de anemia en cada trimestre del embarazo (65).
El requerimiento de hierro se incrementa mayormente en el segundo y tercer trimestre, y la IDR para mujeres embarazadas es de 27 mg/día de hierro (véase La Ingesta Diaria Recomendada) (25). El Colegio Americano de Obstetricias y Ginecólogos recomienda la detección de anemia en todas las mujeres embarazadas y recomienda la suplementación de hierro cuando es necesaria (66). Sin embargo, la Fuerza de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE. UU. (40) y la Academia Americana de Médicos de Familia (67) consideran que la evidencia para evaluar los perjuicios y beneficios de la detección de anemia por deficiencia de hierro y de la suplementación con hierro durante el embarazo es escaza.
En regiones donde la malaria es endémica, sin embargo, la suplementación con hierro puede mejorar los resultados del embarazo cuando es proporcionada en conjunto con medidas de prevención y manejo de la malaria. Dos ensayos aleatorios controlados con placebo recientes fallaron en encontrar un incremento del riesgo de infección con malaria en tanto mujeres embarazadas deficientes de hierro como aquellas repletas de hierro suplementadas con hierro, apoyando el uso de la suplementación universal con hierro en países donde la malaria es endémica los cuales adoptan tratamientos intermitentes preventivos para la malaria (68, 69).
Toxicidad por plomo
Los niños crónicamente expuestos al plomo, incluso en pequeñas cantidades, son más propensos a desarrollar dificultades de aprendizaje, problemas de comportamiento, y tienen bajos cocientes intelectuales. Déficits en el crecimiento y desarrollo neurológico pueden ocurrir en los infantes de mujeres expuestas al plomo durante el embarazo y periodo de lactancia. En los adultos, la toxicidad por plomo puede resultar en daño renal y presión sanguínea alta. Aunque el uso de plomo en pinturas, gasolina, y latas para alimentos ha sido descontinuado en los EE.UU., la toxicidad por plomo continúa siendo un problema de salud importante, especialmente en niños que viven en el centro de las ciudades (70). En el 2012, el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades Estadounidense estableció el valor de referencia para la concentración de plomo en la sangre en 5 microgramos por decilitro (μg/dL) para identificar niños en riesgo. Sin embargo, no existe una concentración de plomo en la sangre conocida por debajo de la cual niños pueden estar 100% seguros (71).
La deficiencia de hierro y el envenenamiento por plomo comparten un cierto número de los mismos factores de riesgo, incluyendo un estatus socioeconómico bajo, grupos étnicos minoritarios y la residencia en áreas urbanas. La deficiencia de hierro puede incrementar el riesgo de envenenamiento por plomo en niños, especialmente al incrementar la absorción intestinal de plomo a través del transportador intestinal DMT1 (72). Sin embargo, el uso de la suplementación con hierro en el envenenamiento por plomo podría ser reservado para niños verdaderamente deficientes de hierro o para niños repletos de hierro con exposición crónica al plomo (p.ej., aquellos que viven en una vivienda expuesta al plomo) (72).
Tratamiento de Enfermedades
Síndrome de piernas inquietas
El síndrome de piernas inquietas (SPI; también llamado la enfermedad de Willis-Ekbom) es un trastorno de movimiento neurológico de etiología desconocida. Las personas con SPI experimentan sensaciones desagradables las que resultan en una irresistible urgencia por mover sus piernas y un alivio transitorio con el movimiento. Estas sensaciones son más comunes al descasar y con frecuencia interfieren con el sueño (73). La prevalencia del SPI es más alta en mujeres que en hombres e incrementa con la edad (74). Este síndrome parece ser heredado en aproximadamente el 50% de los pacientes, pero también ha sido relacionado con la insuficiencia renal crónica (73). La deficiencia de hierro puede estar involucrada en el desarrollo de SPI, posiblemente al afectar la actividad de la tirosina hidroxilasa, una enzima dependiente de hierro que limita la velocidad en la síntesis del neurotransmisor, dopamina (74). El manejo del SPI incluye la terapia con hierro y el uso de fármacos como los agonistas dopaminérgicos (73). Evidencia clínica reciente es insuficiente para evaluar si la terapia con hierro puede ayudar a aliviar alguno de los síntomas del SPI (74). Sin embargo, la Junta Asesora Médica de la Fundación del Síndrome de la Enfermedad de Willis-Ekbom sugiere que el estatus del hierro debe ser evaluado en todos los pacientes con SPI, y que la terapia son hierro debe intentarse caso por caso en aquellos que podrían beneficiarse de ella (73).
Fuentes
Fuentes alimenticias
La cantidad de hierro de los alimentos o suplementos que es absorbida y usada por el cuerpo es influenciada por el estatus nutricional del hierro del individuo y si el hierro está o no en la forma hemo. Debido a que es absorbido por un mecanismo diferente al del hierro no hemo, el hierro hemo es absorbido más rápido y su absorción es menos afectada por otros factores dietarios (2). En un intento por mejorar el estatus de hierro del cuerpo, la absorción del hierro es mayor en individuos que están anémicos o deficientes de hierro en comparación con individuos repletos de hierro.
Hierro hemo
El hierro hemo proviene principalmente de la hemoglobina y mioglobina en la carne, aves de corral y pescado. Aunque el hierro hemo representa sólo entre el 10% y 15% del hierro encontrado en la dieta, puede aportar hasta un tercio del hierro dietario total absorbido (54). La absorción del hierro hemo esta menos influenciada por otros factores dietarios que el hierro no hemo (27).
Hierro no hemo
Las plantas, productos lácteos, la carne y las sales de hierro agregadas a los alimentos y suplementos son todas fuentes de hierro no hemo. La absorción del hierro no hemo está fuertemente influenciada por potenciadores e inhibidores presentes en una misma comida (27).
Potenciadores de la absorción de hierro no hemo
- Vitamina C (ácido ascórbico): La vitamina C potencia fuertemente la absorción del hierro no hemo al reducir el hierro férrico dietario (Fe3+) a hierro ferroso (Fe2+), y al formar un complejo absorbible de hierro-ácido ascórbico (75).
- Otros ácidos orgánicos: Los ácidos cítrico, málico, tartárico y láctico tienen algunos efectos estimulantes sobre la absorción de hierro no hemo (1).
- Carne, aves de corral, y pescado: Además de aportar hierro hemo altamente absorbible, la carne, el pescado y las aves de corral también estimulan la absorción de hierro no hemo. El mecanismo para esta estimulación de la absorción del hierro no hemo aún no está claro (1, 25).
Inhibidores de la absorción de hierro no hemo
- Acido fítico (fitato): El ácido fítico, presente en legumbres, granos enteros, nueces y semillas, inhibe la absorción de hierro no hemo, probablemente al unirse a él. Pequeñas cantidades de ácido fítico (5 a 10 mg) pueden reducir la absorción de hierro no hemo en un 50%. Se ha demostrado que la absorción de hierro de legumbres, como frijoles de soya, frijoles negros, lentejas, frijoles mung, y guisantes, es tan baja como 2% (25). La preparación de alimentos, incluyendo el remojo, germinación, fermentación y cocción, puede ayudar a eliminar o degradar el ácido fítico (27).
- Compuestos polifenólicos:Los compuestos polifenólicos en el café, té negro, y te de hiervas pueden inhibir marcadamente la absorción del hierro no hemo (76). Este efecto puede ser reducido por la presencia de vitamina C (27, 77).
- Proteína de soya: La proteína de soya, como la encontrada en el tofu, tiene un efecto inhibidor sobre la absorción de hierro que es solo parcialmente relacionada con su contenido de ácido fítico (27, 77).
- Calcio: El calcio parece afectar la absorción de hierro de tanto fuentes hemo como no hemo. Sin embargo, su efecto parece ser limitado cuando uno consume una amplia variedad de alimentos con niveles variados de promotores e inhibidores de la absorción de hierro (27).
Encuestas nacionales en los EE.UU. han indicado que la ingesta dietaría promedio de hierro es de 16 a 18 mg/día en hombres, 12 mg/día en mujeres pre- y postmenopáusicas, y alrededor de 15 mg/día en mujeres embarazadas (25). De esta manera, la mayoría de las mujeres premenopáusicas y embarazadas en los EE.UU. consumen menos que la IDR del hierro, y muchos hombres consumen más que la IDR (véase La Ingesta Diaria Recomendada). En los EE.UU., la mayoría de los productos con granos se fortifican con hierro no hemo. El contenido de hierro de algunos alimentos relativamente ricos en hierro se muestra en miligramos (mg) en la Tabla 2. Para más información sobre el contenido de nutrientes de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.
Suplementos
Los suplementos de hierro están indicados para la prevención y tratamiento de la deficiencia de hierro y anemia por deficiencia de hierro. Los individuos que no están en riesgo de una deficiencia de hierro (p.ej., hombres adultos y mujeres postmenopáusicas) no deben consumir suplementos de hierro sin la evaluación médica apropiada. Una serie de suplementos de hierro se encuentran disponibles, y diferentes formas aportan distintas proporciones de hierro elemental. El sulfato ferroso heptahidrato es 20% hierro elemental; el sulfato ferroso monohidrato es un 33% hierro elemental; el gluconato ferroso es un 12% hierro elemental; y el fumarato ferroso es un 33% hierro elemental. Salvo que se indique lo contrario, el hierro discutido en este artículo es hierro elemental.
Sobrecarga de Hierro
La desregulación de la absorción intestinal de hierro resulta en una sobrecarga de hierro debido a que el cuerpo no puede excretar el exceso de hierro (2). Sin embargo, la sobrecarga de hierro debido a la suplementación de hierro es muy rara en individuos sanos sin una predisposición genética. Varios trastornos genéticos pueden llevar a la acumulación patológica del hierro en el cuerpo a pesar de la ingesta normal de hierro. La suplementación en individuos que no son deficientes de hierro debe ser evitada debido a la frecuencia de enfermedades hereditarias no detectadas y a preocupaciones recientes con respecto a los efectos más sutiles de la ingesta crónica de hierro en exceso (véase Enfermedades asociadas con la sobrecarga de hierro).
Enfermedades hereditarias de la sobrecarga de hierro
Hemocromatosis hereditaria
La hemocromatosis hereditaria (HH) hace referencia a trastornos autosómicos recesivos de aparición tardía del metabolismo del hierro que resultan en una acumulación de hierro en el hígado, corazón, otros tejidos. Estos trastornos pueden llevar a cirrosis hepática, diabetes mellitus, cardiomiopatía (daño del músculo cardíaco), hipogonadismo, artropatía (problemas en las articulaciones), y un incremento en la pigmentación de la piel (revisado en 78). Existen cuatro tipos principales de HH, los que se clasifican de acuerdo al gen específico que se encuentra mutado. El tipo más común de HH, denominado Tipo 1 o HH ligada a HFE, es el resultado de mutaciones en el gen HFE (79, 80). La mayoría de los casos de HH Tipo 1 son homocigotos para la mutación C282Y G>A (rs1800560) en el gen HFE. Otra mutación encontrada en el 4% de los pacientes con HH Tipo 1 es H63D C>G (rs1799945) en el gen HFE. Se piensa que la proteína codificada por el gen HFE juega un papel en la regulación de la absorción intestinal de hierro dietario y en la detección de las reservas de hierro del cuerpo (81). Las mutaciones del gen HFE están asociadas con una absorción celular incrementada de hierro. Con un inicio típico de la enfermedad antes de los 30 años, la hemocromatosis juvenil (HH Tipo 2) es mas mucho más rara que la HH Tipo 1 y resulta de mutaciones genéticas que afectan la función de la hemojuvelina (Tipo 2A) o de la hepcidina (Tipo 2B) (82). La HH Tipo 3 resulta de mutaciones en el gen del receptor 2 de la transferrina (TFR2), y la HH Tipo 4 (también llamada enfermedad de la ferroportina) resulta de mutaciones en el gen que codifica para la ferroportina-1 (SLC40A1), una proteína importante en la exportación de hierro de las células (véase Regulación). La HH Tipo 4 es el segundo trastorno de sobrecarga de hierro más común después de la HH Tipo 1 (78).
La sobrecarga de hierro en la HH es tratada por flebotomía, con la remoción de 500 ml de sangre cada vez, en intervalos determinados según la severidad de la sobrecarga de hierro. La terapia de quelación es una opción alterna para agotar el hierro en pacientes con HH que no pueden someterse a un tratamiento de flebotomía. A los individuos con HH se les aconseja que eviten el hierro suplementario, aunque generalmente no se les recomienda evitar alimentos ricos en hierro. Regímenes de altas dosis de vitamina C pueden empeorar la sobrecarga de hierro en pacientes con HH (75). El consumo de alcohol se desaconseja fuertemente debido al incremento en el riesgo de cirrosis hepática (83). Pruebas genéticas, las cuales requieren de una muestra de sangre, están disponibles para quienes puedan estar en riesgo de HH, como, por ejemplo, los individuos con historial familiar de hemocromatosis.
Otras condiciones hereditarias
Otros trastornos genéticos que conducen a la sobrecarga de hierro incluyen la aceruloplasminemia, hipotransferrinemia, la ataxia de Friedreich y la porfiria cutánea tardía (2).
Enfermedades de sobrecarga de hierro adquirida
La sobrecarga de hierro puede desarrollarse en individuos con varias anemias hereditarias que no son causadas por la deficiencia de hierro. La absorción dietaría excesiva de hierro puede ocurrir en respuesta a los continuos esfuerzos del cuerpo para formar glóbulos rojos. La beta-talasemia está caracterizada por la síntesis defectuosa de hemoglobina A debido a mutaciones en el gen de la β-globina. Pacientes afectados por la talasemia intermedia no requieren transfusión de sangre como lo hacen aquellos afectados por la forma más severa de la enfermedad (llamada talasemia mayor), sin embargo, desarrollan una sobrecarga de hierro debido a la absorción intestinal incrementada de hierro (84). Otros pacientes anémicos en riesgo de una sobrecarga de hierro incluyen aquellos con anemia sideroblástica, anemia hemolítica, deficiencia de piruvato quinasa y talasemia mayor, especialmente porque son tratados con numerosas transfusiones. Pacientes con esferocitosis hereditaria y talasemia menor usualmente no desarrollan sobrecargas de hierro a menos que sean mal diagnosticadas como si tuvieran una deficiencia de hierro y sean tratados con altas dosis de hierro por muchos años. La sobrecarga de hierro ha sido también asociada con la hemodiálisis y las enfermedades hepáticas crónicas (metabólicas, virales, y alcohólicas) (2).
Enfermedades asociadas con la sobrecarga de hierro
La deposición toxica de hierro en órganos vitales en la hemocromatosis hereditaria (HH) ha sido asociada con una incidencia incrementada de cáncer de hígado, diabetes mellitus tipo 2, y enfermedades neurodegenerativas. La sobrecarga de hierro podría también incrementar el riesgo de enfermedades crónicas en individuos sin HH. A pesar de todo, aún no se conoce completamente si la acumulación de tejido de hierro en aquellos que no se ven afectados por trastornos genéticos se debe a la ingesta alta de hierro en la dieta. (1).
Cáncer
La hemocromatosis hereditaria que está caracterizada por la acumulación hepática anormal de hierro es un factor de riesgo para el cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular; CHC). Se piensa que la acumulación de hierro funciona como un carcinógeno al incrementar el estrés oxidativo que causa daño a los lípidos, proteínas, y al ADN. Un meta-análisis de nueve estudios basados en la observación encontró un riesgo de CHC incrementado con la mutación C282Y en el gen HFE de los participantes saludables y pacientes con enfermedad hepática crónica (véase Sobrecarga de Hierro) (85). Otros meta-análisis han reportado asociaciones entre las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE y riesgos incrementados de cáncer en general (86, 87). Sin embargo, estudios que reporten sobre las mutaciones del gen HFE y el riesgo de cáncer en sitios extrahepáticos son escasos y/o inconsistentes. Algunos, pero no todos, los estudios basados en la observación encontraron asociaciones significantes entre la mutación C282Y y el riesgo de cáncer colorrectal (88), de mama (88, 89), y el cáncer epitelial de ovario (90). La presencia de la mutación H63D en el gen HFE fue ligada a un riesgo incrementado de leucemia (91, 92) y cáncer gástrico (93).
También se ha investigado si el hierro dietario alto podría incrementar el riesgo de cáncer en individuos sin hemocromatosis. El consumo de carnes rojas o procesadas (pero no carne blanca), ricas en hierro hemo, ha sido ligado a un riesgo incrementado de cáncer colorrectal (CCR) (94). La exposición a compuestos cancerígenos (llamados aminas heterocíclicas) generados cuando la carne es cocida a altas temperaturas y a los compuestos cancerígenos N-nitroso formados en el tracto gastrointestinal después del consumo de carne roja y procesada puede explicar tal asociación (95). Varios meta-análisis de estudios basados en la observación han también sugerido una asociación potencial del hierro hemo en la carne roja y el CCR (96-98). Esto ha sido explicado por una exposición incrementada de las células del colon a los compuestos N-nitroso potencialmente dañinos y a los productos finales de la peroxidación lipídica derivados de las reacciones hemo catalizadas por el hierro (99). Además, resultados recientes del estudio de Investigación Prospectiva Europea sobre el Cáncer y Nutrición (EPIC) de gran magnitud sugirieron un riesgo mayor de adenocarcinoma esofágico con altas ingestas de carnes rojas/procesadas y hierro hemo (100).
Enfermedades cardiovasculares
Estudios experimentales han sugerido un papel del estrés oxidativo inducido por el hierro en el daño a la pared de los vasos sanguíneos y el desarrollo de la aterosclerosis, que subyacen a la mayoría de las formas de enfermedades cardiovasculares (101). Sin embargo, estudios epidemiológicos del estatus de hierro nutricional y las enfermedades cardiovasculares en humanos han proporcionado resultados conflictivos. Una revisión sistemática reciente y meta-análisis de 17 estudios de cohorte prospectivos en 156,427 participantes (9,236 casos de enfermedad coronaria cardíaca [ECC] o infarto al miocardio [IM]) no encontraron evidencia para apoyar la existencia de asociaciones fuertes entre un cierto número de mediciones diferentes del estatus del hierro y ECC/MI (102). Solo los individuos en el tercil más alto de la saturación de transferrina del suero versus aquellos en el más bajo exhibieron una incidencia 18% menor de ECC/MI (102). Otro meta-análisis de 21 estudios prospectivos encontró que la saturación de transferrina del suero y el hierro del suero estaban inversamente asociados con el riesgo de ECC. Sin embargo, los autores notaron que la mayoría de los estudios no se ajustaron a los efectos de confusión de la inflamación (103). La revisión también reportó una asociación inversa entre la incidencia de ECC y la ingesta dietaría de hierro total, pero el hierro hemo dietario fue positivamente asociado con la incidencia de ECC (103). Aunque la relación entre los suministros de hierro y ECC/MI requiere de mayor clarificación, sería prudente para aquellos que no están en riesgo de deficiencia de hierro (p.ej., hombres adultos y mujeres postmenopáusicas) evitar la ingesta de hierro en exceso.
Diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico
Los individuos con hemocromatosis hereditaria (HH) son conocidos por estar en un riesgo mayor de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (104). Evidencia creciente también sugiere un papel del hierro en exceso en la patogénesis de la diabetes tipo 2 independiente de la hemocromatosis. Estudios de cohorte prospectivos, de corte transversal, y de caso-control han reportado un riesgo incrementado de diabetes tipo 2 (105) y de síndrome metabólico (106) con concentraciones altas de ferritina frente a las concentraciones bajas (que reflejan los suministros de hierro del cuerpo) después de ajustarse por la inflamación. Actualmente no está claro como otros índices del estatus del hierro se relacionan con el riesgo de diabetes tipo 2 (107-110). Se piensa que el estrés oxidativo inducido por la sobrecarga de hierro en pacientes con HH daña las células β pancreáticas y altera la secreción de insulina. En los sujetos sin HH, el exceso de hierro podría dañar el hígado, interfiriendo con el metabolismo de la glucosa y desencadenando resistencia a la insulina, en lugar de perjudicar la función de las células β (111, 112). Se ha mostrado que la eliminación de hierro por flebotomía mejora los parámetros metabólicos en sujetos con diabetes tipo 2 (113) y con síndrome metabólico (114). Ensayos controlados aleatorios adicionales son necesarios para determinar si la disminución de las reservas corporales de hierro ayudara en la prevención de diabetes tipo 2 y del síndrome metabólico.
Enfermedades neurodegenerativas
El hierro es requerido para la función cerebral y nerviosa normal a través de su participación en el metabolismo celular, como también en la síntesis de neurotransmisores y de mielina. La desregulación de la homeostasis del hierro ha sido observada en un cierto número de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA; la enfermedad de Lou Gehrig) (115-117). La acumulación anormal de hierro en el cerebro no parece ser una consecuencia del incremento de hierro dietario, sino más bien una interrupción en el complejo proceso de regulación celular del hierro (117). La acumulación cerebral de hierro puede resultar en un incremento en el estrés oxidativo, y el cerebro es particularmente susceptible al daño oxidativo. Los mecanismos detrás de la disrupción de la homeostasis del hierro en el cerebro de pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas son activamente investigados. Por ejemplo, estudios que usan modelos de ratones genéticamente modificados indicaron que la supresión de la expresión de la proteína precursora amiloide (APP) por la elevación en dirección 5’ del óxido nítrico (NO) (11) o por la perdida de la proteína tau (12) pudo perjudicar la exportación neuronal de hierro y resultar en la acumulación de hierro en regiones específicas del cerebro afectadas por la enfermedad de Parkinson. Un ensayo piloto, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con la enfermedad de Parkinson en etapa temprana demostró que la administración oral del quelante de hierro, deferiprona, por 12 meses redujo la deposición de hierro en la parte del cerebro llamada sustancia negra y mejoró el desempeño motor sin comprometer la homeostasis sistémica del hierro (118, 119).
Seguridad
Toxicidad
Sobredosis
La sobredosis accidental de productos que contienen hierro es la mayor causa individual de fatalidades por envenenamiento en niños menores de seis años de edad. Aunque la dosis oral letal de hierro elemental es aproximadamente de 180 a 250 mg/kg de peso corporal, considerablemente menos ha sido fatal. Los síntomas de toxicidad aguda pueden ocurrir con dosis de hierro de 20 a 60 mg/kg de peso corporal. La sobredosis de hierro es una situación de emergencia debido a que la severidad de la toxicidad del hierro se relaciona con la cantidad de hierro elemental absorbido. El envenenamiento agudo por hierro produce síntomas en cuatro etapas: (1) Entre una a seis horas de la ingesta, los síntomas pueden incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, heces de color negro, letargo, pulso acelerado y débil, baja presión sanguínea, fiebre, dificultad para respirar, y coma; (2) Si los síntomas no resultan inmediatamente fatales, los síntomas pueden desaparecer durante aproximadamente 24 horas; (3) Los síntomas pueden regresar de 12 a 48 horas después de la ingesta de hierro y pueden incluir signos severos de una falla en los siguientes sistemas de órganos: cardiovascular, renal, hepático, hematológico (sangre), y el sistema nervioso central; y (4) El daño a largo plazo al sistema nervioso central, al hígado (cirrosis) y estómago puede aparecer de dos a seis semanas después de la ingesta (25, 120).
Efectos adversos
En niveles terapéuticos usados para tratar la deficiencia de hierro, los suplementos de hierro pueden causar irritación gastrointestinal, náuseas, vómitos, diarrea, o constipación. Las heces con frecuencia aparecerán de color más oscuro. Los líquidos con hierro pueden teñir los dientes de manera temporal, pero diluyendo los líquidos ayuda a prevenir este efecto (120). Consumir suplementos de hierro con alimentos en vez de con el estómago vacío puede aliviar los efectos gastrointestinales (37). La Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina basó el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el hierro en la prevención de las molestias gastrointestinales (Tabla 3). El NM para adolescentes (14-18 años de edad) y adultos, incluyendo mujeres embarazadas y en amamantamiento, es de 45 mg/día. Se debe destacar que el NM no está pensado para ser aplicado a individuos en tratamiento con hierro bajo supervisión médica estricta. Los individuos con hemocromatosis hereditaria u otras condiciones de sobrecarga de hierro, así como los individuos con cirrosis alcohólica y otras enfermedades hepáticas, pueden experimentar efectos adversos con niveles de ingesta de hierro por debajo del NM (25).
| Grupo Etario | NM (mg/día) |
|---|---|
| Infantes 0-12 meses | 40 |
| Niños 1-13 años | 40 |
| Adolescentes 14-18 años | 45 |
| Adultos 19 años y más | 45 |
Interacción con drogas/fármacos
Los medicamentos que disminuyen la acidez del estómago, como los antiácidos, los antagonistas del receptor de histamina (H2) (p.ej., cimetidina, ranitidina), y los inhibidores de la bomba de protones (p.ej., omeprazole, lanzoprazole), pueden deteriorar la absorción de hierro. Tomar suplementos de hierro al mismo tiempo que los siguientes medicamentos puede resultar en una disminución en la absorción y la eficacia del medicamento: carbidopa y levodopa (Sinemet), levotiroxina (Synthroid, Levoxyl), metildopa (Aldomet), penicilamina (Cuprimine, Depen), quinilonas, tetraciclinas, y bifosfonatos (120). Por lo tanto, es mejor tomar estos medicamentos con dos horas de diferencia de los suplementos de hierro. La colestiramina (Questran) y el colestipol (Colestid), utilizados para disminuir los niveles de colesterol sanguíneo, también deben tomarse con al menos cuatro horas de diferencia de los suplementos de hierro ya que pueden interferir con la absorción de hierro (121). El alopurinol (Zyloprim), un medicamento utilizado para tratar la gota puede incrementar el almacenaje de hierro en el hígado y no debe utilizarse en combinación con suplementos de hierro.
¿Incrementa la suplementación con hierro el riesgo de malaria en regiones donde la malaria es endémica?
A pesar de las funciones criticas del hierro en el sistema inmune, la naturaleza de la relacione entre el estatus del hierro y la susceptibilidad a la infección, especialmente con respecto a la malaria, ha sido controversial. Debido a que la retención de hierro es un mecanismo de defensa reconocido contra los patógenos (véase Defensa de retención de hierro durante la infección) preocupaciones han sido planteadas con respecto a la seguridad de la suplementación con hierro, especialmente en niños repletos de hierro que viven en regiones donde la malaria es endémica (122).
La suplementación con hierro de niños que residen en los trópicos ha sido asociada con un riesgo incrementado de malaria clínica y otras infecciones como la neumonía (123, 124). Un ensayo controlado aleatorio en 24,076 niños (edades, 1-35 meses) viviendo en una región de malaria endémica del este de África (Tanzania) investigó los efectos del hierro y ácido fólico suplementarios, con o sin zinc, en comparación a los efectos del zinc solo o un placebo, en la mortalidad por todas las causas y las admisiones al hospital (125). Se encontró que la administración de hierro, ácido fólico, y/o zinc incrementaba el riesgo de efectos adversos serios, admisión al hospital, y muerte, y por lo tanto fue detenido prematuramente. Análisis subsecuentes del ensayo revelaron que los niños repletos de hierro fueron más propensos que los niños deficientes de hierro (con o sin anemia) a estar en riesgo de padecer efectos adversos después de la suplementación con hierro (125). Tal riesgo potencial de efectos adversos con una suplementación rutinaria de hierro no fue observado en niños de preescolar en lugares sin malaria (al sur de Nepal) (126).
Una revisión reciente de 35 ensayos indicó que la suplementación con hierro no incremento el riesgo de malaria clínica o de otras enfermedades parasitarias, infecciones, y mortalidad por todas las causas en niños viviendo en regiones de malaria endémica en las cuales la prevención y manejo de la malaria están disponibles (127). Además, un análisis agrupado de tres ensayos de alta cualidad demostró que el hierro suplementario en combinación con el tratamiento anti-malaria protegió a los niños contra la malaria clínica y mejoró los parámetros hematológicos (127). La Organización Mundial de la Salud (OMS) actualmente recomienda la provisión de la suplementación con hierro en infantes y niños, junto con las medidas de prevención de la malaria, diagnosis, y tratamiento en áreas de malaria endémica (128).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
El seguimiento de la IDR de hierro debiera aportar suficiente hierro para prevenir una deficiencia sin causar efectos adversos en la mayoría de los individuos. Aunque se puede obtener hierro suficiente a través de una dieta variada, una cantidad considerable de personas no consume hierro adecuado para prevenir una deficiencia. Un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% del valor diario (VD) de hierro aporta 18 mg de hierro elemental. Mientras que esta cantidad de hierro puede ser beneficiosa para mujeres premenopáusicas, está muy por encima de la IDR para hombres y mujeres postmenopáusicas.
Hombres adultos y mujeres postmenopáusicas
Ya que la hemocromatosis hereditaria es relativamente común y los efectos a largo plazo del hierro dietético en exceso sobre el riesgo de enfermedades crónicas aún no está claro, los hombres y mujeres postmenopáusicas que no se encuentran en riesgo de una deficiencia de hierro debieran tomar un suplemento multivitamínico/mineral sin hierro. Una serie de multivitamínicos formulados específicamente para hombres o personas por encima de los 50 años de edad, no contienen hierro.
Adultos mayores (>50 años)
Los depósitos de hierro moderadamente elevados podrían ser mucho más comunes que la deficiencia de hierro en individuos de mediana edad y mayores (129). Por lo tanto, los adultos mayores no debieran por lo general tomar suplementos nutricionales que contengan hierro a menos que hayan sido diagnosticados con deficiencia de hierro. Más aún, es extremadamente importante que se determine la causa subyacente de la deficiencia de hierro, más que simplemente tratarla con suplementos de hierro (véase La Ingesta Diaria Recomendada).
Autores y Críticos
Originalmente escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Marzo de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Enero de 2006 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Agosto de 2009 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Agosto de 2016 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Mayo de 2016 por:
Marianne Wessling-Resnick, Ph.D.
Profesor de Bioquímica Nutricional
Departamento de Genética y Enfermedades Complejas
Harvard T.H. Chan Escuela de Salud Publica
Traducido al Español en 2018 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
La actualización del articulo en el 2016 fue suscrita, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basilea, Suiza.
Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
Referencias
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Magnesio
Contenido
Resumen
- El magnesio es un mineral esencial y un cofactor para cientos de enzimas. El magnesio está involucrado en muchas vías fisiológicas, incluida la producción de energía, la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, el transporte de iones, la señalización celular y también tiene funciones estructurales. (Más información)
- La deficiencia severa de magnesio puede impedir la homeostasis de la vitamina D y el calcio. Ciertos individuos son más susceptibles a la deficiencia de magnesio, especialmente aquellos con trastornos gastrointestinales o renales, aquellos que sufren de alcoholismo crónico y personas mayores. (Más información)
- La ingesta dietética inadecuada y/o las bajas concentraciones séricas de magnesio se han asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis y trastornos metabólicos, incluidos el síndrome metabólico, la hipertensión y la diabetes mellitus tipo 2. Los estudios preliminares han demostrado que el magnesio mejoró la sensibilidad a la insulina en individuos con riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Los ensayos aleatorios controlados también han investigado el papel de los suplementos de magnesio en la prevención de complicaciones después de un accidente cerebrovascular o cirugía cardíaca. (Más información)
- El sulfato de magnesio se usa en la atención obstétrica para la prevención de convulsiones en mujeres embarazadas con preeclampsia o eclampsia. Los estudios de observación y los ensayos aleatorios controlados también respaldan el papel del magnesio en la prevención del daño cerebral en los bebés prematuros. (Más información)
- El uso de suplementos de magnesio se está explorando actualmente en el tratamiento de diversas afecciones, como hipertensión, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus tipo 2, asma, y dolor. (Más información)
- Aproximadamente la mitad de la población adulta de EE.UU. puede tener una ingesta insuficiente de magnesio para respaldar la adecuación nutricional. Las fuentes dietéticas ricas en magnesio incluyen verduras de hoja verde, granos sin refinar, legumbres, frijoles, y nueces. (Más información)
-
El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el magnesio suplementario es de 350 mg/día. Una ingesta excesiva de magnesio suplementario puede resultar en efectos adversos, especialmente en individuos con insuficiencia renal. (Más información)
El magnesio desempeña papeles importantes en la estructura y la función del cuerpo humano. El cuerpo humano adulto contiene aproximadamente 25 gramos (g) de magnesio. Alrededor del 50 al 60% de todo el magnesio en el cuerpo se encuentra en el esqueleto y el resto se encuentra en los tejidos blandos, principalmente en el músculo. El magnesio es el segundo catión intracelular más abundante después del potasio. La sangre contiene menos del 1% del magnesio corporal total. Sólo la forma libre e ionizada de magnesio (Mg2+) es fisiológicamente activa. El magnesio quelado y unido a proteínas sirve para tamponar el conjunto de magnesio ionizado libre (1).
Función
El magnesio participa en más de 300 reacciones metabólicas esenciales, algunas de las cuales se analizan a continuación (2).
Producción de energía
El metabolismo de carbohidratos y grasas para producir energía necesita de numerosas reacciones químicas dependientes de magnesio. El magnesio es requerido por la proteína sintetizadora de adenosina trifosfato (ATP) en la mitocondria. El ATP, es la molécula que aporta energía a casi todos los procesos metabólicos, y que encontramos principalmente en un complejo con magnesio (MgATP) (3).
Síntesis de moléculas esenciales
El metabolismo de carbohidratos y grasas para producir energía necesita de numerosas reacciones químicas dependientes de magnesio. El magnesio es requerido por la proteína sintetizadora de adenosina trifosfato (ATP) en la mitocondria. El ATP, es la molécula que aporta energía a casi todos los procesos metabólicos, y que encontramos principalmente en un complejo con magnesio (MgATP) (3).
Papeles estructurales
El magnesio desempeña un papel estructural en el hueso, en las membranas celulares, y en los cromosomas (3).
Transporte de iones a través de las membranas celulares
El magnesio es necesario para el transporte activo de iones como el potasio y el calcio a través de las membranas celulares. A través de su papel en los sistemas de transporte de iones, el magnesio altera la conducción de los impulsos nerviosos, la contracción muscular, y el ritmo cardíaco normal (3).
Señalización celular
La señalización celular requiere MgATP para la fosforilación de proteínas y la formación de la molécula de señalización celular, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). El cAMP está involucrado en muchos procesos, incluida la secreción de hormona paratiroidea (PTH) de las glándulas paratiroides (consulte los artículos sobre Vitamina D y Calcio para obtener información sobre el papel de la PTH en el cuerpo) (3).
Migración celular
Los niveles de calcio y magnesio en el fluido que rodea a las células afecta la migración de una serie de distintos tipos celulares. Tales efectos en la migración celular pueden ser importantes en la sanación de heridas (3).
Interacción con nutrientes
Zinc
Altas dosis de zinc en forma suplementaria aparentemente interfieren con la absorción de magnesio. Un estudio informó que los suplementos de zinc de 142 mg/día (muy por encima del nivel máximo de consumo tolerable (NM) de 40 mg/día para zinc) en hombres adultos sanos disminuyeron significativamente la absorción de magnesio y alteraron el equilibrio de magnesio (la diferencia entre la ingesta de magnesio y el magnesio pérdida) (4).
Fibra
En estudios experimentales se encontró que grandes incrementos en la ingesta de fibra dietética disminuyen la utilización del magnesio. Sin embargo, la medida en la que la fibra dietética afecta el estatus nutricional del magnesio en individuos con una dieta variada fuera del laboratorio aún no está clara (2, 3).
Proteína
La ingesta de proteínas en la dieta puede afectar la absorción de magnesio. Un estudio en niños adolescentes encontró que la absorción de magnesio estaba directamente relacionada con la ingesta de proteínas, siendo la absorción de magnesio la más baja cuando la ingesta de proteínas era inferior a 30 g/día (5).
Vitamina D y calcio
La forma activa de la vitamina D (calcitriol) puede aumentar ligeramente la absorción intestinal de magnesio (6). Sin embargo, no está claro si la absorción de magnesio depende del calcitriol como lo es la absorción de calcio y fosfato. En la mayoría de los estudios no se ha encontrado que la alta ingesta de calcio afecte el balance del magnesio. Se sabe que los niveles insuficientes de magnesio en la sangre resultan en bajos niveles de calcio en la sangre, resistencia a la acción de la hormona paratiroidea (PTH), y en resistencia a algunos de los efectos de la vitamina D (2, 3).
Deficiencia
Factores de riesgo
La deficiencia de magnesio en individuos sanos que consumen una dieta balanceada es bastante rara, ya que el magnesio es abundante tanto en alimentos animales como vegetales y debido a que los riñones son capaces de limitar la excreción urinaria de magnesio cuando la ingesta es baja. Las siguientes condiciones aumentan el riesgo de una deficiencia de magnesio (7):
- Desorden gastrointestinal: La diarrea prolongada, la enfermedad de Crohn, los síndromes de malabsorción, la enfermedad celíaca, la extirpación quirúrgica de una porción del intestino y la inflamación intestinal causada por radiación pueden conducir a una disminución del magnesio.
- Trastornos renales (pérdida de magnesio): La diabetes mellitus y el uso a largo plazo de ciertos diuréticos (véase Interacción con drogas) pueden resultar en un incremento en la pérdida urinaria de magnesio. Muchos otros medicamentos pueden provocar también una pérdida renal de magnesio (3).
- Trastornos endocrinos y metabólicos: Varias afecciones, como la diabetes mellitus, los trastornos de las glándulas paratiroides, el agotamiento de fosfato, el aldosteronismo primario, e incluso la lactancia excesiva, pueden conducir al agotamiento de magnesio.
La mala ingesta dietética, los problemas gastrointestinales, y el aumento de la pérdida urinaria de magnesio pueden contribuir al agotamiento del magnesio en personas que sufren de alcoholismo. Los adultos mayores tienen ingestas dietéticas de magnesio relativamente bajas (8, 9). La absorción intestinal de magnesio tiende a disminuir con la edad, y la excreción urinaria de magnesio tiende a aumentar con la edad; por lo tanto, la ingesta subóptima de magnesio en la dieta puede aumentar el riesgo de agotamiento de magnesio en los ancianos (2).
Signos y síntomas
Aunque la deficiencia severa de magnesio es poco común, se ha inducido experimentalmente. Cuando se indujo la deficiencia de magnesio en humanos, el primer signo fue una disminución en la concentración sérica de magnesio. La hipomagnesemia generalmente describe concentraciones séricas de magnesio inferiores a 0.74 milimoles/litro (mmol/L) o 1.40 miliequivalentes/litro (mEq/L) o 1.70 miligramos/decilitro (mg/dL). Con el tiempo, la concentración sérica de calcio también comenzó a disminuir (hipocalcemia) a pesar del calcio en la dieta adecuado. La hipocalcemia persistió a pesar del aumento de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH), que regula la homeostasis del calcio. Por lo general, el aumento de la secreción de PTH produce rápidamente la movilización de calcio del hueso y la normalización de la concentración de calcio en la sangre. A medida que avanzaba el agotamiento de magnesio, la secreción de PTH disminuía a bajas concentraciones. Además de la hipomagnesemia, los signos de deficiencia severa de magnesio incluyeron hipocalcemia, bajas concentraciones séricas de potasio (hipocalemia), retención de sodio, bajas concentraciones de PTH circulante, síntomas neurológicos y musculares (temblor, espasmos musculares, tetania), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, y cambios de personalidad (3).
Si bien la deficiencia leve de magnesio puede no provocar síntomas clínicos, puede estar asociada con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades crónicas (ver Prevención de Enfermedad) (1).
Evaluar el estatus de magnesio
Actualmente no hay un indicador confiable del estatus del magnesio. La prueba de tolerancia al magnesio, que básicamente determina la retención de magnesio (mediante la recolección de orina de 24-h) después de la administración intravenosa de magnesio, se considera el estándar de oro (1). Si este método es un buen indicador de hipomagnesemia en adultos, parece ser poco sensible a los cambios en el estatus del magnesio en personas sanas. Además, el método es invasivo e inconveniente, y por lo tanto difícil de usar de forma rutinaria (10). Otro método para evaluar el estatus del magnesio es a través de mediciones de magnesio ionizado en plasma, que representa la forma fisiológicamente activa de magnesio. Sin embargo, se desconoce si el magnesio ionizado por plasma refleja las reservas corporales (10).
En la práctica, el estatus del magnesio generalmente se determina mediante evaluaciones de la ingesta dietética de magnesio, la concentración sérica de magnesio y/o la concentración de magnesio en la orina (10). Sin embargo, cada uno de estos indicadores tiene limitaciones. Aunque se usa predominantemente en estudios epidemiológicos y es el único indicador disponible para los clínicos, se ha encontrado que la concentración séricas de magnesio responde pobremente a la suplementación con magnesio. Con respecto a las ingestas dietéticas de magnesio, se absorbe aproximadamente del 30 al 40% del magnesio ingerido, pero la absorción varía con la cantidad de magnesio ingerida y con la composición de la matriz alimentaria. Finalmente, un estatus de deficiencia de magnesio no se ha asociado a una clara concentración límite de magnesio en la orina. La concentración de magnesio en la orina fluctúa rápidamente con la ingesta dietética, pero las mediciones de magnesio en la orina de 24-horas se pueden usar además de otros indicadores para evaluar el estatus de la población. Actualmente, se puede utilizar una combinación de los tres marcadores — magnesio dietético, suero y orina — para obtener una evaluación válida del estatus del magnesio (revisado en 10).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
En 1997, la Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina incrementó la ingesta diaria recomendada (IDR) de magnesio, en base a los resultados de estudios de balance estrictamente controlados que utilizaron métodos más precisos para medir el magnesio (Tabla 1) (2). Los estudios de equilibrio son útiles para determinar la cantidad de un nutriente que evitará la deficiencia; sin embargo, tales estudios proporcionan poca información sobre la cantidad de un nutriente requerido para la prevención de enfermedades crónicas o una salud óptima.
| Grupo Etario | Edad | Machos (mg/día) | Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 30 (IA*) | 30 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 75 (IA) | 75 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 80 | 80 |
| Niños | 4-8 años | 130 | 130 |
| Niños | 9-13 años | 240 | 240 |
| Adolescentes | 14-18 años | 410 | 360 |
| Adultos | 19-30 años | 400 | 310 |
| Adultos | 31 años y más | 420 | 320 |
| Embarazo | 18 años y menos | - | 400 |
| Embarazo | 19-30 años | - | 350 |
| Embarazo | 31 años y más | - | 360 |
| Período de lactancia | 18 años y menos | - | 360 |
| Período de lactancia | 19-30 años | - | 310 |
| Período de lactancia | 31 años y más | - | 320 |
| *Ingesta Adecuada |
Prevención de Enfermedad
Síndrome metabólico
El síndrome metabólico se refiere a la presentación concomitante de varios trastornos metabólicos en un individuo, que incluyen dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina, y obesidad (11). Las personas con síndrome metabólico tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, enfermedad cardiovascular, y algunos tipos de cáncer (12-14). Un análisis de datos de 2015 de la Encuesta Nacional de Salud y Examen Nutricional de los EE. UU (NHANES 2001-2010) en 9,148 adultos (edad media, 50 años) encontró un riesgo 32% menor de síndrome metabólico en aquellos en el cuantil más alto versus más bajo de ingesta de magnesio (≥355 mg/día versus <197 mg/día) (15). Varios meta-análisis de principalmente estudios transversales también han informado una asociación inversa entre la ingesta dietética de magnesio y el riesgo de síndrome metabólico (16-18). Además, se han informado concentraciones séricas más bajas de magnesio en individuos con síndrome metabólico en comparación con los controles (18, 19). Sin embargo, el magnesio circulante representa solo el 1% de las reservas corporales totales y está estrictamente regulado; por lo tanto, las concentraciones séricas de magnesio no reflejan mejor el estatus de magnesio (1). En la actualidad, se necesita evidencia adicional de estudios diseñados prospectivamente para informar la posible relación entre el magnesio dietético y circulante y el riesgo de síndrome metabólico.
La inflamación sistémica, que contribuye al desarrollo de trastornos metabólicos, se ha correlacionado inversamente con la ingesta de magnesio en un estudio transversal de 11,686 mujeres (≥45 años). En este estudio, la prevalencia más baja de síndrome metabólico se encontró en el grupo de mujeres en el quintil más alto de ingestas de magnesio (ingesta mediana, 422 mg/día) (20). Varios ensayos aleatorios controlados también informaron una reducción en la proteína C reactiva circulante (PCR) — un marcador de inflamación — después de la administración de suplementos de magnesio por vía oral (21). Esto podría constituir un mecanismo potencial a través del cual el magnesio podría desempeñar un papel en la prevención de trastornos metabólicos.
Enfermedad cardiovascular
Hipertensión (presión sanguínea alta)
Grandes estudios de cohorte prospectivos han examinado la relación entre el magnesio y la presión arterial. Sin embargo, el hecho de que los alimentos con alto contenido de magnesio (frutas, verduras, granos integrales) con frecuencia tengan un alto contenido de potasio y fibra dietética ha dificultado la evaluación del efecto independiente del magnesio sobre la presión arterial. Hallazgos de grandes cohortes, incluido Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud (HPFS, por sus siglas en inglés) (22), el Estudio de Salud de Enfermeras (NHS) (23), el estudio del Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades (RAEC) (24), y el estudio de Desarrollo de Arterias Coronarias en Adulto Jóvenes (CARDIA, por sus siglas en inglés) (25), se han resumido en un meta-análisis reciente (26). El análisis agrupado de siete estudios prospectivos mostró un riesgo 8% menor de hipertensión con ingestas dietéticas de magnesio más altas o más bajas (26). En uno de estos estudios, los datos de 5,511 hombres y mujeres seguidos durante un período medio de 7.6 años encontraron que las concentraciones más altas de magnesio en la orina correspondían a una reducción del 25% en el riesgo de hipertensión, mientras que no hubo asociación entre las concentraciones en plasma de magnesio y el riesgo de hipertensión (27). Tampoco hubo evidencia de una asociación entre las concentraciones circulantes de magnesio y el riesgo de hipertensión en un meta-análisis de tres estudios de cohorte prospectivos (26).
La relación entre la ingesta de magnesio y el riesgo de hipertensión sugiere que mejorar la calidad de la dieta o usar suplementos de magnesio podría desempeñar un papel en la prevención de la hipertensión en aquellos con ingestas dietéticas inadecuadas.
Calcificación vascular
La acumulación de placa dentro de las paredes arteriales — un proceso llamado aterosclerosis — es un evento temprano en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. La calcificación de las placas ateroscleróticas que ocurre con la progresión de la aterosclerosis se ha asociado con un aumento de tres a cuatro veces en el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad (28).
Individuos con enfermedad renal crónica (ERC): Las anomalías en el metabolismo mineral y óseo no son infrecuentes en personas con insuficiencia renal y se han asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad (29, 30). En particular, se cree que la concentración elevada de fósforo en la sangre y la mayor deposición de fosfato de calcio dentro de la vasculatura promueven la calcificación vascular. Dado que el magnesio puede funcionar como un antagonista del calcio, se ha sugerido que podría utilizarse para ralentizar o revertir la calcificación de los vasos observados en pacientes con ERC. En un estudio transversal en pacientes con ERC que no requieren diálisis, las concentraciones séricas más altas de magnesio se asociaron con puntuaciones más bajas de densidad de calcificación de la arteria coronaria en aquellos en el extremo más alto de las concentraciones séricas normales de fósforo (es decir, ≥3.4 mg/dL) (31). Un pequeño ensayo aleatorizado, controlado con placebo en participantes con ERC que no requieren diálisis examinó el efecto del hidróxido de magnesio oral de liberación lenta sobre la propensión a la calcificación del suero midiendo el tiempo necesario para que las partículas primarias de calciproteína (que contienen fosfato de calcio amorfo) se transformen en partículas secundarias de calciproteína (que contienen hidroxiapatita cristalina) (32). El aumento de la propensión a la calcificación del suero se ha asociado con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con funciones renales deterioradas (33, 34). El ensayo encontró un aumento en la concentración sérica de magnesio y una reducción en la propensión a la calcificación del suero — es decir, un aumento en el tiempo necesario para que ocurra el 50% de la transformación (T50) — con 720 mg/día de magnesio suplementario durante ocho semanas en comparación con placebo (32). La propensión a la calcificación del suero también se redujo cuando se aumentó la concentración de magnesio (de 1 a 2 mEq/L durante 28 días) en el dialisato de pacientes con insuficiencia renal establecida (35). Se está realizando un ensayo aleatorio controlado más grande en pacientes con ERC que no requieren diálisis, para examinar más a fondo el efecto del magnesio oral en los marcadores de calcificación vascular, marcadores del metabolismo mineral y óseo, incidencia de eventos cardiovasculares, y deterioro de la función renal (36).
Individuos con función renal normal: El análisis transversal de los datos de 2,695 participantes de mediana edad en el Framingham Heart Study mostró que las probabilidades de tener calcificación de la arteria coronaria fueron 58% más bajas en aquellos en el cuartil más alto versus el más bajo de ingestas totales de magnesio (valores medios, 427 mg/día versus 259 mg/día) (37). La concentración sérica de magnesio también se encontró inversamente asociada con la calcificación vascular en estudios transversales recientes basados en la población (38-40). Ninguna investigación ha examinado aún si mejorar el estatus de magnesio de personas generalmente sanas podría desempeñar un papel en la prevención de la aterosclerosis.
Riesgo de enfermedad cardiovascular
Ingestas dietéticas de magnesio: Varios grandes estudios de cohorte prospectivos, incluido el Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud (HPFS, por sus siglas en inglés) y el Estudio de Salud de Enfermeras (NHS), han examinado la ingesta de magnesio con relación a los resultados cardiovasculares. En el análisis más reciente del NHS, que siguió a cerca de 90,000 enfermeras durante 28 años, las que se encontraban en el quintil más alto de ingesta de magnesio tenían un riesgo 39% menor de infarto al miocardio mortal (pero no enfermedad coronaria no mortal [EAC]) en comparación con aquellos en el quintil más bajo (>342 mg/día versus <246 mg/día) (41). Un meta-análisis de nueve estudios de cohorte prospectivos, realizado principalmente en participantes sin enfermedad cardiovascular en la base, reportó un riesgo 22% menor de EAC por ingesta dietética incremental de 200 mg/día en magnesio (42). Un meta-análisis más reciente de Fang et al. (43) incluyó seis estudios e informó un riesgo 10% menor de EAC con ingestas dietéticas de magnesio más altas versus más bajas.
Las ingestas más altas de magnesio se asociaron con una reducción del 8 al 11% en el riesgo de accidente cerebrovascular en dos meta-análisis de estudios prospectivos, cada uno con más de 240,000 participantes (44, 45). El análisis agrupado más reciente de 14 estudios encontró un riesgo 12% menor de accidente cerebrovascular con ingestas de magnesio más altas versus más bajas y estimó una reducción del riesgo en 7% de accidente cerebrovascular asociado con cada incremento de 100-mg en la ingesta diaria de magnesio (43).
Sólo dos estudios prospectivos han examinado el riesgo de insuficiencia cardíaca con relación a la ingesta de magnesio. El análisis agrupado sugirió un riesgo 31% menor de insuficiencia cardíaca con ingestas dietéticas de magnesio más altas (43).
Finalmente, un meta-análisis de 13 estudios prospectivos en más de 475,000 participantes reportó que el riesgo de eventos cardiovasculares totales, incluyendo accidente cerebrovascular, infarto al miocardio no mortal y EAC, fue 15% menor en individuos con ingestas más altas de magnesio (46). Sin embargo, en el meta-análisis reciente de ocho estudios de Fang et al. (43), no hubo asociación entre la ingesta dietética de magnesio y el riesgo de enfermedad cardiovascular total.
Es importante tener en cuenta que si bien estos estudios de cohorte prospectivos evaluaron la asociación entre el magnesio dietético y la enfermedad cardiovascular; los estudios no tuvieron en cuenta el uso de magnesio suplementario por una fracción significativa de los participantes.
Concentraciones séricas de magnesio: Un gran estudio prospectivo (casi 14,000 hombres y mujeres) asoció mayores concentraciones séricas de magnesio con un menor riesgo de ECC en mujeres pero no en hombres (47). Este estudio se incluyó en un meta-análisis de cuatro estudios que no mostraron evidencia de algún riesgo disminuido de EAC con el aumento de las concentraciones séricas de magnesio (42). En contraste, un incremento de 0.2 mmol/L en la concentración sérica de magnesio se asoció con un riesgo 30% menor de enfermedad cardiovascular total en un análisis agrupado de ocho estudios de cohorte prospectivos (42). En el recientemente publicado British Regional Heart Study que siguió a 3.523 hombres durante una media de 15 años, no hubo asociación entre la concentración sérica de magnesio y los eventos incidentales de EAC, sin embargo, la concentración sérica de magnesio se asoció inversamente con el riesgo de insuficiencia cardíaca (48).
Mortalidad cardiovascular
Varios estudios iniciales encontraron una menor mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares en poblaciones que consumen agua "dura" habitualmente. El agua dura (alcalina) generalmente es alta en magnesio, pero también puede contener más calcio y fluoruro que el agua "blanda," lo que hace que los efectos cardioprotectores del agua dura sean difíciles de atribuir al magnesio solamente (49). Además, los meta-análisis de estudios prospectivos no han encontrado asociaciones entre la ingesta de magnesio y las enfermedades cardiovasculares (50) o mortalidad por todas las causas (43). En un análisis prospectivo de los datos del NHANES de 14,353 participantes, seguido por un período medio de 28.6 años, el riesgo de mortalidad por todas las causas y accidente cerebrovascular aumentó significativamente en aquellos con concentraciones séricas de magnesio bajas en lugar de normales (<0.7 mmol/L versus 0.8-0.89 mmol/L) (51). Por el contrario, la hipermagnesemia (concentración sérica de magnesio >0,89 mmol/L) — en lugar de hipomagnesemia — en personas con insuficiencia cardíaca se asoció con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular y por todas las causas (52).
Hemorragia subaracnoidea aneurismática
Se ha reportado la aparición de hipomagnesemia en pacientes que sufrieron una hemorragia subaracnoidea (un tipo de accidente cerebrovascular) causada por la ruptura de un aneurisma cerebral (53). Los malos resultados neurológicos después de una hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH, en inglés) se han relacionado con una contracción dependiente de calcio inapropiada de las arterias (conocida como vasoespasmo arterial cerebral), lo que lleva a una isquemia cerebral tardía (54). Debido a que el magnesio es un antagonista del calcio y un vasodilatador potente, varios ensayos aleatorios controlados han examinado si las infusiones intravenosas de sulfato de magnesio podrían reducir la incidencia de vasoespasmo después de una aSAH. Un meta-análisis de nueve ensayos aleatorios controlados encontró que la terapia con magnesio después de una aSAH disminuyó significativamente el vasoespasmo, pero no pudo prevenir el deterioro neurológico ni disminuir el riesgo de muerte (55). Otro meta-análisis de 13 ensayos en 2,413 pacientes con aSAH concluyó que la infusión de sulfato de magnesio no tuvo ningún beneficio con respecto al resultado neurológico y la mortalidad, a pesar de una reducción en la incidencia de isquemia cerebral tardía (56). El análisis post-hoc de un pequeño ensayo aleatorio controlado sugirió que mantener la infusión de sulfato de magnesio durante 10 días después de la aSAH o hasta que desaparezcan los signos de vasoespasmo podría proteger contra el infarto cerebral secundario cuando están presentes marcadores de vasoconstricción y reducción de la perfusión cerebral (57, 58). La evidencia actual no respalda el uso de suplementos de magnesio en la práctica clínica para pacientes con aSAH más allá de la normalización del estatus de magnesio.
Complicaciones de la cirugía cardíaca
La arritmia auricular (también llamada fibrilación auricular) es una afección definida como la aparición de anomalías persistentes en la frecuencia cardíaca; tales arritmias a menudo complican la recuperación de los pacientes después de la cirugía cardíaca. El uso de magnesio en la profilaxis de la arritmia auricular postoperatoria después de la cirugía de revascularización coronaria ha sido evaluado como un agente único o adjunto a las moléculas antiarrítmicas clásicas (conocidas como β-bloqueadores y amiodarona) en varios ensayos aleatorios controlados prospectivos. Un meta-análisis de 21 estudios de intervención mostró que las infusiones intravenosas de magnesio pudieron significativamente reducir la arritmia auricular postoperatoria en pacientes tratados en comparación a los no tratados (59). Los resultados de un meta-análisis más reciente de 22 ensayos controlados con placebo sugirieron que el magnesio puede reducir efectivamente la arritmia auricular cuando se administra después de la operación, como un bolo, y durante más de 24 horas (60). Sin embargo, otro meta-análisis de cuatro ensayos encontró que el magnesio no era más efectivo que otros agentes antiarrítmicos (60). Además, el meta-análisis de cinco ensayos aleatorios controlados también sugirió que el magnesio intravenoso agregado al tratamiento con β-bloqueadores no disminuyó el riesgo de arritmia auricular en comparación con el β-bloqueador solo y se asoció con más efectos adversos (bradicardia e hipotensión) (61). Actualmente, todavía faltan pruebas de alta calidad para respaldar el uso de magnesio en la profilaxis de la fibrilación auricular postoperatoria y otras arritmias en pacientes con contraindicaciones a los agentes antiarrítmicos de primera línea (60).
Diabetes mellitus
Las preocupaciones de salud pública con respecto a las epidemias de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 y el papel prominente del magnesio en el metabolismo de la glucosa han llevado a los científicos a investigar la relación entre el consumo de magnesio y la diabetes mellitus tipo 2. Un estudio de cohorte prospectivo que siguió a más de 25,000 individuos, de 35 a 65 años de edad, durante siete años no encontró diferencias en la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 al comparar el quintil más alto (377 mg/día) de ingesta de magnesio con el quintil más bajo (268 mg/día) (62). Sin embargo, la inclusión de este estudio en un meta-análisis de ocho estudios de cohorte mostró que el riesgo de diabetes tipo 2 estaba inversamente correlacionado con la ingesta de magnesio (62). El meta-análisis más reciente de 25 estudios prospectivos de cohortes, incluidos 637,922 individuos y 26,828 casos nuevos de diabetes mellitus tipo 2, encontró que una mayor ingesta de magnesio se asoció con un riesgo 17% menor de diabetes mellitus tipo 2 (63). Varios meta-análisis realizados hasta la fecha reportaron una disminución del 8 al 15% en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 con cada incremento de 100 mg en la ingesta dietética de magnesio (63-66).
La resistencia a la insulina, caracterizada por alteraciones tanto en la secreción de insulina por el páncreas como por la acción de la insulina en los tejidos diana, se ha relacionado con un estatus inadecuado de magnesio. Un análisis transversal del Cohortes para la Investigación del Corazón y el Envejecimiento en el Consorcio de Epidemiología Genómica (CHARGE, en inglés) que incluyó 15 cohortes con un total de 52,684 participantes sin diabetes, mostró que las ingestas de magnesio estaban inversamente asociadas con las concentraciones de insulina en ayunas después de múltiples ajustes, incluyendo varios factores de estilo de vida, índice de masa corporal (IMC), consumo de cafeína y consumo de fibra (65). Se piensa que las células pancreáticas β, que secretan insulina, podrían ser menos responsivo a los cambios en la sensibilidad a la insulina en individuos con deficiencia de magnesio (67). Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que inscribió a 97 adultos sanos con hipomagnesemia significativa (concentración sérica de magnesio ≤0.70 mmol/L) mostró que el consumo diario de 638 mg de magnesio (de una solución de cloruro de magnesio) durante tres meses mejoró la función de las células pancreáticas β, lo que resulta en concentraciones más bajas de glucosa e insulina en ayunas (68). En un ensayo aleatorio controlado de seguimiento, la administración de 382 mg/día de magnesio durante cuatro meses a los participantes (edad media, 42 años) con hipomagnesemia (concentración sérica de magnesio <0,74 mmoles/L) y glucosa en ayunas deteriorada mejoró las concentraciones séricas de magnesio, así como las concentraciones de glucosa en ayunas y poscarga (69). Otros marcadores metabólicos, incluidos los triglicéridos en suero, el colesterol HDL, y una medida de resistencia a la insulina, también mejoraron en individuos tratados con magnesio versus placebo (69). Además, se han reportado mejoras metabólicas similares después de la suplementación de magnesio (382 mg/día durante cuatro meses) a los participantes que eran tanto hipomagnesémicos como delgados pero metabólicamente obesos (es decir, con trastornos metabólicos generalmente asociados con la obesidad) (70). En otro estudio, la suplementación con 365 mg/día de magnesio (del hidrocloruro de aspartato de magnesio) durante seis meses disminuyó la resistencia a la insulina en 27 personas con sobrepeso con valores normales de suero y magnesio intracelular (71). Este último estudio sugiere que el magnesio podría tener efectos adicionales sobre la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina que van más allá de la normalización de las concentraciones séricas de magnesio en individuos con hipomagnesemia.
Osteoporosis
Aunque la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) es la característica principal de la osteoporosis, otros cambios osteoporóticos en la matriz de colágeno y la composición mineral ósea pueden dar como resultado huesos que son frágiles y más susceptibles a fracturas (72). Alrededor del 60% del magnesio corporal total se almacena en el esqueleto y se sabe que influye tanto en la matriz ósea como en el metabolismo mineral óseo. El magnesio en la superficie de los huesos también está disponible para el intercambio dinámico con la sangre (73). A medida que disminuye el contenido de magnesio en el mineral óseo, los cristales de hidroxiapatita del hueso pueden hacerse más grandes y más frágiles. Algunos estudios han encontrado un menor contenido de magnesio y cristales de hidroxiapatita más grandes en los huesos de las mujeres con osteoporosis en comparación con las mujeres sin la enfermedad (74). Es sabido que concentraciones séricas inadecuadas de magnesio resultan en bajas concentraciones séricas de calcio, resistencia a la acción de la hormona paratiroidea (PTH, en inglés), y en resistencia a algunos de los efectos de la vitamina D (calcitriol), cada uno de los cuales puede conducir a un incremento en la pérdida ósea (véase los artículos sobre Vitamina D y Calcio). Las concentraciones séricas de magnesio más bajas pueden no ser inusuales en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (75), y la hipomagnesemia es un efecto adverso del uso del medicamento recetado teriparatida (Forsteo) en el tratamiento de la osteoporosis (76).
Las ingestas dietéticas de magnesio más altas se han asociado con un aumento de la DMO (77) específica del sitio y del cuerpo en estudios basados en la observación, incluyendo estudios de adultos mayores. Más recientemente, un gran estudio de cohorte realizado en casi dos tercios de la población noruega encontró que el nivel de magnesio en el agua potable está inversamente asociado con el riesgo de fractura de cadera (79). En el estudio de la Iniciativa de Salud de las Mujeres, el análisis de datos de 4,778 participantes (edad media, 63 años) seguido durante aproximadamente siete años mostró que las ingestas de magnesio más altas se asociaron con una DMO más alta de la cadera y de todo el cuerpo, pero no con una reducción de la cadera o fracturas totales (80). Además, el quintil más alto versus el más bajo de la ingesta total de magnesio se asoció con un riesgo 23% mayor de fracturas en la parte inferior del brazo y la muñeca (80). En un estudio de cohorte de casos anidado dentro de la Investigación Prospectiva Europea sobre el Cáncer y Nutrición (EPIC)-Norfolk, que incluyó a 5.319 individuos, se descubrió que las ingestas totales de magnesio y potasio estaban inversamente asociadas con la medición de la atenuación de ultrasonido de banda ancha (BUA, en inglés) del hueso del talón (calcáneo) — que predicen el riesgo de fractura incidental — y con el riesgo de fracturas de cadera (81).
Pocos estudios han abordado el efecto de la suplementación con magnesio sobre la DMO o la osteoporosis en humanos. En un pequeño grupo de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, la suplementación con magnesio de 750 mg/día durante seis meses, seguida de 250 mg/día durante 18 meses más, produjo un aumento de la DMO en la muñeca después de un año, sin un aumento adicional después de dos años de suplementación (82). Un estudio en mujeres posmenopáusicas que estaban tomando terapia de reemplazo de estrógenos y un suplemento multivitamínico encontró que la suplementación con 400 mg/día adicionales de magnesio y 600 mg/día de calcio resultó en un aumento de la DMO en el talón en comparación con las mujeres posmenopáusicas que recibieron solamente terapia de reemplazo de estrógenos (83). Un estudio aleatorio controlado más reciente realizado en 20 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis sugirió que la suplementación con dosis altas de citrato de magnesio (1,830 mg/día) durante un mes podría reducir la rápida tasa de pérdida ósea que caracteriza la osteoporosis (84). La evidencia aún no es suficiente para sugerir que el magnesio suplementario en exceso de la IDR podría ser eficaz en la prevención de la osteoporosis a menos que se requiera la normalización de la concentración sérica de magnesio (85).
Sarcopenia
La sarcopenia es una condición caracterizada por una pérdida de masa del músculo esquelético que aumenta la fragilidad y el riesgo de caídas en adultos mayores (86). Varios estudios transversales han reportado una asociación positiva entre la ingesta dietética de magnesio y las medidas indirectas de la masa del músculo esquelético en adultos de mediana edad y adultos mayores (87-90). Un estudio aleatorio controlado de 2014 en 139 mujeres mayores sanas y físicamente activas (edad media, 71.5 años) encontró un impacto escaso o nulo de la suplementación con magnesio (900 mg/día de óxido de magnesio) durante 12 semanas en la composición corporal y la fuerza muscular, aún así, se mejoró el puntaje de la prueba de Short Physical Performance Battery [SPPB] — un indicador compuesto de la función física (91). Se necesita más investigación para examinar más a fondo el efecto de los suplementos de magnesio en la composición corporal, la fuerza muscular, y el rendimiento físico en adultos mayores, ya sean físicamente activos o sedentarios, y con un estatus de magnesio normal o inadecuado.
Tratamiento de Enfermedad
El uso de dosis farmacológicas de magnesio para tratar enfermedades específicas se discute a continuación. Aunque muchos de los estudios citados usaron magnesio suplementario en dosis considerablemente más altas que el nivel máximo de ingesta tolerable (NM), el cual es de 350 mg/día establecido por la Junta de Nutrición y Alimentos (véase Seguridad), es importante destacar que estos estudios se realizaron bajo supervisión médica. Debido a los potenciales riesgos de las dosis elevadas de magnesio suplementario, especialmente en presencia de una función renal deteriorada, cualquier ensayo de tratamiento de enfermedades que utilice dosis de magnesio más altas que el NM debe realizarse bajo supervisión médica. Además, el magnesio intravenoso se ha utilizado en el tratamiento de varias afecciones.
Complicaciones en el embarazo
Preeclampsia y eclampsia
La preeclampsia y eclampsia del embarazo son condiciones específicas del embarazo que pueden ocurrir en cualquier momento, entre las 20 semanas de gestación y las seis semanas posteriores al nacimiento. La preeclampsia (a veces llamada toxemia del embarazo) afecta aproximadamente al 4% de las mujeres embarazadas en los EE.UU. (92). La preeclampsia se define como la presencia de presión arterial elevada (hipertensión), proteínas en la orina e hinchazón severa (edema) durante el embarazo (93). La eclampsia ocurre con la adición de convulsiones a la tríada de síntomas preeclámpticos y es una causa importante de mortalidad perinatal y materna (93, 94). Aunque los casos de preeclampsia tienen un alto riesgo de desarrollar eclampsia, una cuarta parte de las mujeres eclámpticas inicialmente no presentan síntomas preeclámpticos (95).
Aunque se han reportado concentraciones más bajas de magnesio en la sangre y el cerebro de mujeres con preeclampsia que en mujeres embarazadas sanas, no hay evidencia de que el desequilibrio de magnesio pueda causar eventos adversos en el embarazo. Un meta-análisis de 2014 de 10 ensayos aleatorios controlados no encontró ningún efecto de la administración oral de sal de magnesio durante embarazos normales y en riesgo sobre el riesgo de preeclampsia, mortalidad perinatal, y lactantes pequeños para la edad de gestación (96).
Durante muchos años, el sulfato de magnesio intravenoso en dosis altas ha sido el tratamiento de elección para prevenir las convulsiones eclámpticas que pueden ocurrir en asociación con preeclampsia grave en el embarazo o durante el parto (97, 98). Una revisión sistemática de siete ensayos aleatorios en 1,396 mujeres con eclampsia comparó el efecto de la administración de sulfato de magnesio con el tratamiento con diazepam (un anticonvulsivo conocido) sobre los resultados perinatales. El régimen de magnesio disminuyó significativamente los riesgos de convulsiones recurrentes y muerte materna en comparación con el diazepam. Además, el uso de magnesio para el cuidado de mujeres eclámpticas resultó en recién nacidos con puntajes de Apgar más altos; no hubo diferencias significativas en el riesgo de parto prematuro y mortalidad perinatal (95). Investigaciones adicionales han confirmado que la infusión de sulfato de magnesio siempre debe considerarse en el tratamiento de la preeclampsia y la eclampsia severas para prevenir las convulsiones iniciales y recurrentes (99). Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el uso de sulfato de magnesio — administrado por vía intramuscular o intravenosa — como tratamiento de primera línea para la prevención de la eclampsia en mujeres con preeclampsia grave, en lugar de otros anticonvulsivos (100). Se necesita más investigación para evaluar la eficacia de la infusión de sal de magnesio en la profilaxis de la eclampsia en mujeres con preeclampsia leve (101). Además, no está claro si es necesario prolongar el uso de magnesio después del parto en mujeres que presentaron preeclampsia grave durante el embarazo para reducir el riesgo de eclampsia después del parto (102).
Neuroprotección perinatal
Mientras que el sulfato de magnesio intravenoso está incluido en la atención médica de la preeclampsia y eclampsia, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos y la Sociedad para la Medicina Materno-Fetal apoyan su uso en dos situaciones adicionales: condiciones específicas de la prolongación a corto plazo del embarazo y la neuroprotección del feto en el parto prematuro (103).
El parto pretérmino, que se define por el parto prematuro de un bebé entre las 20 y 37 semanas de gestación estimada, se asocia con un mayor riesgo de mortalidad perinatal y morbilidad a corto y largo plazo. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos y la Sociedad para la Medicina Materno-Fetal aprueba el uso de diferentes clases de medicamentos — conocidos como tocolíticos — que están destinados a retrasar el parto durante el tiempo suficiente para que los corticoides prenatales puedan usarse para acelerar la maduración pulmonar en el feto de mujeres con riesgo inminente de parto pretérmino (104). Un meta-análisis del 2014 de 37 ensayos encontró que la infusión intravenosa de sulfato de magnesio no era más eficaz que los tocolíticos comúnmente utilizados (p. ej., agonistas de los receptores β-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de prostaglandinas) para retrasar el parto o prevenir resultados infantiles graves (105). La evidencia muy limitada también sugirió que la infusión de magnesio en dosis altas versus bajas puede reducir la duración de las hospitalizaciones en recién nacidos ingresados en unidades de cuidados intensivos (106).
La relación entre el sulfato de magnesio y el riesgo de daño cerebral en bebés prematuros se ha evaluado en estudios basados en la observación. Un meta-análisis de seis estudios de caso y control y cinco estudios de cohorte prospectivos mostró que el uso de magnesio disminuyó significativamente el riesgo de parálisis cerebral, así como la mortalidad (107). Sin embargo, el alto grado de heterogeneidad entre los estudios de cohortes y el hecho de que la exposición a corticosteroides (que se sabe que disminuye la mortalidad prenatal) fue mayor en los casos de niños expuestos al magnesio en comparación con los controles implica una interpretación cautelosa de los resultados. Sin embargo, un meta-análisis de cinco ensayos aleatorios controlados, que incluyó a 5,493 mujeres en riesgo de parto prematuro y 6,135 bebés, encontró que la terapia con magnesio administrada a madres que dan a luz antes del término disminuyó el riesgo de parálisis cerebral en un 32% sin causar eventos maternos adversos severos, pero este tratamiento no disminuyó el riesgo de otros trastornos neurológicos o mortalidad en la primera infancia (108). Otro meta-análisis realizado en cinco ensayos aleatorios controlados encontró que la administración intravenosa de magnesio a los recién nacidos que sufrían de asfixia perinatal podría ser beneficiosa en términos de resultados neurológicos a corto plazo, aunque no hubo ningún efecto sobre la mortalidad (109). Se necesitan ensayos adicionales para evaluar los beneficios a largo plazo del magnesio en la atención pediátrica.
Enfermedad cardiovascular
Hipertensión
Si bien los resultados de los estudios de intervención no han sido completamente consistentes (2), la última revisión de los datos destacó un beneficio terapéutico de los suplementos de magnesio en el tratamiento de la hipertensión. Un meta-análisis de 2012 examinó 22 ensayos aleatorios, controlados con placebo de suplementación con magnesio realizados en 1,173 individuos con presión sanguínea normal (normotensiva) o hipertensión (tratados con medicamentos o sin tratamiento). La suplementación oral con magnesio (dosis media de 410 mg/día; rango de 120 a 973 mg/día) durante un período medio de 11.3 meses redujo significativamente la presión sanguínea sistólica en 2 a 3 mm Hg y la presión sanguínea diastólica en 3 a 4 mm Hg (110); se observó un mayor efecto a dosis más altas (≥370 mg/día). Los resultados de 19 de los 22 ensayos incluidos en el meta-análisis se revisaron previamente junto con otros 25 estudios de intervención (111). El examen sistemático de estos 44 ensayos sugirió un efecto reductor de la presión sanguínea asociado con el magnesio suplementario en individuos hipertensos pero no normotensos.
Las dosis de magnesio requeridas para lograr una disminución en la presión sanguínea parecían depender de si los participantes con presión sanguínea alta fueron tratados con medicamentos antihipertensivos, incluyendo los diuréticos. Los ensayos de intervención en participantes tratados mostraron una disminución en la hipertensión con dosis de magnesio de 243 mg/día a 486 mg/día, mientras que los pacientes no tratados requirieron dosis superiores a 486 mg/día para lograr una disminución significativa de la presión sanguínea. Un meta-análisis más reciente de estudios aleatorios controlados con 2,028 participantes encontró que el magnesio suplementario a una dosis media de 368 mg/día (rango: 238-960 mg/día) durante una mediana de tres meses (rango: 3 semanas-6 meses) aumentó la concentración sérica de magnesio en 0.05 mmol/L (27 ensayos) y redujo la presión sanguínea sistólica en 2 mm Hg y la presión sanguínea diastólica en 1.78 mm Hg (37 ensayos) (112). Un meta-análisis de 2017 restringido a ensayos en participantes con condiciones pre-clínicas subyacentes (resistencia a la insulina o prediabetes) o clínicas (diabetes mellitus tipo 2 o enfermedad coronaria) encontró una disminución de 4.18 mm Hg en la presión sanguínea sistólica y una disminución de 2.27 mm Hg en la presión sanguínea diastólica con dosis suplementarias de magnesio que oscilan entre 365 mg/día y 450 mg/día durante uno a seis meses (113).
Mientras que la administración suplementaria de magnesio por vía oral puede ser útil en individuos hipertensos que están agotados de magnesio debido al uso crónico de diuréticos y/o una ingesta dietética inadecuada (7), varios factores dietéticos juegan un papel en la hipertensión. Por ejemplo, la adherencia a la dieta DASH — una dieta rica en frutas, verduras, y productos lácteos bajos en grasa y baja en grasas saturadas y totales — se ha relacionado con reducciones significativas en la presión sanguínea sistólica y diastólica (114).
Aterosclerosis
Las células endoteliales vasculares recubren las paredes arteriales donde están en contacto con la sangre que fluye a través del sistema circulatorio. El endotelio vascular que funciona normalmente promueve la vasodilatación cuando es necesario, por ejemplo, durante el ejercicio, e inhibe la formación de coágulos sanguíneos. Por el contrario, la disfunción endotelial produce vasoconstricción generalizada y anomalías en la coagulación. En la enfermedad cardiovascular, la inflamación crónica se asocia con la formación de placas ateroscleróticas en las arterias. La aterosclerosis deteriora la función endotelial normal, aumentando el riesgo de vasoconstricción y formación de coágulos, lo que puede conducir a un ataque al corazón o accidente cerebrovascular (revisado en 115). Una revisión sistemática reciente identificó seis ensayos aleatorios controlados que examinaron el efecto de las dosis farmacológicas de magnesio oral en la función endotelial vascular (116). Tres de seis ensayos, que incluyeron individuos con enfermedad arterial coronaria (117), diabetes mellitus (118), o hipertensión (119), reportaron una mejora en la dilatación mediada por flujo (DMF) con magnesio suplementario en comparación con el control. En otras palabras, mejoró la respuesta de dilatación normal de la arteria braquial (del brazo) para incrementar el flujo de sangre. Por el contrario, no hubo evidencia de algún efecto de los suplementos de magnesio en la DMF en tres ensayos realizados en pacientes de hemodiálisis (120) o participantes sanos con normal (121) o alto índice de masa corporal (IMC) (122). Un análisis agrupado de los seis ensayos en 262 participantes encontró que la suplementación con 107 a 730 mg/día de magnesio durante uno a seis meses resultó en una mejora general de la DMF, independientemente del estado de salud o las concentraciones basales de magnesio de los participantes (116).
La medición del grosor de las capas internas de las arterias carótidas a veces se usa como un marcador sustituto de la aterosclerosis (123). Mayores concentraciones séricas de magnesio se han asociado con una reducción del grosor íntima-media carotídeo (CIMT, en inglés) en todas las mujeres y en los hombres caucásicos que participan en el estudio de Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades (RAEC) (124). Un meta-análisis de cuatro estudios de intervención pequeños (145 participantes en total) y heterogéneos no encontró ningún efecto de la suplementación con magnesio (98.6 a 368 mg/día durante 2 a 6 meses) sobre CIMT (116).
Supervivencia después de infarto al miocardio
Los resultados de varios ensayos aleatorizados, controlados con placebo han sugerido que un magnesio intravenoso administrado temprano después de un presunto infarto al miocardio podría disminuir el riesgo de muerte. El estudio más influyente fue un ensayo aleatorizado, controlado con placebo en 2,316 pacientes que encontró una disminución significativa en la mortalidad en el grupo de pacientes que recibieron sulfato de magnesio intravenoso dentro de las 24 horas de sospecha de infarto de miocardio (7.8% de mortalidad por todas las causas en el grupo experimental vs. 10.3% de mortalidad por todas las causas en el grupo placebo) (125). El seguimiento de uno a cinco años después del tratamiento reveló que la mortalidad por enfermedad cardiovascular fue 21% menor en el grupo tratado con magnesio (126). Sin embargo, un ensayo controlado con placebo más grande en más de 58,000 pacientes no encontró una disminución significativa en la mortalidad de cinco semanas en pacientes tratados con sulfato de magnesio intravenoso dentro de las 24 horas de sospecha de infarto al miocardio, lo que generó controversia con respecto a la eficacia de este tratamiento (127). Una encuesta de EE.UU. sobre el tratamiento de más de 173,000 individuos con infarto al miocardio agudo encontró que sólo el 5% recibió magnesio intravenoso en las primeras 24 horas después del infarto y que la mortalidad fue mayor en este grupo en comparación con el grupo de pacientes no tratados con magnesio (128). Una revisión sistemática de 2007 de 26 ensayos clínicos, incluyendo 73,363 participantes, concluyó que la administración intravenosa de magnesio no parece disminuir la mortalidad por infarto al miocardio y, por lo tanto, no debe utilizarse como tratamiento (129). Por lo tanto, el uso de sulfato de magnesio intravenoso en la terapia del infarto al miocardio agudo sigue siendo controvertido.
Diabetes mellitus
El agotamiento de magnesio se ha asociado con diabetes mellitus tipo 1 (dependiente de insulina) y tipo 2, así como con diabetes gestacional. Se han reportado bajas concentraciones séricas de magnesio (hipomagnesemia) en 13.5 a 47.7% de las personas con diabetes mellitus tipo 2 (130). Una de las causas del agotamiento puede ser una mayor pérdida urinaria de magnesio causada por una mayor excreción urinaria de glucosa que acompaña a la diabetes mal controlada. Se ha demostrado que el agotamiento del magnesio aumenta la resistencia a la insulina en algunos estudios y puede afectar negativamente el control de la glucosa en sangre en la diabetes mellitus (véase también Diabetes mellitus) (131). Un pequeño estudio en nueve personas con diabetes mellitus tipo 2 informó que el magnesio suplementario (300 mg/día durante 30 días), en forma de una solución de sal líquida que contiene magnesio, mejoró la insulina en ayunas pero no las concentraciones de glucosa en ayunas (132). Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 63 individuos con diabetes mellitus tipo 2 e hipomagnesemia encontró que aquellos que tomaban una solución oral de cloruro de magnesio (638 mg/día de magnesio elemental) durante 16 semanas habían mejorado las medidas de sensibilidad a la insulina y control glucémico en comparación con los que tomaban un placebo (133). El meta-análisis más reciente de nueve ensayos aleatorizados, doble ciego, y controlados, concluyó que el magnesio suplementario oral redujo las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas en individuos con diabetes (134). Sin embargo, la suplementación con magnesio no mejoró otros marcadores de homeostasis de la glucosa, como la concentración de hemoglobina glicosilada (HbA1c), las concentraciones de insulina en ayunas y después de la carga de glucosa, y las medidas de resistencia a la insulina (134). Otro meta-análisis de ensayos que incluyó participantes con riesgo de diabetes mellitus o con diabetes mellitus sugirió que la evidencia para respaldar un beneficio de la suplementación con magnesio en las medidas de resistencia a la insulina fue más fuerte en sujetos con deficiencia de magnesio que en aquellos con concentraciones séricas normales de magnesio (135). La corrección de las deficiencias de magnesio existentes puede mejorar el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina en sujetos con diabetes, pero sigue siendo incierto si la suplementación con magnesio podría tener algún beneficio terapéutico en pacientes con un estatus adecuado de magnesio.
Asma
La aparición de hipomagnesemia puede ser mayor en pacientes con asma que en personas sin asma (136). Varios ensayos clínicos han examinado el efecto de las infusiones intravenosas de magnesio en los ataques agudo de asma en niños o adultos que no respondieron al tratamiento inicial en la sala de emergencias. De hecho, el magnesio puede promover la broncodilatación en sujetos con asma al interferir con mecanismos como la activación de los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) que desencadenan la broncoconstricción al facilitar la entrada de calcio en las células del músculo liso de las vías respiratorias (137). En un meta-análisis de seis ensayos aleatorios controlados (cuasi) en 325 niños con asma aguda tratados con un agonista del receptor β2-adrenérgico de acción corta (p. ej., salbutamol) y esteroides sistémicos, el tratamiento con sulfato de magnesio intravenoso mejoró las mediciones de la función respiratoria y redujo el riesgo de ingreso hospitalario en un 30% en comparación con el control (138). Otro meta-análisis de ensayos aleatorios controlados realizado principalmente en adultos con exacerbaciones del asma indicó que las infusiones únicas de 1.2 a 2 g de sulfato de magnesio durante 15 a 30 minutos podrían reducir el riesgo de ingreso hospitalario y mejorar la función pulmonar después de que los tratamientos iniciales fallaran (es decir, oxígeno, agonista β2 de acción corta, y esteroides) (139).
También se ha investigado el uso de magnesio inhalado nebulizado para tratar el asma. Una revisión sistemática reciente de 25 ensayos aleatorios controlados, incluidos adultos, niños, o ambos, encontró poca evidencia de que el sulfato de magnesio inhalado solo o junto con un agonista del receptor adrenérgico β2 y/o un anticolinérgico muscarínico (p. ej., ipratropio) podría mejorar la función pulmonar. en pacientes con asma aguda (140). Además, la suplementación oral con magnesio no tiene ningún valor conocido en el tratamiento del asma crónica (141-143).
Manejo del dolor
El potencial efecto analgésico del magnesio se atribuye en particular a su capacidad para bloquear los receptores NMDA, que se encuentran en el cerebro y la médula espinal y están involucrados en la transducción del dolor (144).
Dolor postoperatorio
Varios estudios de intervención han examinado el papel del magnesio en el control del dolor y el requerimiento analgésico en pacientes durante el período inmediato posterior a la cirugía.
Después de una cesárea: Las estrategias de manejo del dolor después de una cesárea generalmente implican la inyección de un analgésico en el espacio epidural (para la analgesia epidural) o en el espacio subaracnoideo (para la analgesia espinal [intratecal]). Un meta-análisis reciente de nueve ensayos aleatorios controlados resumió la evidencia sobre el uso potencial de sulfato de magnesio para controlar o aliviar el dolor postoperatorio en 827 mujeres que se sometieron a cesárea (145). Todos los ensayos evaluaron el efecto de un régimen analgésico de primera línea (es decir, bupivacaína o lidocaína, con o sin opioides) con y sin la adición de sulfato de magnesio. Los resultados sugirieron que la anestesia (8 estudios) y el bloqueo sensorial (6 estudios) duraron más en las mujeres que recibieron el sulfato de magnesio adicional. El uso de sulfato de magnesio también resultó en una puntuación de dolor más baja (3 estudios) y en un menor consumo postoperatorio de analgésicos (4 estudios). Además, no hubo diferencias en la aparición de efectos secundarios entre los regímenes (145). Un reciente ensayo aleatorio controlado en 60 mujeres sanas sometidas a cesárea electiva confirmó que la adición de sulfato de magnesio a un régimen de bupivacaína/opioide aumentó la duración de la anestesia espinal y redujo el nivel de dolor, pero no mejoró la potencia de la bupivacaína (146). En otro estudio en mujeres con preeclampsia leve que recibieron una inyección epidural de ropivacaína después de una cesárea, la infusión espinal de sulfato de magnesio aumentó la duración del bloqueo sensorial y motor, así como el tiempo antes de que los pacientes solicitaran un analgésico, en comparación con el midazolam (147).
Después de una variedad de otras cirugías: La eficacia del magnesio intravenoso también se ha examinado para el control del dolor local, regional, o sistémico, después de una variedad de cirugías diferentes. Una revisión de cuatro pequeños estudios aleatorios controlados sugirió que, cuando se agrega a los analgésicos locales, la infusión de magnesio a pacientes sometidos a tonsilectomía podría disminuir el dolor y la incidencia de laringoespasmo, extender el tiempo hasta el primer requerimiento analgésico postoperatorio, y disminuir el número de solicitudes de analgésicos postoperatorio (148). Se reportaron observaciones similares en dos meta-análisis adicionales, pero hubo discrepancias con respecto a la capacidad del magnesio para aliviar el dolor (149, 150). De hecho, la revisión de ocho ensayos por Xie et al. (150), de los cuales solo dos usaron la misma escala para puntuar el dolor, no mostraron alguna disminución en el dolor con el magnesio en comparación con el control. Finalmente, ambos meta-análisis no reportaron ninguna reducción en el riesgo de náuseas y vómitos postoperatorios con la administración intravenosa de magnesio (148, 150). Un meta-análisis de 2018 de cuatro ensayos aleatorios controlados en 263 pacientes también sugirió que la infusión de sulfato de magnesio puede ayudar a reducir las puntuaciones de dolor a las 2 y 8 horas (pero no 24 horas) después de la colecistectomía laparoscópica (151). Estudios recientes han examinado el uso de sulfato de magnesio para el control del dolor después de otras cirugías, incluidas la histerectomía (152, 153), la cirugía de columna (154, 155), o durante la endoscopia nasal (156) o la cirugía de implantación coclear (157). A pesar de los resultados contradictorios o los informes de beneficios limitados del magnesio, se necesitan más investigaciones antes de poder llegar a conclusiones.
Dolor neuropático
El efecto del magnesio sobre el dolor neuropático ha sido examinado en algunos estudios clínicos. Se encontró que la administración intravenosa de sulfato de magnesio alivia parcial o completamente el dolor en pacientes con neuralgia posherpética, un tipo de dolor neuropático causado por la infección por herpes zoster (culebrilla) (158, 159). En un ensayo aleatorio controlado más reciente en 45 pacientes con neuralgia posherpética o dolor neuropático de origen traumático o quirúrgico, la suplementación oral de magnesio no logró mejorar las medidas de dolor y la calidad de vida en comparación con un placebo (160). Se está realizando otro ensayo para examinar el impacto del magnesio intravenoso con ketamina en el dolor neuropático (161).
Dolores de cabeza por migrañas
Se han reportado concentraciones más bajas de magnesio intracelular (tanto en glóbulos rojos como en glóbulos blancos) en individuos que sufren de dolores de cabeza por migraña recurrentes en comparación con individuos sin migraña (162). Además, la incidencia de hipomagnesemia también parece ser mayor en las mujeres que experimentan migrañas con la menstruación en comparación con las mujeres sin migrañas menstruales (163).
Algunos estudios de intervención han examinado si un aumento en la concentración intracelular de magnesio con magnesio suplementario (oral) podría ayudar a disminuir la frecuencia y la gravedad de las migrañas en las personas afectadas. Dos ensayos tempranos controlados con placebo demostraron disminuciones modestas en la frecuencia de dolores de cabeza por migraña después de la suplementación con 600 mg/día de magnesio (162, 164). Otro ensayo controlado con placebo en 86 niños con frecuentes migrañas encontró que el óxido de magnesio oral (9 mg/kg de peso corporal/día) disminuyó la frecuencia de dolor de cabeza durante la intervención de 16 semanas (165). Sin embargo, no hubo reducción en la frecuencia de dolores de cabeza por migraña con 485 mg/día de magnesio en otro estudio controlado con placebo realizado en 69 adultos que sufrían ataques de migraña (166). La eficiencia de la absorción de magnesio varía con el tipo de complejo de magnesio oral, y esto podría explicar los resultados contradictorios. Aunque no se observaron efectos adversos graves durante estos ensayos de dolor de cabeza por migraña, del 19 al 40% de las personas que tomaron los suplementos de magnesio reportaron diarrea e irritación gástrica.
La eficacia de las infusiones de magnesio también se investigó en un ensayo cruzado aleatorio, simple ciego, controlado con placebo, de 30 pacientes con migraña (167). La administración de 1 gramo de sulfato de magnesio intravenoso puso fin a los ataques, abolió los síntomas asociados, y evitó la recurrencia en 24 horas en casi el 90% de los sujetos. Mientras que este resultado prometedor se confirmó en otro ensayo (168), dos estudios aleatorizados adicionales, controlados con placebo, encontraron que el sulfato de magnesio era menos efectivo que otras moléculas (p. ej., metoclopramida) en el tratamiento de las migrañas (169, 170). El meta-análisis más reciente de cinco ensayos aleatorizados, doble ciego, y controlados, no reportó ningún efecto beneficioso de la infusión de magnesio para la migraña en adultos (171). Otros dos estudios de intervención más recientes sugirieron que la infusión de sulfato de magnesio podría ser más efectiva y más rápida que la dexametasona/metoclopramida (172) o el citrato de cafeína (173) para aliviar el dolor en pacientes con migraña aguda.
La eficacia del magnesio debe examinarse en estudios más amplios que consideren el estatus del magnesio en quienes padecen migraña (174).
Lesión o enfermedad crítica
La hipomagnesemia no es infrecuente en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI). Dos meta-análisis recientes de estudios de cohorte prospectivos y retrospectivos reportaron concentraciones séricas de magnesio ≤0.75 mmol/L en pacientes de la UCI al ingreso o dentro de las 24 horas posteriores al ingreso, lo que se asocia con una mayor necesidad de ventilación mecánica, mayor estadía en la UCI, y mayor riesgo de mortalidad hospitalaria (175, 176). Un análisis agrupado de tres estudios también sugirió un mayor riesgo de sepsis en pacientes con hipomagnesemia en la UCI (175). Un estudio prospectivo reciente realizado en pacientes ingresados con lesión grave en la cabeza encontró mejores resultados neurológicos después de seis meses en aquellos que presentaron concentraciones séricas normales de magnesio al ingreso en comparación con aquellos con hipomagnesemia (concentraciones séricas de magnesio <0.65 mmol/L) (177). Sin embargo, actualmente no hay evidencia disponible que sugiera que la administración de magnesio podría mejorar los resultados en pacientes críticos o con lesiones graves (178).
Fuentes
Fuentes alimenticias
El análisis de los datos de la encuesta nacional de nutrición de EE.UU. (NHANES 2003-2006) mostró una ingesta promedio de magnesio en adultos (edades ≥19 años) de 278 mg/día cuando sólo se consideraron fuentes de alimentos no fortificados (179). Considerando todas las fuentes de ingestas de magnesio (es decir, alimentos y suplementos no fortificados y fortificados), la ingesta promedio en adultos se estimó en alrededor de 330 mg/día — un valor cercano a los requerimientos estimados promedio (REP) de magnesio — lo que sugiere que aproximadamente la mitad de la población adulta puede estar en riesgo de insuficiencia de magnesio (179). Sin embargo, las consecuencias a largo plazo de la ingesta alimentaria inadecuada siguen sin estar claras (1).
Ya que el magnesio es parte de la clorofila, el pigmento verde en las plantas, los vegetales de hojas verdes son ricos en magnesio. Los granos sin refinar (granos enteros) y las nueces también tienen un alto contenido de magnesio. Las carnes y la leche tienen un contenido de magnesio intermedio, mientras que los alimentos refinados por lo general presentan el contenido de magnesio más bajo. El agua es una fuente de ingesta variable; el agua más dura usualmente tiene concentraciones más altas de sales de magnesio (2). Algunos alimentos que son relativamente ricos en magnesio están listados en la Tabla 2, junto a su contenido de magnesio en miligramos (mg). Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.
Suplementos
Los suplementos de magnesio están disponibles como óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, gluconato de magnesio, cloruro de magnesio, y sales de citrato de magnesio, así como una serie de quelatos de aminoácidos como el aspartato de magnesio. Las sales de hidróxido de magnesio, óxido, o trisilicato, se usan como antiácidos para mitigar la hiperacidez gástrica y los síntomas de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (180).
Seguridad
Toxicidad
No se han identificado efectos adversos del magnesio que ocurre naturalmente en los alimentos. Sin embargo, se han observado efectos adversos del exceso de magnesio con la ingesta de varias sales de magnesio (es decir, magnesio suplementario) (6). El síntoma inicial del exceso de suplementos de magnesio es la diarrea — un efecto secundario bien conocido del magnesio que se usa terapéuticamente como laxante. Las personas con una función renal deteriorada tienen un mayor riesgo de efectos adversos de los suplementos de magnesio, y se han presentado síntomas de toxicidad por magnesio en personas con una función renal deteriorada que toman dosis moderadas de laxantes o antiácidos que contienen magnesio. Las concentraciones séricas elevadas de magnesio (hipermagnesemia) pueden provocar una caída de la presión sanguínea (hipotensión). Algunos de los efectos posteriores de la toxicidad del magnesio, como el letargo, la confusión, las alteraciones del ritmo cardíaco normal, y el deterioro de la función renal, están relacionados con la hipotensión grave. A medida que progresa la hipermagnesemia, puede ocurrir debilidad muscular y dificultad para respirar. La hipermagnesemia severa puede provocar paro cardíaco (2, 3). La Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina (JNA) estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el magnesio en 350 mg/día; este NM representa el nivel más alto de ingesta de magnesio suplementario diario que probablemente no representa un riesgo de diarrea o trastornos gastrointestinales en casi todos los individuos. La JNA advierte que los individuos con deterioro renal se encuentran en un riesgo más alto de efectos adversos a causa de la ingesta de magnesio suplementario en exceso. Sin embargo, la JNA también destaca que hay algunas condiciones que pueden justificar dosis más altas de magnesio bajo supervisión médica (2).
Interacción con drogas/fármacos
El magnesio interfiere con la absorción de la digoxina (un medicamento para el corazón), la nitrofurantoína (un antibiótico), y con ciertas drogas contra la malaria, lo que podría potencialmente disminuir la eficacia del medicamento. Los bifosfonatos (p. ej., alendronato y etidronato), los cuales son drogas utilizadas para tratar la osteoporosis, y el magnesio deben ser tomados con dos horas de separación para que la absorción de los bifosfonatos no se inhiba (181, 182). También se ha encontrado que el magnesio reduce la eficacia de la clorpromazina (un tranquilizante), la penicilamina, los anticoagulantes orales, y las clases de antibióticos de quinolona y tetraciclina (181, 182). El magnesio intravenoso podría inhibir la entrada de calcio en las células musculares lisas y provocar hipotensión y debilidad muscular si se administra con bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., nifedipina, nicardipina) (182). Debido a que el magnesio intravenoso ha incrementado los efectos de ciertos medicamentos relajantes musculares usados durante la anestesia, se le aconseja informar al personal médico si usted se encuentra tomando suplementos de magnesio, laxantes, o antiácidos, previo a procedimientos quirúrgicos. Además, el uso a largo plazo (tres meses o más) de inhibidores de la bomba de protones (drogas/fármacos utilizados para reducir la cantidad de ácido estomacal) puede aumentar el riesgo de hipomagnesemia (183, 184). Si se toman dosis elevadas de furosemida (Lasix) y de algunos diuréticos tiazídicos (p. ej., hidroclorotiazida) por períodos de tiempo extendidos, esta puede interferir con la reabsorción de magnesio en los riñones y provocar el agotamiento de magnesio (182). Muchos otros medicamentos pueden también resultar en una pérdida renal de magnesio (3).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
El Instituto Linus Pauling respalda la IDR más reciente para la ingesta de magnesio (400-420 mg/día para hombres y 310-320 mg/día para mujeres). A pesar de que el magnesio es abundante en los alimentos, se considera un nutriente deficiente. Al seguir la recomendación del Instituto Linus Pauling de consumir un suplemento multivitamínico/mineral a diario, se puede asegurar una ingesta de al menos 100 mg/día de magnesio. Pocos suplementos multivitamínicos/minerales contienen más de 100 mg de magnesio debido a su masa. Ya que el magnesio es abundante en los alimentos, consumir una dieta variada que aporte verduras verdes, granos enteros, y nueces, a diario, ayudará a satisfacer el resto del requerimiento de magnesio de un individuo.
Adultos mayores (>50 años)
Los adultos mayores son menos propensos que los adultos más jóvenes a consumir suficiente magnesio para satisfacer sus necesidades y, por lo tanto, deben tener cuidado de comer alimentos ricos en magnesio además de tomar un suplemento multivitamínico/mineral a diario. Dado que los adultos mayores también tienen más probabilidades de tener una función renal deteriorada, deben evitar tomar más de 350 mg/día de magnesio suplementario sin consulta médica (véase Seguridad).
Autores y Críticos
Originally written in 2001 by:
Jane Higdon, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University
Updated in April 2003 by:
Jane Higdon, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University
Updated in August 2007 by:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University
Updated in October 2013 by:
Barbara Delage, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University
Updated in November 2018 by:
Barbara Delage, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University
Reviewed in February 2019 by:
Stella L. Volpe, Ph.D., RDN, ACSM-CEP, FACSM
Professor and Chair
Department of Nutrition Sciences
Drexel University
Traducido al Español en 2019 por:
Natsumi Then Shimazaki
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Copyright 2001-2024 Linus Pauling Institute
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Manganeso
Contenido
El manganeso es un elemento mineral que es nutricionalmente esencial y a la vez potencialmente tóxico. La derivación de su nombre de la palabra griega para magia sigue siendo apropiada, ya que los científicos aún siguen trabajando para comprender los diversos efectos de la deficiencia y de la toxicidad del manganeso en los seres vivos (1).
Función
El manganeso juega un papel importante en una serie de procesos fisiológicos, como constituyente de múltiples enzimas y como activador de otras (2).
Función antioxidante
La superóxido dismutasa de manganeso (MnSOD) es la principal enzima antioxidante en la mitocondria. Debido a que la mitocondria consume cerca del 90% del oxígeno usado en las células, son especialmente vulnerables al estrés oxidativo. El radical superóxido es una de las especies reactivas del oxígeno producidas en la mitocondria durante la síntesis de ATP. La MnSOD cataliza la conversión de los radicales superóxido en peróxido de hidrógeno, el que puede ser reducido en agua por otras enzimas antioxidantes (3).
Metabolismo
Una serie de enzimas activadas por manganeso desempeñan labores importantes en el metabolismo de los carbohidratos, aminoácidos, y colesterol (4). La piruvato carboxilasa, una enzima con manganeso, y la fosfoenolpiruvato carbokinasa (FEPCK), una enzima activada por manganeso, son fundamentales en la gluconeogénesis — la producción de glucosa a partir de precursores que no son carbohidratos. La arginasa, otra enzima con manganeso, es necesaria para el ciclo de la úrea en el hígado, un proceso que detoxifica el amoniaco generado durante el metabolismo de los aminoácidos (3). En el cerebro, la enzima activada por manganeso, glutamina sintetasa, convierte al aminoácido glutamato en glutamina. El glutamato es un transmisor excitotóxico y un precursor del ácido γ-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibitorio (5,6).
Desarrollo óseo
La deficiencia de manganeso provoca un desarrollo anormal del esqueleto en una serie de especies animales. El manganeso es el cofactor preferido de las enzimas denominadas glicosiltransferasas; estas enzimas son necesarias para la síntesis de los proteoglicanos necesarios para la formación de cartílago y huesos sanos (7).
Curación de heridas
La curación de heridas es un proceso complejo que requiere de un incremento en la producción de colágeno. El manganeso es necesario para la activación de la prolidasa, una enzima cuya función es la de aportar el aminoácido prolina para la formación de colágeno en las células epiteliales humanas (8). Un trastorno genético conocido como deficiencia de prolidasa resulta entre otros problemas, en la curación anormal de las heridas, y se caracteriza por un metabolismo anormal del manganeso (7). La síntesis de glicosaminoglicanos, la que necesita de glicosiltransferasas activadas por manganeso, puede también jugar un papel importante en la curación de heridas (9).
Interacción con nutrientes
Hierro
Aunque los mecanismos específicos para la absorción y el transporte del manganeso no han sido determinados, cierta evidencia sugiere que el hierro y el manganeso pueden compartir vías de absorción y transporte comunes (10). La absorción de manganeso desde una comida disminuye si el contenido de hierro de la comida aumenta (7). La suplementación con hierro (60 mg/día por cuatro meses) se asoció con niveles disminuidos de manganeso en la sangre y con una menor actividad de la MnSOD en glóbulos blancos, indicando una reducción en el estado nutricional del manganeso (11). Además, el estado nutricional del hierro en los individuos puede alterar la biodisponibilidad del manganeso. La absorción intestinal de manganeso se incrementa durante la deficiencia de hierro, y el incremento en los depósitos de hierro (niveles de ferritina) se asocia con una absorción disminuida del manganeso (12). Los hombres por lo general absorben menos manganeso que las mujeres; esto puede estar relacionado al hecho de que generalmente los hombres poseen depósitos de hierro más altos (13). Más aún, se ha demostrado que la deficiencia de hierro incrementa el riesgo de acumulación de manganeso en el cerebro (14).
Magnesio
El magnesio suplementario (200 mg/día) ha demostrado disminuir levemente la biodisponibilidad del manganeso en adultos sanos, ya sea disminuyendo su absorción o incrementando su excreción (15).
Calcio
En un grupo de estudios, el calcio suplementario (500 mg/día) disminuyó levemente la biodisponibilidad del manganeso en adultos sanos. La leche como fuente de calcio tiene un efecto menor, mientras que el carbonato de calcio y el fosfato de calcio tienen un mayor efecto (15). Varios otros estudios han encontrado efectos mínimos de la suplementación con calcio sobre el metabolismo del manganeso (16).
Deficiencia
La deficiencia de manganeso ha sido observada en una serie de especies animales. Los signos de la deficiencia de manganeso incluyen retraso del crecimiento, deterioro de la función reproductiva, trastornos esqueletales, tolerancia a la glucosa deteriorada, y alteración del metabolismo de lípidos y carbohidratos. En seres humanos, la demostración del síndrome de deficiencia de manganeso es menos evidente (2, 7). Un niño bajo nutrición parenteral total (NPT) a largo plazo sin manganeso sufrió de desmineralización ósea y retraso del crecimiento, los que fueron corregidos por la suplementación con manganeso (17). Los hombres jóvenes que fueron alimentados con una dieta baja en manganeso presentaron niveles disminuidos de colesterol plasmático y una erupción cutánea transitoria (18). Los niveles sanguíneos de calcio, fósforo, y fosfatasa alcalina también se elevaron, lo que podría indicar un incremento de la remodelación ósea como una consecuencia del insuficiente manganeso en la dieta. Las mujeres jóvenes alimentados con una dieta pobre en manganeso presentaron una tolerancia anormal moderada a la glucosa en respuesta a la infusión intravenosa (IV) de glucosa (16). Por lo general, la deficiencia de manganeso no es común, y existe más preocupación por la toxicidad relacionada a la sobreexposición a manganeso (véase Seguridad).
La Ingesta Adecuada (IA)
Ya que no hay suficiente información acerca los requerimientos de manganeso como para establecer una Ingesta Diaria Recomendada (IDR), la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina estableció un nivel de ingesta adecuada (IA). Como no se ha documentado una deficiencia de manganeso evidente con el consumo de dietas naturales, la JNA basó la IA en las ingestas dietéticas de manganeso promedio, determinadas por el Estudio de Dieta Total — una encuesta anual sobre el contenido mineral de las dietas Americanas representativas (4). Los valores IA para el manganeso se muestran en miligramos (mg)/día en la tabla a continuación según edad y género. Los requerimientos de manganeso aumentan en el embarazo y la lactancia (4).
| Etapa de la Vida | Edad |
Machos (mg/día) |
Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 0.003 | 0.003 |
| Infantes | 7-12 meses | 0.6 | 0.6 |
| Niños | 1-3 años | 1.2 | 1.2 |
| Niños | 4-8 años | 1.5 | 1.5 |
| Niños | 9-13 años | 1.9 | 1.6 |
| Adolescentes | 14-18 años | 2.2 | 1.6 |
| Adultos | 19 años y más | 2.3 | 1.8 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 2.0 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 2.6 |
Prevención de Enfermedades
Los niveles bajos de manganeso dietético o los niveles bajos de manganeso en la sangre o los tejidos se han asociado con varias enfermedades crónicas. Aunque actualmente se piensa que la insuficiencia de manganeso no es la causa de las enfermedades presentadas a continuación, puede ser necesaria más investigación para determinar si un estado nutricional de manganeso bajo el óptimo contribuye a los procesos de ciertas enfermedades.
Osteoporosis
Se ha encontrado que las mujeres con osteoporosis presentan niveles disminuidos de manganeso en el suero o en el plasma, y también un aumento de la respuesta plasmática frente a una dosis oral de manganeso (19, 20), sugiriendo que podrían tener un estado de manganeso más bajo que las mujeres sin osteoporosis. Aún así, un estudio más reciente en mujeres postmenopáusicas con y sin osteoporosis no encontró ninguna diferencia en los niveles plasmáticos de manganeso (21). Un estudio en mujeres postmenopáusicas sanas encontró que un suplemento con manganeso (5 mg/día), cobre (2.5 mg/día), y zinc (15 mg/día) en combinación con un suplemento de calcio (1,000 mg/día), era más efectivo que el suplemento de calcio por si solo en la prevención de la pérdida de hueso espinal, durante un periodo de dos años (22). Sin embargo, la presencia de otros elementos traza en los suplementos hace imposible el determinar si la suplementación con manganeso era o no un agente beneficioso en la mantención de la densidad mineral ósea.
Diabetes mellitus
La deficiencia de manganeso provoca una intolerancia a la glucosa similar a la de la diabetes mellitus en algunas especies animales, pero los estudios que examinaron el estado del manganeso en seres humanos diabéticos han generado resultados contradictorios. En un estudio, los niveles de manganeso en el total de la sangre, no difirieron significativamente entre los 57 diabéticos y los 28 controles no diabéticos (23). No obstante, la excreción de manganeso urinario tendió a ser levemente más alta en 185 diabéticos comparados con 185 controles no diabéticos (24). Un estudio de caso y control de 250 individuos diabéticos y no diabéticos, encontró que los individuos diabéticos tipo 2 tenían niveles de manganeso plasmático más altos que los no diabéticos (25). Sin embargo, un estudio más reciente en 257 diabéticos tipo 2 y 166 controles no diabéticos, encontró niveles sanguíneos más bajos de manganeso en los pacientes diabéticos (26). Adicionalmente, un estudio del estado de manganeso funcional encontró que la actividad de la MnSOD, una enzima antioxidante, era más baja en los glóbulos blancos de los diabéticos que en los no diabéticos (27). En diabéticos y controles no diabéticos, ni 15 mg ni 30 mg de manganeso oral mejoraron la tolerancia a la glucosa, cuando se administraron al mismo tiempo que un examen de glucosa oral (28). Aunque el manganeso parece jugar un papel en el metabolismo de la glucosa, hay poca evidencia de que la suplementación con manganeso mejore la tolerancia a la glucosa en los individuos diabéticos y no diabéticos.
Epilepsia (trastornos convulsivos)
Las ratas deficientes de manganeso son más susceptibles a las convulsiones que las ratas con manganeso suficiente, y las ratas que son genéticamente propensas a la epilepsia tienen niveles más bajos de manganeso en la sangre y en el cerebro. Se dice que ciertos subgrupos de humanos con epilepsia tienen niveles más bajos de manganeso en la sangre total que los controles no epilépticos. Un estudio encontró que los niveles de manganeso sanguíneo de los individuos con epilepsia de origen desconocido eran más bajos que en los individuos con epilepsia inducida por trauma (e.g., herida en la cabeza) o por enfermedad, sugiriendo una posible relación genética entre la epilepsia y el metabolismo anormal del manganeso. Mientras que la deficiencia de manganeso no parece ser una causa de epilepsia en seres humanos, la relación entre el metabolismo del manganeso y la epilepsia amerita mayor investigación (7, 29).
Fuentes
Fuentes alimenticias
En los EE.UU., se estima que las ingestas de magnesio dietético promedio oscilan entre 2.1-2.3 mg/día para hombres y entre 1.6-1.8 mg/día para mujeres. Las personas que consumen dietas vegetarianas y dietas de tipo occidental tienen ingestas de manganeso de hasta 10.9 mg/día (4). Las fuentes ricas en manganeso incluyen los granos enteros, las nueces, los vegetales con hojas y los tés. Los alimentos ricos en ácido fítico, como los frijoles, semillas, nueces, granos enteros, y los productos de soya, o los alimentos altos en ácido oxálico como el repollo, la espinaca, y los camotes, pueden inhibir levemente la absorción de manganeso. Aunque los tés son ricas fuentes de manganeso, los taninos presentes en el té pueden reducir moderadamente la absorción de manganeso (15). Se ha encontrado que la ingesta de otros minerales que incluyen al hierro, al calcio y al fósforo, limita la retención de manganeso (4). El contenido de manganeso de algunos alimentos ricos en manganeso se muestra en miligramos en la tabla siguiente. Para más información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA (30).
| Alimento | Porción | Manganeso (mg) |
|---|---|---|
| Piña, cruda | ½ taza, en trozos | 0.77 |
| Jugo de piña | ½ taza (4 fl. oz.) | 0.63 |
| Pacanas | 1 onza (19 mitades) | 1.28 |
| Almendras | 1 onza (23 almendras enteras) | 0.65 |
| Maní | 1 onza | 0.55 |
| Avena instantánea (preparada con agua) | 1 paquete | 0.99 |
| Cereal de salvado con pasas | 1 taza | 0.78-3.02 |
| Arroz integral, cocido | ½ taza | 1.07 |
| Pan de trigo entero | 1 rebanada | 0.60 |
| Frijoles pinto, cocidos | ½ taza | 0.39 |
| Habas, cocidas | ½ taza | 0.49 |
| Frijoles blancos, cocidos | ½ taza | 0.48 |
| Espinaca, cocida | ½ taza | 0.84 |
| Camote, cocido | ½ taza, molido | 0.44 |
| Té (verde) | 1 taza (8 onzas) | 0.41-1.58 |
| Té (negro) | 1 taza (8 onzas) | 0.18-0.77 |
Leche materna y fórmulas infantiles
Los infantes se encuentran expuestos a cantidades variables de manganeso dependiendo de su fuente de nutrición. Las concentraciones de manganeso en la leche materna, en la fórmula en base a leche de vaca, y en la fórmula en base a leche de soya varían entre 3 y 10 μg/litro, 30-50 μg/litro, y 200-300 μg/litro, respectivamente. Sin embargo, la biodisponibilidad del manganeso desde la leche materna es más alto que desde las fórmulas infantiles, y no se han reportado deficiencias de manganeso en los infantes amamantados ni toxicidad en los infantes alimentados con fórmula (31).
Agua
Las concentraciones de manganeso en el agua potable van desde 1 a 100 microgramos (μg)/litro, pero la mayoría de las fuentes contienen menos de 10 μg/litro (32). La Agencia de Protección Ambiental (APA) de los EE.UU. recomienda 0.05 mg (50 μg)/litro como la máxima concentración de manganeso permitida en el agua potable (33).
Suplementos
El manganeso lo encontramos en suplementos en varias formas diferentes, incluyendo gluconato de manganeso, sulfato de manganeso, ascorbato de manganeso, y quelatos aminoacídicos de manganeso. El manganeso se encuentra disponible como suplemento independiente o en productos combinados (34). Se pueden encontrar niveles relativamente altos de ascorbato de manganeso en los productos de salud de los huesos y articulaciones que contienen sulfato de condroitina y clorhidrato de glucosamina (véase Seguridad).
Seguridad
Toxicidad
Manganeso inhalado
La toxicidad por manganeso puede causar múltiples problemas neurológicos y es un reconocido peligro sanitario para las personas que inhalan polvo de manganeso, como soldadores y fundidores (1, 4). A diferencia del manganeso ingerido, el manganeso inhalado es transportado directamente al cerebro antes de que pueda ser metabolizado en el hígado (35). Los síntomas de la toxicidad por manganeso por lo general aparecen lentamente en un periodo de meses y hasta años. En su peor forma, la toxicidad por manganeso puede derivar en un trastorno neurológico permanente con síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson, incluyendo temblores, dificultad para caminar, y espasmos de los músculos faciales. Este síndrome, con frecuencia denominado manganismo, algunas veces se ve precedido por síntomas psiquiátricos como irritabilidad, agresividad, e incluso alucinaciones (36, 37). Además, la inhalación ambiental o laboral de manganeso puede causar una respuesta inflamatoria en los pulmones (38). Los síntomas clínicos de los efectos en el pulmón incluyen tos, bronquitis aguda, y disminución de la función pulmonar (39).
Tricarbonil Metilciclopentadienil Manganeso (MMT)
El MMT es un compuesto con manganeso utilizado en la gasolina como un aditivo antidetonante. Aunque en Canadá se ha utilizado con este propósito por más de 20 años, la incertidumbre respecto a los efectos adversos en la salud por la inhalación de los gases emitidos, impidió a los EE.UU. aprobar su uso en la gasolina sin plomo. En 1995, un fallo de la corte de los EE.UU. permitió que el MMT estuviera disponible para uso generalizado en la gasolina sin plomo (35). Un estudio en Montreal, donde el MMT había sido usado por más de 10 años, encontró que los niveles de manganeso en el aire eran similares a aquellos en las áreas donde no utilizaba MMT (40). Un estudio Canadiense más reciente encontró concentraciones más altas de manganeso respirable en un área urbana versus una rural, pero las concentraciones promedio en ambas áreas estaban por debajo del nivel seguro establecido por la APA de los EE.UU. (41). Sin embargo, el impacto de la exposición a largo plazo a bajos niveles de productos de combustión de MMT aún no ha sido evaluado exhaustivamente y requerirá de estudios adicionales (42).
Manganeso ingerido
Evidencia limitada sugiere que las ingesta elevadas manganeso desde el agua potable puede estar asociada con síntomas neurológicos similares a los de la enfermedad de Parkinson. Varios síntomas neurológicos fueron reportados en 25 personas que bebieron por un periodo de dos a tres meses, el agua contaminada con manganeso, y probablemente, con otros de los contaminantes provenientes de pilas secas (43). Se encontró que los niveles de manganeso en el agua eran de 14 mg/litro después de dos meses del inicio de los síntomas, niveles que ya pudieron haber estado disminuyendo (1). Un estudio de adultos mayores en Grecia encontró una alta prevalencia de síntomas neurológicos en los expuestos a niveles de manganeso en el agua de 1.8-2.3 mg/litro (44), mientras que un estudio en Alemania no encontró evidencia de un incremento en los síntomas neurológicos en las personas que bebieron agua con niveles de manganeso entre 0.3-2.2 mg/litro, en comparación con las que bebieron agua que contenía menos de 0.05 mg/litro (45). El manganeso en el agua potable puede ser más biodisponible que el manganeso en los alimentos. No obstante, ninguno de los estudios midió el manganeso dietético, por lo que la ingesta total de manganeso en estos casos es desconocida. En los EE.UU., la APA recomienda 0.05 mg/litro como la concentración máxima de manganeso disponible en el agua potable (33).
Además, estudios más recientes han demostrado que los niños expuestos a niveles elevados de manganeso a través del agua potable experimentaron déficit cognitivos y conductuales (46). Por ejemplo, un estudio de corte transversal en 142 niños de 10 años que fueron expuestos a concentraciones promedio de manganeso en el agua de 0.8 mg/litro, encontró que los niños expuestos a niveles más altos de manganeso tenían puntajes significativamente más bajos en tres pruebas de capacidad intelectual (47). Otro estudio asoció los niveles elevados de manganeso en el agua corriente con los trastornos de conducta hiperactiva en niños (48). Estos y otros reportes recientes han aumentado la preocupación sobre los efectos neuroconductuales de la exposición a manganeso en niños (46).
Un solo caso de toxicidad por manganeso fue reportado en una persona que tomó grandes cantidades de suplementos minerales durante años (49), mientras que se reportó otro caso como resultado de una persona que consumía un suplemento herbal Chino (36). La toxicidad por manganeso provocada sólo por alimentos no ha sido reportada en seres humanos, aunque ciertas dietas vegetarianas podrían aportar hasta 20 mg/día de manganeso (4, 32).
Manganeso intravenoso
Se ha observado neurotoxicidad por manganeso en individuos que recibían nutrición parenteral total, tanto como resultado de un exceso de manganeso en la solución o como un contaminante incidental (50). Los neonatos son especialmente vulnerables a la neurotoxicidad asociada al manganeso (51). Los infantes que reciben NPT con manganeso pueden estar expuestos a concentraciones de manganeso 100 veces más altas que los infantes amamantados (31). Debido a su potencial toxicidad, algunos argumentan en contra de incluir al manganeso en la nutrición parenteral (52).
Individuos con mayor susceptibilidad a la toxicidad por manganeso
- Enfermedad hepática crónica: El manganeso se elimina del cuerpo principalmente en la bilis. Así, un deterioro de la función hepática puede llevar a una disminución de la excreción de manganeso. La acumulación de manganeso en individuos con cirrosis o falla hepática puede contribuir a problemas neurológicos y a síntomas parecidos a los de la enfermedad de Parkinson (1, 34).
- Recién nacidos: Los recién nacidos pueden ser más susceptibles a la toxicidad por manganeso debido a una mayor expresión de receptores para la proteína transportadora de manganeso (transferrina) en las células nerviosas en desarrollo y a la inmadurez del sistema de eliminación de bilis del hígado (4).
- Niños: En comparación a los adultos, los infantes y niños tienen una absorción intestinal de manganeso más alta, así como una excreción biliar de manganeso más baja (46). Por lo tanto, los niños son especialmente susceptibles a cualquier efecto neurotóxico negativo del manganeso. De hecho, varios estudios recientes en niños en edad escolar reportaron efectos deletéreos cognitivos y conductuales posterior a la exposición excesiva a manganeso (47, 48, 53).
- Poblaciones deficientes de hierro: Se ha demostrado que la deficiencia de hierro incrementa el riesgo de acumulación de manganeso en el cerebro (14).
Debido a las graves consecuencias de la neurotoxicidad por manganeso, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) muy conservador para el manganeso; los NMs se muestran en la tabla a continuación según edad (4).
| Grupo Etario | NM (mg/día) |
|---|---|
| Infantes 0-12 meses | Imposible de determinar* |
| Niños 1-3 años | 2 |
| Niños 4-8 años | 3 |
| Niños 9-13 años | 6 |
| Adolescentes 14-18 años | 9 |
| Adultos 19 años y más | 11 |
| *La fuente de la ingesta debiera provenir sólo de alimentos y fórmula. | |
Interacción con drogas
Los antiácidos y los laxantes con magnesio, y el medicamento antibiótico tetraciclina, pueden disminuir la absorción de manganeso si se consumen junto con alimentos o suplementos que contengan manganeso (34).
Niveles elevados de manganeso en suplementos comerciales para la salud ósea/articular
Dos estudios han encontrado que los suplementos que contienen una combinación de clorhidrato de glucosamina, sulfato de condroitina, y ascorbato de manganeso, son beneficiosos en el alivio del dolor provocado por la osteoartritis leve o moderada de rodilla, cuando se comparó con un placebo (54, 55). En un estudio, la dosis de manganeso elemental aportado por los suplementos fue de 30 mg/día por ocho semanas (55) y de 40 mg/día por seis meses en el otro (54). Durante ninguno de los estudios se reportaron efectos adversos, y los niveles de manganeso en la sangre no fueron medidos. Ninguno de los estudios comparó el tratamiento con ascorbato de manganeso con un tratamiento que contuviera clorhidrato de glucosamina y sulfato de condroitina sin ascorbato de manganeso, por lo que es imposible determinar si el suplemento hubiera provocado el mismo beneficio sin las dosis elevadas de manganeso.
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La ingesta adecuada (IA) para el manganeso (2.3 mg/día para hombres adultos y 1.8 mg/día para mujeres adultas) parece ser suficiente como para prevenir una deficiencia en la mayoría de los individuos. La ingesta diaria de manganeso con la mayor probabilidad de promover una salud óptima es desconocida. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de consumir un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% de los valores diarios (VD) de la mayoría de los nutrientes, generalmente aportará 2 mg/día de manganeso en adición al de los alimentos. Debido a la potencial toxicidad y a la falta de información respecto a sus beneficios, no se recomienda la suplementación con manganeso más allá del 100% del VD (2 mg/día). Actualmente no hay evidencia de que una dieta en base a vegetales ricos en manganeso provoque toxicidad por manganeso.
Adultos mayores (>50 años)
Se desconoce si el requerimiento de manganeso es más alto para adultos mayores. Sin embargo, las enfermedades hepáticas son más comunes en adultos mayores y pueden incrementar el riesgo de toxicidad por manganeso al disminuir la eliminación del manganeso desde el cuerpo (véase Toxicidad). La suplementación con manganeso más allá del 100% del VD (2 mg/día) no se recomienda.
Autores y Críticos
Escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Marzo de 2010 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Marzo de 2010 por:
Michael Aschner, Ph.D.
Jefe del Departamento de Nutrición
Gray E.B. Stahlman Profesor de Neurociencia
Profesor de Pediatría
Profesor de Farmacología
Vanderbilt University Medical Center
Traducido al Español en 2012 por:
Guillermo Sandoval, Facultad de Odontologia, Universidad de Chile;
Revisado y editado en Diciembre 2012 por:
Andrew F.G. Quest, Ph.D. y Lisette Leyton, Ph.D.,
Profesores Titulares del Instituto de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile,
en el marco del proyecto Anillo #ACT1111, grupo NEMESIS.
La traducción de el MIC del Inglés al Español fue asegurado, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Switzerland.
Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
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Resumen
- El átomo de molibdeno es parte del cofactor de molibdeno en el sitio activo de cuatro enzimas en los seres humanos: sulfito oxidasa, xantina oxidasa, aldehído oxidasa y la amidoxima mitocondrial componente reductor. (Más información)
- El exceso de consumo de molibdeno causa enfermedades fatales por deficiencia de cobre en animales de pastoreo. Su rumen es el sitio de la generación de sulfuro alto, y la interacción de molibdeno con resultados de sulfuro en la formación de tiomolibdatos. Tetratiomolibdato, un tiomolibdato con cuatro átomos, puede formar complejos con el cobre previniendo su absorción y bloqueando la actividad de enzimas dependiente de cobre. (Más información)
- En los seres humanos, la terapia tetratiomolibdato ha sido desarrollada para la enfermedad de Wilson, una enfermedad genética en la cual la acumulación de cobre en los tejidos conduce al daño de hígado y cerebro. Recientemente, el uso de tetratiomolibdato ha sido explorado para el tratamiento de cáncer y enfermedades inflamatorias. (Más información)
- Las mutaciones en el cofactor de molibdeno ruta biocinética conduce a la deficiencia de todas las enzimas dependientes de molibdeno. La deficiencia del cofactor molibdeno Tipo A se debe a las mutaciones en el gen MOCS1, mientras que deficiencia Tipo 2 es causado por la mutaciones en MOCS2. Ambos Tipo A y Tipo B resultan de la deficiencia en la perdida de la actividad de sulfito oxidasa, también observado en la deficiencia de sulfito oxidasa aislada y caracterizada por anormalidades neurológicas graves en los pacientes afectados. (Más información)
- Se está considerando nuevas opciones de tratamiento para la deficiencia de cofactor de molibdeno. Suplementación de monofosfato pyranopterin cíclico a los pacientes con deficiencia Tipo A puede corregir el desorden metabólico y prevenir el deterioro neurológico. Pacientes con deficiencia Tipo B no carecen de esta molécula y por lo tanto, no pueden beneficiarse de este tratamiento. Sin embargo un estudio recientes mostro que la suplementación con piridoxina es estos pacientes podría aliviar el sufrimiento mediante la supresión de convulsiones. (Más información)
- El contenido de molibdeno de los alimentos depende en el contenido de molibdeno de los suelos, lo cual puede variar considerablemente. Variación en la incidencia mundial de cáncer de esófago se ha relacionado al contenido de molibdeno en suelos y alimentos. Observaciones similares se han realizado con el fin de identificar los factores asociados con la duración de la esperanza de vida de una población. (Más información)
Molibdeno es un oligoelemento esencial para casi todas las formas de vida. Funciona como un cofactor para una seria de enzimas que catalizan importantes transformaciones químicas en el carbono global, nitrógeno, azufre y los ciclos de azufre (1). Por lo tanto, enzimas molibdeno dependiente no son necesarias para la salud humana, sino para la salud de nuestro ecosistema.
Función
La forma biológica del átomo de molibdeno es una molécula orgánica conocida como el cofactor molibdeno (Moco) presente en el sitio activo de las enzimas que contienen Moco (enzima molibdeno) (2). En seres humanos, molibdeno es conocido por funcionar como un factor de cuatro enzimas:
- Sulfito oxidasa cataliza la transformación de sulfito a sulfato, una reacción que es necesaria para el metabolismo de los aminoácidos que contiene azufre (metionina y cisteína).
- Xantina oxidasa cataliza la descomposición de los nucleótidos (precursores de ADN y ARN) para formar ácido úrico, lo que contribuye a la capacidad antioxidante de la plasma de la sangre.
- Aldehido oxidasa y la xantina oxidase catalizan reacciones de hidroxilacion que implican un numero de moléculas diferentes con estructuras químicas similares. Xantina oxidase y aldehído oxidase también juegan un rol en el metabolismo de drogas y toxinas (3).
- Amidoxina mitocondrial componente reductor (mARC) fue descrito solo recientemente (4), y su función precisa está bajo investigación. Los estudios iniciales mostraron que mARC forma un sistema enzimáticos de tres componentes con citocromo b5 y NADH citocromo b5 redactase que cataliza la desintoxicación de bases muta génicos N-hidoxilados (5).
De estas enzimas, sulfito oxidasa se conoce ser crucial para la salud de los seres humanos. Xantinuria hereditario, caracterizado por la deficiencia en xantina oxidase (Tipo 1) o por la deficiencia tanto en la xantina oxidasa y aldehído oxidasa (Tipo 2), puede se asintomática (6). Sin embargo, en menos de la mitad de los casos, los individuos afectados presentan una serie de problemas de salud de severa variable (7, 8).
Interacción con nutrientes
Cobre
Un estudio anterior reporto que la ingesta de molibdeno de 500 μg/día y 1,500 μg/día de sorgo aumenta la excreción urinaria de cobre (2). Sin embargo, los resultados más recientes, de un estudio mejor controlado indicaron que una ingesta dietética alta de molibdeno (hasta 1,500 μg/día) no afectó adversamente el estado nutricional en ocho hombres jóvenes sanos (9).
Tetratiomolibdato
El exceso de molibdeno en la dieta se ha encontrado ser el resultado en la deficiencia de cobre en los animales de pastoreo (rumiantes). En el tracto digestivo de los rumiantes, la formación de compuestos que contienen azufre y molibdeno, conocido como timolibdatos, previene la absorción de cobre y puede causar desordenes fatales de dependencia de cobre (10). Tetratiomolibdato (TM) es una molécula que puede formar complejos de alta afinidad con cobre, controlando cobre libre (cobre que no está unido a la ceruloplasmina) e inhibición de chaperones de cobre y enzimas que contienen cobre (11, 12). La habilidad de TM para reducir los niveles de cobre libre es explotara en el tratamiento de la enfermedad de Wilson, un desorden genético caracterizado por acumulación de cobre en los tejidos responsables por la hepatitis y desórdenes neurológicos. Empeoramiento neurológico se ha relacionado a niveles tóxicos de cobre libre en el suero de pacientes neurológicamente presentes. La terapia TM parecer ser capaz de estabilizar el estado neurológico y prevenir el deterioro neurológico en estos pacientes, en comparación a con la opción de tratamiento inicial estándar (13).
Cobre también es requerido como cofactor de enzimas envueltas en la inflamación y angiogénesis, conocidos para acelerar la progresión y metástasis de cáncer. Estudios de depleción de cobre que emplean TM se han iniciado en pacientes con neoplasias avanzadas con el fin de prevenir la progresión de la enfermedad o recaída. Estos ensayos pilotos mostraron un resultado prometedor en personas con cáncer de riñón metastásico (14), cancer colorrectal metastásico (15), y cáncer de mama con alto riesgo de recaída (16). TM fue relativamente bien tolerado y estabilizo la enfermedad o previno la recaída en correlación con el agotamiento de cobre. La eficaz de TM es también investigado en modelos de animales con enfermedades inflamatorias y relacionado a lo inmune (17, 18), y, en este momento, se necesitan estudios clínicos para evaluar si la depleción de cobre puede estabilizar la enfermedad y mejorar la supervivencia en los seres humanos, tal como lo sugiera un estudio de terapia TM con los pacientes con cirrosis biliar (19).
Deficiencia
La deficiencia dietética de molibdeno nunca se ha observada en personas saludables (2).
Deficiencia de molibdeno adquirida
El único casa documentado de deficiencia de molibdeno adquirida ocurrió en pacientes con la enfermedad de Crohn en la nutrición parenteral total a largo plazo (NPT) sin molibdeno añadido a la NPT solución (20). El paciente desarrollo un ritmo cardiaco y respiratorio rápido, dolores de cabeza, y ceguera nocturna, y en la última instancia se convirtió en estado de coma. El paciente fue diagnosticado con defectos en la producción de ácido úrico y metabolismo de aminoácidos de azufre. La condición clínica de pacientes mejoro y la intolerancia de aminoácidos desapareció cuando se suspendió la solución de NPT fue descontinuada y en su lugar fue suplementada con molibdeno en la forma de molibdato de amonio (160 μg/día) (20).
Deficiencia de cofactor de molibdeno heredada
Dado a las funciones de molibdeno solo en la forma de Moco en los seres humanos, cualquier perturbación del metabolismo de Moco puede perturbar la función de todas las enzimas molibdeno. La comprensión actual de la esencialidad de molibdeno en humanos se basa principalmente en los estudios de individuos con trastornos metabólicos congénitos muy raros causados por la deficiencia en Moco. Moco se sintetiza de novo por una vía metabólica de etapas múltiples que implican cuatro genes: MOCS1, MOCS2, MOCS3, and GPHN (Figura 1). Hasta la fecha, más de 60 mutaciones afectan la mayoría de MOCS1 y MOCS2 se han identificado (21).
La ausencia de un Moco funcional tiene un impacto directo sobre la actividad de las enzimas de molibdeno. Desordenes metabólicos especialmente asociados con la deficiencia de actividad de sulfito oxidasa incluye una acumulación de sulfito, taurina, S-sulfocisteina y tiosulfato (Figura 2). Este perfil metabólico es idéntico a la observada en la deficiencia aislada de sulfito oxidase (ISOD) una condición hereditaria causada por mutaciones en el gene SUOX que codifica para sulfito oxidasa (22). En comparación con ISOD, la deficiencia de moco (MocoD) también afecta la vía de xantina y conduce a la acumulación de hipoxantina y xantina, y baja el ácido úrico en la sangre a niveles indetectables (Figura 3). MocoD y ISOD se han diagnosticado en más de 100 individuos en todo el mundo. Sin embargo la incidencia global de MocoD es probable que sea subestimada como resultado de una falta de diagnósticos o reportes (21, 23, 24). Ambos desordenes derivan de rasgos recesivos, lo que significa que solo las personas que heredan dos copias de genes anormales (uno de cada padre) desarrollan la enfermedad. Los individuos que heredan solo una copia del gen anormal son conocidos como portadores de los rasgos pero no presentan ningún síntoma. ISOD y MocoD pueden diagnosticarse relativamente temprano en el embarazo (10-14 semanas de gestación) mediante ensayos de actividad enzimática utilizando células amnióticas y muestras de vellosidades coriónicas y mediante pruebas genéticas (23, 25).
MocoD e ISOD normalmente ocurren en los primeros días de vida, aunque algunos casos de MocoD con presentaciones tardías se han descrito (26-28). La pérdida de actividad de sulfito oxidasa en ISOD y MocoD conduce a severa disfunción neurológica caracterizada por el atrofio cerebral, retraso mental, convulsiones intratables, y la dislocación de los lentes oculares. En la actualidad, no esta claro si los efectos neurológicos son el resultado de la acumulación de metabolito toxico, como el sulfito, o inadecuada producción de sulfate. Pacientes con ISOD y MocoD también se encontraron con elevada excreción de semialdehido adipico a-amino (a-AASA) (29). Acumulación de a-AASA es la firma metabólica de la deficiencia en a-AASA deshidrogenada observada en pacientes con epilepsia dependiente piridoxida. La deficiencia enzimática en estos individuos provoca aumento en a-AASA y en su forma cíclica piperideina 6 carboxilato (P6C). P6C puede atrapar piridoxal 5 fosfatos (PLP), la forma activa de vitamina B6 (piridoxina), lo que lleva a una deficiencia en PLP, lo cual se corregí con suplemento de piridoxina. Una disminución en PLP también se ha observado en el líquido cefalorraquideo de pacientes ISOD y MocoD (30). No es claro si sulfito es responsable por la acumulación de a-AASA y la deficiencia en PLP en pacientes ISOD y MocoD. Sin embargo la suplementación de piridoxina y ácido fólico en pacientes con MocoD normalizaron con éxito el nivel PLP y abolieron las convulsiones en dos pacientes con mutaciones en MOCS2 (MocoD Tipo B) (31). Aunque los medicamentos anticonvulsivo y las restricciones dietéticas de aminoácidos que contienes sulfuro pueden ser beneficiosos en algunos casos (32), no hay tratamientos opciones para pacientes con mutaciones en MOCS2, GPHN (MocoD Tipo C), o genes SUOX. Suplementos de piridoxina es una nueva opción de ser considerado para aliviar características clínicas especificas en pacientes.
Un tratamiento exitoso usa monofosfato ciclico pyranopterin (CPMP) ha sido descrito para los pacientes con mutaciones en los genes MOCS1, y un ensayo clínico con enfoque retrospectivo esta en marcha para avaluar su seguridad. El gene MOCS1 controla el paso inicial en la ruta biocinética de Moco, catalizando la conversión de trifosfato de guanosina en cPMP. Por lo tanto, los pacientes con mutaciones en los genes MOCS1 carecen cPMP. La administración diaria de cPMP a pacientes resuelve todas las anormalidades metabólicas asociadas con la defectuosidad de sulfito oxidasa y vías xantinas y previene nuevos signos de deterioro neurológico (33, 34). Un diagnostico temprano y la iniciación de tratamiento son esenciales para asegurar el éxito (34). Dado que la terapia de remplazo cPMP solo puede beneficiar MocoD Tipo A, se requiere métodos de tratamientos adicionales.
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La IDR para molibdeno fue revisado recientemente en enero, 2001 (2). Se basa en los resultados de los estudios de balance nutricional en ocho hombres saludables bajo condiciones de laboratorio controlado (35, 36). Los valores de IDR para molibdeno están enlistados en la tabla siguiente en microgramos (μg)/día por año y genero. Se establecieron los niveles de ingesta adecuada (IA) para los infantes basado en el promedio de ingesta molibdeno de la leche humana, exclusiva.
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (μg/día) | Hembras (μg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 2 (IA) | 2 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 3 (IA) | 3 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 17 | 17 |
| Niños | 4-8 años | 22 | 22 |
| Niños | 9-13 años | 34 | 34 |
| Adolescentes | 14-18 años | 43 | 43 |
| Adultos | 19 años o más | 45 | 45 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 50 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 50 |
Prevención de Enfermedades
Cáncer de esófago
Linxian es una pequeña región en el norte de China donde el incidente de cáncer del esófago y estomago es muy alta (10 veces mas que el promedio en China y 100 veces mas que el promedio en los U.S.). La tierra en esta región es baja en molibdeno y otros elementos minerales: por lo tanto, ingesta dietética de molibdeno es también bajo. Estudios conducidos en otras áreas de baja y alta incidencia de cáncer de esófago mostraron que el contenido de molibdeno y zinc en el cabello y uñas es significativamente menor en habitantes de las regiones de alto riesgo en comparación con los puntos fríos. Por otra parte, los pacientes con cáncer de esófago muestra un contenido reducido de los elementos traza en comparación con los parientes sanos (37, 38).
El aumento de nitrosaminas, los cuales son conocidos como carcinógenos, puede ser uno de una serie de factores dietéticos y ambientales que contribuye al desarrollo de cáncer de esófago en residentes de las regiones con alto riesgo. Adición de molibdato de amonio al suelo puede disminuir el riesgo de cáncer de esófago, limitando la exposición de nitrosamina. No esta claro si la suplementación dietética de molibdeno suplementario es beneficial en la disminución del riesgo de cáncer de esófago. Los ensayos de intervención conducidos en áreas de Linxian con suplementación de minerales y vitaminas, incluyendo molibdeno (30 μg/día), no lograron disminuir las tasas de mortalidad de cáncer de esófago u otros tipos de cáncer y la incidencia en un periodo de cinco años (revisado en 39).
Longevidad
Rugao es un condado en la providencia de Jiangsu (China), famoso por la longevidad de sus habitantes. La longevidad extendida difícilmente puede atribuirse a diferencia significativas en las tradiciones, estilos de vida, o hábitos de alimentación entre los residentes, y las personas mas longevas no están relacionados entre sin, limitando la posibilidad de influenza genética. Sin embargo, el condado tiene un gran numero de suelos cuyas composiciones podrían afectar la traza de distribución de oligoelementos en el agua y cultivos y podrían ser vinculado con la salud humana y longevidad.
Se encontraron correlaciones significativamente entre la proporción de personas mayores de 90 años de edad por cada 100,000 habitantes y oligoelementos, incluyendo molibdeno, en suelos, agua potable, y arroz, lo cual constituye elementos fundamentales de su medio natural (40). El porcentaje de personas de larga vida (>80 años) en Zhongxiang (provincia de Hubei) también positivamente vinculado con el contenido de molibdeno en sus alimentos básicos, arroz (41). En estas regiones, es probable que las combinaciones de oligoelementos contribuyan a la salud optima y longevidad en comparación con el único efecto de molibdeno.
Fuentes
Fuentes alimenticias
El Estudio de la Dieta Total, una encuesta anual de contenido de minerales en una dieta típica estadounidense, indica que la ingesta dietética de los promedios de molibdeno es 76 μg/día para mujeres y 109 μg/día para hombres. Por lo tanto, la ingestas usual de molibdeno son superiores a las dosis diarias recomendadas por la IDR para el molibdeno. Las legumbres, tales como los frijoles, lentejas, y chicharos, son las fuentes mas ricas en molibdeno. Los productos de granos y nueces están considerados como buenas fuentes, mientras que los productos de animales, frutas y muchas verduras son generalmente bajos en molibdeno (2). Debido al contenido de molibdeno de plantas depende del contenido de molibdeno de los suelos y otras condiciones ambientales, el contenido de molibdeno de los alimentos puede variar considerablemente (38, 42).
Suplementos
Molibdeno en suplementos nutricionales es generalmente en la forma de molibdato de sodio o molibdato de amonio (43).
Seguridad
Toxicidad
La toxicidad de compuestos de molibdeno parecer ser relativamente baja en humanos. El aumento de los niveles séricos de ácido úricos y ceruloplasmina (una enzima de oxidante de hierro) se ha reportado en trabajadores expuestos en una planta de tostación de molibdeno (44). Los síntomas de seudogotosa se ha reportado en la población Armenia que consume 10 a 15 miligramos (mg) de molibdeno diaria (45). En otros estudios, la sangre y los niveles de acido úrico no se elevaron por la ingesta de molibdeno hasta 1.5 mg/día (2). Solo ha reportado un caso de toxicidad aguda relacionada a molibdeno de un suplemento dietético: un varón adulto reporto consumir un total de 13.5 mg de molibdeno durante un periodo de 18 días (300-800 μg/día) y desarrollo psicosis aguda con alucinaciones, convulsiones, y otros síntomas neurológicos (46). Sin embargo, un estudio controlado en cuatro, hombres jóvenes saludables encontraron que la ingesta de molibdeno, que va dese 22 μg/día a 1,490 μg/día (casi 1.5mg/día) no provoco efectos adversos graves cuando molibdeno fue dada durante 24 días (35).
La Junta de Alimentos y Nutricionales (JAN/FNB) del Instituto de Medicina encontró poca evidencia que el exceso de molibdeno se asocia con resultados adversos para la salud de las personas generalmente sanas. Para determinar la tolerancia del nivel máximo de ingesta tolerable (NM), la JAN/FNB selecciono efectos adversos sobre la reproducción en ratas como el índice más sensible de toxicidad y aplico un factor de incertidumbre grande por que los datos de animales fueron usados (2). La NM de molibdeno esta enlistada por edad y en la siguiente tabla.
| Grupo Etario | NM (μg/día) |
|---|---|
| Infantes 0-12 meses | No es posible establizar* |
| Niños 1-3 años | 300 |
| Niños 4-8 años | 600 |
| Niños 9-13 años | 1,100 (1.1 mg/día) |
| Adolescentes 14-18 años | 1,700 (1.7 mg/día) |
| Adultos 19 años y más | 2,000 (2.0 mg/día) |
| *La fuente de ingesta debería ser solo de alimentos y formula. | |
Interacción con drogas
Se ha encontrado que dosis altas de molibdeno inhiben el metabolismo de paracetamol en ratas (47); sin embargo, no fue encontrado si esto ocurre a dosis clínicamente relevantes en humanos.
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La IDR para molibdeno (45 μg/día para adultos) es suficiente para prevenir la deficiencia. Aunque la ingesta de molibdeno para la salud optima se desconoce, actualmente no hay evidencia de que una ingesta mayor que la IDR sea beneficioso. La mayoría de las personas en los EE.UU. consumen mas molibdeno de los suficiente en sus dietas, lo que hace la suplementación innecesaria. Siguiendo las recomendaciones generales del Instituto de Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga 100% de los valores diarios (VD) para la mayoría de los nutrientes es probable que proporcione 75 μg/día de molibdeno porque la VD para molibdeno no ha sido revisada para reflejar la IDR reciente. Aunque la cantidad de molibdeno encontrada reciente en la mayoría de los suplementos multivitamínicos/minerales es superior a la dosis de IDR, es muy por debajo de las niveles máximos de ingesta tolerable (NM) de 2,000 μg/día y debería ser seguro para los adultos.
Adultos mayores (>50 años)
Debido a que el envejecimiento no se ha asociado con cambios significativos en el requisito de molibdeno (2), nuestras recomendaciones para adultos mayores es la misma que para los adultos de 50 años o menores.
Autores y Críticos
Escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Abril de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Junio de 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Julio de 2013 por:
Ralf R. Mendel, Ph.D.
Profesor de Biologia Vegetal y Director
Departamento Biologia Vegetal
Universidad de Braunschweig de Tecnologia
Braunschweig, Alemania
Traducido al Español en 2012 por:
Guillermo Sandoval, Facultad de Odontologia, Universidad de Chile;
Revisado y editado en Diciembre 2012 por:
Andrew F.G. Quest, Ph.D. y Lisette Leyton, Ph.D.,
Profesores Titulares del Instituto de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile,
en el marco del proyecto Anillo #ACT1111, grupo NEMESIS.
La traducción de el MIC del Inglés al Español fue asegurado, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Switzerland.
Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
Referencias
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Potasio
Contenido
Resumen
- El potasio es considerado un "nutriente que preocupa a la salud pública" de acuerdo con las Pautas Dietéticas 2015-2020 para los estadounidenses ya que su subconsumo en la población de los EE. UU. se asocia con efectos adversos para la salud (hipertensión y enfermedad cardiovascular). (Más información)
- La función normal del cuerpo depende de la regulación estricta de las concentraciones de potasio tanto dentro como fuera de las células. (Más información)
- La baja concentración de potasio en la sangre (hipokalemia) puede causar parálisis muscular o ritmos cardíacos anormales y puede ser fatal. La hipokalemia se debe generalmente a la pérdida excesiva de potasio, así como es con vómitos o diarrea prolongados, el uso diuréticos o con enfermedad renal. (Más información)
- La hipertensión crónica daña el corazón, los vasos sanguíneos y los riñones, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular. El aumento de la ingesta de potasio dietario puede ayudar a disminuir la presión arterial en individuos normotensos e hipertensos. (Más información)
- Los resultados de estudios observacionales reportaron que un mayor consumo de potasio en la dieta se asoció con menores riesgos de accidente cerebrovascular y formación de cálculos renales. La evidencia del papel de las ingestas de potasio en la promoción de la salud ósea sigue siendo débil. (Más información)
- La ingesta adecuada (IA) de potasio es de 2,600 mg/día para las mujeres y 3,400 mg/día para los hombres. La IA para cada grupo de edad/etapa de la vida se estableció según el nivel de ingesta reportado en poblaciones aparentemente sanas. (Más información)
- Buenas fuentes dietéticas de potasio incluyen frutas y verduras, algunas nueces y semillas, y productos lácteos. (Más información)
- Las preocupaciones de seguridad con el consumo de potasio son limitadas en personas sanas porque los riñones ajustan la excreción urinaria de potasio a la ingesta de potasio. El uso concomitante de suplementos de potasio con ciertas drogas/fármacos puede aumentar el riesgo de toxicidad por potasio. (Más información)
El potasio es un mineral dietético esencial y electrolito. El término electrolito se refiere a una sustancia que se disocia en iones (partículas cargadas) en solución, lo que la hace capaz de conducir electricidad. La función normal del cuerpo depende de la regulación estricta de las concentraciones de potasio tanto dentro como fuera de las células (1).
Función
Mantenimiento del potencial de membrana
El potasio (K+) es el principal ion cargado positivamente (catión) en el líquido dentro de las células, mientras que el sodio (Na+) es el catión principal en el líquido extracelular. Las concentraciones de potasio son aproximadamente 30 veces más altas dentro que fuera de las células, mientras que las concentraciones de sodio son más de 10 veces más bajas dentro que fuera de las células. Las diferencias de concentración entre el potasio y el sodio a través de las membranas celulares crean un gradiente electroquímico conocido como potencial de membrana. El potencial de membrana de una célula se mantiene mediante bombas de iones en la membrana celular, especialmente las bombas de Na+/K+-ATPasa. Estas bombas utilizan ATP (energía) para bombear el sodio fuera de la célula a cambio de potasio (Figura 1). Su actividad se ha estimado representa del 20%-40% del gasto de energía en reposo en un adulto típico. La mayor proporción de energía dedicada al mantenimiento de los gradientes de concentración de sodio/potasio enfatiza la importancia de esta función en el sustento de la vida. El estrecho control del potencial de membrana de la célula es crítico para la transmisión del impulso nervioso, la contracción muscular, y la función cardíaca (2-4).
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
Cofactor para enzimas
Un número limitado de enzimas requiere la presencia de potasio para su actividad. La activación de Na+/K+-ATPasa requiere la presencia de sodio y potasio. La presencia de potasio también es necesaria para la actividad del piruvato quinasa, una enzima importante en el metabolismo de los carbohidratos (5).
Deficiencia
Una concentración anormalmente baja de potasio plasmático se conoce como hipokalemia. La hipokalemia es más comúnmente un resultado de la pérdida excesiva de potasio, por ejemplo, por vómitos o diarrea prolongados, el uso de algunos diuréticos y otros medicamentos (véase Interacciones con drogas/fármacos), algunas formas de enfermedad renal o trastornos metabólicos. Los síntomas de la hipokalemia están relacionados con alteraciones en el potencial de membrana y el metabolismo celular (1). Incluyen fatiga, debilidad muscular y calambres, y parálisis intestinal, que puede provocar hinchazón, estreñimiento y dolor abdominal. La hipokalemia crónica está asociada a la hipertensión y a la formación de cálculos renales (véase Prevención de Enfermedades y Tratamiento de Enfermedades). La hypokalemia severa puede resultar en parálisis muscular o ritmos cardíacos anormales (arritmias cardíacas) que pueden ser fatales (1, 6).
Condiciones que incrementan el riesgo de hipokalemia (véase también Interacciones con drogas/fármacos; 1):
- El uso de diuréticos que desperdician potasio (p. ej., diuréticos tiazídicos o furosemida)
- Vómito prolongado o diarrea
- Uso excesivo o abuso de laxantes
- Anorexia nervosa o bulimia
- Sudoración excesiva
- Nefropatías
- Poliuria
- Producción anormalmente alta de aldosterona (hiperaldosteronismo)
- Agotamiento de magnesio
- Recuperación de la desnutrición prolongada
La ingesta baja de potasio sola por lo general no produce hipokalemia. Sin embargo, una cantidad insuficiente de potasio dietario en pacientes con riesgo de hipokalemia puede precipitar la hipokalemia (1).
Raramente el consumo habitual de grandes cantidades de regaliz negro ha provocado hipokalemia (7, 8). El regaliz contiene un compuesto (es decir, ácido glicirrícico) con efectos fisiológicos similares a los de la aldosterona, una hormona que aumenta la excreción urinaria de potasio.
La Ingesta Adecuada (IA)
Las Ingestas Dietéticas Recomendadas para el potasio han sido revisadas recientemente por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) de la Academia Nacional de Medicina. La JNA no encontró suficiente evidencia para determinar un Requerimiento Estimado Promedio (REP) y derivar una Ingesta Diaria Recomendada (RDA, por sus siglas en inglés); en cambio, establecieron una ingesta adecuada (IA) basada en ingestas medias en personas generalmente sanas (Tabla 1; 9). La JNA no encontró evidencia suficiente de estudios en humanos los cuales examinaron las ingestas de potasio en relación con la enfermedad crónica y la mortalidad (revisado recientemente por la Agencia para la Investigación y la Calidad del Cuidado de la Salud; 10) para informar a las Ingestas Dietéticas Recomendadas para el potasio (11).
Prevención de Enfermedades
Las dietas de las personas que residen en los países industrializados occidentales son muy diferentes de las que se consumían antes de la revolución agrícola y el cambio hacia el consumo de alimentos procesados altamente refinados (12). Entre otras diferencias, la ingesta diaria de cloruro de sodio (sal) en las dietas modernas es aproximadamente tres veces más alta que la ingesta diaria de potasio en una base molar, mientras que la ingesta de sal en cultivos primitivos es aproximadamente siete veces más baja que la ingesta de potasio (13). La deficiencia relativa de potasio dietario en la dieta moderna y una mayor proporción de sodio a potasio pueden contribuir al desarrollo de algunas enfermedades crónicas.
Accidente cerebrovascular
Estudios observacionales han reportado consistentemente un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular con ingestas elevadas de sodio dietario (14, 15). Varios estudios de cohorte prospectivo también han hallado una asociación inversa entre la ingesta de potasio y el riesgo de accidente cerebrovascular. Un meta-análisis de nueve estudios de cohorte prospectivo mostró que las ingestas diarias de potasio que oscilaban entre 3,510 mg y 4,680 mg se asociaron con un riesgo reducido en 30% de accidente vascular (16). No se encontraron asociaciones con enfermedad coronaria cardíaca o enfermedad total cardiovascular. En un meta-análisis más reciente de 16 estudios, se encontró que la ingesta de potasio más alta versus la más baja se asoció con un riesgo 13% menor de accidente cerebrovascular después de múltiples ajustes (incluso para la presión arterial) (17). El riesgo más bajo de accidente cerebrovascular correspondió a ingestas diarias de potasio alrededor de 3,500 mg. Los análisis de subgrupos mostraron un riesgo reducido de accidente cerebrovascular isquémico, pero no un accidente cerebrovascular hemorrágico. Finalmente, en un reciente meta-análisis de 16 estudios observacionales, cada aumento de 1 unidad en la proporción de sodio a potasio dietario se encontró estaba asociado con un riesgo 22% mayor de accidente cardiovascular (12).
Cálculos renales
El calcio urinario anormalmente alto (hipercalciuria) aumenta el riesgo de desarrollar cálculos renales. En individuos con antecedentes de desarrollar cálculos renales que contienen calcio, el aumento de la carga de ácido dietario ha sido significativamente asociado con el incremento en la excreción del calcio urinario (18). Aumentando la ingesta de potasio dietario (y álcali) al aumentar la ingesta de frutas y verduras o al tomar suplementos de bicarbonato de sodio (KHCO3) se encontró que disminuyen la excreción de calcio urinario. Por otro lado, se encontró que la privación de potasio aumenta la excreción de calcio urinario (19, 20).
Tres grandes estudios de cohorte prospectivo de EE. UU. — el Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud y los Estudios de Salud de Enfermeras I y II — que incluyeron 193,676 participantes, examinaron la ingesta de potasio dietario y la proporción de proteína a potasio (un marcador de la carga de ácido en la dieta) en la dieta en relación al riesgo de desarrollar cálculos renales (21). En las tres cohortes, la ingesta de potasio dietario se derivó casi en su totalidad de alimentos ricos en potasio, como las frutas y verduras. En las tres cohortes, se encontró que individuos en el quintil más alto de la ingesta de potasio tienen un 33%-56% menos probabilidad de desarrollar cálculos renales sintomáticos que aquellos en el quintil más bajo de la ingesta. Adicionalmente, un análisis conjunto de los datos de las tres cohortes mostró que aquellos con la proporción de proteína animal a potasio más alta versus la más baja tenían un 41% más probabilidades de desarrollar cálculos renales (21).
La alcalinización urinaria con citrato de potasio suplementario se usa en los formadores de piedra para reducir el riesgo de formación recurrente de piedras (revisado en 22). Sin embargo, la terapia con citrato de potasio sólo debe iniciarse bajo la supervisión de un proveedor médico.
Osteoporosis
En un estudio de cohorte de casos de 2015 anidado en el Estudio Prospectivo Europeo sobre Dieta y Cáncer (EPIC), un estudio de Norfolk, que incluyó a 5,319 individuos, se encontró que la ingesta dietética de potasio (sola o combinada con ingestas de magnesio) se encontró está inversamente asociada con las mediciones de la atenuación por ultrasonido de la banda ancha (BUA, por sus siglas en inglés) del hueso del talón (calcáneo) (un factor predictivo del riesgo de fractura incidental) y riesgo de fractura de cadera en mujeres pero no en hombres (23). Más recientemente, un estudio transversal en adultos mayores coreanos reportó una densidad mineral ósea (DMO) más alta de la cadera y del cuello del fémur en las personas que se encuentran en el tercil más alto versus más bajo de las ingestas de potasio (24). Aunque estos estudios observacionales sugieren una relación entre la ingesta de potasio y la salud ósea, no se puede establecer si existe una relación causa y efecto.
Los mecanismos por los cuales el potasio podría influir en la salud ósea son pocos conocidos. Las dietas modernas (occidentales) tienden a ser relativamente bajas en fuentes de álcali (frutas y verduras) y altas en fuentes de ácido (pescado, carne y queso) (25). Cuando la cantidad de iones de bicarbonato son insuficientes para mantener el pH normal, el cuerpo es capaz de movilizar sales de calcio alcalinas desde los huesos para neutralizar los ácidos consumidos en la dieta o generados por el metabolismo (26). Debido a que las frutas y verduras son ricos en potasio y en precursores de iones de bicarbonato, aumentando su consumo puede ayudar a reducir el contenido neto de ácido de la dieta y preservar el calcio en los huesos, que de otro modo podrían ser movilizados para mantener un pH normal.
Alternativamente, la suplementación de bicarbonato de potasio podría disminuir la excreción de ácido urinario y calcio e influir en el recambio óseo — un ensayo pequeño en mujeres posmenopáusicas halló que la suplementación con bicarbonato de potasio aumenta los biomarcadores de la formación ósea y una disminución de los biomarcadores de la reabsorción ósea (27). Un ensayo controlado de dos años, aleatorio, doble-ciego, en 201 adultos mayores sin osteoporosis (edad media, 69 años) encontró evidencia de aumento de la columna lumbar, cadera, cuello femoral, y DMO total del cuerpo, así como DMO trabecular del radio y tibia, con citrato de potasio suplementario (2,340 mg/day) en comparación con el placebo (28). También se encontró que el citrato de potasio aumenta la concentración sérica del propéptido N-terminal del procolágeno tipo I (PINP) — un marcador de la formación ósea — y reduce la concentración urinaria del telopéptido N del colágeno tipo I (NTX) — un marcador de reabsorción ósea (28). Otro ensayo de tres meses, aleatorio, controlado con placebo en 244 adultos (≥50 años) examinó el efecto del bicarbonato de potasio oral, ya sea a 39 mg/kg/día o 58.5 mg/kg/día, en marcadores de recambio óseo (29). Ambos regímenes de dosificación llevaron a reducciones de la concentración de PINP en suero y en la concentración de NTX en la orina, pero la evidencia de algún efecto fue más fuerte con la dosis más baja (dosis media administrada, 3,160 mg/día) en lugar de con la dosis más alta (dosis media administrada, 4,760 mg/día). En contraste, un ensayo controlado aleatorio de dos años encontró que ni la suplementación con citrato de potasio (721 mg/día or 2,165 mg/día) ni un aumento en el consumo de frutas y verduras (300 mg/día) tuvo un impacto en los marcadores de recambio óseo o aumento de la DMO en mujeres posmenopáusicas (30). Un meta-análisis de estudios de intervención encontró que el citrato o el bicarbonato de potasio podrían reducir la excreción de ácido neto y calcio urinario, pero la evidencia de apoyar algún efecto en marcadores de recambio óseo y densidad ósea fue débil (31). El ensayo controlado, aleatorio, doble ciego, más reciente en 40 mujeres posmenopáusicas con osteopenia no encontró diferencias en los marcadores de recambio óseo durante un período de seis meses entre los que recibieron suplementos con citrato de potasio y los que tomaron un placebo (32). Los autores destacaron la posibilidad de que un efecto del suplemento de potasio podría tener un impacto en la salud ósea en un subconjunto de sujetos con ingesta baja de potasio y/o signos de acidosis de bajo grado. En este estudio, todos los participantes recibieron suplementos diarios de carbonato de calcio (500 mg/día) y vitamina D (10 µg/día).
En general, el hecho de que consumir frutas y verduras ricas en potasio pueda influir en la salud ósea y ayudar a disminuir el riesgo de osteoporosis sigue siendo incierto.
Tratamiento de Enfermedades
Hipertensión
Cuarenta y cinco por ciento de los adultos estadounidenses tienen hipertensión (niveles de presión sanguíneas ≥130/80 mm Hg) (33). La hipertensión crónica daña el corazón, los vasos sanguíneos y los riñones, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca e infarto cerebrovascular, así como la enfermedad renal hipertensiva (34, 35). Se reconoce que las dietas modernas, que son altas en sodio y bajas en potasio, se reconocen contribuyen en gran medida a la alta prevalencia de hipertensión (véase el artículo sobre Sodio). A diferencia de los recordatorios dietéticos de 24 horas, las recolecciones de orina de 24 horas proporcionan estimaciones exactas de ingestas dietéticas de sodio y potasio (36). Un análisis de la Encuesta de Evaluación Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) estadounidense de 2014 mostró un aumento en la presión arterial sistólica al aumentar la excreción de sodio y el aumentar la proporción de sodio a potasio en la orina (37). En este estudio, el cuartil más alto versus el más bajo de la excreción urinaria de potasio (valores medios, 3,043 mg/día versus 1,484 mg/día) se asoció con un riesgo 62% menor de hipertensión (37).
El ensayo de los Enfoques Dietéticos para Detener la Hipertensión (DASH) proporcionó evidencia del efecto reductor de la presión arterial de una dieta rica en potasio y calcio, modestamente alta en proteína, y baja en grasas totales, grasas saturadas, colesterol, carnes rojas, dulces, y bebidas con azúcar comparada con la dieta típica estadounidense (38). De hecho, en comparación con la dieta de control que proporcionó sólo 3.5 porciones/día de frutas y verduras y 1,700 mg/día de potasio, la adherencia a la dieta DASH que incluyó 8.5 porciones/día de frutas y vegetales y 4,100 mg/día de potasio redujo la presión arterial sistólica/diastólica por un promedio de 11.4/5.5 mm Hg en individuos con hipertensión y de 3.5/2.1 mm Hg en aquellos sin hipertensión (38). Un meta-análisis del 2014 de 17 ensayos controlados aleatorios que examinó el efecto de la dieta DASH en comparación con una dieta de control en un total de 2,561 adultos encontró reducciones generales en la presión arterial sistólica y diastólica en 6.7 mm Hg y 3.5 mm Hg, respectivamente (39). Por muy efectiva que sea la dieta DASH, los efectos de disminución de la presión arterial difícilmente pueden atribuirse solamente a las ingestas de potasio (40).
Un meta-análisis del 2015 de 15 ensayos controlados aleatorios, que incluyó 917 individuos, evaluó los efectos del aumento de la ingesta de potasio, principalmente en forma de suplementos de cloruro de potasio (KCl) en la presión arterial (41). Trece estudios incluyeron participantes hipertensos que no estuvieran tomando medicamentos antihipertensiva y dos estudios incluyeron sujetos normotensos o en riesgo. La mayoría de los estudios utilizaron dosis suplementarias de potasio entre 2,340 y 2,535 mg/día (60-65 mmol/L). El aumento de la ingesta de potasio dio lugar a reducciones generales de la presión arterial sistólica en 4.7 mm Hg y la presión arterial sistólica en 3.5 mm Hg. El efecto reductor de la presión arterial del potasio suplementario fue más pronunciado cuando el análisis estaba limitado a individuos con hipertensión: la presión sistólica y diastólica se redujeron en 6.8 mm Hg y 4.6 mm Hg, respectivamente (41). Dos meta-análisis adicionales publicados en el 2017 también confirmaron un efecto reductor de la presión arterial del potasio suplementario. Los hallazgos sugirieron cierta evidencia de un mayor efecto cuando la ingesta basal de potasio era inferior a 3,510 mg/día (vs. ≥3,510 mg/day [90 mmol]) (42). Los meta-análisis también informaron una relación dosis-respuesta entre la ingesta de potasio y la disminución de la presión arterial (42, 43).
El potasio suplementario puede ayudar a disminuir la presión arterial, pero los suplementos de potasio sólo deben usarse en consulta con un proveedor médico (véase Suplementos). Incrementando la ingesta de potasio a los niveles recomendados (véase La Ingesta Adecuada) al consumir una dieta rica en frutas y verduras puede ayudar a disminuir la presión arterial y puede tener beneficios adicionales para la salud. La presión arterial es un marcador de riesgo cardiovascular confiable (44). Sin embargo, aunque el reducir el consumo de sodio al mismo tiempo que el incrementar la ingesta de potasio ayuda a disminuir la presión arterial (45), la evidencia actual sugiere que el asesoramiento dietético y las intervenciones de apoyo pueden no ser suficientes para brindar beneficios cardiovasculares en individuos con hipertensión (46).
Fuentes
Fuentes alimenticias
Las fuentes más ricas de potasio son las frutas y verduras. Las nueces, semillas, y productos lácteos también son buenas fuentes de potasio. Una encuesta dietética en los EE.UU. indicó que la ingesta promedio de potasio en la dieta fue de 2,408 mg/día para mujeres adultas y de 3,172 mg/día para hombres adultos (47). Debido a que muchos individuos en la población consumen potasio en cantidades muy por debajo de la IA y debido a que el subconsumo de potasio está vinculado a efectos adversos para la salud, el potasio ha sido reconocido como un "nutriente de preocupación de la salud pública" en las Directrices Dietarías para los Americanos del 2015-2020. En el 2016, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) requirió que los fabricantes mostraran el contenido de potasio de los alimentos en la etiqueta de Información Nutricional de los alimentos (48).
Algunas fuentes dietéticas de potasio relativamente buenas se enumeran en la Tabla 2, junto con su contenido de potasio en miligramos (mg). Para más información sobre el contenido nutricional de los alimentos, busque en la base de datos de composición de alimentos del USDA (49).
Suplementos
Los suplementos multivitamínicos y minerales en los EE.UU. no contienen más de 99 mg de potasio por porción (50). Un miliequivalente (mEq) o un milimol (mmol) corresponde a aproximadamente 39 mg de potasio. Las dosis más altas de potasio suplementario generalmente se prescriben para prevenir y tratar el agotamiento del potasio y la hipokalemia. El uso de suplementos de potasio más potentes en la deficiencia de potasio requiere una estrecha supervisión de las concentraciones séricas de potasio. El potasio está disponible en diferentes formas suplementarias, incluyendo el cloruro de potasio, citrato de potasio, gluconato de potasio, bicarbonato de potasio, aspartato de potasio y orotato de potasio (50). Debido a la posibilidad de graves efectos secundarios, uno debe buscar consulta médica antes de decidir usar un suplemento de potasio (véase Seguridad). La mejor manera de aumentar la ingesta de potasio de uno es aumentando el consumo de alimentos y bebidas ricos en potasio (50).
Finalmente, muchos sustitutos de sal contienen cloruro de potasio, y el acesulfamo de potasio (Ace-K) es un endulcorante de uso general aprobado por la FDA.
Seguridad
Toxicidad
Las concentraciones séricas de potasio anormalmente elevadas se conocen como hiperkalemia. La hiperkalemia ocurre cuando la ingesta de potasio excede la capacidad de los riñones para eliminarlo. La insuficiencia renal aguda o crónica, el uso de diuréticos ahorradores de potasio y la insuficiente secreción de aldosterona (hipoaldosteronismo) puede resultar en la acumulación de potasio debido a una disminución de la excreción urinaria de potasio. Las dosis orales de potasio >18 g tomadas al mismo tiempo en individuos que no están acostumbrados a ingestas elevadas pueden provocar hiperkalemia severa, incluso en aquellos con función renal normal (6, 50). La hiperkalemia también puede deberse a un cambio de potasio intracelular en la circulación, que puede ocurrir con la ruptura de glóbulos rojos (hemólisis) o daño tisular (p. ej., trauma o quemaduras graves). Los síntomas de hiperkalemia pueden incluir hormigueo en las manos y los pies, debilidad muscular y parálisis temporal. La complicación más seria de hiperkalemia es el desarrollo de un ritmo anormal cardíaco (arritmia cardíaca), que puede provocar un paro cardíaco (51). Un meta-análisis de estudios controlados aleatorios mostró que la frecuencia cardíaca en adultos sanos era poco probable que se viera afectada por el uso crónico de potasio suplementario con una dosis de 2 a 3 g/día (52).
Véase Interacciones con drogas/fármacos para una discusión de los medicamentos que aumentan el riesgo de hiperkalemia.
Reacciones adversas a los suplementos de potasio
Los síntomas gastrointestinales son los efectos secundarios más comunes de los suplementos de potasio, como náusea, vómito, molestias abdominales y diarrea. La ulceración intestinal ha sido reportada después del uso de tabletas de cloruro de potasio con recubrimiento entérico. Tomar potasio con las comidas o tomar una forma microencapsulada de potasio puede reducir los efectos secundarios gastrointestinales (50). Ocasionalmente pueden aparecer erupciones. La reacción adversa más severa a la suplementación con potasio es la hiperkalemia, pero es poco frecuente en sujetos con función renal normal (véase Toxicidad). Los individuos con función renal anormal y aquellos que toman medicamentos ahorradores de potasio (véase Interacciones con drogas/fármacos) deben ser monitoreados de cerca para prevenir la hiperkalemia (50, 53).
Interacciones con drogas/fármacos
La Tabla 3 enumera las clases de medicamentos que se sabe que aumentan el riesgo de hiperkalemia (potasio sérico elevado) en pacientes que también usan suplementos de potasio (50, 51, 54).
Se sabe que varias clases de medicamentos inducen hipokalemia (potasio sérico bajo; Tabla 4; 55). En la ausencia de tratamiento, la hipokalemia puede tener complicaciones graves e incluso ser mortal (véase Deficiencia). Varios mecanismos explican cómo ciertos medicamentos pueden llevar al agotamiento de potasio. Por ejemplo, los diuréticos tanto de asa como de tiazida aumentan la excreción urinaria de potasio. Los corticoides causan retención de sodio que conduce a un aumento compensatorio en la excreción urinaria de potasio. Las penicilinas formuladas como sales de sodio también estimulan la excreción de potasio. Varios medicamentos, incluidos los aminoglucósidos, los agentes antifúngicos (anfotericina B, fluconazol), y el cisplatino, pueden dañar el epitelio tubular renal y provocar una pérdida severa de potasio. Antibióticos de tetraclicina obsoletos se han relacionado con trastornos electrolitos.
Recomendación del Instituto Linus Pauling
Existe evidencia sustancial que sugiere que una dieta rica en alimentos y bebidas ricas en potasio pueden estar asociadas con menores riesgos de accidente cerebrovascular, hipertensión, cálculos renales y posiblemente osteoporosis. Sin embargo, actualmente no hay pruebas suficientes para establecer una relación causal entre las ingestas de potasio y el riesgo de estas condiciones crónicas (10). Como consecuencia, las ingestas medias de potasio observadas en personas aparentemente sanas se utilizaron para establecer ingestas adecuadas (IA) por edad/etapa de la vida en la reciente revisión de las Ingestas Dietéticas de Referencia para el potasio. Los valores de la IA son 2.6 g/día para las mujeres y 3.4 g/día para los hombres (véase La Ingesta Adecuada).
Las frutas y verduras se encuentran entre las fuentes más ricas de potasio dietario, y una gran cantidad de evidencia respalda la asociación de un mayor consumo de frutas y verduras con un riesgo reducido de enfermedad cardiovascular. El Instituto Linus Pauling recomienda el consumo de una dieta rica en alimentos ricos en potasio (véase Fuentes), especialmente frutas, verduras, nueces y productos lácteos para asegurar una ingesta adecuada de potasio.
Adultos mayores (>50 años)
Una dieta rica en frutas y verduras que ofrezca 2.6-3.4 g/día de potasio (véase La Ingesta Adecuada) debe contribuir a mantener un bajo riesgo de enfermedad crónica en adultos mayores generalmente saludables. Esta recomendación no se aplica a las personas a las que se les ha recomendado que limiten el consumo de potasio por parte de un profesional de la salud (véase Seguridad).
Autores y Críticos
Originalmente escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Febrero de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Diciembre de 2010 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Abril de 2019 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Abril de 2019 por:
Connie M. Weaver, Ph.D.
Profesor Distinguido y Director de Alimentos y Nutrición
Universidad de Purdue
Traducido al Español en 2019 por:
Natsumi Then Simazaki
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
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Selenio
Contenido
Resumen
- El selenio ejerce varias funciones biológicas principalmente como parte del aminoácido, selenocisteína, el cual se encuentra en por lo menos 25 proteínas que contienen selenocisteína (selenoproteínas). (Más información)
- Cinco glutatión peroxidasas, tres tiorredoxina reductasas, tres iodotironina deiodinasas y una metionina sulfóxido reductasa B1 están entre las selenoproteínas mejor caracterizadas con funciones conocidas. (Más información)
- La protección antioxidante deteriorada en los individuos deficientes de selenio puede afectar las respuestas fisiológicas al estrés. La cardiomiopatía de Keshan y la osteoartropatía de Kashin-Beck son enfermedades que ocurren específicamente en áreas con deficiencia de selenio en Asia. (Más información)
- La ingesta diaria recomendada actual (IDR) establecida por el Instituto de Medicina de los EE.UU. es de 55 μg/día para adolescentes y adultos de todas las edades. (Más información)
- Estudios basados en la observación tempranos han encontrado tanto asociaciones nulas o inversas entre la exposición al selenio y el riesgo de canceres de sitio especifico. Sin embargo, evidencia actual proveniente de ensayos de intervención en participantes repletos de selenio no apoya un efecto protector de la suplementación con selenio contra el cáncer. (Más información)
- Evidencia preliminar de ensayos controlados aleatorios sugiere que la suplementación con selenio podría prevenir la progresión de la carga viral e incrementar el conteo de células inmunes en pacientes VIH-positivos. (Más información)
- Los niveles y formas químicas del selenio en alimentos de origen vegetal varían de acuerdo a la composición y contenido de selenio del suelo en el cual las plantas son cultivadas. Fuentes alimenticias ricas en selenio incluyen nuez de Brasil, granos, mariscos, vísceras, aves de corral, y productos lácteos. (Más información)
- El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el selenio es de 400 μg/día para adolescentes y adultos e incluye ambos selenio de alimentos, el cual promedia alrededor de 100 μg/día para los adultos en los EE.UU., y selenio proveniente de suplementos. (Más información)
- Debido a que cierta evidencia sugiere que las concentraciones altas de selenio en el suero pueden tener efectos adversos en el control glicémico, individuos con un estatus de selenio alto y/o aquellos en riesgo de diabetes mellitus tipo 2 deberían evitar tomar suplementos de selenio. (Más información)
El selenio es un elemento traza que es esencial en pequeñas cantidades, pero como todos los elementos esenciales, el selenio puede ser tóxico en niveles elevados. A diferencia de las plantas, la mayoría de los animales — incluyendo a los seres humanos — requieren selenio para el funcionamiento apropiado de un cierto número de enzimas dependientes de selenio conocidas como selenoproteínas. Durante la síntesis de proteínas (traducción) el aminoácido selenocisteína es incorporado en proteínas elongadas en ubicaciones muy específicas en la secuencia de aminoácidos con el objetivo de formar selenoproteínas funcionales. Aunque plantas superiores no parecen necesitar selenio para su sobrevivencia, estas pueden incorporar lo de manera no específica en moléculas que contienen sulfuro cuando el mineral está presente en el suelo (1). Debe notarse que, en los animales, el aminoácido selenometionina puede ser incorporado de manera no especifica en las proteínas en lugar de metionina (2). Sin embargo, solo las proteínas que contienen selenocisteína son consideradas como selenoproteínas (Figura 1).
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
Función
Selenoproteínas
Veinticinco genes que codifican para las selenoproteínas han sido identificados en los humanos (3). La inserción de selenocisteína en las selenoproteínas durante la traducción es dirigida por la presencia de una secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS) dentro de los ARNm de la selenoproteína. Brevemente, el reconocimiento de SECIS por la maquinaria de traducción resulta en el reclutamiento de factores de traducción específicos que decodifican codones UGA en marco al insertar selenocisteína dentro de selenoproteínas elongadas (4).
La investigación esta gradualmente descubriendo las funciones metabólicas de todas las selenoproteínas humanas, incluyendo variantes de empalme (3). Algunas de las selenoproteínas con una función identificada incluyen:
Glutatión peroxidasas
Se han identificado cinco enzimas glutatión peroxidasas (GPx1-4 y GPx6) que contienen selenio: la GPx1 (GPx citosólica), la GPx2 (GPx especifica de las células epiteliales expresada en el recubrimiento intestinal y pulmones) la GPx3 (altamente expresada en las glándulas tiroideas y rinones), la GPx4 (GPx fosfolípido-hidroperóxido; PHGPx) y la Gpx6 (expresada en el epitelio olfativo) (4). Las isoenzimas GPx son todas enzimas antioxidantes que reducen a las especies reactivas de oxígeno (ERO) potencialmente dañinas, como el peróxido de hidrógeno y los hidroperóxidos lipídicos, en productos inocuos como el agua y los alcoholes al acoplar su reducción con la oxidación de glutatión (Figura 2). La espermatogénesis y la fertilidad masculina son altamente dependientes de GPx4 y de la selenoproteína P (SEPP1; véase abajo). En los testículos, la GPx4 reduce los hidroperóxidos fosfolípidos, por consiguiente, protegiendo espermatozoides inmaduros contra el estrés oxidativo. La GPx4 es también una proteína estructural principal de la capsula que incorpora la espiral mitocondrial del espermatozoide maduro involucrada en la motilidad del esperma. La SEPP1es esencial para el suministro de selenio a los testículos, y modelos animales carentes del gen SEPP1 son infértiles debido a la biodisponibilidad pobre de selenio en los tejidos, a la síntesis defectuosa de GPx4, y a la maduración deteriorada del esperma (5).
[Figura 2 - Clic para Agrandar]
Tiorredoxina reductasa
En los mamíferos, tres isoenzimas tiorredoxina reductasas que contienen selenocisteína (TrxR) han sido identificadas en el sistema tiorredoxina: TrxR1 citosólica, TrxR3 mitocondrial, y tiorredoxina glutatión reductasa testículo-especifica TGR. Las TrxRs son enzimas homodiméricas, y cada monómero contiene dominios de unión FAD- y NADPH- y un sitio catalítico que contiene selenocisteína. Las TrxRs catalizan la reducción de un amplio rango de sustratos, incluyendo la tiorredoxina y la proteína disulfuro isomerasa (PDI) (véase Figura 2 arriba). TrxRs también sirven como donadores de electrones para la regeneración de antioxidantes pequeños, reciclando posiblemente el ácido ascórbico (vitamina C), ácido α-lipoico, α-tocoferol (vitamina E) y la coenzima Q10 de sus formas oxidadas (6). El mantenimiento de la tiorredoxina en una forma reducida por las TrxRs es importante para la regulación del crecimiento celular y la supervivencia. La proteína tiorredoxina, junto con TrxR1 (o TrxR3), NADPH, y FAD, constituyen el sistema antioxidante tiorredoxina involucrado en la reducción de enzimas antioxidantes (p. ej., peroxirredoxinas, metionina sulfóxido reductasas y ribonucleótido reductasa) y de muchas proteínas de señalización sensibles a la oxidación/reducción (redox) (7). La TrxR1 es una de las selenoproteínas más investigadas y es considerada una de las principales enzimas antioxidantes y reguladoras del proceso redox en células mamíferas.
Iodotironina deiodinasas (deiodinasas de la hormona tiroidea)
La glándula tiroides libera cantidades muy pequeñas de la forma biológicamente activa de la hormona tiroidea (triyodotironina o T3) y grandes cantidades de la hormona tiroidea en su forma inactiva (precursor de la T3: tiroxina o T4) en la circulación. La mayoría de la T3 biológicamente activa en la circulación y dentro de las células es generada a través de la remoción de un átomo de yodo de la T4 en una reacción catalizada por enzimas iodotironina deiodinasas dependientes de selenio. Dos diferentes iodotironina deiodinasas dependientes de selenio (DIO tipo 1 y 2) pueden desiodar la T4, incrementando así la T3 circulante, mientras que una tercera iodotironina deiodinasa (DIO tipo 3) puede convertir ambas T3 y T4 a metabolitos inactivos (Figura 3) (8). Debe notarse que, la inactivación de genes que codifican para las DIO en modelos de roedores ha revelado un papel para la DIO tipo 1 en la homeostasis del yodo y la importancia de las DIO tipo 2 y 3 en la maduración de los sistemas auditorio y visual durante el desarrollo fetal (8). Así, la importancia del selenio en el desarrollo, crecimiento y metabolismo normal no está limitado a su papel en la regulación de la función de la glándula tiroides.
[Figura 3 - Clic para Agrandar]
Selenoproteína P
La selenoproteína P (SEPP1) es predominantemente producida por el hígado, un sitio principal de almacenamiento para el selenio, y secretado en el plasma. La glicoproteína en toda su longitud contiene un dominio rico en selenio con nueve residuos de selenocisteína, como también un sitio catalítico similar a la tiorredoxina con un residuo de selenocisteína. La SEPP1 constituye la principal forma de transporte de selenio a los tejidos periféricos (9). SEPP1 también funciona como un antioxidante que protege a las células del daño oxidativo al permitir la completa actividad de las tiorredoxina reductasas y glutatión peroxidasas a través de un suministro adecuado de selenio a los tejidos extrahepáticos (véase Glutatión peroxidasas). SEPP1 parece ser especialmente crítica para la homeostasis del selenio en el cerebro y los testículos donde el receptor 2 de apolipoproteína E (apoER2) facilita la absorción de SEPP1. La megalina es otro receptor lipoproteico SEPP1-especifico que ayuda a limitar la perdida urinaria de selenio a través de la reabsorción de SEPP1 por los riñones (10). Además, la SEPP1 ha sido recientemente implicada en la regulación del metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina (11).
Selenoproteína W
La selenoproteína W (SEPW o SelW) existe en diferentes isoformas (homólogos) y es altamente conservada entre especies. En los humanos, la SEPW es expresada en numerosos tejidos, encontrando los niveles más altos en el musculo esquelético y corazón (12). SEPW contiene un residuo de selenocisteína y un residuo de cisteína que se une a una molécula de glutatión, sugiriendo un papel en la regulación del proceso redox (13). La expresión de SEPW esta correlacionada con el estatus del selenio y parece ser sensible a bajos suministros de selenio (14, 15). Se ha encontrado que la expresión de SEPW en el cerebro confiere protección contra la muerte de células neuronales inducida por el estrés oxidativo (16). La SEPW parece también ser un regulador negativo para las proteínas 14-3-3. Ciertamente, se encontró que la inhibición de 14-3-3 por la SEPW en las células del cáncer de seno incremento la proliferación celular y la supervivencia celular a través del incremento en la resistencia al estrés genotóxico (17). En las células del músculo esquelético, se demostró que SEPW redujo la unión de 14-3-3 a TAZ, permitiendo la translocación de TAZ al núcleo y la subsecuente activación de los genes de diferenciación celular del musculo (18). Finalmente, se encontró que la SEPW previene la degradación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en células epiteliales del seno y próstata en cultivo. El EGFR es constitutivamente activado en muchos tumores, y evidencia de un papel para la SEPW en la activación y señalización del EGFR podría ayudar a arrojar luz sobre la relación entre el estatus del selenio y el riesgo de cáncer (19).
Selenofosfato sintetasa 2
No existe un suministro libre del aminoácido selenocisteína en las células tal que la síntesis de selenocisteína tome lugar en un ARNt especializado durante la traducción del ARNm de la selenoproteína. La reacción es catalizada por la L-seril-ARNtSec selenio transferasa dependiente de piridoxal-5'-fosfato (PLP) y usa selenofosfato (monoselenio fosfato) como donante de selenio (Figura 4) (20). La selenofosfato sintetasa 2 es una selenoenzima que cataliza la síntesis dependiente de ATP del selenofosfato a partir del seleniuro de hidrógeno (Figura 4) (3).
![Figura 4. Síntesis de la Selenocisteína. La síntesis de selenocisteína (Sec) toma lugar en un ARNt especial inicialmente aminoacetilado (cargado) con el aminoácido serina (Ser). Ser-ARNt[Ser]Sec es entonces fosforilado para producir pSer-ARNt[Ser]Sec. La L-seril-ARNtSec selenio transferasa dependiente de piridoxal-5'-fosfato (PLP) cataliza la conversión de Ser-ARNt[Ser]Sec a Sec-ARNt[Ser]Sec usando selenofosfato como donante de selenio. El selenofosfato es sintetizado a partir del seleniuro de hidrógeno en una reacción catalizada por la selenoenzima selenofosfato sintetasa 2. La selenocisteína es incorporada en las proteinas elongadas durante la traducción. Se, selenio; Ser-ARNt, L-seril-ARNt; Sec-ARNt, L-selenocisteinilo-ARNt.](/sites/lpi.oregonstate.edu/files/selenio-figure-4-1200px.png)
[Figura 4 - Clic para Agrandar]
Metionina-R-sulfóxido reductasa B1 (previamente llamada selenoproteína R)
El sistema de reducción de la metionina sulfóxido está involucrado en la protección contra el estrés oxidativo y es especialmente crítico para la regeneración de proteínas dañadas por las especies reactivas de oxigeno (ERO). Ciertamente, las ERO pueden oxidar los residuos de metionina (sulfóxidos de metionina) dentro de las proteínas y potencialmente deteriorar sus actividades. En los humanos, dos familias estereospecíficas de las metionina sulfóxido reductasas (MsrA y MsrB) son codificadas por un único gen MSRA y tres genes MSRB (MSRB1-3). La MsrA cataliza la reducción de la forma-S de la metionina sulfóxido; la forma-R de la metionina sulfóxido es reducida por la MsrB, 2 y 3. Solo la MsrB1 ha sido caracterizada como una selenoproteína con un residuo de selenocisteína en su sitio catalítico. La MsrB1 parece estar involucrada en la regulación redox de ciertas proteínas. En los macrófagos, la reorganización de la actina del citoesqueleto necesaria para la quimiotaxis y fagocitosis requiere la reducción dependiente de MsrB1 de los residuos de metionina-R-sulfóxido dentro de la actina (21). Estudios que usaron la inactivación del gen MSR en ratones han mostrado que la reducción del sulfóxido de metionina está implicada en la regulación del ciclo de la metionina (revisado en 22). Se ha encontrado que tanto el sistema antioxidante de la tiorredoxina (Trx) como el de la glutarredoxina depediente de GSH (Grx) reducen las metionina sulfóxido reductasas in vitro y/o in vivo (véase Figura 2 arriba) (22).
Selenoproteína de 15 kDa
La selenoproteína de 15 kDa (selenoproteína 15; SEP15) es altamente expresada en varios tejidos, incluyendo la próstata, riñones, hígado, y cerebro (23). Aunque su función no es aun conocida, se encontró que la SEP15 interactúa con la UDP-glucosa:glicoproteína glucosiltransferasa (UGGT) del retículo endoplásmico, una enzima involucrada en el control de calidad del plegamiento de las glicoproteínas (24, 25). Debido a que la SEP15 tiene un sitio catalítico como la tiorredoxina, se piensa que la SEP15 regula ya sea la actividad de la UGGT o el estado redox de los sustratos de UGGT (26). Se encontró que los ratones carentes de una SEP15 funcional desarrollaron cataratas nucleares (opacificación del cristalino) a una edad temprana sugiriendo que la SEP15 puede ser critica para el sistema de control de calidad del plegamiento de proteínas en el cristalino (27). La SEP15 puede también estar implicada en los mecanismos anticancerígenos (revisado en 28).
Selenoproteína S
La selenoproteína mamífera (conocida como SEPS1, SelS, o selenoproteína de membrana que interactúa con VCP [VIMP]) es una proteína de membrana del retículo endoplasmático (RE). La SEPS1 está involucrada en la respuesta celular al estrés del RE (degradación asociada al RE; DARE) activada por la detección de proteínas mal plegadas. La SEP1 contribuye a la remoción y transferencia (retrotranslocalización) de las proteínas mal plegadas provenientes del lumen del RE al citosol donde las proteínas son marcadas con ubiquitina antes de ser degradadas. Se encontró que un polimorfismo o variación en la secuencia dentro de un elemento de respuesta al RE localizado en el promotor del SEPS1 resulta en la actividad disminuida del promotor del SEPS1 y de la expresión de genes (29). El polimorfismo correspondiente a la sustitución de una guanina (G) por una adenina (A) en el nucleótido -105 (-105G>A) ha sido asociado con niveles incrementados de citoquinas proinflamatorias en el plasma. Además, un estudio de caso y control recientemente reportó que el alelo A no era más prevalente en individuos afectados por la tiroiditis de Hashimoto (TH) — una enfermedad autoinmune mediada por células T resultando en la destrucción de las células tiroideas — que en los controles saludables (30). Otras asociaciones entre el polimorfismo del SEPS1 (incluyendo -105G>A) y la susceptibilidad a varias condiciones, como la preeclampsia, la enfermedad coronaria cardíaca, o los canceres gastrointestinales, sugieren fuertemente un papel para esta selenoproteína en la regulación de las respuestas inflamatorias e inmunes (31-34).
Otras selenoproteínas menos bien caracterizadas, que también son localizadas en el lumen del RE y/o la membrana, incluyen las selenoproteínas K, M, N y T (35).
Interacciones con nutrientes
Nutrientes antioxidantes
La importancia del selenio para los sistemas biológicos, y específicamente para el balance redox celular (pro-oxidante/antioxidante), se deriva de su presencia como selenocisteína en el sitio catalítico de las selenoproteínas (véase Función). Otros minerales que son componentes críticos de las enzimas antioxidantes incluyen el cobre (como superóxido dismutasa), zinc (como superóxido dismutasa), y hierro (como catalasa). El selenio actúa en sinergia con las vitaminas antioxidantes, la vitamina C (ácido ascórbico) y la vitamina E (α-tocoferol), al regenerarlos a partir de sus formas oxidadas y promoviendo su protección antioxidante máxima (36-38).
Yodo
Mientras que el yodo es un componente esencial de las hormonas tiroideas, las iodotironina deiodinasas que contienen selenio (DIO) son enzimas requeridas para la conversión de tiroxina (T4) a la hormona tiroidea biológicamente activa triyodotironina (T3) (véase Función). La actividad de la DIO1 puede también estar involucrada en la regulación de la homeostasis del yodo (39). Las selenoenzimas, glutatión peroxidasas, también desempeñan un papel crítico en la función tiroidea porque catalizan la degradación de peróxidos generados durante la síntesis de la hormona tiroidea (8). La epidemiologia de las deficiencias coexistentes de yodo y selenio en África central, pero no en China, ha sido ligada a la prevalencia de cretinismo mixedematoso, una forma severa de hipotiroidismo congénito acompañado por retraso mental y físico. La deficiencia de selenio puede ser solo uno de varios factores indeterminados que podrían exacerbar los efectos perjudiciales de la deficiencia de yodo (40). Curiosamente, se encontró que la deficiencia de selenio en roedores tiene poco impacto en las actividades de DIO ya que parece que el selenio se suministra en prioridad para la adecuada síntesis de las DIO a expensas de otras selenoenzimas (8).
Deficiencia
La ingesta insuficiente de selenio puede afectar negativamente la actividad de varias enzimas sensibles al selenio, incluyendo las glutatión peroxidasas (GPx1 y GPx3), iodotironina deiodinasas, selenoproteínas W, y metionina-R-sulfóxido reductasa B1 (MsrB1). Incluso cuando es severa, la deficiencia aislada de selenio usualmente no deriva en una enfermedad clínica evidente. Sin embargo, a comparación de los sujetos con un estatus adecuado de selenio, los individuos con deficiencia de selenio podrían ser más susceptibles a estrés fisiológico adicional (41). La deficiencia prolongada de selenio puede contribuir a las enfermedades de Keshan y Kashin-Beck (véase abajo).
Individuos en riesgo incrementado de deficiencia de selenio
Se ha reportado deficiencia de selenio en pacientes crónicamente enfermos que recibieron nutrición parenteral total (NPT) sin selenio añadido por periodos de tiempo prolongados. Debilidad muscular, pérdida muscular, y cardiomiopatía (inflamación y daño al músculo cardíaco) han sido observados en estos pacientes. Hoy en día, las soluciones de NPT son rutinariamente suplementadas con selenio. El riesgo de una deficiencia de selenio puede incrementarse después de una cirugía bariátrica o en condiciones gastrointestinales severas, como la enfermedad de Crohn. Algunas dietas medicas especializadas como aquellas usadas para tratar ciertos desordenes metabólicos, incluyendo la fenilcetonuria, homocistinuria, y la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, necesitan ser suplementadas con selenio para asegurar un estatus óptimo de selenio en los pacientes (42).
Enfermedad de Keshan
La enfermedad de Keshan es una forma fatal de cardiomiopatía dilatada que fue descrita primero en niños y mujeres jóvenes de una región en China con deficiencia de selenio. La forma aguda de esta enfermedad está caracterizada por la aparición repentina de insuficiencia cardíaca, mientras que la forma crónica resulta en un agrandamiento cardíaco de moderado a severo con grados variables de deficiencia cardíaca (43). La incidencia de la enfermedad de Keshan se asocia estrechamente con ingestas dietarías muy bajas de selenio y con un pobre estado nutricional del selenio. Se encontró que la suplementación con selenio (en la forma de selenito de sodio; Na2SeO3) protegió a las personas de desarrollar la enfermedad de Keshan pero no pudo revertir el daño al musculo cardiaco una vez que había ocurrido (43). Un reciente estudio de caso y control reporto que la actividad de la glutatión peroxidasa 1 sensible al selenio (GPx1) era significativamente menor en pacientes con Keshan en comparación a individuos saludables. Curiosamente, un polimorfismo de GPX1 específico que resulta en una transición de prolina a leucina en la posición 198 (Pro198Leu) está asociado con una reducción en la actividad de la GPx1 y fue encontrado más prevalente en los pacientes con Keshan. Este polimorfismo del GPX1 podría conferir una susceptibilidad mayor a la enfermedad de Keshan en portadores con un estatus nutricional de selenio bajo (44).
Mientras que la deficiencia de selenio es un factor etiológico fundamental de la enfermedad de Keshan, las variaciones estacionales y anuales en su ocurrencia sugieren que hay otros factores, especialmente un agente infeccioso podría estar involucrado además de la deficiencia de selenio (45). El Coxsackievirus B3 es un tipo de virus que ha sido aislado de pacientes con Keshan, y los estudios en animales han mostrado que este virus es capaz de causar una inflamación del corazón (miocarditis) en ratones deficientes de selenio. Los estudios en ratones también indicaron que el estrés oxidativo inducido por la deficiencia de selenio pudo resultar en cambios en el genoma viral; estos siendo capaces de convertir a una cepa relativamente inocua de coxsackievirus B3 en una cepa causante de miocarditis (43). Aunque aún sin ser probado en la enfermedad de Keshan, es posible que la deficiencia de selenio pueda incrementar la virulencia de los virus con el potencial de invadir y dañar el musculo cardíaco (46).
Enfermedad de Kashin-Beck
La enfermedad de Kashin-Beck (KBD) es otra condición endémica que afecta un estimado de 2.5 millones de personas en el Tíbet, norte y centro de China, Corea del Norte, y Sureste de Siberia (47). La KBD se caracteriza por una degeneración del cartílago articular entre las articulaciones (osteoartritis) que puede resultar en deformidades de las articulaciones y enanismo en las formas más severas de la enfermedad. La enfermedad afecta niños tan jóvenes como de dos años de edad. Al igual que con la enfermedad de Keshan, la KBD es prevalente en provincias deficientes de selenio y así generalmente afecta personas con ingestas muy bajas de selenio (47). Estudios recientes han sugerido que la susceptibilidad incrementada de KBD es las poblaciones deficientes de selenio podría resultar de una protección antioxidante reducida asociada con polimorfismos en los genes GPX (48, 49). A pesar de todo, la etiología parece ser multifactorial, ya que un cierto número de otros factores causantes han sido sugeridos para la KBD, incluyendo toxinas fúngicas en granos, deficiencia de yodo, y agua potable contaminada (43).
Meta-análisis recientes de unos pocos ensayos de menor magnitud y de estudios de cohorte prospectivos han indicado que el mejoramiento del estatus nutricional del selenio en niños que viven en áreas endémicas puede ayudar a reducir la incidencia de KBD (50). También, existe evidencia limitada que sugiere que la suplementación con selenio podría ser útil en el tratamiento de pacientes con KBD. Un meta-análisis de 10 ensayos controlados aleatorios reportó un incremento significante en la tasa de reparación de lesiones oseas en niños con KBD suplementados con selenito de sodio por al menos un año (51). Ensayos más amplios de mejor calidad son necesarios para evaluar si la suplementación con selenio podría resultar en remisión de la enfermedad.
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La ingesta diaria recomendada (IDR) para el selenio fueron revisadas por última vez en el 2000 por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de los EE.UU. La IDR más reciente está basada en el requerimiento estimado promedio (REP) necesario para maximizar la actividad de la enzima antioxidante glutatión peroxidasa (GPx) en el plasma (52).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (μg/día) | Hembras (μg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 15 (IA) | 15 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 20 (IA) | 20 (IA) |
| Niños | 1-3 años | 20 | 20 |
| Niños | 4-8 años | 30 | 30 |
| Niños | 9-13 años | 40 | 40 |
| Adolescentes | 14-18 años | 55 | 55 |
| Adultos | 19 años y más | 55 | 55 |
| Embarazo | Todas las edades | - | 60 |
| Período de lactancia | Todas las edades | - | 70 |
Debe notarse que la tercera Encuesta Nacional de Salud y Examinación de Nutrición (NHANES III) reportó que más del 99% de los participantes estadounidenses tuvieron concentraciones de selenio en el suero consistentes con los requerimientos de selenio requeridos (52), sugiriendo que la suplementación con selenio no es necesaria para los americanos.
Prevención de Enfermedades
Cáncer
Estudios en animales
Ha habido investigación considerable sobre el efecto de la suplementación con selenio en la incidencia de cáncer en animales. Mas de dos tercios de los más de 100 estudios publicados en 20 modelos diferentes de animales de canceres espontáneos, virales e inducidos químicamente encontró que la suplementación con selenio (a por lo menos niveles de ingesta adecuados) reduce significativamente la incidencia de tumores, especialmente en comparación a dietas deficientes de selenio (53). Evidencia de los efectos inhibidores de cáncer del selenio ha provisto de una sólida justificación para la investigación de asociaciones potenciales entre la ingesta de selenio y el riesgo de cáncer en humanos.
Estudios basados en la observación
La mayoría de la evidencia epidemiológica temprana proveniente de estudios caso-control anidados y de caso y control sugirieron tanto asociaciones nulas como inversas entre la exposición al selenio y el riesgo de canceres de sitio especifico (54). Marcadores de la exposición al selenio incluyen el contenido de selenio sanguíneo y de las uñas del pie, como también la actividad de glutatión peroxidasa (GPx) en el plasma. Sin embargo, no está claro si reflejan adecuadamente la exposición al selenio proveniente de fuentes dietarías y suplementarias (véase Fuentes) o la distribución de selenio en los tejidos y órganos que podrían ser afectados por el cáncer. En el estudio prospectivo Danish Prospective Diet, Cancer, and Health, que dio seguimiento a más de 57,000 hombres y mujeres por 14 años, se encontró que el riesgo de cáncer rectal era 42% mayor en fumadores actuales en comparación a los no fumadores. Ninguna diferencia entre fumadores y no fumadores con respecto a las ingestas suplementarias y dietarías de micronutrientes antioxidantes, incluyendo selenio, que contribuyera a la asociación entre el fumar y el cáncer rectal fue encontrada (55). Sin embargo, debido a que estudios consistentemente han reportado bajas concentraciones de selenio en la sangre y bajas actividades de la GPx en los fumadores en comparación a los no fumadores (revisado en 56), el estimado de las ingestas de selenio podría no ser un marcador fidedigno de la exposición al selenio en esta población. También, las formas químicas del selenio encontradas en los alimentos son variadas (véase Fuentes) y pueden tener efectos biológicos y toxicológicos muy diferentes (57, 58).
Una revisión Cochrane reciente incluyó 55 estudios basados en la observación completados — mayormente con un diseño de caso-control anidado — publicados durante tres décadas (54). Un meta-análisis de 16 de estos estudios basados en la observación, incluyendo más de 144,000 individuos, reportó que el estatus de selenio más alto frente al más bajo estaba asociado con un riesgo 31% más bajo de cáncer en cualquier sitio y un riesgo 40% más bajo de mortalidad relacionada al cáncer. Un riesgo significantemente menor fue reportado para el cáncer de vejiga (5 estudios) y el cáncer de próstata (17 estudios); sin embargo, el estatus alto de selenio no estuvo inversamente relacionado con los riesgos de cáncer de seno (8 estudios), cáncer pulmonar (12 estudios), cáncer colorrectal (5 estudios), y cáncer gástrico (5 estudios) (54). Otro meta-análisis de 16 estudios basados en la observación reportó una relación inversa entre el cáncer de seno y las concentraciones de selenio en el suero (59). Las diferencias en género en la susceptibilidad al cáncer han sido reportadas en algunos estudios, aunque evidencia consistente de efectos diferentes en hombres y mujeres parece ser carente.
Variaciones de un solo nucleótido (polimorfismos) en la secuencia de los genes pueden modificar el nivel de expresión de genes y la estabilidad y actividad de las proteínas sintetizadas. Por ejemplo, una transición de prolina a leucina causada por un polimorfismo especifico en el gen GPX1 (rs1050450 C>T) está asociada con la actividad enzimática reducida de la GPx1. La descripción de varios polimorfismos en los genes que codifican para las selenoproteínas ha llevado a la evolución de posibles asociaciones con el estatus de selenio y la incidencia de cáncer. Notablemente, ciertos polimorfismos en los genes que codifican para las selenoproteínas han sido asociados con riesgos incrementados de canceres colorrectales y gástricos (revisado en 60). Adicionalmente, un cierto número de estudios han investigado el efecto de los polimorfismos de la selenoproteína en la relación entre el estatus del selenio y el riesgo de cáncer de próstata. Un estudio caso-control anidado dentro de la cohorte EPIC-Heidelberg ha combinado la genotipificación para varias variantes de la selenoproteína con marcadores del estatus del selenio (61). Brevemente, el estudio mostró que un polimorfismo del gen GPX1 (rs1050450 C>T) afectó la asociación entre las concentraciones de selenio y el riesgo de cáncer de próstata. Específicamente, se encontró que las concentraciones de selenio estaban inversamente asociadas con el riesgo de cáncer de próstata solo entre portadores del alelo GPX1. Variantes adicionales en los genes de la selenoproteína podrían mitigar el efecto del estatus del selenio en el riesgo de cáncer de próstata (62, 63). En otro estudio caso-control anidado dentro del Physicians’ Health Study (PHS), se encontró que los individuos en el cuartil más alto de las concentraciones de selenio frente aquellos en el cuartil más bajo tenían un riesgo reducido de mortalidad relacionada al cáncer de próstata a menos que portaran una variante especifica en el gen de la selenoproteína de 15kDa (SEP15 rs561104 G>A) (64). Mas investigación es necesaria para desentrañar aún más los mecanismos que subyacen la influencia de las interacciones genes-dieta en el riesgo de desarrollar cáncer.
Ensayos de intervención
Estudios basados en la comunidad: Un ensayo de intervención muy temprano de la suplementación con selenio se llevó a cabo en China entre una población general de 130,471 individuos viviendo en una zona con alto riesgo de infección por hepatitis B viral y cáncer de hígado. El ensayo proveyó sal de mesa enriquecida con selenito de sodio a la población de uno de los municipios (20,847 personas) usando a otros cuatro municipios como controles. Durante un periodo de seguimiento de ocho años, la incidencia promedio de cáncer de hígado se redujo en un 35% en la población enriquecida con selenio, mientras que no se encontró ninguna reducción en las poblaciones de control. En un ensayo clínico en la misma región, 226 individuos con evidencia de infección por hepatitis B crónica fueron suplementados diariamente con 200 μg de selenio en la forma de tabletas de levadura enriquecidas con selenio o con un placebo de tabletas de levadura. Durante el periodo de seguimiento de 4 años, 7 de 113 de los individuos que tomaban el placebo desarrollaron cáncer hepático primario, mientras que ninguno de los 113 sujetos suplementados con selenio desarrolló cáncer de hígado (65).
Ensayos controlados aleatorios: El estudio doble ciego, controlado con placebo para la Prevención Nutricional del Cáncer (NPC) en 1,312 adultos mayores con historial de cáncer de piel del tipo no melanoma, encontró que la suplementación con 200 μg/día de levadura enriquecida con selenio (levadura selenizada) por un promedio de 7.4 años resulto en una disminución del 52% en la incidencia de cáncer de próstata en hombres (revisado en 66). El efecto protector de la suplementación con selenio fue mayor en los hombres con niveles basales del plasma más bajos de selenio y del antígeno prostático específico (APE). Una incidencia reducida de cáncer total, pulmonar, y colorrectal fue asociada con la suplementación de 200 μg/día (67) pero no con 400 μg/día de levadura enriquecida con selenio (68). Además, la suplementación con selenio incremento el riesgo de un tipo de cáncer de piel (carcinoma celular escamoso) en un 25%. Un ensayo aleatorio de intervención, controlado con placebo de mayor escala (estudio SELECT) en más de 35,000 hombres de mediana edad y repletos de selenio, a los cuales se les asignó aleatoriamente una suplementación con selenio (en la forma de selenometionina, 200 μg/día) y/o vitamina E, fue detenido debido a preocupaciones con respecto a un riesgo incrementado de diabetes tipo 2 con el selenio y un riesgo incrementado de cáncer de próstata con la vitamina E (69, 70). Además, la suplementación con selenio, únicamente o junto con la vitamina E, no mostro ningún beneficio con respecto al riesgo de canceres de próstata, pulmón, o colorrectal después de un seguimiento de 5.5 años (71, 72). La carencia de un efecto beneficial de la suplementación con selenio fue apoyada en un reciente meta-análisis de ensayos controlados aleatorios (54).
Enfermedades cardiovasculares
Los niveles de actividad bajos de las selenoenzimas, glutatión peroxidasas (GPx), han sido reportados en enfermedades relacionadas al estrés oxidativo, incluyendo las enfermedades cardiovasculares (ECV) (73). En teoría, el mantenimiento de un estatus óptimo de selenio tiene el potencial de proteger contra el estrés oxidativo (incluyendo la peroxidación lipídica) y podría eventualmente prevenir la inflamación crónica y los trastornos cardiovasculares. Sin embargo, análisis de datos de corte transversal provenientes de 13,887 adultos estadounidenses incluidos en la Tercera Encuesta Nacional de Salud y Examinación de Nutrición (NHANES III, 1988-1994) fallaron en mostrar alguna asociación significante entre las concentraciones de selenio y la mortalidad por ECV, enfermedad coronaria cardiaca (ECC), o por accidente cerebrovascular (74). Además, mientras que individuos con insuficiencia renal están en un riesgo más alto de desarrollar ECC en comparación con aquellos con una función renal normal, tal riesgo no se encontró que fuese mayor con bajas en lugar de concentraciones normales de selenio en el suero (≤98 ng/mL vs. >98 ng/mL) (75).
Un estudio de corte transversal basado en los datos de NHANES 2003-2004 proveniente de 2,638 participantes de 40 años y más encontró que el riesgo de presión sanguínea alta (hipertensión), un factor contribuyente principal para las ECV era 73% más alto en individuos en el quintil más alto versus aquellos en el quintil más bajo de las concentraciones de selenio del suero (≥150 ng/mL vs. <122 ng/mL) (76). Sin embargo, una reciente revisión sistemática de la literatura falló en encontrar evidencia suficiente para apoyar alguna relación entre las concentraciones de selenio en el suero y la hipertensión (77). Además, unos pocos estudios basados en la observación han también reportado asociaciones entre el estatus normal a alto del selenio y los niveles de lípidos elevados en el suero en las poblaciones repletas de selenio, especulando que el selenio podría interferir con el metabolismo de las grasas y adversamente afectar la salud cardiovascular (78, 79). Hoy en día, ensayos controlados aleatorios no han provisto de resultados consistentes con respecto al efecto de la suplementación con selenio en los niveles lipídicos ni tampoco han demostrado algún beneficio cardiovascular del selenio en los individuos con ingestas óptimas o subóptimas de selenio (80).
Tratamiento de Enfermedades
Disfunción inmune
La deficiencia de selenio ha sido asociada con una inmunidad deteriorada e inflamación crónica (81). Una cantidad considerable de investigación conducida en cultivo de células y modelos animales indica que el selenio juega papeles esenciales en la regulación de la migración, proliferación, diferenciación, activación y función optima de las células inmunes, influenciando así la inmunidad innata, la producción de anticuerpos dependientes de células B y la inmunidad mediada por células T (revisado en 82). Evidencia reciente en el papel del selenio y selenoproteínas en la producción de mediadores lipídicos (llamados eicosanoides) involucrados en las respuestas inflamatorias sugiere que la suplementación con selenio podría mitigar las respuestas inflamatorias disfuncionales que contribuyen a la patogénesis de muchas condiciones de salud crónicas (83). Hoy en día, ensayos controlados aleatorios son necesarios para evaluar los beneficios potenciales de la suplementación con selenio en los desórdenes inflamatorios, tales como el asma (84) y la enfermedad intestinal inflamatoria (85).
Enfermedades infecciosas
VIH/SIDA
En áreas de malnutrición generalizada, las deficiencias de micronutrientes (incluyendo el selenio) son comunes en los individuos infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Antes de que la terapia antirretroviral (TAR) fuese estándar para el tratamiento del VIH, estudios basados en la observación habían consistentemente reportado asociaciones entre las concentraciones bajas de selenio en el suero y la infección de VIH en sujetos bien nutridos (86). El estatus pobre de selenio ha sido ligado a riesgos incrementados de cardiomiopatía dilatada y mortalidad en niños y adultos infectados con VIH, como también transmisión de VIH de madre a hijo y mortalidad perinatal (revisado en 87). Estudios de laboratorio tempranos han sugerido que el VIH podría interrumpir las defensas antioxidantes normales en las células T infectadas al reducir los niveles de selenoproteínas, es decir, tiorredoxina reductasas y glutatión peroxidasas (87). Curiosamente, un estudio de corte transversal encontró que los individuos VIH-seropositivos que recibían TAR por más de dos años tenían cargas virales indetectables en el plasma, conteos de linfocitos T CD4 más altos, y concentraciones de selenio adecuadas en el suero en comparación a sujetos no tratados previamente con TAR (88). Debido a que la actividad antioxidante de las selenoproteínas puede interferir con la replicación viral de las células inmunes infectadas con VIH (89, 90), se ha sugerido que la suplementación con selenio podría servir como un potencial adyuvante de la TAR para los pacientes con VIH.
Unos pocos ensayos de la suplementación con selenio en individuos infectados con VIH han sido conducidos. Un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 186 adultos VIH positivos inicialmente encontró que la suplementación con 200 μg/día de selenio por dos años significativamente disminuyo la tasa de admisiones al hospital (91). Otro ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 174 individuos VIH positivos reportó que la suplementación con 200 μg/día de selenio (en la forma de levadura enriquecida con selenio) por nueve meses incremento las concentraciones de selenio del suero, mejoró el conteo de linfocitos T CD4, y previno cualquier progresión de la carga viral del VIH (92). En un tercer ensayo doble ciego en Tanzania, 913 mujeres embarazadas de entre 12 y 27 semanas de gestación fueron aleatoriamente asignadas a recibir 200 μg/día de selenio (como selenometionina) o un placebo hasta los seis meses después del nacimiento. La suplementación con selenio no tuvo efecto en el conteo de células T CD4, CD8, y CD3 y en la carga viral del VIH, pero significantemente disminuyó el riesgo de diarrea aguda o persistente (93, 94). Además, el riesgo de muerte entre las seis semanas y seis meses después del parto fue significantemente reducido en infantes y madres suplementados con selenio en comparación al placebo (94).
Un reciente ensayo de cuatro brazos en Botswana aleatoriamente asigno 878 adultos VIH positivos en etapa temprana de la infección a recibir tanto un tratamiento con placebo, multivitaminas (vitamina B, C, y E), 200 μg/día de selenio, o ambos multivitaminas y selenio por 24 meses (95). A diferencia del selenio solo, la suplementación con multivitaminas (con o sin selenio) disminuyó el riesgo de declive inmunológico al significantemente incrementar el tiempo antes de que la iniciación de TAR fuese necesaria (es decir, cuando el conteo de células T CD4 cayera por debajo de las 251 células/mcL) en comparación al placebo. En el estudio, un resultado combinado de (1) conteo de células T CD4 cayendo por debajo de las 251 células/mcL; (2) la ocurrencia de condiciones que definen el SIDA; y (3) muerte relacionada al SIDA — cualquiera que ocurriese primero — fue usado para evaluar la progresión de la enfermedad en los diferentes brazos del tratamiento. En comparación al placebo, hubo un periodo de tiempo más largo a partir de la aleatorización hasta la fecha del resultado compuesto en individuos suplementados con multivitaminas más selenio, pero no en aquellos que recibieron multivitaminas o selenio únicamente (95). Más investigación es necesaria para replicar estos resultados preliminares, especialmente en condiciones y comunidades donde la malnutrición acelera la progresión de la infección del VIH y el acceso a la terapia retroviral pueda ser limitada.
Sepsis
El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) resulta de una respuesta inflamatoria sistémica que puede ocurrir debido a una infección (sepsis) (96). La sepsis severa y el choque séptico — definido como una baja presión sanguínea inducida por la sepsis persistente — están asociados con tasas elevadas de mortalidad en pacientes en estado crítico (96, 97). Debido a que las respuestas inflamatorias sistémicas involucran estrés oxidativo excesivo, se ha sugerido que el proporcionar nutrientes antioxidantes como el selenio puede mejorar el resultado de pacientes en estado crítico en unidades de cuidado intensivo. Dos meta-análisis recientes de ensayos controlados aleatorios encontró que la suplementación intravenosa con selenio (como selenito de sodio) en pacientes en estado crítico padeciendo de SIRS, sepsis, o choque séptico resulto en un riesgo significantemente reducido de mortalidad en un 17% a 27% (98, 99). Más ensayos son necesarios para identificar el programa apropiado de la administración de selenio (en términos de dosis, ruta, y duración del tratamiento) y para evaluar los resultados adicionales (p. ej., complicaciones infecciosas y duración de la estadía en el hospital).
Enfermedades autoinmunes de la tiroides
La tiroiditis de Hashimoto (TH; tiroiditis autoinmune crónica) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la infiltración de células T en la glándula tiroides y autoanticuerpos circulantes (predominantemente contra la peroxidasa tiroidea), causando inflamación prolongada, daño a los tejidos, e hipotiroidismo (8). Mientras que la función de la glándula tiroides de los individuos saludables esta usualmente protegida de variaciones en el suministro del selenio, la deficiencia de selenio y los polimorfismos genéticos que afectan la actividad de las selenoproteínas podrían ser factores contribuyentes potenciales para las enfermedades autoinmunes de la tiroides. Una reciente revisión sistemática (100) identificó cuatro ensayos controlados aleatorios que evaluaron el efecto de la suplementación con selenio como un tratamiento adyuvante para la terapia de remplazo de T4 (levotiroxina) en pacientes con TH (101-104). Mientras que tres de cuatro estudios sugirieron una reducción en los niveles de autoanticuerpos circulantes, ninguno de ellos proporciono información sobre si el selenio puede mejorar los síntomas relacionados a la salud y el estado de ánimo para permitir una dosis disminuida de levotiroxina. Otro ensayo controlado aleatorio encontró que la suplementación con selenio mejoró el bienestar de los pacientes afectados por otra enfermedad autoinmune de la tiroides que conduce al hipertiroidismo (enfermedad de Graves) (105). Los resultados de dos ensayos aleatorios, controlados con placebo en proceso — el ensayo CATALYST en pacientes con TH y el ensayo GRASS en pacientes con enfermedad de Graves — podrían proporcionar una visión en un efecto del selenio en el criterio de la calidad de vida específica a la tiroides e informar los criterios de toma de decisiones clínicas (106, 107).
Fuentes
Fuentes alimenticias
Las fuentes alimenticias más ricas de selenio son las vísceras y los mariscos, seguidos de las carnes con músculo. El agua potable no se considera como una fuente significante de selenio en Norteamérica. Sin embargo, en áreas, donde los niveles altos de selenio en el suelo contribuyen al contenido de selenio del agua, niveles más altos de selenio pueden ser encontrados en pozos usados para el agua potable (108). En general, existe una amplia variación en el contenido de selenio de plantas y granos, especialmente debido a que algunas plantas incluyendo el ajo, las nueces de Brasil, y múltiples Brassica especies, tienden a acumular selenio ("acumuladores de selenio"), mientras otras asimilan selenio en menor grado ("no-acumuladores"). La asimilación de selenio por las plantas también depende del contenido de selenio del suelo. Las nueces de Brasil que crecen en áreas de Brasil con suelos ricos en selenio pueden proporcionar más de 100 μg de selenio en una nuez, mientras que aquellas que crecen en suelos carentes de selenio proporcionan 10 veces menos (109). En los EE.UU., los granos son una buena fuente de selenio, pero las frutas y verduras tienden a ser fuentes de selenio relativamente pobres.
Varias formas químicas (especies) de selenio se encuentran en acumuladores de selenio, incluyendo el selenato (selenio inorgánico), la selenometionina, la selenocisteína, la selenio-metil-selenocisteína, y la γ-glutamil-selenio-metil-selenocisteína. Aunque los últimos dos compuestos son predominantes en plantas de las familias Allium y Brassicaceae (las cuales incluyen a los ajos, cebollas, y brócoli), el trigo, otros granos (incluyendo las nueces de Brasil), y la soya son ricos en selenometionina y contienen pequeñas cantidades de selenocisteína y selenato. Se conoce menos acerca de las especies de selenio y la distribución en fuentes dietarías de origen animal. La nutrición animal y las condiciones de crecimiento ciertamente contribuyen a las especies de selenio formadas y sus cantidades relativas, y se asume que la ruta metabólica del selenio dietario en animales es similar a la de los humanos. La selenocisteína es predominantemente formada en animales que se alimentan de selenio inorgánico, mientras que la selenometionina se deriva de las fuentes dietarías de origen vegetal (revisado en 110).
En los EE.UU., el cuestionario nacional NHANES III reportó ingestas dietarías promedio oscilando entre los 100.5 μg/día y 158.5 μg/día en adultos de entre 19-50 años de edad (52). La Tabla 2 lista algunas fuentes alimenticias ricas en selenio y su contenido de selenio en microgramos (μg). Para más información en el contenido de selenio de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.
| Alimento | Porción | Selenio (μg) |
|---|---|---|
| Nueces de Brasil (de suelo rico en selenio) | 1 onza (6 unidades) | 543.5* |
| Atún (aleta amarilla, cocido, seco al calor) | 3 onzas | 92.0 |
| Ostras (Pacifico, crudas) | 3 onzas | 65.4 |
| Almejas (mixtas, cocidas, al vapor) | 3 onzas | 54.4 |
| Hipogloso (Atlántico y Pacífico, cocido, seco al calor) | 3 onzas | 47.1 |
| Camarón (cocido, al vapor) | 3 onzas | 42.1 |
| Salmón (Chinook, cocido, seco al calor) | 3 onzas | 39.8 |
| Fideos (de huevo, cocido, enriquecidos) | 1 taza | 38.2 |
| Cangrejo (reina, cocido, al vapor) | 3 onzas | 37.7 |
| Puerco (carne magra, lomo, cocido, rostizado) | 3 onzas | 32.5 |
| Carne de res (magra, bistec, cocida, a la parrilla) | 3 onzas | 30.6 |
| Pollo (carne blanca, cocida, rostizada) | 3 onzas | 25.8 |
| Arroz (integral, grano grande, cocido) | 1 taza | 19.1 |
| Semillas de girasol (secas) | ¼ taza | 18.6 |
| Pan de trigo entero | 2 rebandas | 16.4 |
| Leche (sin grasa o descremada) | 8 onzas fluidas (1 taza) | 7.6 |
| *Por encima del nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de 400 μg/día. | ||
Suplementos
Los suplementos de selenio están disponibles en varias formas. El selenito y el selenato de sodio son formas inorgánicas del selenio. El selenato de sodio es absorbido casi completamente, pero se excreta una cantidad significativa en la orina antes de que pueda ser incorporado a las proteínas. El selenito de sodio sólo se absorbe en un 50% pero es retenido de mejor manera que el selenato una vez que es absorbido. La selenometionina es absorbida en aproximadamente un 90% (52); sin embargo, solo alrededor de un 34% puede ser actualmente convertida en selenometionina libre (111). La selenometionina y la levadura enriquecida con selenio, los cuales aportan principalmente selenometionina, también se encuentran disponibles como suplementos. El consumidor debería estar al tanto de que algunas formas de levaduras enriquecidas con selenio disponibles contienen levadura más formas de selenio principalmente inorgánicas.
Aunque tanto las formas orgánicas como las inorgánicas del selenio pueden ser metabolizadas a selenocisteína por el cuerpo y ser incorporadas en las selenoenzimas, podrían no contribuir igualmente al mantenimiento de un estatus de selenio adecuado. En ensayos de intervención, la suplementación con una forma orgánica de selenio (selenometionina) incremento más efectivamente las concentraciones de selenio en la sangre en comparación a la suplementación con formas inorgánicas (es decir, el selenito de sodio y selenato de sodio) (110). Sin embargo, las formas inorgánicas pueden incrementar la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx) en el plasma más efectivamente que las formas orgánicas (revisado en 112). También se ha sugerido que la incorporación de selenometionina en lugar de metionina en las proteínas de los tejidos puede asegurar que el selenio esté disponible tras el recambio proteico (110).
Alimentos enriquecidos con selenio
Los alimentos enriquecidos con selenio han sido de interés para los científicos, especialmente debido a la insinuación de que algunas de las formas químicas del selenio producidas por las plantas podrían ser modificadores del riesgo de cáncer más potentes que aquellas disponibles actualmente en suplementos. Aunque no existe evidencia actual de los beneficios a largo plazo de la salud asociados con el consumo de alimentos enriquecidos con selenio, resultados de estudios en animales y ensayos de intervención sugieren que las fuentes basadas en proteína de selenio son más efectivas en incrementar la actividad de GPx que la levadura enriquecida con selenio y selenometionina (112). La fortificación de alimentos puede también representar una estrategia rentable para mejorar el estatus nutricional de selenio en poblaciones en riesgo de insuficiencia (113).
Seguridad
Toxicidad
Aunque el selenio es requerido para la salud, altas dosis de selenio pueden ser toxicas. La toxicidad aguda y fatal ha ocurrido por la ingesta accidental o suicida de cantidades en gramos de selenio. Se reportó toxicidad por selenio clínicamente significativa en 13 individuos luego de que tomaran suplementos que contenían 27.3 mg (27,300 μg) por tableta debido a una falla de fabricación. La toxicidad crónica por selenio (selenosis) puede ocurrir con dosis de selenio más pequeñas por largos periodos de tiempo. Los síntomas de selenosis reportados con mayor frecuencia son la pérdida y fragilidad de uñas y cabello. Otros síntomas podrían incluir molestias gastrointestinales, erupciones cutáneas, aliento con olor a ajo, fatiga, irritabilidad, y trastornos neurológicos. En un área de China con una alta prevalencia de selenosis, los efectos tóxicos ocurrieron con una mayor frecuencia cuando las concentraciones de selenio sanguíneo alcanzaban un nivel correspondiente a una ingesta de 850 μg/día.
La Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el selenio en 400 μg/día para adultos basado en la prevención de la pérdida y fragilidad de uñas y cabello y de signos iniciales de la toxicidad crónica por selenio (52). El NM de 400 μg/día para los adultos incluyen tanto el selenio obtenido de alimentos como el selenio de suplementos (Tabla 3).
¿Incrementan el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 los suplementos de selenio?
Unos pocos estudios han examinado la relación entre el estatus de selenio y la diabetes mellitus tipo 2. En el análisis de corte transversal de datos del NHANES III (1988-1994) provenientes de 8,876 participantes adultos, el quintil más alto frente al más bajo de las concentraciones de selenio en el suero (≥137 ng/mL vs. <111 ng/mL) se asoció con un riesgo incrementado de diabetes tipo 2 (114). Análisis de datos de 917 participantes (≥40 años de edad) del NHANES 2003-2004 también indicaron un incremento en la prevalencia de diabetes tipo 2 en el cuartil más alto de las concentraciones de selenio en el suero frente al cuartil más bajo (≥147 ngm/L vs. <124 ng/mL). Los individuos en el cuartil más alto frente aquellos en el más bajo de las concentraciones de selenio del suero tuvieron también niveles más altos de glucosa en el plasma y hemoglobina glicosilada, sugiriendo un control glicémico pobre (115). El estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 1,312 participantes en el ensayo de Prevención Nutricional del Cáncer (NPC) encontró que la suplementación con selenio (200 μg/día; seguimiento promedio de 7.7 años) significantemente incremento el riesgo de diabetes tipo 2 en participantes en el tercil más alto de las concentraciones de selenio basales del plasma (116). Además, en el ensayo SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial), más casos de diabetes tipo 2 fueron encontrados en el grupo de selenio (200 μg/día; seguimiento medio de 5.5 años) en comparación al grupo de placebo, pero esto solo fue una tendencia y no fue estadísticamente significante (72).
En la actualidad, los mecanismos detrás de estas observaciones no son bien entendidos. Un incremento en la sensibilidad a la insulina ha sido reportado en individuos con deficiencia congénita (de nacimiento) de la mayoría de selenoproteínas (117). Los resultados de varios estudios en animales también indicaron que la suplementación con selenio y las selenoproteínas pueden interferir con la acción de la insulina y con la homeostasis de la glucosa (revisado en 118). Por otra parte, estudios recientes han encontrado que el metabolismo deteriorado de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 puede afectar la expresión de SEPP1 y la homeostasis del selenio (11, 119, 120). Mientras que más investigación es necesaria para completamente entender la interacción entre el metabolismo de los carbohidratos y la homeostasis del selenio, el uso de suplementos de selenio es considerado menos propenso a incrementar el riesgo de diabetes tipo 2 en individuos saludables, pero debe ser desalentado en aquellos con un estatus alto de selenio y/o en un riesgo incrementado de desarrollar diabetes tipo 2 (118).
Interacción con drogas/fármacos
En la actualidad, pocas interacciones entre el selenio y medicamentos han sido reportadas (121). Por ejemplo, el medicamento anticonvulsivo ácido valpróico y el agente quimioterapéutico cisplatino pueden disminuir las concentraciones de selenio circulante en sujetos tratados (122, 123). También se ha encontrado en estudios en animales que el selenito de sodio reduce la toxicidad del antibiótico nitrofuratoina y del herbicida paraquat (124).
Suplementos antioxidantes y estatinas
Un ensayo aleatorizado controlado de tres años en 160 pacientes con enfermedad coronaria cardíaca (ECC) documentada y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) encontró que una combinación de simvastatina (Zocor) y niacina incrementó los niveles subfracción de HDL2, inhibió la progresión de estenosis (estrechamiento) arterial coronaria, y disminuyó la frecuencia de eventos cardiovasculares (125). Sorprendentemente, cuando se tomó una combinación antioxidante (1,000 mg de vitamina C, 800 UI de vitamina E (d-α-tocoferol), 100 μg de selenio, y 25 mg de β-caroteno diariamente) junto a la combinación de simvastatina-niacina, los efectos protectores fueron disminuidos. Sin embargo, la contribución individual del selenio no se puede determinar, y otros estudios han reportado que las vitaminas antioxidantes solas pudieron interferir con la acción de los medicamentos que elevan los HDL incluyendo las estatinas (126).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
Se estima que la dieta Americana promedio aporta cerca de 100 μg/día de selenio, una cantidad bastante superior a la actual IDR (55 μg/día) y que parece ser suficiente para optimizar la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx) celular y del plasma. Un reciente estudio controlado aleatorio de 10 semanas en adultos británicos saludables (edades, 50-64 años) estimó que una ingesta total de selenio de alrededor de 105 μg/día era requerida para maximizar las concentraciones de selenoproteínas P (SEPP1), otro biomarcador útil del estatus del selenio (127). Sin embargo, un ensayo similar en una cohorte americana con altas concentraciones basales de selenio en el plasma no encontró efecto alguno de la suplementación con selenio en las concentraciones de SEPP1 (128). Mientras que la cantidad de selenio varía considerablemente en los suplementos multivitamínicos/minerales (MVM), estos suplementos raramente aportan más que el Valor Diario (VD) de 70 μg. Consumir una dieta variada y tomar un suplemento MVM diariamente debiera aportar selenio suficiente a la mayoría de las personas en los EE.UU. y ayudaría a mejorar el estatus de selenio en las poblaciones con ingestas menores de selenio fuera de los EE.UU.
Hombres
En la actualidad, el efecto de la suplementación con selenio en el riesgo de cáncer no es lo suficiente clara para apoyar una recomendación general para un suplemento extra de selenio, especialmente en hombres con concentraciones de suero consistentes con ingestas adecuadas de selenio. El ensayo SELECT encontró que 200 μg/día de selenio suplementario no disminuyó el riesgo de cáncer de próstata en hombres (72), refutando los resultados del ensayo NPC (véase Cáncer). Otro estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (the Negative Biopsy Trial) en 699 hombres en alto riesgo de cáncer de próstata no encontró efecto alguno de 200 μg/día o 400 μg/día de selenio en el riesgo de cáncer de próstata durante un seguimiento promedio de 36 meses (129). Además, debido a que evidencia actual sugiere una relación en forma de U entre el estatus de selenio y el riesgo de cáncer de próstata (130), los hombres debiesen evitar tomar selenio suplementario que sobrepase 200 μg/día.
Mujeres
En la actualidad, no existe evidencia clínica que demuestre que la suplementación con selenio por arriba de los niveles recomendados disminuya el riesgo de cáncer de seno aunque algunos, pero no todos, estudios basados en la observación han encontrado una relación inversa entre el estatus del selenio y el cáncer de seno en mujeres (59).
Adultos mayores (>50 años)
El envejecimiento no se ha asociado con cambios significativos en el requerimiento de selenio. Un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de cinco años en personas danesas mayores saludables (edades de inclusión, 60-74 años) encontró que la suplementación con selenio (100-300 μg/día) tuvo poco a no impacto en los niveles de enzimas antioxidantes, incluyendo GPx (131).
Autores y Críticos
Originalmente escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Octubre de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Noviembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Noviembre de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Junio de 2015 por:
Petra A. Tsuji, Ph.D., M.P.H.
Profesor Asistente
Departamento de Ciencias Biológicas
Universidad de Towson
Traducido al Español en 2017 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
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Sodio
Contenido
Resumen
- El sodio y el cloro — electrolitos principales del compartimiento fluido fuera de las células (es decir, extracelular) — trabajan juntos para controlar el volumen extracelular y la presión sanguínea. Perturbaciones en las concentraciones de sodio en el fluido extracelular están asociadas con trastornos del balance de agua. (Más información)
- Varios mecanismos actúan en el riñón para asegurar que la cantidad de sodio que se pierde a través de la excreción renal sea adecuadamente compensada por la cantidad de sodio consumida manteniendo de este modo la homeostasis del sodio. (Más información)
- La hiponatremia (concentraciones anormalmente bajas de sodio en la sangre) es común entre los adultos mayores y en los individuos con hipertensión, enfermedad renal, y enfermedad del corazón. La hiponatremia también ocurre en hasta un 30% de los pacientes hospitalizados. (Más información)
- La hiponatremia aguda severa puede conducir a un edema cerebral con consecuencias neurológicas y ser letal si no es prontamente diagnosticado y tratado. La hiponatremia crónica leve con efectos a la salud adversos a largo plazo, tales como déficits de atención, inestabilidad al andar, caídas, y pérdida ósea y fracturas, ha sido asociada con la morbilidad y mortalidad cardiovascular. (Más información)
- En el 2019, La Academia Nacional de Medicina de los Estados Unidos estableció una ingesta adecuada (IA) para el sodio de 1.5 gramos (g)/día en los adultos, equivalente a 3.8 g/día de cloruro de sodio (sal). (Más información)
- La Academia Nacional de Medicina estableció una Ingesta para la Disminución del Riesgo de Enfermedad Crónica (CDRR, por sus siglas en inglés) de sodio de 2.3 g/día (5.8 g/día de sal) para los adultos basado en evidencia de posibles beneficios en la salud a largo plazo en la presión sanguínea y riesgo de hipertensión y enfermedades cardiovasculares asociadas con la reducción de ingestas de sodio por debajo de este nivel. (Más información)
- Las ingestas de sodio actuales de la población adulta estadounidense superan por mucho la CDRR. El sodio ha sido identificado como un nutriente de preocupación de salud pública por su consumo excesivo. (Más información)
- El sodio dietario en exceso es un contribuidor principal para la hipertensión, el cual es un factor de riesgo prevenible de las enfermedades cardiovasculares. Estudios controlados aleatorios demostraron que la reducción de sodio dietario (de 1.8 a 3.2 g/día) puede reducir la presión sanguínea en sujetos con presión sanguínea elevada. Sin embargo, evidencia actual falla en apoyar una disminución de la morbilidad y mortalidad cardiovascular con una restricción moderada de sodio en pacientes con hipertensión. (Más información)
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Resultados adversos de salud adicionales, incluyendo el cáncer gástrico, osteoporosis, y cálculos renales, también han sido ligados al consumo en exceso de sodio. (Más información)
La sal (cloruro de sodio) es esencial para la vida. El sodio total del cuerpo en una persona promedio de 70 kg es alrededor de 4,200 mmol (~100g), de los cuales 40% se encuentra en el hueso y 60% en el fluido dentro y fuera de las células (1). El cloro total del cuerpo promedio es de 2,310 mmol (~82 g), del cual 70% es distribuido en el fluido extracelular y el restante se encuentra en el colágeno del tejido conectivo (1). Múltiples mecanismos trabajan en conjunto para regular estrechamente las concentraciones de sodio y cloruro del cuerpo. Aunque esta revisión enfatiza la función y los requerimientos del sodio, los iones de sodio y cloro trabajan juntos para controlar el volumen extracelular y la presión sanguínea (1).
Función
El sodio (Na+) y cloruro (Cl-) son los principales iones en el compartimiento extracelular, lo cual incluye el plasma sanguíneo, fluido intersticial (fluido entre las células), y el fluido transcelular (p. ej., el fluido cerebroespinal, líquido sinovial). Como tales, desempeñan papeles críticos en una serie de procesos que sustentan la vida.
Mantenimiento del potencial de membrana
El sodio y el cloruro son electrolitos que contribuyen a mantener las diferencias de carga y concentración a través de las membranas celulares. El potasio (K+) es el principal ion (catión) con carga positiva dentro de las células, mientras que el sodio es el principal catión en el fluido extracelular. Las concentraciones de potasio son alrededor de 30 veces más altas dentro que fuera de las células, mientras que las concentraciones de sodio son más de 10 veces inferior dentro que fuera de las células. Las diferencias de concentración entre el sodio y el potasio a través de las membranas celulares crean un gradiente electroquímico conocido como potencial de membrana. El potencial de membrana de una célula es mantenido por bombas de iones en la membrana celular, especialmente las bombas de Na+/K+ ATPasa. Estas bombas utilizan ATP (energía) para bombear el sodio fuera de la célula a cambio de potasio (Figura 1). Su actividad se ha estimado representa del 20% -40% del gasto de energía en reposo en un adulto típico. La mayor proporción de energía dedicada a la mantención de los gradientes de concentración de sodio/potasio enfatizan la importancia de esta función en el sustento de la vida. El estrecho control del potencial de membrana de la célula es crítico para la transmisión del impulso nervioso, la contracción muscular y la función cardíaca (2-4).
[Figura 1 - Clic para Agrandar]
Absorción y transporte de nutrientes
La absorción de sodio en el intestino delgado juega un importante papel en la absorción de cloro, aminoácidos, glucosa y agua. Mecanismos similares se encuentran involucrados en la reabsorción de estos nutrientes luego de que han sido filtrados de la sangre por los riñones. El cloruro, en la forma de ácido clorhídrico (HCl) es también un componente importante del jugo gástrico, el cual ayuda en la digestión y la absorción de muchos nutrientes (5).
Mantenimiento del volumen sanguíneo y presión sanguínea
Debido a que el sodio es el principal determinante del volumen de fluido extracelular, incluyendo al volumen sanguíneo, una serie de mecanismos fisiológicos que regulan el volumen sanguíneo y la presión sanguínea trabajan al ajustar el contenido de sodio del cuerpo. En el sistema circulatorio, los receptores de presión (baroreceptores) perciben cambios en la presión sanguínea y envían señales excitatorias o inhibitorias al sistema nervioso y/o a las glándulas endocrinas para alterar la regulación de sodio por los riñones. En general, la retención de sodio resulta en la retención de agua, y la pérdida de sodio resulta en pérdida de agua (6). A continuación, se describen tres mecanismos que contribuyen a sistema de control homeostático multifactorial más grande que gobierna el volumen sanguíneo y la presión sanguínea a través de la regulación del balance de sodio. Estos mecanismos regulatorios son especialmente importantes para el control del transporte de sodio en varios segmentos de la nefrona (unidad básica estructural del riñón), incluyendo los túbulos contorneados proximales y distales, la porción gruesa ascendente del asa de Henle y el túbulo colector.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
En respuesta a una disminución significativa en el volumen o presión sanguínea (p.ej., pérdida de sangre o deshidratación serias), los riñones liberan renina en la circulación. La renina es una enzima que separa a un péptido pequeño (angiotensina I) de una proteína más grande (angiotensinógeno) producida por el hígado. La angiotensina I es dividida en un péptido más pequeño (angiotensina II) por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), una enzima presente en la superficie interna de los vasos sanguíneos y en los pulmones, hígado y riñones. La angiotensina II estimula la contracción de pequeñas arterias, resultando en un incremento en la presión sanguínea. La angiotensina II también es un potente estimulador de la síntesis de aldosterona por las glándulas adrenales. La aldosterona es una hormona esteroide que actúa en los riñones para incrementar la reabsorción de sodio y la excreción de potasio. La retención de sodio por los riñones incrementa la retención de agua, resultando en un incremento en el volumen y presión sanguínea (7).
Hormona antidiurética
La secreción de la hormona antidiurética (ADH; también conocida como arginina vasopresina [AVP]) por la glándula pituitaria posterior es estimulada por un descenso significativo en el volumen o la presión sanguínea. Junto con el sistema renina-angiotensina-aldosterona, la ADH estimula los canales de sodio epiteliales (ENaC) en las membranas celulares apicales a lo largo de los túbulos distales de la nefrona del riñón para incrementar la reabsorción de sodio y agua (8).
Sistema dopaminérgico
La dopamina es producida a partir de la L-DOPA en los túbulos proximales del riñón y actúa en los receptores de dopamina distribuidos a lo largo de los túbulos proximales y la porción gruesa ascendiente del asa de Henle para regular el transporte de sodio. La dopamina promueve la excreción de sodio (natriuresis) al inhibir el intercambiador Na+/H+ y el cotransportador Na+/fosfato (Pi) en las membranas celulares apicales y el cotransportador Na+/bicarbonato (HCO3-) y la ATPasa Na+/K+ en las membranas celulares basolaterales. El efecto inhibidor de la dopamina en la ATPasa Na+/K+ es potenciada por la hormona natriurética, el péptido natriurético atrial (ANP), que es secretado por las células del músculo cardíaco en la circulación (9).
Deficiencia
La hiponatremia, definida como una concentración de sodio en el suero ([Na+]) <136 mmol/litro (mM), puede resultar de un incremento en la retención de fluidos (hiponatremia dilucional) o de una pérdida de sodio incrementada. Las ingestas inadecuadas de sodio raramente resultan en hiponatremia, incluso en aquellos con dietas muy bajas en sal, debido a que los riñones incrementan la excreción de agua a fin de mantener la osmolalidad sérica (es decir, el balance de electrolito-agua). Los resultados de la Encuesta de Evaluación Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) estadounidense de 1999-2004 indicaron una prevalencia en general de hiponatremia del 1.9% en una muestra representativa de la población estadounidense de 14,697 participantes de 18 años de edad y mayores (10). Se encontró que la hiponatremia era más prevalente entre individuos de mayor edad (3.1% en aquellos con edades de entre 65 a 84 años) y en aquellos que sufrían de hipertensión (2.9%), diabetes mellitus (3.3%), enfermedad coronaria cardíaca (ECC; 2.6%), accidente cerebrovascular (3.6%), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC; 3.9%), cáncer (3.4%), y trastornos psiquiátricos (2.9%) (10). La hiponatremia es también común en pacientes hospitalizados, con un estimado del 15%-30% con hiponatremia leve, (suero [Na+]: 130-135 mM) y hasta un 7% con hiponatremia moderada a severa (suero [Na+]: <130 mM) (11).
Causas de la hiponatremia
La hiponatremia dilucional puede deberse a una secreción inapropiada de la hormona antidiurética (ADH), lo cual se asocia con trastornos que afectan el sistema nervioso central, y con el uso de ciertas drogas (véase Interacción con drogas/fármacos). En algunos casos, la ingesta excesiva de agua puede conducir también a la hiponatremia dilucional (véase también Hiponatremia asociada al ejercicio). Las condiciones que incrementan la pérdida de sodio y de cloro incluyen diarrea o vómitos severos o prolongados, sudoración excesiva y persistente, el uso de algunos diuréticos, y algunas formas de enfermedad renal. La restricción muy severa de la ingesta de sodio dietario en pacientes renales con hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva podría también resultar en un agotamiento de sodio dañino para el cuerpo (1).
Hiponatremia asociada al ejercicio
La hiponatremia asociada al ejercicio (EAH) es una hiponatremia dilucional que ocurre en individuos que compiten en eventos de ejercicios de resistencia (hasta 6 horas de duración) y ultra resistencia (>6 horas de duración), como maratones, triatlones Ironman, carreras de bicicleta de montaña, caminatas de excursionista, y eventos de natación a distancia en aguas abiertas. Debe notarse que la EAH sintomática ha sido reportada cada vez más en eventos más cortos, tales como medios maratones y triatlones de velocidad. El desarrollo de la hiponatremia durante o hasta 24 horas después de la actividad física intensa y/o sostenida ha sido ligada a la sobrecarga de líquidos debido a las ingestas excesivas de agua, la excreción urinaria de agua alterada debido a la persistente secreción de ADH, y a la temperatura ambiente muy baja o muy alta (12). Los factores de riesgo incluyen hiperhidratación previa al ejercicio, el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), y el ejercicio prolongado (>4 h) (revisado en 12).
Signos y síntomas de la hiponatremia
Los síntomas de hiponatremia incluyen dolor de cabeza, náuseas, vómitos, calambres musculares, fatiga, desorientación, y desmayos. Complicaciones de la hiponatremia severa y en rápido desarrollo pueden incluir edema cerebral (hinchazón del cerebro), convulsiones, coma y daño cerebral. La hiponatremia aguda o severa puede ser fatal sin el tratamiento médico oportuno y apropiado (13).
La hiponatremia crónica leve ha sido asociada con deficiencias en el modo de andar y la atención, caídas, y pérdida ósea y fracturas, especialmente en mujeres y personas de la tercera edad (14, 15). Un reciente estudio de cohorte prospectivo de 11 años de 3,000 hombres libres de enfermedades cardiovasculares (ECV) también reportó riesgos significantemente más altos de accidentes cerebrovasculares, enfermedad coronaria cardíaca, eventos de ECV totales, mortalidad relacionada a ECV, y mortalidad por todas las causas en participantes con hiponatremia leve a severa ([Na+] en el suero <139 mM) en comparación con aquellos con [Na+] en el suero de entre 139 mM y 144 mM (16). Además, en un meta-análisis de 81 estudios basados en la observación en pacientes con condiciones médicas diversas (incluyendo enfermedades cardiovasculares, infecciones pulmonares, y cirrosis), se encontró que el riesgo de mortalidad era casi tres veces mayor en sujetos hiponatrémicos en comparación a sujetos normonatrémicos (17). El mejoramiento o normalización de [Na+] en el suero en sujetos hiponatrémicos se asoció con una disminución en la tasa de mortalidad en pacientes con condiciones clínicas diversas (18).
Interacción con drogas/fármacos
Tabla 1 lista algunos medicamentos que pueden incrementar el riesgo de hiponatremia (10, 19).
La Ingesta Adecuada (IA) por Sodio
En el 2019, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) de la Academia Nacional de Medicina estadounidense revisó las Ingestas Dietéticas de Referencia para el sodio (20). La JNA no encontró suficiente evidencia para- determinar un Requerimiento Estimado Promedio (REP) y obtener una Ingesta Diaria Recomendada (IDR; RDA, por sus siglas en inglés). En cambio, establecieron una ingesta adecuada (IA) de sodio (Tabla 2; 20). Las consideraciones explicadas por la JNA para establecer una IA para el sodio incluyeron que la evidencia disponible fue insuficiente para identificar los efectos adversos para la salud asociados con un bajo consumo de sodio y que había pruebas sustanciales que sugerían posibles beneficios para la salud a largo plazo asociados con la reducción del consumo habitual de sodio por debajo de 2,300 mg/día (véase Ingesta para la Disminución del Riesgo de Enfermedad Crónica de sodio). La IA no se pudo derivar de las ingestas dietéticas promedio de personas aparentemente sanas en los Estados Unidos ya que los niveles de ingesta promedio están muy por encima de los 2,300 mg/día (véase Fuentes).
Fuentes
La mayoría del sodio y cloro en la dieta proviene de la sal (21). Muy poco sodio se produce naturalmente en los alimentos. En lugar de esto, el sodio es agregado para hacer ciertos alimentos no perecederos, y es utilizado de manera ubicua en el suministro de alimentos de los Estados Unidos de manera que todos los grupos de alimentos contribuyan a los niveles de consumo de sodio (21). Se ha estimado que el 75% de la ingesta de sal en EE.UU. se deriva de la sal añadida durante el procesamiento o la elaboración de los alimentos, más que de la sal añadida en la mesa o durante su preparación (22). Las ingestas más bajas de sal se asociaron con dietas que enfatizan alimentos sin procesar, especialmente frutas, vegetales, y legumbres. Datos combinados de las Encuestas de Evaluación Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) estadounidense de 2007-2008 y 2009-2010 indicaron ingestas dietéticas de sodio promedio de 3,100 mg/día en niños (edades, 3-18 años), 3,800 mg/día en adultos (edades, 19-50 años), y 3,300 mg/día en adultos mayores (>50 años) (23). Las ingestas habituales se estimaron en 4,400 g/día y 3,100 g/día en hombres y mujeres adultos (edades, 19-50 años), respectivamente. En general, se observó que las ingestas de sodio entre los hombres de todos los grupos de edades eran de 20%-45% más altas que entre las mujeres (23). Estas ingestas están muy por encima de la Ingesta para la Disminución del Riesgo de Enfermedad Crónica de sodio de 2,300 mg/día (véase Ingesta para la Disminución del Riesgo de Enfermedad Crónica de sodio).
La Tabla 3 lista el contenido de sodio (en miligramos [mg]) de algunos alimentos que son altos en sal, y la Tabla 4 lista algunos alimentos que son relativamente bajos en sal. La mayoría del sodio es consumido en la forma de cloruro de sodio (sal). El contenido de sal de los alimentos puede ser calculado multiplicando el contenido de sodio por 2.5.
Ejemplo: 2,000 mg (2 g) de sodio x 2.5 = 5,000 mg (5 g) de sal.
Para más información acerca del contenido de sodio de los alimentos, busque en la base de datos de composición de alimentos de la USDA.
El valor diario (VD) para el sodio es de menos de 2,400 mg. El % del VD incluido en la etiqueta de Información Nutricional de alimentos y bebidas empaquetadas está destinado a ayudar a los consumidores a hacer elecciones informadas y considerar los alimentos con bajo (≤5% del VD por porción) en lugar de alto (≥20% del VD por porción) contenido de sodio (24).
Seguridad
Toxicidad
Las ingestas excesivas de cloruro de sodio conducen a un incremento del volumen de fluido extracelular a medida que el agua es extraída de las células para mantener las concentraciones normales de sodio fuera de las células. Sin embargo, mientras se puedan satisfacer las necesidades de agua, los riñones funcionando normalmente pueden excretar el exceso de sodio y restaurar la normalidad del sistema (1). La ingesta de grandes cantidades de sal puede resultar en náusea, vómito, diarrea, y cólicos abdominales (25). La hipernatremia, definida como concentraciones de sodio en el suero ([Na+]) >145 mM, es mucho menos común que la hiponatremia y es raramente causada por la ingesta excesiva de sodio (p. ej., por la ingesta de grandes cantidades de agua de mar o infusiones intravenosas de solución salina concentrada) (26). La hipernatremia generalmente se desarrolla a partir de la pérdida de agua en exceso (p. ej., quemaduras, infecciones respiratorias, pérdida renal, diarrea osmótica, trastornos hipotalámicos) o de la ingesta reducida de agua, frecuentemente acompañada por un deterioro en el mecanismo de la sed (6). Los síntomas de hipernatremia con evidencia de deshidratación proveniente de la pérdida de agua en exceso pueden incluir mareos o desmayos, baja presión sanguínea, y una producción de orina disminuida. La hipernatremia severa ([Na+] >158 mM) puede resultar en un estatus mental alterado, letargo, irritabilidad, estupor, convulsiones, y coma. La contracción cerebral aguda puede provocar hemorragia intracraneal y subaracnoidea (26).
Las Ingestas Dietéticas de Referencia para el sodio fueron revisadas recientemente por la Junta de Nutrición y Alimentos de la Academia Nacional de Medicina (20). Usando un nuevo modelo ampliado de Ingestas Dietética de Referencia, el Instituto de Medicina no encontró evidencia suficiente de efectos adversos toxicológicos del exceso de consumo de sodio; por lo tanto, no establecieron un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el sodio (20).
Riesgos a la salud del exceso de sodio dietario
Hipertensión
La presión sanguínea normal es definida por una presión sanguínea sistólica por debajo de los 120 mm Hg y una presión sanguínea diastólica por debajo de los 80 mm Hg, frecuentemente denotada como <120/80 mm Hg (27). En la actualidad, alrededor de un tercio de los adultos estadounidenses padece de hipertensión (niveles de presión sanguínea ≥140/90 mm Hg), y otro tercio tiene presión sanguínea elevada (prehipertensión, correspondiendo a niveles de ≥120/80 mm Hg y <140/90 mm Hg) que los pone en riesgo de hipertensión (28). La hipertensión crónica daña el corazón, vasos sanguíneos, y riñones, incrementando por lo tanto el riesgo de enfermedades cardiacas y accidentes cerebrovasculares, como también enfermedades renales hipertensivas. En un cierto número de estudios clínicos, la ingesta de sal ha sido significantemente correlacionada con la hipertrofia ventricular izquierda, un engrosamiento anormal del músculo cardíaco, lo cual se asocia con un incremento en la mortalidad por enfermedades cardíacas (29). Varias líneas de investigación, conducidas en las ultimas décadas, han proporcionado evidencia de una relación entre el consumo de sodio y resultados a la salud. Por ejemplo, estudios de cohorte basados en la observación, como el buen diseñado Estudio Internacional de la Sal y Presión Sanguínea (INTERSALT; por sus siglas en inglés), ha asociado la ingesta de sodio en exceso con un incremento progresivo de la presión sanguínea con la edad (30, 31). Además, un cierto número de estudios de intervención, incluyendo el Ensayo de Intervenciones No-farmacológicas en los Ancianos (TONE), los Ensayos de Prevención de la Hipertensión (TOHP), y los Enfoques Alimenticios para Detener la Hipertensión (DASH)-sodio, han demostrado que la reducción de sodio dietario puede efectivamente prevenir o mejorar la hipertensión entre subgrupos de poblaciones en riesgo elevado (véase Ensayos clínicos de la presión sanguínea).
Sensibilidad a la sal: Las respuestas de la presión sanguínea a los cambios a corto plazo en la ingesta de sodio son heterogéneas. En efecto, algunos individuos tienen poco a ningún cambio en la presión sanguínea en respuesta a la manipulación del sodio y son identificados como "sal-resistentes." A diferencia, los individuos que experimentan un mayor cambio en la presión sanguínea luego de la manipulación de sodio dietario son llamados "sal-sensibles" (32, 33). La mayoría de los protocolos utilizados en los estudios de sensibilidad a la sal implican manipulaciones extremas de la ingesta de sodio (carga de sodio y agotamiento de sodio) durante un corto período de tiempo de unos pocos días o de hasta una semana. Una típica intervención isocalórica controlada puede incluir una manipulación de dos fases, aleatoria, cruzada de siete días de sodio dietario con una dieta alta en sodio (6.9 a 8.1 g/día) y una dieta muy baja en sodio (0.5 g/día). La resistencia a la sal es frecuentemente definida como un cambio de ≤5 mm Hg en 24 h en la presión arterial media (PAM) entre una dieta alta en sodio y una dieta baja en sodio. Inversamente, la sensibilidad a la sal es definida por cambios de >5 mm Hg en la PAM entre las dietas altas y bajas en sodio (34).
Se estima que alrededor del 26% de los individuos normotensos y 51% de los hipertensos son sal-sensitivos (35). Se ha encontrado que la sensibilidad a la sal entre sujetos normotensos predice la hipertensión futura (36, 37). Estudios de cohorte prospectivos a largo plazo también proporcionaron evidencia sustancial que sugiere que la sensibilidad a la sal puede ser un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares (revisado en 38). La sensibilidad a la sal involucra una mayor reabsorción del sodio en los túbulos proximales del riñón y una mayor tasa de filtración glomerular (TFG) en una dieta alta en sodio que en la resistencia a la sal. Se piensa que el aumento en la presión sanguínea compensa la retención alta de sodio y fluido al desencadenar una mayor excreción renal. Inversamente, la resistencia a la sal esta asociada con una excreción adecuada del exceso de sodio tal que el consumo de grandes cantidades de sodio no incrementa marcadamente la presión sanguínea (1).
Observaciones tempranas sugirieron que ciertos subgrupos de la población, incluyendo afroamericanos, individuos mayores (>45 años), y pacientes hipertensos, tendían a tener respuestas mayores en la presión sanguínea promedio a los cambios en la ingesta de sodio (38). No obstante, un meta-análisis reciente de ensayos controlados aleatorios encontró diferencias étnicas marginales en la respuesta de la presión arterial a la reducción de sodio (por al menos una semana) en comparación a datos previamente reportados (39). La investigación que examina las bases genéticas de la sensibilidad a la sal podría eventualmente conducir a una mejor y más confiable clasificación de los individuos según su sensibilidad a la sal. Sin embargo, en la actualidad, los análisis de variaciones comunes (conocidos como polimorfismos) en la secuencia de genes específicos involucrados en la retención del sodio por el riñón fallaron en mostrar resultados consistentes (revisado en 40). Un reciente meta-análisis de nueve estudios basados en la observación falló en mostrar asociaciones significantes entre polimorfismos de genes específicos en el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la respuesta de la presión sanguínea a la sal (41). Otros polimorfismos en genes como aquellos que codifican para la quinasa de receptor acoplado a proteínas G tipo 4 (GRK4), los canales de sodio epiteliales (ENaC) y reguladores, o α-aducina pueden favorecer la retención del sodio por el riñón, predisponiendo por lo tanto a la sensibilidad a la presión sanguínea a la sal (revisado en 40). Finalmente, además de las predisposiciones genéticas, factores como la calidad de la dieta (p. ej., la dieta DASH) y el peso corporal probablemente influencian la sensibilidad de la presión sanguínea a la sal (38).
Ensayos clínicos de la presión sanguínea: De particular importancia son los resultados de ensayos multicéntricos a largo plazo que son los más relevantes para la práctica clínica y de salud pública, es decir, TONE (42), TOHP (43), y DASH (Enfoques Alimenticios para Detener la Hipertensión)-sodio. TONE demostró que la modesta reducción en la ingesta de sodio de alrededor de 1.0 g/día (~2.5 g/día de sal) resultó en un mejor control de la hipertensión en adultos mayores que inicialmente usaban medicamentos para la presión sanguínea (42). TOHP-Fase II (el segundo de dos ensayos de prevención de la hipertensión) demostró que un nivel similar de reducción del sodio significantemente redujo la presión sanguínea sistólica (pero no la diastólica) en 1.2 mm Hg en participantes con sobrepeso con hipertensión después de tres años y limitó la aparición de la hipertensión en un 18% después de cuatro años en comparación con el cuidado usual (sin intervención dietaría) (43, 44). Se encontró que la adherencia a la dieta DASH, la cual enfatiza frutas, vegetales, granos enteros, aves de corral, pescado, nueces, y productos lácteos bajos en grasa, sustancialmente disminuye la presión sanguínea sistólica/diastólica en 11.4/5.5 mm Hg en personas hipertensas y 3.5/2.1 mm Hg en personas normotensas en comparación a una dieta estadounidense típica (45). La dieta DASH también es marcadamente más alta en potasio y calcio, modestamente más alta en proteína, y más baja en grasas totales, grasas saturadas, colesterol, carnes rojas, azúcares, y bebidas con azúcar que la dieta estadounidense habitual. El ensayo DASH-sodio comparó la dieta DASH con una dieta típica estadounidense (control) en tres niveles de ingesta de sodio: niveles bajo (1.5 g/día, IA actual), intermedio (2.3 g/día; recomendado como el límite superior según las pautas dietéticas de los EE.UU.), y alto (3.2 g/día; la ingesta estadounidense habitual) (46). En cada nivel de ingesta de sodio, las presiones sistólicas y diastólicas fueron sistemáticamente menores en personas (pre)hipertensas (presión sanguínea >120/80 mm Hg) que consumían la dieta DASH en comparación a la dieta de control. La reducción de la ingesta de sodio también significantemente disminuyó la presión sanguínea en consumidores hipertensos de tanto la dieta DASH como de la dieta estadounidense habitual. Sin embargo, en los participantes prehipertensos, el efecto reductor de la presión sanguínea de la disminución de sodio fue solamente significativo en aquellos que consumían la dieta estadounidense habitual; la reducción de sodio falló en reducir la presión sanguínea en todos los participantes prehipertensos asignados a la dieta DASH, con la excepción de los afroamericanos. En comparación a la dieta de control alta en sal, la presión sanguínea promedio en participantes (pre)hipertensos en la dieta DASH baja en sodio disminuyó en 8.9/4.5 mm Hg. Los resultados de los ensayos DASH respaldan la idea de que la reducción de sodio en el contexto de un patrón dietario saludable ofrece un enfoque efectivo para la prevención y el tratamiento de la hipertensión (47).
Una mayoría de ensayos clínicos aleatorios han examinado el efecto de la reducción de sodio dietario en la presión sanguínea en las personas (pre)hipertensas en lugar de en las personas normotensas (presión sanguínea normal). Un reciente meta-análisis evaluó los resultados de la reducción modesta de sodio de 22 ensayos en 990 participantes con hipertensión (presión sanguínea ≥140/90 mm Hg) y 12 ensayos en 2,240 participantes sin hipertensión (presión sanguínea <140/90 mm Hg). Una reducción modesta de sodio de 1.8 g/día (equivalente a 4.4 g/día de sal; basada en excreciones urinarias de sodio de 24-horas) de al menos cuatro semanas disminuyó la presión sanguínea sistólica y diastólica en un promedio de 5.4/2.8 mm Hg en sujetos con hipertensión y 2.4/1.0 mm Hg en aquellos sin hipertensión (48). Otro análisis combinado de ocho estudios controlados aleatorios demostró una relación dosis-respuesta entre la reducción de sodio (de 1.8 a 3.2 g/día) y la presión sanguínea en sujetos con presión sanguínea por encima de 130/80, pero no hubo tal relación en los sujetos cuya presión sanguínea estaba por debajo de 130/80 (49).
Las Directrices Dietarías para los Americanos de 2015-2020 concurrieron con la Directriz de la Asociación Americana del Corazón (AHA)/Colegio Americano de Cardiología (ACC) del 2013 para recomendar que los individuos que se beneficiarían de la reducción de la presión sanguínea, particularmente adultos prehipertensos e hipertensos, deben seguir el patrón de alimentación DASH para disminuir las ingestas de sodio (50). Las recomendaciones incluyen ingestas de sodio de no más de 2.4 g/día, una reducción adicional de la ingesta de sodio de 1.5 g/día para un efecto reductor mayor de la presión sanguínea, o una reducción de la ingesta de sodio de por lo menos 1 g/día si las ingestas de sodio de 1.5 g/día o 2.4 g/día no pueden ser alcanzadas (50, 51).
Más información respecto a la dieta DASH se encuentra disponible en el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón, y Sangre (NHLBI) del Instituto Nacional de la Salud (NIH).
Disfunción endotelial
Estudios tempranos en animales y humanos reportaron que la ingesta alta en sal estaba asociada con alteraciones patológicas en la estructura y función de grandes arterias elásticas, independientes de los cambios en la presión sanguínea (revisado en 52). La disfunción endotelial se considera un paso temprano en el desarrollo de la aterosclerosis. Las alteraciones en la estructura y función del endotelio vascular que recubre la superficie interna de todos los vasos sanguíneos están asociadas con la pérdida de la vasodilatación dependiente del endotelio mediada por el óxido nítrico (NO) normal. La disfunción endotelial resulta en la vasoconstricción generalizada y anormalidades de la coagulación. La medición de la dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial es frecuentemente usada como un marcador funcional de la función endotelial; los valores de la DMF están inversamente correlacionados con el riesgo de eventos cardiovasculares futuros (53).
El vínculo entre la ingesta de sodio y las enfermedades cardiovasculares ha tradicionalmente involucrado a la hipertensión. Sin embargo, investigaciones recientes en individuos normotensos sal-resistentes han reportado que la carga de sodio dietario puede alterar la función endotelial independientemente de los cambios en la presión sanguínea (54, 55). Un estudio usando condiciones controladas de sodio dietario también demostró que una dieta alta en sodio (6.9 g/día por una semana) disminuyó la DMF de la arteria braquial en la misma medida en los participantes normotensos sal-sensitivos y sal-resistentes (56). Por otra parte, una ingesta dietaría de sodio de tres semanas de 3 g luego de una ingesta basal de 2.4 g/día de sodio no disminuyó la DMF en 36 adultos pre(hipertensos) sin tratar con valores de DMF basales significativamente menores que aquellos usualmente observados en sujetos normotensos saludables (57). Los marcadores circulantes de la función endotelial y la inflamación de bajo grado se mantuvieron sin cambios; sólo la excreción de sodio y la presión sanguínea sistólica incrementaron (57).
En los adultos normotensos saludables en los cuales la DMF disminuyó significativamente luego de una comida que contenía 1.5 g de sodio, la suplementación con potasio (1.5 g) puede limitar la reducción de la DMF inducida por el sodio alto en el estado postprandial (58, 59). En un estudio cruzado de 12 semanas en 25 sujetos con sobrepeso/obesos y normotensos, una dieta que contenía 2.3 g/día disminuyó la DMF después de dos días y por seis semanas, en comparación con una dieta que contenía 3.5 g/día (60). En otro ensayo aleatorio, cruzado, controlado con placebo, la restricción de sodio dietario (1.2 g/día vs 3.5 g/día) por cinco semanas significativamente disminuyó la presión sanguínea sistólica (pero no la diastólica) en 12 mm Hg e incrementó la DMF en un 68% en 17 sujetos (pre)hipertensos (edad promedio, 62 años) (61). Los mejoramientos en tanto la presión sanguínea como en la función endotelial sugieren que la restricción de sodio tiene un potencial fuerte para reducir el riesgo de ECV al preservar la vasculatura.
Morbilidad y mortalidad cardiovascular
Una alta ingesta dietaría de sodio es un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares. Un análisis combinado de 13 estudios de cohorte prospectivos en 177,025 participantes en seguimiento por 3 a 17 años encontró mayores riesgos de enfermedades cardiovasculares (+17%) y accidentes cerebrovasculares (+23%) con una diferencia promedio de 2 g de sodio (5 g de sal) entre el consumo diario más alto y el más bajo entre los estudios (62). Se encontró que las ingestas más altas de sodio estaban asociadas con un riesgo incrementado de un accidente cerebrovascular (+24%) — pero no con el riesgo de enfermedades cardiovasculares o enfermedad coronaria cardíaca — en un meta-análisis más reciente de 10 estudios de cohorte prospectivos y ensayos controlados aleatorios (63).
Un meta-análisis de estudios controlados aleatorios examinó el efecto de la reducción de sodio dietario en los eventos cardiovasculares y la mortalidad (64). Las intervenciones dietarías destinadas a reducir la ingesta de sodio fallaron en demostrar un efecto en la mortalidad por todas las causas en individuos hipertensos y no-hipertensos. Evidencia actual también falla en apoyar una disminución en la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión (64). De la misma manera, el reporte patrocinado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) sobre Ingesta de Sodio en Poblaciones por el Instituto de Medicina de los Estados Unidos (IOM: rebautizado como Academia Nacional de Medicina) indicó que la evidencia era escasa y de baja calidad para evaluar si las ingestas de sodio por debajo de 2.3 g/día podrían disminuir el riesgo de enfermedad cardíaca, accidente cardiovascular, y mortalidad por todas las causas en la población general estadounidense (65). Además, el comité del IOM no encontró evidencia de beneficios pero algo de evidencia del daño potencial en la reducción de las ingestas de sodio a 1.5 g/día-2.3 g/día en individuos con diabetes mellitus, enfermedad renal, o enfermedad cardiovascular (65). Sin embargo, en una reciente revisión de la literatura, la Agencia para la Investigación y la Calidad del Cuidado de la Salud (AHRQ) identificó evidencia de poca fuerza para sugerir que la disminución de sodio podría reducir el riesgo de una medida compuesta de resultados cardiovasculares (siete ensayos) y el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular combinadas (ocho ensayos) (66).
Cáncer gástrico
En el reporte basado en evidencia, Alimentos, Nutrición, Actividad Física, y la Prevención del Cáncer (2007), el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer/Instituto Americano para la Investigación del Cáncer concluyó que la sal era una causa probable del cáncer de estómago (67). Un reciente meta-análisis de siete estudios de cohorte prospectivos en casi 270,000 participantes demostró un riesgo 68% mayor de cáncer gástrico con el nivel de ingesta de sal más alto versus el más bajo (68). Hallazgos de estudios basados en la observación, conducidos principalmente en países asiáticos, también sugirieron un riesgo incrementado del riesgo de cáncer gástrico con ingestas altas de alimentos salados, encurtidos, y productos de carne procesados (68-70). Las ingestas bajas de frutas y vegetales, los cuales protegen contra el cáncer gástrico, en poblaciones con ingestas altas de alimentos salados podrían también contribuir a incrementar el riesgo de cáncer gástrico (69, 71).
Estudios en animales sugieren que altas concentraciones de sal pueden dañar las células que recubren el estómago, potencialmente incrementando el riesgo de infección bacteriana por Helicobacter pylori (72, 73) y el daño genético que promueve el cáncer (74). La colonización por H. pylori es un factor de riesgo reconocido para el cáncer gástrico. Estudios de caso y control que examinaron la interacción potencial entre la ingesta de sal y la infección por H. pylori en el riesgo de cáncer gástrico han proporcionado resultados mixtos (75-78). Aunque existe poca evidencia de que la sal en si sea un carcinógeno, ingestas altas de alimentos salados pueden incrementar el riesgo de cáncer gástrico en individuos infectados con H. pylori o expuestos a carcinógenos gástricos (67). Alimentos salados, como la carne procesada, la carne curada, y el pescado salado, contienen altos niveles de compuestos nitrosados que pueden contribuir al incremento del riesgo de cáncer gástrico (67).
Osteoporosis
La osteoporosis es un trastorno esquelético multifactorial en el que se compromete la resistencia del hueso, resultando en un riesgo incrementado de fractura. La nutrición es uno de los muchos factores que contribuyen al desarrollo y progresión de la osteoporosis. El sodio dietario es un determinante principal de la perdida urinaria de calcio (79). La ingesta alta en sodio resulta en una pérdida incrementada de calcio en la orina, posiblemente debido a la competencia entre el sodio y el calcio para la reabsorción en los riñones o al efecto del sodio en la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) (véase el artículo sobre Calcio). Se ha encontrado que por cada incremento de 1-g en sodio (2.5 g de sal) excretado por los riñones, este arrastra cerca de 26.3 mg de calcio a la orina (79). Un estudio conducido en mujeres adolescentes reportó que una dieta alta en sal tuvo un efector mayor en la excreción urinaria de sodio y calcio en mujeres blancas que en mujeres de raza negra, sugiriendo diferencias entre grupos étnicos (80). En mujeres adultas, cada gramo adicional de sodio consumido por día se proyecta produce una tasa adicional de pérdida ósea del 1% por año si toda la pérdida de calcio proviene del esqueleto.
Un cierto número de estudios de intervención y transversales han sugerido que las ingestas altas de sodio son perjudiciales para la salud ósea, especialmente en mujeres mayores (81). En particular, la ingesta alta de sodio en conjunto con la ingesta baja en calcio puede especialmente ser perjudicial para la salud ósea (82-84). Un estudio longitudinal de dos años en mujeres postmenopáusicas encontró que la excreción urinaria incrementada de sodio (un indicador del incremento en la ingesta de sodio) está asociada con una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en la cadera (85). El análisis de regresión lineal estimó que la DMO podría ser mantenida reduciendo la ingesta de sodio a un nivel de 2.3 g/día e incrementando la ingesta de calcio a 1.2 g/día. Un segundo estudio longitudinal en mujeres postmenopáusicas encontró que la ingesta de sodio habitual de aproximadamente 3 g/día no era perjudicial para la DMO sobre tres años de seguimiento (86). Notablemente, la ingesta de calcio promedio en esta población del estudio fue de 1.3 a 1.5 g/día — ligeramente por encima de la IDR para el calcio en mujeres mayores a 50 años. Otro estudio en 40 mujeres postmenopáusicas encontró que la adherencia a una dieta baja en sodio (2 g/día) por seis meses estaba asociada con reducciones significantes en la excreción de sodio, excreción de calcio, y en tripéptido aminoterminal del colágeno tipo I (un biomarcador de la reabsorción ósea). Sin embargo, estas asociaciones fueron solamente observadas en mujeres con excreciones urinarias elevadas de sodio basales (87). Finalmente, en un estudio aleatorio, controlado con placebo en 60 mujeres postmenopáusicas, la suplementación con citrato de potasio previno un aumento en la excreción de calcio inducida por el consumo de una dieta alta en sodio (≥5 g/día de sodio) por cuatro semanas (88).
Cálculos renales
La mayoría de los cálculos renales están compuestos de oxalato de calcio o fosfato de calcio. Los sujetos con un nivel de calcio en la orina anormalmente alto (hipercalciuria) están en un riesgo mayor de desarrollar cálculos renales (un proceso llamado nefrolitiasis) (89). Un estudio de cohorte prospectivo de gran tamaño que siguió a más de 90,000 mujeres por un periodo de 12 años encontró que las mujeres con una ingesta de sodio que promediaba 4.9 g/día (12.6 g/día de sal) tenían un riesgo un 30% más alto de desarrollar cálculos renales sintomáticos que las mujeres que promediaron una ingesta de sodio de 1.5 g/día (3.8 g/día de sal) (90). Debido a que la excreción urinaria de calcio es incrementada por las altas ingestas de sodio (79), la restricción de sodio dietario podría reducir el riesgo de la formación de cálculos, especialmente en pacientes con un historial de cálculos renales, al limitar la excreción de calcio (91). Un estudio de intervención aleatorio de cinco años que inscribió a 120 hombres con hipercalciuria idiopática (edad promedio, 45 años) reportó que aquellos asignados a una dieta normal a alta en calcio (1.2 g/día) y baja en sodio (1.2 g/día) tuvieron una reducción del 49% del riesgo de la recurrencia de cálculos renales en comparación a aquellos con una dieta baja en calcio (~0.4 g/día) (92).
Ingesta para la Disminución del Riesgo de Enfermedad Crónica
En el 2004, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) de la Academia Nacional de Medicina de los Estados Unidos (anteriormente, el Instituto de Medicina [IOM]) estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de 2.3 g/día de sodio (5.8 g/día de sal) para los adultos, basado en los efectos adversos de las ingestas elevadas de sodio en la presión sanguínea, un factor de riesgo importante para las enfermedades cardiovasculares y renales (93). El reporte del 2015-2020 de las Pautas Dietarías para los estadounidenses también reconoce que el consumo en exceso de sodio posee riesgos potenciales a la salud y enfatiza la reducción de la ingesta de sodio en el contexto de un patrón dietario saludable, siguiendo el NM establecido por el panel del IOM (50).
En una actualización en el 2019 de las Ingestas Dietéticas de Referencia para el sodio, la Academia Nacional de Medicina hizo uso de un nuevo modelo expandido de Ingestas Dietéticas de Referencia (20). Consecuentemente, sólo evidencia de un riesgo toxicológico asociado con el consumo excesivo de sodio fue considerada para establecer un NM para el sodio (20), mientras que anteriormente el NM para el sodio se basaba en la evidencia de cualquier tipo de efectos adversos (93). Además, la evidencia de la relación entre los niveles de ingesta de sodio, presión sanguínea, y enfermedad cardiovascular — considerada hacia el establecimiento de un NM en el reporte anterior — ahora ha sido revisada para establecer una nueva categoría de Ingestas Dietéticas de Referencia, a saber, la Ingesta para la Disminución de Riesgo de Enfermedad Crónica (CDRR, por sus siglas en inglés) de sodio (20).
Utilizando el modelo expandido de Ingestas Dietéticas de Referencia, la Academia Nacional de Medicina no encontró evidencia suficiente de efectos toxicológicos adversos para establecer un NM para el sodio (20).
En contraste, evidencia sustancial de ensayos mostrando una disminución en los riesgos de hipertensión y enfermedad cardiovascular con la disminución de las ingestas de sodio fue usada para establecer una CDRR para el sodio en adultos aparentemente sanos de 2,300 mg/día (20). La CDRR para adultos sanos significa que se espera que la reducción de las ingestas de sodio habituales a por lo menos 2,300 mg/día desde niveles más altos reduzca el riesgo de enfermedades crónicas.
Los valores de la CDRR para otras edades/etapas de la vida se han extrapolado del valor de la CDRR establecida para adultos usando los requerimientos de energía estimados; estas recomendaciones basadas en la CDRR para cada edad/etapa de la vida se muestran en la Tabla 5.
Es de notar que, en su reporte del 2013 sobre la Ingesta de Sodio en las Poblaciones, el comité de la JNA consideró que las recomendaciones para subgrupos de población, incluyendo aquellos que son más sensitivos a los efectos del sodio en la presión sanguínea, como personas mayores (≥51 años), afroamericanos, e individuos con hipertensión, diabetes mellitus, o enfermedad renal crónica, deben ser similares a aquellas para la población estadounidense en general (65). El comité del IOM no encontró evidencia de apoyo para recomendar que estos subgrupos reduzcan su ingesta de sodio a 1.5 g/día o menos (65).
Por el contrario, la Guía sobre el Manejo del Estilo de Vida para Reducir el Riesgo Cardiovascular de la Asociación Americana del Corazón (AHA)/Colegio Americano de Cardiología (ACC) del 2013 recomienda que los adultos con (pre)hipertensión no consuman más de 2.4 g/día de sodio, reduzcan adicionalmente la ingesta de sodio a 1.5 g/día para un mayor efecto reductor de la presión sanguínea, o reduzcan su ingesta diaria en al menos 1 g si las ingestas de sodio de 1.5 g/día o 2.4 g/día no pueden ser alcanzadas (51).
Finalmente, el reporte del 2010 del IOM sobre las Estrategias para Reducir la Ingesta de Sodio en los Estados Unidos sugirió que la Administración de Alimentos y Drogas del los EE.UU. (FDA) revisitara el estatus Generalmente Reconocido Como Seguro (GRAS) de la sal agregada a los alimentos procesados, comida de restaurante, y aditivos alimentarios, a fin de reducir el contenido de sal en el suministro de alimentos y asistir en alcanzar la ingestas de sodio consistentes con las Pautas Dietarías de los Estados Unidos y las recomendaciones del IOM (21). Estas recomendaciones están actualmente siendo revisadas por la FDA (22).
Interacción con drogas/fármacos
La administración de bicarbonato de sodio de manera oral puede reducir la eficacia del antibiótico cefpodoxima y el fármaco antidiabético clorpropamida al limitar la absorción del fármaco o aumentar la excreción urinaria del fármaco. La administración intravenosa de bicarbonato de sodio puede también reducir los efectos de la aspirina y el descongestionante nasal pseudoefedrina. La ingesta excesiva de bicarbonato de sodio puede incrementar el riesgo de hipopotasemia (concentración anormalmente baja de potasio en la sangre) en pacientes que toman fármacos que disminuyen el potasio como diuréticos (p. ej., hidroclorotiazida, furosemida o bumetanida), el agente anti-gota colchicina, antiácidos que contienen calcio o magnesio (94).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
Existe evidencia fuerte y consistente de que las dietas relativamente bajas en sodio (2.3 g/día o menos) y altas en potasio se asocian con un riesgo disminuido de presión sanguínea alta y los riesgos asociados con enfermedades cardiovasculares y renales. Además, el ensayo DASH demostró que una dieta que enfatiza frutas, verduras, granos enteros, nueces y productos lácteos bajos en grasa disminuyó sustancialmente la presión sanguínea, un efecto que aumentó al reducir la ingesta de sal a 2.3 g/día de sodio (5.8 g/día de sal). El Instituto Linus Pauling recomienda una dieta rica en frutas y verduras (al menos 9 porciones/día) y que limite los alimentos procesados altos en sal.
Adultos mayores (>50 años)
Debido a que los efectos de la sal sobre la presión sanguínea aumentan con la edad, la reducción de sodio en el contexto de un patrón dietario saludable puede beneficiar especialmente a los adultos mayores, los cuales están en un riesgo incrementado de presión sanguínea alta, enfermedades cardiovasculares, y enfermedad renal.
Autores y Críticos
Originalmente escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Febrero de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Noviembre de 2008 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Mayo de 2016 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Diciembre de 2016 por:
Harry G. Preuss, M.D., M.A.C.N., C.N.S.
Profesor de Bioquímica, Fisiología, Medicina, y Patología
Centro Médico de la Universidad de Georgetown
Traducido al Español en 2018 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Última actualización en 4/22/19 Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
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Yodo
Contenido
Resumen
- El yodo es un componente clave de las hormonas tiroideas, las cuales son requeridas a lo largo de la vida para el crecimiento, desarrollo neurológico, y el metabolismo normal. (Más información)
- La ingesta insuficiente de yodo perjudica la producción de las hormonas tiroideas, dando como resultado una condición llamada hipotiroidismo. La deficiencia de yodo resulta en un rango de desórdenes adversos a la salud con grados variables de severidad, desde un agrandamiento de la glándula tiroides (bocio) a un retraso físico y mental severo conocido como cretinismo. (Más información)
- El hipotiroidismo inducido por la deficiencia de yodo tiene efectos adversos en todas las etapas del desarrollo pero es más perjudicial para el cerebro en desarrollo. La deficiencia de yodo materna durante el embarazo puede resultar en hipotiroidismo fetal y materno, como también en aborto, nacimiento prematuro, y alteraciones neurológicas en el recién nacido. (Más información)
- Incluso en áreas con programas de yodación voluntarios/mandatorios y en países repletos de yodo, las mujeres embarazadas, madres lactando, e infantes jóvenes están entre los más vulnerables a la deficiencia de yodo debido a sus requerimientos especiales durante estas etapas de la vida. (Mas información)
- La ingesta diaria recomendada (IDR) para el yodo es de 150 microgramos (μg)/día en adultos, 220 (μg)/día en mujeres embarazadas, y 290 (μg)/día en mujeres en período de lactancia. Durante el embarazo y lactancia, el feto e infante dependen totalmente de la ingesta de yodo materna para la síntesis de la hormona tiroidea. (Más información)
- La acumulación en la tiroides de yodo radioactivo (131I) incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de tiroides, especialmente en niños. En caso de emergencias por radiación, medidas preventivas actuales incluyen la distribución de dosis farmacológicas de yoduro de potasio que reducirían el riesgo de la absorción de 131I por la glándula tiroides. (Más información)
- Los mariscos son una fuente excelente de yodo dietario. Los productos lácteos, granos, huevos, y aves de corral contribuyen sustancialmente a las ingestas de yodo dietario en los EE.UU. (Más información)
- Más de 120 países alrededor del mundo han introducido programas de fortificación de la sal con yodo a fin de corregir la deficiencia de yodo en poblaciones. (Más información)
- En poblaciones deficientes de yodo, un incremento rápido de la ingesta de yodo puede prevenir hipertiroidismo inducido por el yodo. El riesgo de hipertiroidismo inducido por el yodo es especialmente alto en personas mayores con bocio multinodular. (Más información)
- En adultos suficientes de yodo, la ingesta a largo plazo por arriba del nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de 1,100 μg/día podría incrementar el riesgo de trastornos de la tiroides, incluyendo bocio inducido por el yodo e hipotiroidismo. (Más información)
El yodo (I), es un elemento traza no metálico requerido por los humanos para la síntesis de hormonas tiroideas. La deficiencia de yodo es un problema de salud importante en gran parte del mundo. La mayoría del yodo del planeta tierra se encuentra en los océanos, y el contenido de yodo en el suelo varía según la región. Mientras más antigua y más expuesta sea la superficie del suelo, más aumenta la probabilidad de que el yodo haya sido lixiviado por la erosión. Las regiones montañosas como los Himalayas, los Andes, los Alpes y los valles fluviales inundados como la llanura del Rio Ganges en India; y muchas regiones interiores, como África y Asia central, Europa central y oriental, y la región del medio oeste de Norte América se encuentran entre las áreas más severamente deficientes de yodo en el mundo (1).
Función
El yodo es un componente esencial de las hormonas tiroideas, triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), y por lo tanto, es esencial para la función normal de la tiroides. Para cumplir con la demanda corporal de hormonas tiroideas, la glándula tiroides captura el yodo proveniente de la sangre y lo incorpora en la glicoproteína extensa (660 kDa) tiroglobulina. La hidrolisis de la tiroglobulina por las enzimas lisosomales da lugar a hormonas tiroideas que son almacenadas y liberadas en la circulación cuando es necesario. En los tejidos diana, tales como el hígado y el cerebro, la T4 (la hormona tiroidea circulante mas abundante) puede ser convertida a T3 por enzimas que contienen selenio conocidas como yodotironina deiodinasas (DIO) (Figura 1; véase también Interacciones con nutrientes). La T3 es la hormona tiroidea fisiológicamente activa que puede unirse a los receptores tiroideos en el núcleo de las células y regular la expresión de genes. De esta manera, las hormonas tiroideas regulan un cierto numero de procesos fisiológicos, incluyendo el crecimiento, desarrollo, metabolismo, y función reproductiva (2).
La regulación de la función tiroidea es un proceso complejo que involucra el hipotálamo y la glándula pituitaria. En respuesta a la secreción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) por parte del hipotálamo, la glándula pituitaria secreta la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la cual estimula la captura de yodo, la síntesis y liberación de T3 y T4 por la glándula tiroides. La presencia de T4 y T3 circulantes adecuadas retroalimentan tanto al nivel del hipotálamo como de la glándula pituitaria, disminuyendo la producción de TRH y TSH (Figura 2). Cuando los niveles de T4 circulantes disminuyen, la glándula pituitaria incrementa su secreción de TSH, resultando en un incremento de la captura de yodo, como también en una producción y liberación incrementada de ambas T3 y T4. La deficiencia de yodo da como resultado una producción inadecuada de T4. En respuesta a los niveles disminuidos de T4 sanguíneos, la glándula pituitaria incrementa su volumen de producción de TSH. La persistencia de niveles elevados de TSH pueden conducir a la hipertrofia (agrandamiento) de la glándula tiroides, también conocida como bocio (véase Deficiencia) (3).
Deficiencia
La glándula tiroides de un adulto saludable concentra el 70-80% de un contenido total de yodo en el cuerpo de 15-20 mg y utiliza alrededor de 80 μg de yodo diariamente para sintetizar las hormonas tiroideas. En contraste, la deficiencia de yodo crónica puede resultar en una reducción dramática del contenido de yodo en la tiroides bien por debajo de 1 mg (1). La deficiencia de yodo es reconocida como la causa más común de daño cerebral prevenible en el mundo. El espectro de los trastornos por deficiencia de yodo (TDY) incluye retardo mental, hipotiroidismo, bocio, y grados variables de otras anormalidades del crecimiento y del desarrollo (4). La Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que más del 30% de la población mundial (2 billones de personas) tiene una ingesta de yodo insuficiente, al medirse las concentraciones urinarias medianas de yodo por debajo de los 100 microgramos μg/litro (5). Además, cerca de un tercio de los niños en edad escolar (6-12 años) alrededor del mundo (241 millones de niños en el 2011) tienen una ingesta insuficiente de yodo (6, 7). Esfuerzos internacionales mayores han producido mejoramientos dramáticos en la corrección de la deficiencia de yodo en la década de los 90, principalmente a través del uso de sal yodada en los países deficientes de yodo (4). Aunque alrededor del 70% de los hogares en el mundo ahora tienen acceso a la sal yodada (8), la deficiencia leve a moderada de yodo permanece siendo una preocupación de salud publica en al menos 30 países; no existen datos disponibles de excreción de yodo en otros 42 países, incluyendo Israel, Siria, y Sierra Leona (7). Para más información acerca del esfuerzo para erradicar la deficiencia de yodo, visite la página web de la Red Global de Yodo (previamente conocido como International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders [Consejo Internacional para el Control de Trastornos por Deficiencia de Yodo]) y la OMS.
Biomarcadores del estatus del yodo
Mas del 90% del yodo ingerido es excretado en la orina dentro de un periodo de 24-48 horas tal que las ingestas diarias de yodo en una población pueden ser extrapoladas a partir de medidas del punto mediano de las concentraciones de yodo urinarias (9, 10). De acuerdo con el criterio de la OMS, la deficiencia de yodo en la población es definida por las concentraciones urinarias medianas de yodo menores de 150 microgramos (μg)/L para las mujeres embarazadas y 100 μg/L para todos los otros grupos (Tabla 1). Las ingestas adecuadas corresponden a las concentraciones urinarias medianas de yodo de 100-199 μg/L en niños de edad escolar y 150-249 μg/L en mujeres embarazadas (Tabla 1). Mientras que la concentración urinaria mediana de yodo es un indicador poblacional de la ingesta dietaría reciente de yodo, múltiples colecciones de yodo urinario de 24 horas son preferibles para estimar la ingesta en individuos (9-11).
| Grupo de Población | Mediana/Rango de Concentraciones Urinarias de Yodo (μg/L) | Ingesta de Yodo |
|---|---|---|
| Niños (<2 años) | <100 | Insuficiente |
| ≥100 | Adecuado | |
| Niños (≥6 años), adolescentes, y adultos* | <100 | Insuficiente |
| 100-199 | Adecuado | |
| 200-299 | Más que adecuado | |
| >300 | Excesivo | |
| Mujeres embarazadas | <150 | Insufficient |
| 150-249 | Adecuado | |
| 250-499 | Más que adecuado | |
| ≥500 | Excesivo | |
| Mujeres en período de lactancia# | <100 | Insuficiente |
| ≥100 | Adecuado | |
|
*Excluye mujeres embarazadas o en período de lactancia. |
||
En muchos países, las concentraciones de TSH en el suero son usados en la evaluación para el hipotiroidismo congénito en recién nacidos. La TSH de recién nacidos puede ser usada como un indicador del estatus poblacional del yodo. Sin embargo, en niños mayores y adultos, la TSH del suero no es un indicador sensitivo del estatus de yodo ya que las concentraciones son usualmente mantenidas dentro del rango normal a pesar de la deficiencia franca de yodo (12). La concentración de tiroglobulina del suero en niños de edad escolar es un marcador sensible del estatus del yodo en las poblaciones (13). En áreas de bocio endémico, cambios en el tamaño de la tiroides reflejan la nutrición de yodo a largo plazo (de meses a años). La evaluación de la tasa de bocio en una población es usada para definir la severidad de la deficiencia de yodo, como también monitorear el impacto a largo plazo de programas de yodación de la sal sostenidos (4, 10). Finalmente, las concentraciones de la hormona tiroidea del suero no reflejan adecuadamente la nutrición del yodo en las poblaciones (1).
Trastornos por deficiencia de yodo
Todos los efectos adversos de la deficiencia de yodo en animales y humanos son colectivamente denominados trastornos por deficiencia de yodo (revisado en 1). El agrandamiento de la tiroides, o bocio, es uno de los signos tempranos y mas visibles de la deficiencia de yodo. Es una adaptación fisiológica de la glándula tiroides en respuesta a la estimulación persistente llevada a cabo por la TSH (véase Función). En una deficiencia leve de yodo, el agrandamiento de la tiroides puede ser suficiente para maximizar la absorción de yodo disponible y proveer al cuerpo con suficientes hormonas tiroideas. Sin embargo, bocios grandes pueden obstruir la tráquea y el esófago y dañar los nervios laríngeos recurrentes.
Casos mas severos de deficiencia de yodo resultan en la síntesis alterada de la hormona tiroidea conocido como hipotiroidismo. La ingesta adecuada de yodo generalmente reduce el tamaño de los bocios, pero la reversibilidad de los efectos del hipotiroidismo depende en la etapa de vida del individuo. La deficiencia de yodo que induce el hipotiroidismo tiene efectos adversos en todas las etapas del desarrollo, pero es más dañina al cerebro en desarrollo. Además de regular muchos aspectos del crecimiento y desarrollo, las hormonas tiroideas son importantes para la migración, proliferación, y diferenciación de poblaciones neuronales específicas, la arquitectura en general de la corteza cerebral, la formación de conexiones axonales, y la mielinización del sistema nervioso central, lo cual ocurre antes y poco después del nacimiento (revisado en 14).
Los efectos de la deficiencia de yodo en las diferentes etapas de la vida son discutidos a continuación.
Embarazo y lactancia
Los requerimientos diarios de yodo se incrementan significativamente en mujeres embarazadas y en período de lactancia debido a (1) la producción incrementada de la hormona tiroidea y su transferencia al feto en el embarazo temprano y antes de que la glándula tiroides fetal sea funcional, (2) a la transferencia de yodo hacia el feto durante la gestación tardía, (3) a la excreción de yodo urinario incrementada, y (4) a la trasferencia de yodo al infante a través de la leche materna (véase también La IDR) (12, 15).
Durante el embarazo, el tamaño de la glándula tiroides es incrementado en un 10% en mujeres que residen en regiones insuficientes de yodo e incrementado en un 20%-40% en aquellas viviendo en regiones deficientes de yodo (16). La deficiencia de yodo durante el embarazo puede resultar en hipotiroidismo en mujeres. El hipotiroidismo materno ha sido asociado con un riesgo incrementado de preeclampsia, aborto espontáneo, muerte fetal, nacimiento prematuro, e infantes con un bajo peso al nacer (revisado en 16). Además, la deficiencia severa de yodo durante el embarazo puede resultar en hipotiroidismo congénito y deficiencias cognitivas en la descendencia (véase Desarrollo prenatal) (12).
Las mujeres deficientes de yodo que están en período de lactancia pueden no ser capaces de proveer suficiente yodo a sus infantes los cuales son particularmente vulnerable a los efectos de la deficiencia de yodo (véase Recién nacidos e infantes) (17). Un suplemento prenatal diario de 150 μg de yodo, como lo recomienda la Asociación para la Tiroides Americana (ATA) (16), ayuda a asegurar que las mujeres estadounidenses embarazadas y en período de lactancia consuman suficiente yodo durante estos periodos críticos. En áreas deficientes de yodo donde la sal yodada no está disponible, la Red Global de Yodo (IGN; previamente conocida como Consejo Internacional para el Control de Trastornos por Deficiencia de Yodo), la Organización Mundial de la Salud (OMS), y la UNICEF recomiendan que mujeres lactando reciban una dosis anual de 400 mg de yodo (o 250 μg/día) y que amamanten exclusivamente por al menos seis meses. Cuando el amamantamiento no sea posible, la suplementación directa al infante (<2 años de edad) con una dosis anual de 200 mg de yodo (o 90 μg/día) es recomendado (4). Un ensayo aleatorio y controlado con placebo recientemente demostró que la suplementación materna (con una sola dosis de 400 mg de yodo) mejoró el estatus del yodo en infantes amamantados mas eficientemente que la suplementación directa a los infantes (con una sola dosis de 100 mg de yodo) por un periodo de al menos seis meses (18). Sin embargo, la suplementación de mujeres en período de lactancia fallo en incrementar las concentraciones urinarias de yodo maternas por arriba de los 100 μg/L, sugiriendo que las madres suplementadas permanecieron deficientes de yodo (18).
Desarrollo prenatal
La deficiencia de yodo fetal es causada por la deficiencia de yodo en la madre (véase Embarazo y lactancia). Durante el embarazo, antes de que la glándula tiroides del feto sea funcional a las 16-20 semanas de gestación, la tiroxina (T4) materna atraviesa la placenta para promover el desarrollo fetal y embriónico normal. Por ello, la deficiencia materna de yodo y el hipotiroidismo pueden resultar en complicaciones del embarazo adversas, incluyendo perdida del feto, desprendimiento placentario, preeclampsia, parto prematuro, e hipotiroidismo congénito en la descendencia (16). Los efectos del hipotiroidismo materno en la descendencia dependen en el tiempo y severidad de la deficiencia de yodo in utero. Una forma severa de hipotiroidismo congénito puede llevar al cretinismo, una condición asociada con el retraso mental irreversible. El cuadro clínico del cretinismo neurológico en la descendencia incluye retraso mental y físico severo, sordera, mudez, y espasticidad motora.
Una forma mixedematosa del cretinismo ha sido asociada con la deficiencia coexistente de yodo y selenio en África central (véase Interacción con nutrientes) y se caracteriza por un grado menos severo de retraso mental que en el cretinismo neurológico. Sin embargo, los individuos afectados exhiben todas las características del hipotiroidismo severo, incluyendo retraso severo en el crecimiento, y retraso en la maduración sexual (12). Dos estudios de cohorte longitudinales (uno en el Reino Unido y otro en Australia) recientemente observaron que incluso la deficiencia de yodo de leve a severa durante el embarazo estaba asociada con puntuaciones de IQ y varias mediciones de rendimiento de alfabetización reducidas en niños de 8 a 9 años de edad (19, 20).
Recién nacidos e infantes (hasta un año de edad)
La mortalidad infantil es más alta en áreas de deficiencia severa de yodo que en regiones repletas de yodo, y varios estudios han demostrado un incremento en la supervivencia infantil tras la corrección de la deficiencia de yodo (8, 21, 22). La infancia es un periodo de rápido crecimiento y desarrollo cerebral. Suficiente hormona tiroidea, la cual depende en la ingesta adecuada de yodo, es esencial para el desarrollo normal del cerebro. Incluso en la ausencia de hipotiroidismo congénito, la deficiencia de yodo durante la infancia puede resultar en el desarrollo anormal del cerebro, y, consecuentemente, en un desarrollo intelectual deteriorado (23, 24).
Niños y adolescentes
La deficiencia de yodo en niños y adolescentes es frecuentemente asociada con el bocio. La incidencia del bocio se eleva en la adolescencia y es más común en niñas que en niños. Los niños en edad escolar en áreas deficientes de yodo muestran rendimientos escolares mas pobres, IQ mas bajos, y una incidencia más alta de dificultades del aprendizaje que los grupos coincidentes de áreas con suficiente yodo. Tres meta-análisis de estudios de corte transversal primeramente concluyeron que la deficiencia crónica de yodo estaba asociada con puntuaciones IQ promedio reducidas por 7-13.5 puntos en los participantes (principalmente niños) (25-27). Sin embargo, estos estudios basados en la observación no distinguieron entre la deficiencia de yodo durante el embarazo y durante la niñez, y tales estudios basados en la observación podrían ser confundidos por factores económicos, sociales o educacionales que influencian el desarrollo del niño.
Adultos
La ingesta inadecuada de yodo puede resultar en bocio e hipotiroidismo en adultos. Aunque los efectos del hipotiroidismo son mas sutiles en los cerebros adultos que en los de los niños, investigación sugiere que el hipotiroidismo resulta en logros sociales y económicos pobres debido a baja educabilidad, apatía y productividad laboral reducida (28). Otros síntomas del hipotiroidismo en adultos incluyen fatiga, aumento de peso, intolerancia al frio, y constipación.
Finalmente, debido a que la deficiencia de yodo induce un incremento en la capacidad de captura del yodo de la tiroides, los individuos deficientes de yodo de todas las edades son más susceptibles al cáncer de tiroides inducido por la radiación (véase Prevención de Enfermedades), como también el hipertiroidismo inducido por yodo después de un incremento en las ingestas de yodo (véase Seguridad) (2).
Individuos y poblaciones en riesgo de deficiencia de yodo
Mientras que el riesgo de deficiencia de yodo en las poblaciones que viven en áreas deficientes de yodo sin programas de fortificación de yodo adecuados es bien reconocido, se han planteado preocupaciones de que ciertas subpoblaciones en países considerados suficientes de yodo no consuman suficiente yodo (7, 29). El mayor uso de métodos para evaluar el estatus de yodo (véase Biomarcadores del estatus del yodo) ha mostrado que la deficiencia de yodo también ocurre en áreas donde la prevalencia de bocio es baja, en áreas costeras, en países altamente desarrollados, y en regiones donde la deficiencia de yodo fue previamente eliminada (4).
Los Estados Unidos está considerando como suficiente de yodo. Sin embargo, en años reciente, ingestas dietarías de yodo en la población estadounidense han disminuido. Datos provenientes de la última Encuesta de Examinación Nacional de Salud y Nutrición de EE.UU. (NHANES 2009-2010) indicaron que la concentración urinaria de yodo mediana para la población general era de 144 μg/L en comparación a 164 μg/L reportados en las evaluaciones previas (NHANES 2005-2006 y 2007-2008) (30, 31). Además de las diferencias regionales a través de los EE.UU. se encontraron variaciones étnicas. En todos los grupos de edad, las concentraciones urinarias de yodo medianas mostraron ser más bajas en afroamericanos que en hispanos y caucásicos.
Además, las concentraciones urinarias de yodo medianas en mujeres no embarazadas en edad de procrear y en mujeres embarazadas indicaron que la deficiencia leve de yodo ha reemergido en los Estados Unidos en años recientes (31).
Mujeres no embarazadas
Datos provenientes del NHANES 2007-2010 estadounidense indicaron que el 37.3% de las mujeres no embarazadas (edades de 15-44 años) tuvieron concentraciones urinarias de yodo menores de 100 μg/L, reflejando ingestas de yodo potencialmente insuficientes (véase Biomarcadores del estatus del yodo) (31). Solo un quinto de las mujeres no embarazadas reportó que usaban suplementos que contenían yodo en una NHANES (2001-2006) mas temprana (32). Sin embargo, las ingestas adecuadas de yodo en mujeres en edad de procrear (150 μg/día; véase La IDR) son esenciales para reservas óptimas de yodo, especialmente si están considerando embarazarse. Algunos expertos sugieren un consumo diario de 250 μg/día de yodo antes de la concepción para asegurar una producción de la hormona tiroidea y un suministro de yodo al embrión y feto adecuados durante el embarazo (véase Embarazo y lactancia) (12).
Mujeres embarazadas
No existen estadísticas acerca del peso mundial de la deficiencia de yodo en mujeres embarazadas, pero datos nacionales y regionales sugieren que este grupo es especialmente vulnerable. Dado que los requerimientos de yodo son incrementados durante el embarazo, la concentración urinaria de yodo mediana debe ser de al menos 150 μg/L (Biomarcadores del estatus del yodo). Datos agrupados de NHANES 2005-2010 reportaron que las mujeres estadounidenses embarazadas tuvieron una concentración urinaria de yodo mediana de 129 μg/L, y la concentración mediana mas baja (109 μg/L) fue observada durante el primer trimestre de gestación, cuando el embrión/feto se basa exclusivamente en las hormonas tiroideas maternas (31).
Mujeres que amamantan
Mientras que datos con respecto al estatus de yodo de mujeres que amamantan en los EE.UU. son limitados, las ingestas dietarías que fueron inadecuadas durante el embarazo son más propensas a ser insuficientes en una fracción significativa de las mujeres que amamantan (33, 34). Una revisión sistemática de la literatura recientemente reportó ingestas dietarías de yodo subóptimas en mujeres que amamantan en algunos países con programas de fortificación obligatoria, incluyendo Dinamarca, Australia, e India (35). La Asociación para la Tiroides American (ATA) recomienda que todas las mujeres norteamericanas que están embarazadas o que amamantan suplementen su ingesta dietaría de yodo con 150 μg/día de yodo (36).
Infantes amamantados y en destete
El cuerpo de un recién nacido saludable contiene solo alrededor de 300 μg de yodo, lo que hace a los recién nacidos extremadamente vulnerables a la deficiencia de yodo (28), e infantes que son amamantados son completamente dependientes de las ingestas maternas de yodo de la síntesis de la hormona tiroidea. Incluso en áreas cubiertas por un programa de yodación de sal, infantes en destete están en alto riesgo de deficiencia de yodo, especialmente si estos no están recibiendo formula infantil que contenga yodo (17).
Individuos que consumen dietas especiales
Se ha encontrado que las dietas que excluyen la sal yodada, el pescado, y las algas marinas contienen muy poco yodo (9). Los individuos que consumen alimentos etiquetados para bajar de peso pueden también estar en riesgo de ingestas inadecuadas de yodo (37). Un estudio de corte transversal estadounidense en 78 vegetarianos y 63 veganos reportó concentraciones urinarias de yodo medianas de 147 μg/L y 78.5 μg/L, respectivamente, sugiriendo ingestas de yodo inadecuadas entre veganos (38). Dos casos de bocio y/o hipotiroidismo también han sido recientemente reportados en niños que siguen dietas restrictivas para controlar la inflamación esofágica (esofagitis eosinofílica) (39) o alergias (40).
Pacientes que requieren nutrición parenteral
Aunque el yodo no es usualmente agregado a las soluciones de nutrición parenteral (NP), los desinfectantes tópicos que contienen yodo y otras fuentes adventicias proveen cantidades substanciales de yodo para algunos pacientes con NP tal que la ocurrencia de deficiencia de yodo es poco probable. Sin embargo, la deficiencia podría ocurrir, especialmente en infantes prematuros con reservas corporales limitadas, si los antisépticos a base de clorhexidina remplazan los antisépticos yodados (28, 41).
Interacciones con nutrientes
Deficiencias en selenio, hierro, o vitamina A concurrentes pueden exacerbar los efectos de la deficiencia de yodo (revisado en 42).
Selenio
Mientras que el yodo es un componente esencial de las hormonas tiroideas, las yodotironina deiodinasas que contienen selenio (DIO) son enzimas (o selenoenzimas) requeridas para la conversión de T4 en la hormona tiroidea biológicamente activa, T3 (véase el articulo sobre Selenio). La actividad de la DIO1 puede estar también involucrada en la regulación de la homeostasis del yodo (43). Además, las glutatión peroxidasas son selenoenzimas que protegen la glándula tiroides del daño inducido por el peróxido de hidrogeno durante la síntesis de la hormona tiroidea (44). Un estudio aleatorio controlado con placebo en 151 mujeres embarazadas en riesgo de desarrollar una enfermedad tiroidea autoinmune encontró que la suplementación con selenio (200 μg/día en la forma de selenometionina) a las 12 semanas de gestación hasta 12 semanas después del parto redujo el riesgo de disfunción tiroidea e hipotiroidismo permanente (45). Sin embargo, otro ensayo (el Ensayo de Intervención del Selenio en el Embarazo) no encontró beneficio alguno de la suplementación con selenio (60 μg/día a partir de 12-14 semanas de gestación hasta el parto) sobre el placebo en las concentraciones de autoanticuerpos circulantes en mujeres embarazadas levemente deficientes de yodo (46).
La epidemiologia de las deficiencias de yodo y selenio coexistentes en África central han sido ligadas a la prevalencia de cretinismo mixedematoso, una forma severa de hipotiroidismo congénito acompañada por retraso mental y físico. La deficiencia de selenio puede ser solamente uno de los varios factores indeterminados que podrían exacerbar los efectos perjudiciales de la deficiencia de yodo (42). Por otra parte, los resultados de ensayos controlados aleatorios de intervención han mostrado que la corrección de solo la deficiencia de selenio puede tener un efecto nocivo sobre el metabolismo de la hormona tiroidea en niños en edad escolar con deficiencia de yodo y selenio coexistente (47, 48). Finalmente, se encontró que la deficiencia de selenio en roedores tuvo poco impacto en las actividades de las DIO ya que parece que el selenio es suministrado como prioridad para la síntesis adecuada de las DIO a expensas de otras selenoenzimas (44).
Hierro
La anemia por deficiencia severa de hierro puede deteriorar el metabolismo de la tiroides de las siguientes maneras: (1) al alterar la respuesta de la TSH de la glándula pituitaria (2) al reducir la actividad de la peroxidasa tiroidea que cataliza la yodación de la tiroglobulina para la producción de las hormonas tiroideas; y (3) en el hígado limitando la conversión de la T4 a T3, incrementando la rotación de T3, y disminuyendo la unión de T3 a los receptores nucleares (49). Se estima que el bocio y la anemia por deficiencia de hierro coexisten en hasta un 25% de los niños en edad escolar en África occidental y del norte (42). Un estudio controlado aleatorio en niños deficientes de hierro con bocio mostró una reducción mayor en el tamaño de la tiroides tras el consumo de sal yodada junto con 60 mg/día de hierro cuatro veces por semana en comparación al placebo (50). Intervenciones adicionales han confirmado que la corrección de la anemia por deficiencia de hierro mejoró la eficacia de la suplementación de yodo para mitigar los trastornos de la tiroides (revisado en 42, 49).
Vitamina A
En el norte y oeste de África, la deficiencia de vitamina A y el bocio inducido por la deficiencia de yodo pueden coexistir en hasta un 50% de los niños. El estatus de la vitamina A, como otros factores nutricionales, parece influenciar en la respuesta a la profilaxis con yodo en poblaciones con deficiencia de yodo (51). Se encontró que la deficiencia de vitamina A en modelos animales interfiere con el eje pituitario-tiroideo al (1) incrementar la síntesis y secreción de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) por la glándula pituitaria, (2) al incrementar el tamaño de la glándula tiroidea, (3) al reducir la absorción de yodo por la glándula tiroidea y perjudicando la síntesis y yodación de la tiroglobulina, y (4) al incrementar las concentraciones circulantes de las hormonas tiroideas (revisado en 52). Un estudio de corte transversal de 138 niños con deficiencias concurrentes de vitamina A y yodo encontró que la severidad de la deficiencia de vitamina A estaba asociada con un riesgo mas alto de bocio y concentraciones mas altas de TSH circulantes y de hormonas tiroideas (51). Estos niños recibieron sal enriquecida con yodo junto con vitamina A (200,000 UI al inicio del estudio y a los 5 meses) o un placebo en un ensayo aleatorio, doble ciego de 10 meses. La suplementación con vitamina A significantemente disminuyo la concentración de la TSH y el volumen de la tiroides en comparación al placebo (51). En otro ensayo, la suplementación con vitamina A sola, (sin yodo) a niños deficientes de yodo redujo el volumen de la glándula tiroides, como también las concentraciones de TSH y tiroglobulina (53). Sin embargo, la vitamina A suplementaria no tuvo efecto adicional en la función de la tiroides/metabolismo hormonal cuando a los niños también se les administro aceite yodado
Goitrógenos
Algunos alimentos contienen sustancias que intervienen con la utilización del yodo o con la producción de hormonas tiroideas; estas sustancias son llamadas goitrógenos. La ocurrencia del bocio en la República Democrática del Congo ha sido relacionada con el consumo de casava, la cual contiene linamarina, un compuesto que es metabolizado en tiocianato y que bloquea la captación tiroidea de yodo (1). En poblaciones deficientes de yodo, se ha asociado el fumar tabaco con un riesgo incrementado de padecer bocio (54, 55). El cianuro en el humo del tabaco es convertido a tiocianato en el hígado, colocando a los fumadores con baja ingesta de yodo en riesgo de desarrollar bocio. Además, el tiocianato afecta el transporte de yodo hacia la glándula mamaria lactante, llevando a concentraciones bajas de yodo en la leche materna y al deterioro del suministro de yodo a los neonatos/infantes de mujeres que fuman (2). Algunas especies de mijo, camotes, frijoles, y vegetales crucíferos (por ejemplo, repollo, brócoli, coliflor, coles de Bruselas) también contienen goitrógenos (1). Además, se ha encontrado que las isoflavonas de la soya, genisteína y daidzeína, inhiben la síntesis de la hormona tiroidea (56). La mayoría de estos goitrógenos carecen de importancia clínica a menos que se consuman en grandes cantidades o que haya coexistencia de deficiencia de yodo. Contaminantes industriales, como el perclorato (véase Seguridad), resorcinol y ácido ftálico podrían ser también goitrógenicos (1, 57).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La IDR para el yodo fue reevaluada por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina (IOM) en el 2001 (Tabla 2). Las cantidades recomendadas fueron calculadas usando varios métodos, incluyendo la medida de acumulación de yodo en las glándulas tiroides de individuos con función tiroidea normal (9). Recomendaciones similares han sido hechas por varias organizaciones, incluyendo la Asociación para la Tiroides Americana (ATA) (16, 58), la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Red Global de Yodo (IGN; previamente conocida como Consejo Internacional para el Control de Trastornos por Deficiencia de Yodo), y el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) (4). Debe notarse que, la OMS, IGN, y la UNICEF recomiendan ingestas diarias de 250 μg de yodo para tanto mujeres embarazadas como en período de lactancia (4).
Prevención de Enfermedades
Cáncer de tiroides inducido por radiación
El yodo radioactivo, especialmente el yodo 131 (131I), puede ser liberado al medio ambiente como resultado de accidentes en reactores nucleares, como el accidente nuclear de Chernóbil en 1986 en Ucrania y el accidente nuclear en 2011 de Fukushima Daiichi en Japón. La acumulación tiroidea de yodo radioactivo incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de tiroides, especialmente en niños (59). El incremento en la actividad de captura de yodo de la glándula tiroides en la deficiencia de yodo resulta en un incremento en la acumulación tiroidea de yodo radioactivo (131I). Así, los individuos deficientes de yodo están en un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de tiroides inducido por radiación debido a que acumularán mayores cantidades de yodo radioactivo. El yoduro de potasio administrado en dosis farmacológicas (hasta 130 mg para adultos) dentro de las 48 horas previas u ocho horas posteriores a la exposición a la radiación de un accidente en un reactor nuclear, puede reducir significativamente la captación tiroidea de 131I y disminuir el riesgo de cáncer de tiroides inducido por radiación (60). El uso oportuno y generalizado de la profilaxis con yoduro de potasio en Polonia, luego del accidente en el reactor nuclear de Chernóbil en 1986, podría explicar la falta de un incremento significativo en el cáncer de tiroides infantil en comparación con las áreas de lluvia radioactiva en donde la profilaxis con yoduro de potasio no fue utilizada extensamente (61). En los Estados Unidos, la Comisión Reguladora Nuclear (CRN) requiere que se considere al yoduro de potasio como una medida de protección al público general en caso de una liberación importante de radioactividad proveniente de una planta de energía nuclear (62). Véase también la Información del Yoduro de Potasio de la FDA de los EE.UU.
Tratamiento de Enfermedades
Condición mamaria fibroquística
La condición mamaria fibroquística constituye una condición benigna (no-cancerosa) de las mamas, caracterizada por abultamientos e incomodidad en una o ambas mamas. La formación de quistes y cambios fibrosos en la apariencia del tejido mamario ocurre en al menos 50% de las mujeres premenopáusicas y no son usualmente asociados con un riesgo incrementado de cáncer de seno (63). La causa de cambios fibroquísticos es desconocida, pero variaciones en la estimulación hormonal durante los ciclos menstruales pueden desencadenar cambios en el tejido mamario (63).
Unos pocos estudios basados en la observación también sugieren una asociación entre las enfermedades mamarias benignas (incluyendo, pero no limitándose a los cambios fibroquísticos) y los trastornos de la tiroides. Recientemente, un estudio de caso y control pequeño (166 casos vs. 72 controles) mostró que la frecuencia de enfermedades mamarias benignas fue mayor en mujeres con bocio nodular (54.9%) o con tiroiditis de Hashimoto (47.4%) que en controles eutiroideos (29.2%) (64). Inversamente, se encontró que la prevalencia de autoinmunidad antitiroidea e hipotiroidismo era significantemente mas alta en mujeres con enfermedades mamarias benignas en comparación a los controles (65, 66). Curiosamente, se encontró que la corrección del hipotiroidismo con T4 suplementaria mejoró algunos de los síntomas de enfermedades mamarias benignas, incluyendo dolor mamario (mastalgia) y secreción del pezón (65).
En ratones tratados con estrógeno, la deficiencia de yodo conduce a cambios similares a aquellos vistos en mamas fibroquísticas, mientras que la repleción con yodo revierte dichos cambios (67). Un estudio no controlado en 233 mujeres con condición mamaria fibroquística encontró que el tratamiento con yodo molecular acuoso (I2) en una dosis de 0.08 mg de I2/kg de peso corporal a diario por 6 a 18 meses, se asociaba con una mejora en el dolor y otros síntomas en cerca del 70% de los participantes (68). Alrededor del 10% de los participantes del estudio reportaron efectos secundarios que fueron descritos como menores por parte de los investigadores. Un ensayo de doble ciego controlado con placebo de yodo molecular acuoso (0.07-0.09 mg de I2/kg de peso corporal a diario por seis meses) en 56 mujeres con condición mamaria fibroquística, encontró que el 65% de las mujeres que consumieron yodo molecular reportaron una mejora comparado con el 33% de aquellas que tomaron el placebo (68). Un ensayo doble ciego controlado con placebo en 87 mujeres con dolor mamario documentado reporto que el yodo molecular (1.5, 3, o 6 mg/día) por seis meses mejoro el dolor en general (69). En este estudio, 38.5% de las mujeres que recibieron 1.5 mg/día, 37.9% de las que recibieron 3 mg/día, y 51.7% de las que recibieron 6 mg/día reportaron por lo menos una reducción del 50% en el dolor mamario autoevaluado en comparación al 8.3% en el grupo de placebo.
Ensayos clínicos controlados a gran escala son necesarios para determinar el valor terapéutico del yodo molecular en mamas fibroquísticas. Además, las dosis de yodo usadas en estos estudios (1.5 a 6 mg/día para una persona de 60 kg) son más altas que el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) recomendado por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina y deben ser solamente usadas bajo supervisión médica (véase Seguridad).
Fuentes
Fuentes alimenticias
Datos del Estudio de Dieta Total de los EE.UU. en proceso, el cual monitorea los niveles de algunos contaminantes y nutrientes en productos alimenticios, indica que las ingesta de yodo dietario en adultos oscila entre 138 y 268 microgramos (μg)/día. Ingestas promedio considerablemente más altas (304-353 μg/día de yodo) fueron reportadas en muchachos de 14 a 16 años de edad (70).
Los mariscos son ricos en yodo debido a que los animales marinos pueden concentrar el yodo del agua marina. Ciertos tipos de algas comestibles (p.ej., wakame) son también muy ricos en yodo (71). El contenido de yodo de alimentos que son cultivados y crecidos en un suelo particular depende del contenido de yodo de este suelo. En los Estados Unidos, los productos lácteos contribuyen hasta un 90% de las ingestas de yodo estimadas totales en infantes, por lo menos un 70% en niños (edades 2-10 años), 53%-63% en adolescentes (edades 14-16 años), y cerca del 50% en adultos (70). En el Reino Unido y el norte de Europa, los niveles de yodo en productos lácteos tienden a ser menores en el verano cuando al ganado se le permite pastar en pastizales con bajo contenido de yodo en el suelo (9).
Otras buenas fuentes de yodo dietario incluyen huevos, frutos, productos de granos, y aves de corral (70). Alimentos procesados pueden contribuir a la ingesta de yodo si la sal yodada o aditivos alimentarios, como el yodato de calcio y el yodato de potasio, son agregados durante la producción. Sin embargo, en los EE.UU., virtualmente ninguna sal yodada es utilizada en la fabricación de alimentos procesados y productos de comida rápida, y a la industria alimenticia no se le requiere listar el contenido de yodo en el envasado de alimentos (72). La Tabla 3 lista el contenido de yodo de algunos alimentos ricos en yodo en microgramos (μg). Debido a que el contenido de yodo de los alimentos puede variar considerablemente, estos valores deben ser considerados como aproximados (73).
Suplementos
Suplementos de yodo de venta libre
El yoduro de potasio esta disponible como un suplemento nutricional, típicamente en productos combinados, como en suplementos multivitamínicos/minerales. El yodo compone aproximadamente el 77% del peso total del yoduro de potasio (56). Un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% del valor diario (VD) del yodo aporta 150 μg de yodo. Aunque la mayoría de las personas en los EE.UU. consumen suficiente yodo en sus dietas (véase Fuentes) es poco probable que un aporte adicional de 150 μg/día resulte en una ingesta excesiva de yodo. La Asociación para la Tiroides Americana (ATA) recomienda la suplementación prenatal con 150 μg/día de yodo y aconseja contra la ingestión de ≥500 μg/día de yodo proveniente de yodo, yoduro de potasio, y suplementos de algas marinas para los niños y adultos, y durante el embarazo y período de lactancia (véase también Seguridad) (36, 74).
Programas de fortificación de yodo
La fortificación de la sal con yodo es un método factible y de bajo costo para eliminar la deficiencia de yodo, y los programas de yodación de la sal han sido implementados en casi todos los países. En Norteamérica, la fortificación de la sal con yodo es obligatoria en Canadá y algunas partes de México, pero solo es opcional en los Estados Unidos tal que solo un 52% de la sal de mesa en los Estados Unidos es yodada y solo un quinto del total de sal consumida en los Estados Unidos esta yodada (72, 75). El yoduro de potasio (KI), el yoduro cuproso (CuI), y el yodato de potasio (KIO3) son usados para yodar la sal. La Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. (FDA) recomienda entre 46 y 76 μg de yodo por gramo de sal en la sal yodada. Sin embargo, el reciente análisis de 88 muestras de sal yodada de calidad alimentaria de los EE.UU. revelo que el contenido de yodo estaba por debajo del rango recomendado en un 52% de las muestras y por arriba del rango en 7% de las muestras (76).
En otros países, la sal comúnmente contiene de 20-50 μg de yodo por gramo de sal, dependiendo de las regulaciones locales (76). En países como Dinamarca (77), Australia (78, 79), y Nueva Zelanda (80), el uso de sal yodada en el proceso de la elaboración del pan es obligatoria. Enfoques adicionales han sido explorados, incluyendo la fortificación del azúcar (81), la fortificación de huevos (82), el uso de sal yodada en la preparación de pescado fermentado y salsa de pescado (83), y el uso de fertilizantes ricos en yodo (84). Además, la fortificación de alimentos para el ganado con yodo y el uso de yodóforos para el saneamiento durante el ordeño contribuyen al incremento del contenido de yodo en los productos lácteos (85). Finalmente, dosis anuales de aceite vegetal yodada son administradas oralmente o intramuscularmente a individuos en poblaciones deficientes de yodo que no tienen acceso a la sal yodada (4, 56).
Seguridad
Toxicidad agud
El envenenamiento agudo con yodo es poco común y usualmente ocurre sólo con dosis de muchos gramos. Los síntomas de envenenamiento agudo con yodo incluyen ardor en la boca, garganta y estómago, fiebre, náuseas, vómitos, diarrea, pulso débil, cianosis y coma (1).
Ingestas de yodo excesivas
Riego de hipertiroidismo inducido por yodo en individuos deficientes de yodo
Los programas de suplementación de yodo en las poblaciones deficientes de yodo han sido asociados con un aumento en la incidencia de hipertiroidismo inducido por yodo (IIH), principalmente en adultos mayores y en aquellos con bocio multinodular (86). Se ha encontrado que las ingestas de yodo de 150-200 μg/día incrementan la incidencia de IIH en poblaciones deficientes de yodo. La deficiencia de yodo incrementa el riesgo de desarrollar nódulos tiroideos autónomos, los que no responden al control de la TSH (véase Función). Estos nódulos autónomos pueden entonces producir en demasía las hormonas tiroideas en respuesta al suministro repentino de yodo. Los síntomas del IIH incluyen pérdida de peso, taquicardia (alta frecuencia de pulso), debilidad muscular, y calor en la piel. El IIH puede ser peligroso en individuos con una enfermedad cardíaca subyacente. Sin embargo, debido a que la principal causa de bocio nodular y IIH es la deficiencia crónica de yodo, el beneficio de los programas de yodación supera en gran medida el riesgo de IIH en poblaciones deficientes de yodo (1).
Riesgo de hipotiroidismo en individuos suficientes de yodo
En individuos suficientes de yodo, el exceso en la ingesta de yodo es más comúnmente asociado con concentraciones sanguíneas elevadas de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) que inhibe la producción de la hormona tiroidea, conduciendo al hipotiroidismo y bocio. Una concentración de TSH en el suero ligeramente elevada sin una disminución en el suero de T4 o T3 es el signo mas temprano de una función tiroidea anormal cuando la ingesta de yodo es excesiva. En los adultos yodo-suficientes, se han encontrado niveles elevados de TSH en el suero con ingestas de yodo crónicas de ≥750 μg/día en niños y ≥1,700 μg/día en adultos. Debido a que varias especies comestibles de algas marinas contribuyen sustancialmente a las comidas asiáticas tradicionales, las ingestas dietarías promedio japonesas se estiman oscilan entre 1,000 a 3,000 μg de yodo/día (71). El bocio inducido por el yodo y el hipotiroidismo no son comunes en Japón y pueden revertirse restringiendo la ingesta de algas marinas (71). Ingestas prolongadas de más de 18,000 μg/día (18 mg/día) incrementan la incidencia de bocio en adultos. En recién nacidos, el bocio inducido por el yodo e hipotiroidismo pueden ocurrir debido a tanto ingestas maternas altas como a la exposición alta de antisépticos yodados (87). A fin de minimizar el riesgo de efectos adversos a la salud, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina estadounidense estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el yodo que es probable que sea seguro en casi todos los individuos. Los valores del NM para el yodo están listados en la Tabla 4 por grupo etario; el NM no se aplica en individuos que están siendo tratados con yodo bajo supervisión medica (74).
Individuos con sensibilidad aumentada a la ingesta de yodo en exceso
Los individuos con deficiencia de yodo y aquellos con enfermedades tiroideas preexistentes, incluyendo el bocio nodular, la tiroiditis autoinmune de Hashimoto, la enfermedad de Graves, y un historial de tiroidectomía parcial, pueden ser sensibles a los niveles de ingesta de yodo considerados como seguros para la población general y podrían no estar protegidos por el NM para el yodo (9). Los infantes, ancianos, y mujeres embarazadas y en periodo de lactación pueden también ser más susceptibles al yodo en exceso (véase Suplementos) (74).
¿Ingestas elevadas y/o insuficientes de yodo incrementan el riesgo de cáncer de tiroides?
En las ultimas décadas, la incidencia de cáncer de tiroides ha incrementado mundialmente. En los Estados Unidos, la incidencia de cáncer de tiroides — representando el 4% de todos los cánceres recientemente diagnosticados — ha incrementado de 4.9 casos por persona en 1983 a 14.7 casos por 100,000 personas en 2011, pero la tasa de mortalidad del cáncer de tiroides ha permanecido baja (cerca de 0.5 por 100,000 personas) (88). Representando más del 80% de todos los cánceres de tiroides, el cáncer tiroideo papilar es menos agresivo y tiene un mejor pronóstico que el cáncer tiroideo folicular o cáncer tiroideo anaplásico. La incidencia incrementada de cáncer de tiroides alrededor del mundo es probablemente debido a al menos en parte al mejoramiento de las actividades de detección y diagnóstico. Sin embargo, porque ha coincidido con la introducción de los programas de fortificación con yodo, una posible contribución de las ingestas de yodo incrementadas ha sido hipotetizada. Sin embargo, en los Estados Unidos, la incidencia incrementada de canceres tiroideos (primariamente cáncer papilar) en las últimas décadas fue paralela con una reducción en la ingesta promedio de yodo (89).
Estudios ecológicos también sugirieron que la profilaxis con yodo en poblaciones que fueron previamente deficientes de yodo estaba asociada con una incidencia incrementada de cáncer papilar en lugar del subtipo de cáncer folicular, y con una incidencia reducida del cáncer tiroideo anaplásico mas agresivo (89). Mientras que los cambios en las ingestas de yodo parecen afectar el cáncer tiroideo de tipo histológico, no es aun claro si la deficiencia de yodo y/o el yodo en exceso incrementan el riesgo de cáncer de tiroides (88).
Interacción con drogas/fármacos
La amiodarona, un medicamento utilizado para prevenir la arritmia cardíaca, contiene niveles elevados de yodo y puede afectar la función tiroidea (90). Los medicamentos antitiroideos para tratar el hipertiroidismo, como el propiltiouracilo (PTU), metimazole y carbimazol, pueden incrementar el riesgo de hipotiroidismo. Adicionalmente, el uso a largo plazo de litio para tratar trastornos del estado del ánimo puede incrementar el riesgo de hipotiroidismo (91). Además, el uso de dosis farmacológicas de yoduro de potasio puede disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina (cumarina) (92).
Contaminantes
El perclorato es un agente oxidante encontrado en propulsores de cohete, bolsas de aire, fuegos artificiales, herbicidas, y fertilizantes. Principalmente como un resultado de la actividad humana, se ha encontrado que el perclorato contamina el agua potable y muchos alimentos (57). La exposición crónica a concentraciones de perclorato a niveles mayores de 20 μg por kg de peso corporal (pc) por día interfiere con la absorción de yodo por la glándula tiroides y puede conducir al hipotiroidismo (93). La Agencia de Protección Ambiental (EPA) estadounidense recomienda que la exposición oral diaria de perclorato no debe exceder 0.7 μg/kg pc para proteger la población mas sensible, es decir, los fetos de mujeres embarazadas que podrían ser deficientes de yodo y/o hipotiroideos (94). Entre todos los grupos de edad, los niños de dos años de edad tienen las ingestas de perclorato estimadas más altas por día con 0.35-0.39 μg/kg pc/día. Las ingestas promedio estimadas de perclorato en los Estados Unidos oscilan entre 0.08 y 0.11 μg/kg pc/día (70).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La IDR para el yodo es suficiente para asegurar la función tiroidea normal. En la actualidad no existe evidencia de que las ingestas de yodo mas altas que la IDR sean beneficiales. La mayoría de las personas en los EE.UU. consume yodo suficiente en sus dietas, haciendo la suplementación innecesaria.
Mujeres embarazadas y en período de lactancia
Dada la importancia de la suficiencia de yodo durante el desarrollo prenatal e infantil, las mujeres embarazadas y que lactan deben tomar un suplemento que provee 150 μg de yodo por día (véase Deficiencia).
Adultos mayores (>50 años)
Debido a que el envejecimiento no ha sido asociado con cambios significantes en el requerimiento de yodo, la recomendación del ILP para la ingesta de yodo no es diferente para los adultos mayores.
Autores y Críticos
Originalmente escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Abril de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Julio de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Marzo de 2010 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Agosto de 2015 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Agosto de 2015 por:
Elizabeth N. Pearce, M.D., M.Sc.
Profesor Asociado de Medicina
Escuela de Medicina de la Universidad de Boston
Traducido al Español en 2017 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.
Derechos de autoría 2001-2024 Instituto Linus Pauling
Referencias
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Zinc
Contenido
Resumen
- El zinc es un mineral nutricional esencial para funciones catalíticas, estructurales, y regulatorias en el cuerpo. (Más información)
- La deficiencia severa de zinc es una enfermedad rara y es causada por una condición hereditaria llamada. La deficiencia de zinc adquirida se debe principalmente a síndromes de malabsorción y alcoholismo crónico. (Más información)
- La deficiencia de zinc dietético es bastante común en el mundo en desarrollo, afectando a un estimado de 2 mil millones de personas. El consumo de dietas altas en fitato y que carecen de alimentos de origen animal provocan una deficiencia de zinc en estas poblaciones. (Más información)
- La ingesta diaria recomendada (IDR) para hombres y mujeres adultos es de 11 mg/día y 8 mg/día de zinc, respectivamente. (Más información)
- El consumo a largo plazo de zinc en exceso del nivel máximo de ingesta tolerable (NM; 40 mg/día para adultos) puede provocar deficiencia de cobre. (Más información)
- La deficiencia de zinc dietético se ha asociado con deterioro de crecimiento y desarrollo en niños, complicaciones del embarazo, y disfunción inmune con una mayor susceptibilidad a infecciones. (Más información)
- La suplementación con dosis de zinc superiores a la NM es efectiva para reducir la duración de los síntomas del resfriado común. El uso de zinc en dosis diarias de 50 a 180 mg durante una o dos semanas no ha tenido efectos secundarios graves. (Más información)
- La evidencia actual sugiere que el zinc suplementario puede ser útil en el tratamiento de condiciones crónicas, como la degeneración macular relacionada con la edad, la diabetes mellitus, la enfermedad de Wilson y el VIH/SIDA. (Más información)
-
La biodisponibilidad de zinc es relativamente alta en carne, huevos, y mariscos; el zinc es menos biodisponible en granos enteros y legumbres debido a su alto contenido en fitato que inhibe la absorción de zinc. (Más información)
El zinc es un elemento traza esencial para todas las formas de vida. La deficiencia clínica de zinc en humanos se describió por primera vez en 1961, cuando el consumo de dietas con baja biodisponibilidad de zinc debido al alto contenido de fitato (véase Fuentes alimenticias) se asoció con "enanismo nutricional adolescente" en el Medio Oriente (1). Desde entonces, varios expertos han reconocido la insuficiencia de zinc como un importante problema de salud pública, especialmente en países de bajos recursos (2, 3).
Función
Numerosos aspectos del metabolismo celular dependen del zinc. El zinc juega un papel importante en el crecimiento y el desarrollo, la función inmune, la neurotransmisión, la visión, la reproducción, y el transporte intestinal de iones (4). Utilizando enfoques de minería de datos, se ha estimado que más de 3,000 proteínas en humanos tienen sitios de unión de zinc funcionales (5). A nivel celular, la función del zinc se puede dividir en tres categorías: (1) catalítica, (2) estructural, y (3) regulatoria (3) (6).
Función catalítica
Más de 50 enzimas diferentes dependen del zinc por su capacidad de catalizar reacciones químicas vitales (7). Las enzimas dependientes de zinc se pueden encontrar en las seis clases de enzimas (8), según lo definido por la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (9). Durante las reacciones enzimáticas, el zinc puede tener una función catalítica directa o un rol estructural (por ej., estabilizar la estructura de las enzimas catalíticas; véase más abajo).
Función estructural
El zinc juega un papel esencial en el plegamiento de algunas proteínas. Una estructura con forma de dedo, conocida como motivo dedo de zinc, estabiliza la estructura de varias proteínas. Los ejemplos de proteínas con dedos de zinc incluyen la superfamilia de receptores nucleares que se unen y responden a los esteroides y otras moléculas, como los estrógenos, las hormonas tiroideas, la vitamina D, y la vitamina A (10). Los motivos de dedos de zinc en la estructura de los receptores nucleares les permiten unirse al ADN y actuar como factores de transcripción para regular la expresión de los genes (ver Función regulatoria). Los motivos de dedos de zinc también están involucrados en las interacciones de proteínas con otras proteínas, ribonucleótidos, y lípidos (6). La eliminación de zinc de las proteínas que contienen zinc da como resultado el plegamiento de proteínas y la pérdida de función.
Las metalotioneínas son ejemplos de proteínas con un motivo de unión a zinc. Las metalotioneínas son pequeñas proteínas ricas en cisteína de unión a metales con una alta afinidad por el zinc. Trabajan en concierto con transportadores de zinc, regulando las concentraciones de zinc libre en el citosol (11). Las metalotioneínas también están involucradas en la regulación de la homeostasis de los iones metálicos, la defensa celular contra el estrés oxidativo, y la desintoxicación de metales pesados (11, 12).
La enzima antioxidante, la cobre-zinc superóxido dismutasa 1 (SOD 1), está hecha de dos dímeros idénticos, cada uno de los cuales incluye un sitio activo con un ion catalítico de cobre y un hierro estructural de zinc. La desmetalación de SOD1 se ha implicado en la formación de agregados amiloides en algunas formas de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) hereditaria – una enfermedad de la neurona motora que conduce a atrofia muscular y parálisis (13).
Función regulatoria
Se ha descubierto que las proteínas de dedos de zinc regulan la expresión de genes al actuar como factores de transcripción (véase arriba). El zinc también juega un papel en la señalización celular a través del factor de transcripción 1 (MTF1) que se une al elemento de respuesta al metal (MRE); MTF1 tiene un dominio de dedo de zinc que permite su unión a secuencias MRE en el promotor de genes diana y la posterior expresión de genes sensibles al zinc (6). El zinc también puede tener una función regulatoria directa, modulando la actividad de las enzimas de señalización celular y los factores de transcripción (6). El zinc extracelular también puede estimular un receptor sensor de zinc que desencadena la liberación de calcio intracelular, un segundo mensajero en las vías de señalización (14). Se ha encontrado que el zinc influye en la liberación de hormonas (ver Diabetes mellitus tipo 2) (15) y la transmisión del impulso nervioso (16).
Interacción con nutrientes
Cobre
Consumir grandes cantidades de zinc (50 mg/día o más) por un período de semanas puede interferir en la biodisponibilidad del cobre. Las ingestas elevadas de zinc inducen la síntesis intestinal de una proteína que se une al cobre denominada metalotioneína (véase el artículo sobre Cobre). La metalotioneína atrapa al cobre dentro de las células intestinales y evita su absorción sistémica (véase Enfermedad de Wilson). Las ingestas habituales de zinc no alteran la absorción de cobre, y las ingestas elevadas de cobre no afectan la absorción de zinc (17).
Hierro
El hierro y el zinc compiten por las vías de absorción (18). Los niveles de hierro suplementario (38-65 mg/día de hierro elemental) pero no dietético pueden disminuir la absorción de zinc (18, 19). Esta interacción es preocupante en el manejo de la suplementación con hierro durante el embarazo y la lactancia y ha llevado a algunos expertos a recomendar suplementos de zinc para mujeres embarazadas y lactantes que toman suplementos de hierro (20, 21). No se ha demostrado que la fortificación de alimentos con hierro afecte negativamente la absorción de zinc (22). En un estudio controlado con placebo, la suplementación con zinc (10 mg/día) durante tres meses en niños de ocho a nueve años disminuyeron significativamente las concentraciones séricas de hierro, pero no hasta el punto de causar anemia (23). Estudios aleatorios controlados adicionales informaron un empeoramiento del estatis nutricional del hierro con la administración crónica de suplementos de zinc (24, 25).
Calcio
Los altos niveles de calcio dietético perjudican la absorción de zinc en animales, pero no está claro si esto ocurre en humanos (17). Un estudio mostró que el aumento de la ingesta de calcio de las mujeres posmenopáusicas en 890 mg/día en forma de leche o fosfato de calcio (ingesta total de calcio, 1,360 mg/día) redujeron la absorción de zinc y el equilibrio de zinc en mujeres posmenopáusicas (26). Sin embargo, otro estudio encontró que aumentar la ingesta de calcio de las adolescentes en 1,000 mg/día en forma de malato de citrato de calcio (ingesta total de calcio, 1,667 mg/día) no afectó la absorción o el equilibrio de zinc (27). El calcio en combinación con el fitato podría afectar la absorción de zinc, lo que sería particularmente relevante para las personas que con frecuencia consumen tortillas hechas con cal (es decir, óxido de calcio). Un estudio en 10 mujeres sanas (rango de edad, 21-47 años) encontró que la ingesta alta de calcio dietético (~1,800 mg/día) no perjudicaba la absorción de zinc independientemente del contenido de fitato en la dieta (28). Para obtener más información sobre el fitato, ver Fuentes alimenticias.
Folato
La biodisponibilidad del folato dietético (vitamina B9) aumenta por la acción de una enzima dependiente de zinc. En consecuencia, algunos estudios encontraron que la baja ingesta de zinc disminuyó la absorción de folato. También se sugirió que la suplementación con ácido fólico — la forma sintética de ácido fólico — podría afectar la utilización de zinc en individuos con un estatus marginal de zinc (17, 29). Sin embargo, un estudio informó que la suplementación con una dosis relativamente alta de ácido fólico (800 µg/día) durante 25 días no alteró la absorción o el estatus del zinc en un grupo de estudiantes que fueron alimentados con una dieta baja en zinc (3.5 mg/día) (30).
Vitamina A
El zinc y la vitamina A interactúan de varias maneras. El zinc es un componente de la proteína de unión al retinol, una proteína necesaria para transportar la vitamina A en la sangre. El zinc también se requiere para la enzima que convierte el retinol (vitamina A) en retinal. Esta última forma de vitamina A es necesaria para la síntesis de rodopsina, una proteína en el ojo que absorbe la luz y, por lo tanto, participa en la adaptación a la oscuridad. La deficiencia de zinc se ha asociado con una disminución de la liberación de vitamina A del hígado, lo que puede contribuir a los síntomas de ceguera nocturna que se observan con la deficiencia de zinc (31, 32).
Deficiencia
Deficiencia severa de zinc
Gran parte de lo que se sabe sobre la deficiencia severa de zinc se deriva del estudio de individuos nacidos con acrodermatitis enteropática, un trastorno genético resultante de la absorción y el transporte deteriorados de zinc (33). Los síntomas de la deficiencia severa de zinc incluyen la desaceleración o el cese del crecimiento y el desarrollo, maduración sexual retrasada, erupciones cutáneas características, diarrea crónica y grave, deficiencias del sistema inmunitario, cicatrización de heridas deteriorada, disminución del apetito, sensación de sabor alterada, ceguera nocturna, hinchazón y opacamiento de la córnea, y trastornos del comportamiento. Antes de que se conociera la causa de la acrodermatitis enteropática, los pacientes generalmente morían en la infancia. La terapia oral con zinc produce la remisión completa de los síntomas, aunque debe mantenerse indefinidamente en individuos con el trastorno genético (33, 34).
Deficiencia leve de zinc
Ahora se reconoce que la deficiencia leve de zinc contribuye a una serie de problemas de salud, especialmente comunes en niños que viven en países de bajos recursos. Se estima que 2,000 millones de personas en todo el mundo se ven afectadas por la deficiencia de zinc dietético (3). La falta de un indicador sensible y específico de la deficiencia marginal de zinc dificulta el estudio científico de sus implicaciones para la salud (8). Sin embargo, los ensayos controlados de la suplementación moderada de zinc han demostrado que la deficiencia marginal de zinc contribuye al deterioro del desarrollo físico y neuropsicológico y al aumento de la susceptibilidad a infecciones potencialmente mortales en niños pequeños (34). De hecho, se ha estimado que la deficiencia de zinc causa más de 450,000 muertes al año en niños menores de cinco años, lo que representa el 4.4% de las muertes infantiles mundiales (35). Para una discusión más detallada de la relación de la deficiencia de zinc con los problemas de salud, véase la sección de Prevención de Enfermedades.
En los países industrializados, es poco probable que la deficiencia de zinc dietético cause deficiencia severa de zinc en individuos sin algún trastorno genético, malabsorción de zinc o condiciones de mayor pérdida de zinc, como quemaduras severas o diarrea prolongada. También se ha informado de deficiencia severa de zinc en individuos sometidos a nutrición parenteral total sin zinc, en aquellos que abusan del alcohol, y en aquellos que toman ciertos medicamentos como la penicilamina (ver Interacción con drogas/fármacos) (36).
Individuos en riesgo de deficiencia de zinc (6, 36-38):
- Los bebés prematuros y de bajo peso al nacer
- Los bebés mayores lactantes y niños pequeños con una ingesta inadecuada de alimentos complementarios ricos en zinc
- Niños y adolescentes
- Mujeres embarazadas y en lactancia (amamantando), especialmente adolescentes
- Pacientes que reciben nutrición parenteral total (alimentación intravenosa)
- Individuos con malnutrición, incluyendo a aquellos con malnutrición proteíno-energética y anorexia nerviosa
- Individuos con diarrea persistente o severa
- Individuos con síndromes de malabsorción, incluyendo enfermedad celíaca y síndrome de intestino corto
- Individuos con enfermedad inflamatorias del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
- Individuos con enfermedad hepática alcohólica con una mayor excreción de zinc urinario y bajos niveles hepáticos de zinc
- Individuos con enfermedad crónica renal
- Individuos con anemia de células falciformes
- Las personas que usan medicamentos que disminuyen la absorción de zinc intestinal, aumentan la excreción de zinc, o menoscaben la utilización de zinc (véase Interacción con drogas/fármacos)
- Adultos mayores (mayores de 65 años)
- Vegetarianos estrictos: La necesidad de zinc dietético podría ser hasta un 50% más alta para los vegetarianos estrictos cuya alimento básico principal son granos y legumbres, debido a que los altos niveles de ácido fítico en estos alimentos disminuyen la absorción de zinc (véase Fuentes alimenticias) (29).
Biomarcadores del estatus de zinc
Actualmente, no hay un marcador biológico sensible y específico para detectar la deficiencia de zinc en los seres humanos. Las concentraciones bajas de zinc en plasma o suero se usan típicamente como indicadores del estatus del zinc en poblaciones y en estudios de intervención, pero tienen una serie de limitaciones, incluida la falta de sensibilidad para detectar deficiencia marginal de zinc, variaciones diurnas, y confusión por inflamación, estrés, y hormonas (38, 39).
La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)
La ingesta diaria recomendada (IDR) de zinc se enumera por género y grupo de edad en la Tabla 1. Los bebés, niños, adolescentes, y mujeres embarazadas y lactantes tienen un mayor riesgo de deficiencia de zinc. Dado que no se dispone fácilmente de un indicador sensible del estatus nutricional del zinc, la IDR para el zinc se basa en varios indicadores diferentes del estatus nutricional del zinc y representa la ingesta diaria que probablemente prevenga la deficiencia en casi todos los individuos en un grupo específico de edad y género (29).
| Etapa de la Vida | Edad | Machos (mg/día) | Hembras (mg/día) |
|---|---|---|---|
| Infantes | 0-6 meses | 2 (IA) | 2 (IA) |
| Infantes | 7-12 meses | 3 | 3 |
| Niños | 1-3 años | 3 | 3 |
| Niños | 4-8 años | 5 | 5 |
| Niños | 9-13 años | 8 | 8 |
| Adolescentes | 14-18 años | 11 | 9 |
| Adultos | 19 años y más | 11 | 8 |
| Embarazo | 18 años o menos | - | 12 |
| Embarazo | 19 años y más | - | 11 |
| Período de lactancia | 18 años o menos | - | 13 |
| Período de lactancia | 19 años y más | - | 12 |
Prevención de Enfermedades o Condiciones Relacionadas a la Deficiencia de Zinc
Complicaciones del embarazo y resultados adversos del embarazo
Las estimaciones basadas en el suministro nacional de alimentos indican que la ingesta dietética de zinc es probablemente inadecuada en la mayoría de los países de ingresos bajos y medianos, especialmente en África subsahariana y Asia meridional (40). El estatus inadecuado de zinc durante el embarazo interfiere con el desarrollo fetal, y los recién nacidos prematuros de madres con deficiencia de zinc sufren retraso en el crecimiento y dermatitis y corren el riesgo de infecciones, enterocolitis necrotizante, enfermedad pulmonar crónica, y retinopatía del prematuro (4). La deficiencia materna de zinc también se ha asociado con una serie de complicaciones del embarazo y malos resultados. Un reciente estudio de caso y control realizado en un hospital iraní informó mayores probabilidades de malformaciones congénitas en recién nacidos de madres con bajas concentraciones séricas de zinc durante el último mes de embarazo (41). Una revisión de 2016 de 64 estudios observacionales encontró una relación inversa entre el estatus materno de zinc y la gravedad de la preeclampsia, así como entre la ingesta materna de zinc y el riesgo de recién nacidos con bajo peso al nacer (42). No hubo asociaciones aparentes entre el estatus materno de zinc y el riesgo de diabetes mellitus gestacional y parto prematuro. Sin embargo, las conclusiones de este análisis se vieron limitadas por el hecho de que la mayoría de los estudios observacionales se realizaron en mujeres de poblaciones que no estaban en riesgo de deficiencia de zinc (42).
Hasta la fecha, la evidencia disponible de los ensayos de intervención materna de zinc realizados en todo el mundo no respalda la recomendación de la suplementación de zinc de rutina durante el embarazo. Una revisión sistemática de 2015 y un meta-análisis de 21 ensayos aleatorios controlados en más de 17,000 mujeres y sus bebés encontraron una reducción del 14% en los partos prematuros con suplementos de zinc durante el embarazo, principalmente en mujeres de bajos ingresos (43). Sin embargo, este análisis no encontró suplementos de zinc para beneficiar otros indicadores de la salud materna o infantil, incluidos la muerte fetal o neonatal, el bajo peso al nacer, la edad gestacional pequeña, y la hipertensión inducida por el embarazo. Tampoco hubo efecto del zinc suplementario en la hemorragia posparto, las infecciones maternas, las malformaciones congénitas, y los resultados del desarrollo infantil (43). Una revisión reciente de 17 ensayos (de los cuales 15 se realizaron en países de bajos y medianos ingresos) encontró que la suplementación materna con múltiples micronutrientes (que incluyen, entre otros, zinc, hierro, y ácido fólico) redujo el riesgo de parto de recién nacidos con bajo peso y lactantes pequeños para la edad de gestación en comparación con el hierro suplementario con o sin ácido fólico (44). Si bien la suplementación con micronutrientes múltiples probablemente beneficiaría a las mujeres embarazadas con deficiencias de micronutrientes coexistentes en países de bajos y medianos ingresos, no hay evidencia para recomendar suplementación con zinc aisladamente en mujeres embarazadas de cualquier entorno (43, 45).
Deterioro del crecimiento y desarrollo
Retraso del crecimiento
Los retrasos significativos en el crecimiento lineal y el aumento de peso, conocidos como retraso del crecimiento o falta de crecimiento, son características comunes de la deficiencia leve de zinc en los niños. En las décadas de 1970 y 1980, se llevaron a cabo varios estudios aleatorios, controlados con placebo, en Denver, Colorado de suplementos de zinc en niños pequeños con retrasos significativos en el crecimiento. La suplementación moderada de zinc (5.7 mg/día) dio como resultado un aumento en las tasas de crecimiento en comparación con el placebo (46). Varios meta-análisis de datos de crecimiento de ensayos de intervención de zinc han confirmado la ocurrencia generalizada de deficiencia de zinc limitante del crecimiento en niños pequeños, especialmente en países de bajos y medianos ingresos (47-49). Una revisión sistemática y un meta-análisis de 2018 identificaron 54 ensayos que examinaron el impacto de los suplementos de zinc durante la infancia (en promedio, 7.6 mg/día durante 30.9 semanas) o en la infancia (en promedio, 8.5 mg/día durante 38.9 semanas) en las mediciones antropométricas en niños (50). Hubo evidencia de un efecto positivo del zinc suplementario en la estatura, peso y el puntaje Z peso/edad (WAZ, en inglés) de niños, pero tampoco en el puntaje Z de talla/edad (HAZ, en inglés) o el puntaje Z peso/talla (WHZ, en inglés). Además, la suplementación con zinc no disminuyó los riesgos de bajo peso (WAZ <-2 desviación estándar [SD]), emaciación (WHZ <-2 SD) o retraso en el crecimiento (HAZ <-2 SD) en niños (50). Aunque los mecanismos exactos para el efecto limitante del crecimiento de la deficiencia de zinc no se conoce, la investigación indica que la disponibilidad de zinc afecta a los sistemas de señalización celular que coordinan la respuesta a la hormona reguladora del crecimiento, el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) (51).
Desarrollo mental y psicomotor retrasado en niños pequeños
Una nutrición adecuada es esencial para el crecimiento y el desarrollo del cerebro, especialmente durante los primeros 1,000 días de vida — un período crítico de desarrollo para todos los órganos y sistemas, desde la concepción hasta los 24 meses de edad (52). Los estudios en animales han establecido que la deficiencia de zinc en los primeros años de vida interfiere con desarrollo cerebral normal y funciones cognitivas (revisado en 53). Los datos sobre el efecto de la suplementación con zinc durante el embarazo en los resultados neurológicos y psicomotores de los bebés son muy limitados. En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo en mujeres afroamericanas, la suplementación materna diaria con 25 mg de zinc de aproximadamente 19 semanas de gestación no tuvo efecto en los puntajes de las pruebas de desarrollo neurológico en sus hijos a los cinco años de edad (54).
Varios estudios han informado sobre el efecto de la suplementación de zinc postnatal en el desarrollo mental y motor. Dos ensayos aleatorios controlados tempranos, uno realizado en India y el otro en Guatemala, sugirieron que la suplementación postnatal con 10 mg/día de zinc resultó en que los niños pequeños fueran más vigorosos (55) y funcionalmente activos (56). En un ensayo realizado en recién nacidos brasileños de bajos ingresos familias y con un peso de entre 1,500 g y 2,499 g al nacer, ni la suplementación con zinc durante ocho semanas con 1 mg/día o 5 mg/día mejoró el desarrollo mental y psicomotor a los 6 o 12 meses de edad en comparación con un placebo y se evaluó utilizando las escalas de Bayley del desarrollo infantil (BSID, en inglés) para el Índice de Desarrollo Mental (IDM) y el Índice de Desarrollo Psicomotor (IDP) (57). Además, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego en recién nacidos chilenos (pesos al nacer >2,300 g) de familias de bajos ingresos no reportó ningún efecto de la suplementación con zinc (5 mg/día) en los índices de desarrollo mental y psicomotor a los 6 y 12 meses (58). Otros dos ensayos encontraron que el zinc suplementario no logró mejorar el IDM o IDP a los 12 meses de edad cuando se administró zinc (10 mg/día) a bebés de seis meses durante seis meses (59) o al final de la intervención en niños pequeños de 12-18 meses cuando se administró zinc (30 mg/día) durante cuatro meses (60). Una revisión Cochrane de 2012 de ocho ensayos clínicos no encontró evidencia de que la administración de suplementos de zinc postnatal mejoró el desarrollo mental o motor de bebés y niños de poblaciones con un estatus de zinc presumiblemente inadecuado (61).
Función del sistema inmunitario deteriorada
La ingesta adecuada de zinc es esencial para mantener la integridad del sistema inmunitario (62), específicamente para el desarrollo normal y la función de las células que median las respuestas inmunes innatas (neutrófilos, macrófagos, y células natural killer) y adaptativas (linfocitos-B y linfocitos-T) (63). Debido a que los patógenos también requieren que el zinc prospere e invada, un mecanismo de defensa antimicrobiano bien establecido en el cuerpo secuestra el zinc libre de los microbios (64). Otro mecanismo opuesto consiste en intoxicar los microbios intracelulares dentro de los macrófagos con exceso de zinc (65). A través del debilitamiento innato y respuestas inmunes adaptables, la deficiencia de zinc disminuye la capacidad del cuerpo para combatir los patógenos (63, 64). Como consecuencia, las personas con deficiencia de zinc experimentan una mayor susceptibilidad a una variedad de agentes infecciosos (66).
Mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas en niños
Diarrea: el zinc promueve la resistencia de la mucosa a las infecciones al apoyar la actividad de las células inmunes y la producción de anticuerpos contra los patógenos invasores (63, 64, 67). Por lo tanto, una deficiencia de zinc aumenta la susceptibilidad a las infecciones intestinales y constituye un importante contribuyente a las enfermedades diarreicas en niños (66). A su vez, la diarrea persistente contribuye a la deficiencia de zinc y la desnutrición (66). Investigaciones indican que la deficiencia de zinc también puede potenciar los efectos de las toxinas producidas por bacterias que causan diarrea como E. coli (68). Se estima que las enfermedades diarreicas son responsables de muertes anuales de alrededor de 500,000 niños menores de cinco años en países de ingresos bajos y medianos (69). Se ha demostrado que la administración de suplementos de zinc en combinación con la terapia de rehidratación oral reduce significativamente la duración y la gravedad de la diarrea infantil aguda y persistente y aumenta la supervivencia en una serie de ensayos aleatorios controlados (70). Un meta-análisis de 2016 de ensayos aleatorios controlados encontraron que la suplementación con zinc redujo la duración de la diarrea aguda en un día en niños >6 meses que presentaron signos de desnutrición (5 ensayos; 419 niños) (71). Sin embargo, había poca evidencia que sugiriera que el zinc podría ser tan eficaz para disminuir la duración de los episodios diarreicos agudos en niños <6 meses y en niños bien alimentados >6 meses. La administración de suplementos de zinc también disminuyó la duración de la diarrea persistente en niños en más de medio día (5 ensayos; 529 niños) (71).
La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) actualmente recomiendan suplementar a los niños pequeños con 10 a 20 mg/día de zinc como parte del tratamiento para los episodios diarreicos agudos y prevenir episodios adicionales en los dos o tres meses. después de la suplementación con zinc (72).
Neumonía: La neumonía — causada por infecciones virales o bacterianas del tracto respiratorio inferior (LRTI, por sus siglas en inglés) — representa casi 1 millón de muertes anuales en niños, principalmente en países de ingresos bajos y medianos (69). Vacunas contra Haemophilus influenzae tipo B, neumococo, tos ferina, y el sarampión pueden ayudar a prevenir la neumonía (73). Según un informe de la OMS de 2009 sobre los factores de riesgo de enfermedad, la deficiencia de zinc puede ser responsable del 13% de todos los casos de LRTI, principalmente neumonía y gripe, en niños menores de 5 años (74). En consecuencia, un meta-análisis de 2016 de seis ensayos encontró que la suplementación con zinc en niños menores de 5 años disminuyó el riesgo de neumonía en un 13% (75). Sin embargo, no está claro si el zinc suplementario, junto con la terapia con antibióticos, es beneficioso en el tratamiento de la neumonía. Un reciente ensayo aleatorio, controlado con placebo realizado en niños gambianos que no tenían deficiencia de zinc no mostró ningún beneficio de la suplementación con zinc (10 mg/día o 20 mg/día [dependiendo de la edad del niño] durante 7 días) administrado junto con antibióticos en el tratamiento de la neumonía severa (76). Un meta-análisis de 2018 de cinco ensayos (1,822 participantes) no encontró mejora cuando se utilizó zinc como un complemento al tratamiento con antibióticos en niños con neumonía (77). Sin embargo, hubo evidencia de que el zinc suplementario disminuyó el riesgo de mortalidad relacionada con la neumonía (3 ensayos; 1,318 participantes) (77).
Malaria: Los primeros estudios han indicado que la suplementación con zinc puede reducir la incidencia de ataques clínicos de malaria en niños (78). Un ensayo controlado con placebo en niños en edad preescolar en Papúa Nueva Guinea encontró que la suplementación con zinc disminuyó la frecuencia de asistencia al centro de salud debido a la malaria de Plasmodium falciparum en un 38% (79). Además, el número de episodios de malaria acompañados de altas concentraciones de parásitos circulantes se redujo en un 68%, lo que sugiere que la suplementación con zinc puede ser beneficiosa para prevenir episodios más graves de malaria. Sin embargo, un ensayo de seis meses en más de 700 niños de África occidental no encontró ninguna diferencia en la frecuencia o gravedad de los episodios de malaria entre los niños suplementados con zinc y los que recibieron un placebo (80). Otro ensayo aleatorio controlado informó que los suplementos de zinc no beneficiaron niños en edad preescolar con malaria aguda, y no complicada (81). También hay poca evidencia que sugiera que la suplementación con zinc podría reducir el riesgo de mortalidad relacionada con la malaria en niños (82). En la actualidad, no hay evidencia suficiente para sugerir un tratamiento profiláctico y/o terapéutico papel del zinc suplementario en el tratamiento de la malaria infantil (48). Un ensayo aleatorizado reciente controlado con placebo no proporcionó evidencia clara de un efecto protector del zinc (25 mg/día) administrado a mujeres de Tanzania durante su primer trimestre de gestación hasta el parto sobre el riesgo de infección por malaria placentaria (83).
Deterioro relacionado con la edad en la función inmune
El estatus inadecuado de zinc en sujetos de edad avanzada no es infrecuente y se cree que exacerba la disminución de la función inmune relacionada con la edad (84). En un estudio, las bajas concentraciones séricas de zinc en los residentes de hogares de ancianos se asociaron con un mayor riesgo de neumonía y relacionado a neumonía y mortalidad por todas las causas (85). Los ensayos que examinan los efectos de la suplementación con zinc en la función inmune en adultos de mediana edad y ancianos han arrojado resultados mixtos (revisado en 86). Algunos estudios mostraron efectos mixtos o ningún efecto de la suplementación con zinc en los parámetros de la función inmune (87-89). Sin embargo, se descubrió que la administración de suplementos de zinc tiene un impacto positivo en ciertos aspectos de la función inmune que se ven afectados por la deficiencia de zinc, como la disminución de la función de las células T (un tipo de linfocito) (90). Por ejemplo, un estudio aleatorio, controlado con placebo en adultos mayores de 65 años encontró que la suplementación con zinc (25 mg/día) durante tres meses aumentó las concentraciones en la sangre de células T colaboradoras y células T citotóxicas (91). Además, un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 101 adultos mayores (de 50 a 70 años) con concentraciones normales de zinc en la sangre mostraron que la administración de suplementos de zinc a 15 mg/día durante seis meses mejoró la proporción de células T colaboradoras/células T citotóxicas, que tiende a disminuir con la edad y es un predictor de supervivencia (92). Sin embargo, el estudio también sugirió que una dosis de 30 mg/día de zinc podría reducir la cantidad de linfocitos-B, que juegan un papel central en la inmunidad humoral. Además, la suplementación con zinc no tuvo efecto sobre varios parámetros inmunes, incluidos los marcadores de inflamación, las medidas de capacidad fagocítica de granulocitos y monocitos, o la producción de citocinas por monocitos activados (92).
Un ensayo más reciente examinó el efecto de la suplementación diaria con múltiples micronutrientes, incluidos 5 mg o 30 mg de zinc durante tres meses, sobre el estado del zinc y los marcadores de la función inmune en participantes ancianos institucionalizados (edad media, >80 años) con bajas concentraciones séricas de zinc (93). El estatus de zinc mejoró con la dosis de 30 mg/día, pero no con 5 mg/día — pero las personas con más deficiencia de zinc no lograron alcanzar las concentraciones séricas normales de zinc dentro del período de intervención. El número de células T circulantes también aumentó significativamente en aquellos que tomaron el suplemento de micronutrientes con la dosis más alta versus baja de zinc (93).
Se requiere más investigación antes de que se pueda recomendar la administración de suplementos de zinc a los adultos mayores, especialmente a aquellos sin síntomas de disminución de inmunidad. No obstante, la alta prevalencia de deficiencia de zinc entre los adultos mayores institucionalizados debe abordarse y probablemente mejoraría el rendimiento de sus sistemas inmunes (86).
Diabetes mellitus tipo 2
Existe una estrecha relación entre el zinc y la acción de la insulina. Específicamente, en las células β pancreáticas, el zinc está involucrado en la síntesis de insulina y el almacenamiento en vesículas secretoras. El zinc se libera con la hormona cuando aumentan las concentraciones de glucosa en la sangre (15). También se entiende que el zinc estimula la absorción y el metabolismo de la glucosa por los tejidos sensibles a la insulina al activar la vía de señalización de insulina intracelular (94). Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen SLC30A8 (miembro 8 de la familia 30 de portadores de solutos), que codifica un transportador de zinc que se localiza junto con la insulina en las células β, se ha asociado con mayores riesgos de diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 (95), aunque se descubrió que el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 se redujo con variantes raras de truncamiento de proteínas del gen (96). El primer estudio de cohorte prospectivo para examinar el riesgo de diabetes tipo 2 en relación con la ingesta de zinc — el Estudio de Salud de Enfermeras (NHS) — siguió a 82,297 enfermeras registradas en EE.UU. durante 24 años. El análisis de datos mostró un riesgo 8% menor de diabetes tipo 2 con la ingesta más alta versus más baja de zinc dietético (valores medios, 11.8 mg/día versus 4.9 mg/día) (97). Este hallazgo fue consistente con el resultado del Estudio Longitudinal Australiano sobre la salud de la mujer (ALSWH) que inscribió a 8,921 mujeres durante seis años y mostró un riesgo 50% menor de diabetes con la ingesta más alta versus más baja de zinc dietético ajustado por energía (98). Tanto los estudios NHS como ALSWH también reportaron un riesgo reducido de diabetes con relaciones mayores versus relaciones más bajas de zinc a hierro hemo dietético (97, 98), aunque la importancia no está clara ya que se sabe que el hierro no hemo, en lugar del hierro hemo, interfiere con la absorción de zinc dietético (véase Interacción con nutrientes). El hierro hemo puede ser un indicador del consumo de carne roja, que se ha asociado positivamente con el riesgo de diabetes tipo 2 (99). Sin embargo, otros dos estudios de cohorte prospectivos: el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis (MESA; 4,982 participantes) y el Estudio de Dieta y Salud (232,007 participantes) de los Institutos Nacionales de la Asociación Estadounidense de Jubilados (NIH-AARP) — no pudo encontrar evidencia de una asociación entre la ingesta de zinc y el riesgo de diabetes tipo 2 (100, 101). Otro estudio de cohorte prospectivo reciente, la dieta Malmo y el estudio de Cáncer en 26,132 participantes suecos de mediana edad seguidos durante 19 años, encontró un mayor riesgo de diabetes con una mayor ingesta de zinc dietético y un menor riesgo de diabetes en los usuarios de suplementos de zinc (en comparación con los no usuarios) y en aquellos con una mayor proporción de ingesta de zinc a hierro (102). Los autores reportaron una asociación inversa más fuerte entre la proporción de ingesta de zinc a hierro y el riesgo de diabetes entre los participantes obesos que portaban un genotipo SLC30A8 específico (102).
Los resultados de algunos estudios de intervención a corto plazo sugieren que los suplementos de zinc pueden mejorar el manejo de la glucosa en sujetos con prediabetes. Una revisión sistemática de 2015 identificó tres ensayos cortos (de 4 a 12 semanas) realizados en adultos con prediabetes y encontró poca evidencia de una mejora en la resistencia a la insulina con suplementos de zinc (103). Sin embargo, un ensayo aleatorizado, y controlado con placebo de 2016 en 55 bangladesíes con prediabetes mostró que la suplementación diaria con sulfato de zinc (30 mg/día durante 6 meses) mejoró la glucosa en la sangre en ayunas, así como las medidas de la función de las células β y la sensibilidad a la insulina (104). Observaciones similares se realizaron en otro ensayo reciente en 100 individuos de Sri Lanka para recibir, de manera aleatoria, suplementación con zinc diaria (20 mg de zinc elemental) o un placebo durante un año (105). El zinc suplementario mejoró el estatus del zinc y las medidas de control glucémico (105). Se necesitan estudios a gran escala, y a largo plazo para proporcionar conclusiones definitivas sobre el beneficio potencial de la suplementación con zinc en sujetos con riesgo de diabetes tipo 2.
Tratamiento de Enfermedad
Las dosis de zinc suplementario en muchos de los ensayos clínicos mencionados a continuación excedieron el nivel máximo de ingesta tolerable (NM). Tal alto consumo de zinc suplementario puede conducir a efectos adversos para la salud con el uso prolongado (véase Seguridad).
Enfermedad de Wilson
La proteína, ATP7B, es responsable de la excreción de cobre hepático en el tracto biliar, y su deterioro en la enfermedad de Wilson resulta en una mayor concentración de cobre 'libre' (es decir, no unido a la proteína portadora de cobre, ceruloplasmina) en la sangre, una mayor excreción de cobre en la orina (hipercupriuria), la deposición de cobre en parte de la córnea (formando anillos de Kayser-Fleischer), y la acumulación de cobre en el hígado y el cerebro (106). Esta condición hereditaria es progresiva y mortal sin tratamiento. El estándar de atención para pacientes sintomáticos generalmente incluye una fase inicial (alrededor de 2 a 6 meses) de quelación de cobre con agentes como penicilamina o trientina (trietilentetramina) seguida de una terapia de mantenimiento de por vida con penicilamina y/o trientina y/o sales de zinc (107). Los pacientes que se presentan sin síntomas pueden tratarse con dosis terapéuticas de mantenimiento de un agente quelante o con zinc (108). La metalotioneína inducida por zinc en la mucosa intestinal une el cobre y evita su absorción (véase Interacción con nutrientes). Cada vez hay más pruebas que sugieren que las sales de zinc son una alternativa más segura, más barata, y eficaz a los agentes quelantes de metales — que se han asociado con un empeoramiento de los síntomas durante la fase inicial del tratamiento en algunos pacientes (109). El uso de zinc es recomendado como seguro y eficaz en pacientes pediátricos (110, 111) y adultos (112-114).
Resfriado común
Pastillas de zinc
No existe un tratamiento comprobado para el resfriado común (115). Se ha recomendado el uso de pastillas de zinc dentro de las 24 horas posteriores a la aparición de los síntomas del resfriado, y la ingesta continua cada dos o tres horas mientras se está despierto hasta que los síntomas desaparezcan, para reducir la duración del resfriado común (116). Varios ensayos clínicos que examinan el efecto del zinc se han publicado hasta la fecha. Una revisión sistemática y un meta-análisis de 2012 de 13 ensayos aleatorios controlados reportó que la suplementación con zinc en forma de pastillas o jarabe acortó la duración de los síntomas del resfriado, pero hubo una heterogeneidad significativa (efectos inconsistentes en los estudios incluidos) para los resultados primarios (117). Una revisión Cochrane de 2013 confirmó que el zinc oral administrado dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas podría reducir la duración de los síntomas del resfriado (14 ensayos, 1,656 participantes) (118). Los análisis de subgrupos también sugirieron que el zinc oral fue efectivo independientemente de la edad de los participantes (niños o adultos) y el tipo de formulación de zinc (pastillas de gluconato/acetato o jarabe de sulfato). Además, se observaron efectos beneficiosos sobre la duración del resfriado en los ensayos que proporcionaron más de 75 mg/día de zinc, pero no en los ensayos que utilizaron dosis más bajas. El análisis agrupado de cinco ensayos no encontró evidencia de un efecto del zinc oral sobre la gravedad de los síntomas del resfriado. El análisis de los resultados de los ensayos secundarios sugirió una resolución más rápida de los síntomas específicos del resfriado (tos, congestión nasal, drenaje nasal, dolor de garganta) y una menor proporción de participantes que presentaban síntomas del resfriado después de siete días de tratamiento en participantes suplementados con zinc versus placebo (118).
Los hallazgos inconsistentes entre los ensayos se han atribuido en parte a diferentes cantidades de zinc liberado de varias formas utilizadas en las pastillas (particularmente acetato de zinc y gluconato de zinc) (119, 120). Se ha argumentado que el sabor desagradable de los complejos formadores de gluconato de zinc con carbohidratos condujo a un cumplimiento deficiente, lo que explica los resultados negativos de los ensayos (119, 121). Sin embargo, cuando recientemente se realizó un meta-análisis sobre los resultados de siete ensayos (575 participantes) que emplearon pastillas de zinc a dosis >75 mg/día, no hubo evidencia de una diferencia en la eficacia observada entre los ensayos que utilizaron acetato de zinc (3 ensayos) o gluconato de zinc (4 ensayos) (122).
Con numerosos ensayos y meta-análisis bien controlados, la eficacia de las pastillas o jarabe de zinc en el tratamiento de los síntomas del resfriado común ya no es cuestionable. Un meta-análisis de siete ensayos informó recientemente una reducción del 33% en la duración de los síntomas del resfriado con la ingesta de pastillas de zinc (>75 mg/día de zinc elemental) (122). Sin embargo, se descubrió que muchas formulaciones de zinc suplementarias de venta libre liberan iones de zinc cero (es decir, la forma biológicamente activa de zinc) o que contienen aditivos (p. ej., magnesio, ciertos aminoácidos, ácido cítrico) que cancelan el beneficio del zinc o empeoran los síntomas del resfriado (119).
Finalmente, aunque tomar pastillas de zinc para un resfriado cada dos o tres horas mientras se está despierto resultará en ingestas diarias de zinc muy por encima del nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de 40 mg/día para adultos (véase Seguridad), el uso de zinc a diario dosis de 50 a 180 mg durante una o dos semanas no han dado lugar a efectos secundarios graves (117). El mal gusto y las náuseas fueron los efectos adversos más frecuentes informados en los ensayos terapéuticos (117). El uso de pastillas de zinc durante períodos prolongados (p. ej., 6-8 semanas) es probable que resulte en deficiencia de cobre (véase Interacción con nutrientes y Seguridad).
Zinc intranasal (geles nasales de zinc y aerosoles nasales)
Las preparaciones intranasales de zinc, diseñadas para aplicarse directamente al epitelio nasal (células que recubren las fosas nasales), se comercializan como remedios de venta libre para el resfriado. Mientras que dos ensayos controlados con placebo encontraron que el gluconato de zinc intranasal acortó moderadamente la duración de los síntomas del resfriado (123, 124), otro encontró que el zinc intranasal no era beneficioso (125). El análisis agrupado de estos tres ensayos no mostró ningún beneficio general del zinc intranasal en el riesgo de seguir experimentando síntomas de resfriado para el día 3 (126). Se ha propuesto la existencia de un circuito eléctrico biológicamente cerrado (BCEC) boca-nariz para explicar la eficacia del suministro de zinc oral en lugar de intranasal (119). Específicamente, se sugiere que el interior de la nariz repele el zinc iónico (Zn2+) de tal manera que el zinc iónico administrado por pastillas para la garganta y que migran de la boca a la nariz son más efectivos contra la infección por rinovirus que los que se administran directamente en la nariz (119). Son motivo de grave preocupación los reportes de casos de individuos que experimentan pérdida del sentido del olfato (anosmia) después de usar zinc intranasal como remedio para el resfriado (127). Dado que la anosmia asociada con zinc puede ser irreversible, se deben evitar las preparaciones intranasales de zinc.
La degeneración macular relacionada con la edad
La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad degenerativa de la mácula y una de las principales causas de ceguera en personas mayores de 65 años en los EE.UU. (128). La mácula es la porción de la retina en la parte posterior del ojo involucrada con la visión central. Se hipotetiza que el zinc juega un papel en el desarrollo de la DMAE por varias razones: (1) el zinc se encuentra en altas concentraciones en la parte de la retina afectada por la DMAE, (2) se ha demostrado que el contenido de zinc en la retina disminuye con la edad, y (3) se ha demostrado que las actividades de algunas enzimas retinianas dependientes de zinc disminuyen con la edad. Hasta la fecha, los estudios de cohorte prospectivos han mostrado evidencia limitada que sugiere una asociación entre el consumo de zinc dietético y la incidencia de DMAE (129-131).
Sin embargo, un ensayo aleatorio controlado temprano suscitó interés cuando descubrió que 200 mg/día de sulfato de zinc (81 mg/día de zinc elemental) durante dos años limitaron la pérdida de visión en pacientes con DMAE (132). Sin embargo, un ensayo posterior que utilizó la misma dosis y duración no encontró beneficios para los pacientes con una forma más avanzada de DMAE en un ojo (133). Los ensayos pequeños generalmente no reportaron un efecto protector de la suplementación con vitaminas y minerales en la DMAE (134, 135). Sin embargo, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 74 pacientes con DMAE informó que la suplementación con 50 mg/día de monocisteína de zinc durante seis meses mejoró las medidas de la función macular, incluida la agudeza visual, la sensibilidad al contraste, y la fotorecuperación (136). Un gran ensayo aleatorizado, controlado con placebo de suplementos diarios con antioxidantes (500 mg de vitamina C, 400 UI de vitamina E y 15 mg de β-caroteno) y altas dosis de zinc (80 mg de zinc como óxido de zinc y 2 mg de cobre como óxido cúprico) — Estudio sobre Enfermedad de los Ojos Relacionada con la Edad (AREDS) — descubrió que la administración de altas dosis de zinc solo o con antioxidantes combinados a individuos con signos de degeneración macular moderada a severa redujo significativamente el riesgo de desarrollar degeneración macular avanzada durante un seguimiento medio de 6.3 años (137). Un análisis de seguimiento realizado cuatro años después de la finalización del ensayo en 2001, que incluyó a casi el 85% de los participantes sobrevivientes, encontró que el beneficio de la formulación de AREDS (antioxidantes combinados más zinc) había persistido (138). De hecho, las probabilidades de desarrollar DMAE tardía, especialmente DMAE neovascular, fue menor tanto en los participantes con bajo riesgo de desarrollar DMAE como en aquellos que estaban en riesgo y recomendaron continuar tomando la formulación de AREDS después de que finalizó el ensayo. Sin embargo, no hubo efecto de la formulación de AREDS sobre el riesgo de desarrollar atrofia geográfica central (138). Otro ensayo, AREDS2, examinó el efecto de una formulación de AREDS sin β-caroteno y/o que contiene 25 mg en lugar de 80 mg de zinc (139). El ensayo no mostró diferencias aparentes en el riesgo de desarrollar DMAE avanzada con el uso de formulaciones AREDS que contienen 25 mg u 80 mg de zinc y/o β-caroteno (140). Un meta-análisis reciente de cinco ensayos (incluido el estudio AREDS original) confirmó el efecto protector del zinc suplementario contra la DMAE neovascular y avanzada (141).
En conclusión, la formulación de AREDS que combina antioxidantes y zinc (25 mg u 80 mg) puede retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con DMAE. Se aconseja a los pacientes, especialmente a los fumadores y aquellos con enfermedad vascular, que discutan con su médico los beneficios frente a los daños potenciales que podrían estar asociados con el uso a largo plazo de altas dosis de vitaminas antioxidantes y carotenoides (141).
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo 2
El control glucémico deficiente y la micción frecuente en pacientes con diabetes mellitus pueden estar impulsando la pérdida urinaria de zinc y contribuir a la deficiencia marginal de zinc (142, 143). Sin embargo, debido al papel del zinc en la función de las células β y la acción de la insulina (véase Prevención de Enfermedades), varios ensayos aleatorios controlados han examinado si la suplementación con zinc (solo o con otros minerales y vitaminas) podría desempeñar un papel en el control de la diabetes, especialmente al mejorar el control glucémico en personas con diabetes tipo 2 (15). De los 12 ensayos que midieron los estatus basales de zinc de los participantes al inicio del estudio, la suplementación con zinc (20-240 mg/día) durante 4 a 16 semanas mejoró la glucosa en sangre en ayunas en pacientes que presentaron deficiencia de zinc (6 estudios). El zinc suplementario también redujo la proporción de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en dos ensayos realizados en participantes con deficiencia de zinc, pero no en cuatro estudios que incluyeron participantes sin deficiencia de zinc (15). Los pacientes con diabetes tipo 2 deben asegurarse de que su dieta proporcione suficiente zinc para cubrir sus necesidades, especialmente si su glucosa en sangre está mal controlada.
Diabetes mellitus gestacional
La diabetes mellitus gestacional se define como la hiperglucemia que se diagnostica por primera vez durante el embarazo. La condición se asocia con un mayor riesgo de resultados adversos del embarazo (144). Un grupo de investigadores en Irán realizó dos pequeños ensayos aleatorios, controlados con placebo para examinar el efecto de los suplementos de zinc en mujeres embarazadas con diabetes gestacional. El zinc suplementario (30 mg/día) durante seis semanas durante el embarazo mejoró el estatus del zinc, redujo la glucosa en sangre en ayunas, y mejoró la sensibilidad a la insulina en mujeres con diabetes gestacional, pero no tuvo impacto en los resultados del embarazo, incluida la necesidad de cesárea, necesidad de terapia con insulina, tamaño de nacimiento del recién nacido, y puntajes de Apgar, o incidencia de hiperbilirrubinemia (145, 146). Se informaron mejoras similares de los marcadores de control glucémico en otro ensayo controlado con placebo que aleatorizó a mujeres embarazadas con diabetes gestacional para recibir zinc (4 mg) junto con magnesio (100 mg), calcio (400 mg), y vitamina D (200 UI) dos veces al día durante seis semanas (147). También hubo alguna evidencia que sugiere que el zinc suplementario podría ayudar a corregir otros trastornos metabólicos (p. ej., perfil anormal de lípidos en sangre) asociados con la gestación diabetes (147, 148).
VIH/SIDA
El zinc suficiente es esencial para mantener la función del sistema inmune, y las personas infectadas por el VIH son particularmente susceptibles a la deficiencia de zinc. En pacientes infectados por el VIH, las bajas concentraciones séricas de zinc se han asociado con la progresión de la enfermedad y una mayor mortalidad (149, 150). En un estudio realizado en pacientes con SIDA, 45 mg/día de zinc durante un mes dieron como resultado una disminución de la incidencia de infecciones oportunistas en comparación con placebo (151). Un ensayo controlado con placebo en 231 adultos VIH positivos con bajo estatus de zinc encontró que la suplementación con zinc (12 mg/día para mujeres y 15 mg/día para hombres) durante 18 meses redujo la incidencia de falla inmunológica (definida por un recuento de CD4+ <200 células/mm3) en un 76% y la tasa de diarrea en un 60% (152). Una revisión sistemática de 2011 que identificó tres ensayos aleatorios controlados en entornos principalmente pobres en recursos concluyó que la suplementación con zinc era segura y eficaz para reducir las infecciones oportunistas en Adultos VIH positivos (153).
La evidencia de los beneficios de la suplementación con zinc en mujeres embarazadas y niños VIH positivos es muy limitada. En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en Tanzania, la administración de zinc (25 mg/día) a mujeres entre 12 y 27 semanas de gestación hasta seis meses después del parto no logró reducir la carga viral materna ni limitar transmisión infantil del VIH (154). Un ensayo controlado aleatorio con placebo de suplementos de zinc (10 mg/día durante 6 meses) en 96 niños VIH positivos (6 meses a 5 años) en Sudáfrica no mostró ningún efecto sobre el recuento de CD4+ y la carga viral (155). Hubo evidencia que mostró una disminución en la incidencia de diarrea acuosa en niños suplementados con zinc en comparación con aquellos que tomaron un placebo, pero no hubo diferencias en la incidencia de neumonía, infección del oído, o infección del tracto respiratorio superior (155). Otro ensayo en Uganda mostró que el zinc suplementario en niños con neumonía severa disminuyó efectivamente la letalidad independientemente del estatus de VIH de los niños (156). Si bien se recomienda la suplementación con zinc durante el embarazo y la lactancia en poblaciones con probabilidad de tener deficiencia de zinc (43, 71, 75), su uso en el manejo de la infección por VIH requiere más investigación (157).
Enfermedad de Alzheimer
Se ha reportado sobre homeostasis anormal de metales traza, en particular cobre y zinc, en individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer — la forma más común de demencia. Específicamente, los resultados de estudios de caso y control han mostrado concentraciones séricas de cobre más altas y concentraciones séricas de zinc más bajas en personas con enfermedad de Alzheimer en comparación con los controles cognitivamente saludables (158-160). Sobre la base de la utilización de sales de zinc en la enfermedad de Wilson, se ha propuesto que la suplementación con zinc podría mejorar el estatus de zinc y cobre y limitar el deterioro cognitivo adicional en individuos con enfermedad de Alzheimer. El uso de acetato de zinc de liberación lenta (150 mg/día durante seis meses) en un estudio aleatorio, controlado con placebo de 60 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada corrigió el bajo nivel de zinc y disminuyó el cobre 'libre' en suero (es decir, no unido a la ceruloplasmina) (161). Además, cuando un análisis post-hoc se restringió a participantes mayores de 70 años (N=29), se descubrió que la suplementación con zinc previno el deterioro de los puntajes cognitivos durante el período de prueba (161). Evidencia adicional es necesitaba confirmar si la suplementación con zinc podría desempeñar un papel en la estabilización de los déficits cognitivos en adultos mayores con demencia.
Depresión
Un análisis de datos de la encuesta de Boston Community Community Health (BACH), que incluyó a 3,708 participantes (edades, 30-79 años), reportó mayores probabilidades de síntomas de depresión en mujeres (pero no en hombres) en los cuartiles más bajos versus más altos del total (mediana valores, 8.7 mg/día frente a 26.8 mg/día) e ingestas de zinc dietético (valores medios, 7.6 mg/día frente a 13.1 mg/día) (162). La posibilidad de que el zinc pueda desempeñar un papel en la prevención o el alivio de la depresión se ha explorado en dos ensayos realizados por un grupo de investigación. Los datos de estos ensayos se analizaron siguiendo un enfoque por protocolo (es decir, restringido a los participantes que completaron los estudios). Un ensayo preliminar aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 20 sujetos (edad media, 43 años) tratados por depresión mayor mostró que la suplementación con 25 mg/día de zinc redujo los síntomas de depresión a las 6 y 12 semanas según lo evaluado por Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HDRS, en inglés) y del Inventario de Depresión de Beck (BDI, inglés) (163). Un segundo ensayo controlado con placebo en 60 participantes tratados con el antidepresivo imipramina (Tofranil; 100-200 mg/día) evaluó la respuesta terapéutica al zinc suplementario (25 mg/día) usando HDRS, BDI, escala de Clinical Global Impression (CGI) y puntuaciones de la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS, en inglés) (164). La suplementación con zinc mejoró las medidas basadas en la puntuación de la respuesta terapéutica y la remisión después de seis semanas, pero sólo cuando el análisis fue restringido a participantes resistentes a la imipramina. Sin embargo, no hubo evidencia de un efecto del zinc después de 12 semanas (164).
Sepsis neonatal
La sepsis es una condición potencialmente mortal que causa disfunción orgánica como consecuencia de la respuesta desregulada del huésped a la infección (165). La sepsis se acompaña de cambios en la homeostasis del zinc caracterizados en particular por una disminución en la concentración sérica de zinc y un aumento en la concentración de zinc en el hígado (166). Se cree que estos cambios en la distribución de zinc son parte del mecanismo de defensa de un huésped por el cual el huésped puede limitar la disponibilidad de zinc a los patógenos, así como estimular el sistema inmunológico. Dicho mecanismo se ha descrito para otros metales de transición, incluidos el hierro y el manganeso (167). Sin embargo, las concentraciones séricas más bajas de zinc en pacientes críticos con alto riesgo de insuficiencia orgánica se han asociado con episodios recurrentes de sepsis y resultados más pobres (168, 169). Una revisión sistemática de 2018 identificó cuatro ensayos que examinaron el efecto de la administración de suplementos de zinc en recién nacidos con sepsis (166). Se encontró que la administración de suplementos de zinc produce una disminución de la inflamación (170) y un mejor desarrollo neurológico (171, 172). Tres de cada cuatro ensayos que examinaron la tasa de mortalidad no mostraron ningún efecto de suplemento de zinc (170, 172, 173).
Fuentes
Fuentes alimenticias
Los mariscos, la carne de res, y otras carnes rojas son fuentes ricas de zinc; las nueces y las legumbres son fuentes vegetales relativamente buenas de zinc. La biodisponibilidad de zinc (la fracción de zinc retenida y utilizada por el cuerpo) es relativamente alta en carne, huevos, y mariscos debido a la relativa ausencia de compuestos que inhiben la absorción de zinc y la presencia de aminoácidos que contienen azufre (cisteína y metionina) que mejora la absorción de zinc. El zinc en los productos integrales y las proteínas vegetales está menos biodisponible debido a su contenido relativamente alto de fitato, que inhibe la absorción de zinc (174). La acción enzimática de la levadura reduce el nivel de fitato en los alimentos; por lo tanto, los panes integrales con levadura tienen más zinc biodisponible que los panes integrales sin levadura.
Las encuestas dietéticas nacionales en los EE.UU. estiman que la ingesta dietética promedio de zinc de alimentos naturales y fortificados es de aproximadamente 12.3 mg/día en adultos, con aproximadamente el 12% de la población adulta en riesgo de ingesta inadecuada (175). El contenido de zinc de algunos alimentos relativamente rico en zinc se enumera en la Tabla 2 en miligramos (mg). Para obtener más información sobre el contenido de nutrientes de alimentos específicos, busque en la base de datos de composición de alimentos del USDA (FoodData Central) (176).
Suplementos
Una serie de suplementos de zinc están disponibles comercialmente, incluyendo acetato de zinc, gluconato de zinc, picolinato de zinc, y sulfato de zinc. El picolinato de zinc se ha promovido como una forma más absorbible de zinc, pero hay pocos datos que respalden esta idea en humanos. El trabajo limitado en animales sugiere que la mayor absorción intestinal de picolinato de zinc puede compensarse con una mayor eliminación (29).
Seguridad
Toxicidad
Toxicidad aguda
Se han producido brotes aislados de toxicidad aguda por zinc como resultado del consumo de alimentos o bebidas contaminados con zinc liberado de envases galvanizados. Los signos de toxicidad aguda por zinc son dolor abdominal, diarrea, náuseas, y vómitos. Dosis únicas de 225 a 450 mg de zinc generalmente inducen vómitos. Se ha reportado un malestar gastrointestinal más leve a dosis de 50 a 150 mg/día de zinc suplementario. Se ha reportado de fiebre por vapores metálicos después de la inhalación de vapores de óxido de zinc. Específicamente, la sudoración profusa, la debilidad, y la respiración rápida pueden desarrollarse dentro de las ocho horas posteriores a la inhalación de óxido de zinc y persistir durante 12 a 24 horas después de que finaliza la exposición (6, 29).
Efectos adversos
La principal consecuencia del consumo a largo plazo de zinc excesivo es la deficiencia de cobre. Se ha encontrado que la ingesta total de zinc de 60 mg/día (50 mg por suplementos y 10 mg de zinc dietético) por hasta 10 semanas produce signos de deficiencia de cobre (29). También se ha reportado deficiencia de cobre después del uso crónico de cantidades excesivas de zinc que contienen cremas para dentaduras postizas (≥2 tubos por semana que contienen 17-34 mg/g de zinc) (177). Para prevenir la deficiencia de cobre, la Junta de Alimentos y Nutrición de EE.UU. estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para adultos en 40 mg/día, incluyendo zinc dietético y suplementario (Tabla 3) (29).
Zinc intranasal
Se sabe que el zinc intranasal causa una pérdida del sentido del olfato (anosmia) en animales de laboratorio (178), y ha habido varios reportes de casos de individuos que desarrollaron anosmia después de usar gluconato de zinc intranasal (127). Dado que la anosmia asociada al zinc puede ser irreversible, se debe evitar el uso de geles y aerosoles nasales de zinc.
Interacción con drogas/fármacos
El uso de suplementos de zinc disminuye la absorción de ciertos medicamentos, incluidos cefalexina (Keplex) y penicilamina (Cuprimina, Depen), así como los medicamentos antirretrovirales atazanavir (Reyataz) y ritonavir (Norvir) (179). La administración concomitante de suplementos de zinc con ciertos medicamentos como la tetraciclina y los antibióticos de quinolona pueden disminuir la absorción tanto del zinc como de los medicamentos, reduciendo potencialmente la eficacia del medicamento. Tomar suplementos de zinc y estos medicamentos con al menos dos horas de diferencia debería prevenir esta interacción.
El uso terapéutico de agentes quelantes de metales, como la penicilamina (usada para tratar la sobrecarga de cobre en la enfermedad de Wilson) y el pentaacetato de dietilentriamina (DTPA; usado para tratar la sobrecarga de hierro), ha resultado en una deficiencia severa de zinc. Los medicamentos anticonvulsivos, especialmente el valproato de sodio, también pueden precipitar la deficiencia de zinc. El uso prolongado de diuréticos puede aumentar la excreción urinaria de zinc, lo que resulta en una mayor pérdida de zinc. Debido a que el zinc suplementario puede reducir la glucosa en la sangre, se aconseja a quienes toman agentes antidiabéticos que usen suplementos de zinc con precaución.
Recomendación del Instituto Linus Pauling
La Ingesta Diaria Recomendada de zinc (8 mg/día para mujeres adultas y 11 mg/día para hombres adultos) parece suficiente para prevenir la deficiencia en la mayoría de las personas, pero la falta de indicadores sensibles del estado nutricional del zinc en humanos hace que sea difícil determinar el nivel de la ingesta de zinc tiene más probabilidades de promover una salud óptima. Seguir la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/mineral generalmente proporcionará al menos la Ingesta Diaria Recomendada de zinc. Las ingestas diarias totales (suplementarias + dietéticas) de zinc no deben exceder el NM (40 mg/día para adultos) para limitar el riesgo de deficiencia de cobre en particular (véase Seguridad).
Adultos mayores (> 50 años)
Aunque no se sabe que el requerimiento de zinc sea mayor para los adultos mayores, muchos tienen una ingesta inadecuada de zinc dietético (180, 181). Una capacidad reducida para absorber zinc, una mayor probabilidad de estados de enfermedad que alteran la utilización de zinc, y un mayor uso de medicamentos que disminuyen la biodisponibilidad de zinc pueden contribuir a un mayor riesgo de deficiencia leve de zinc en adultos mayores. La ingesta adecuada de zinc dietético es esencial para los adultos mayores porque las consecuencias de la deficiencia leve de zinc, como la función del sistema inmunitario deteriorado, son especialmente relevantes para el mantenimiento de su salud.
Autores y Críticos
Escrito originalmente en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizad en Diciembre de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizad en Octubre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizad en Junio de 2013 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizad en Febrero de 2019 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Mayo 2019 por:
Emily Ho, Ph.D.
Director Dotado, Moore Family Center de Alimentos de Grano Entero
Nutrición y Salud Preventiva
Profesor de la Escuela de Ciencias Biológicas y Salud de la Población
Investigador Principal, Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Traducido al Español en 2019 por:
Natsumi Then Shimazaki
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Copyright 2001-2022 Instituto Linus Pauling
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Otros Nutrientes
Colina
Contenido
Resumen
- La colina es un nutriente esencial similar a la vitamina y un donante de metilo involucrado en muchos procesos fisiológicos, incluyendo el metabolismo normal, y el transporte de lípidos, reacciones de metilación, y síntesis de neurotransmisores. (Más información)
- La deficiencia de colina causa daño muscular y deposición anormal de grasa en el hígado, lo que resulta en una condición llamada enfermedad del hígado graso no alcohólico. Las predisposiciones genéticas y el género pueden influir en la variación individual en los requerimientos de colina y, por lo tanto, en la susceptibilidad a la enfermedad del hígado graso inducida por la deficiencia de colina. (Más información)
- La ingesta adecuada (IA) recomendada de colina se establece en 425 miligramos (mg)/día para las mujeres y 550 mg/día para los hombres. (Más información)
- La colina participa en la regulación de la concentración de homocisteína en la sangre a través de su metabolito betaína. Actualmente no hay evidencia convincente de que el consumo elevado de colina pueda beneficiar la salud cardiovascular al reducir la homocisteína en la sangre. Además, las concentraciones elevadas de N-óxido de trimetilamina (TMAO) en la sangre, generadas a partir de colina, pueden incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares. (Más información)
- La necesidad de colina probablemente aumenta durante el embarazo. Los estudios de caso y control que examinan la relación entre el estado materno de colina y el riesgo de defectos del tubo neural (NTDs, por sus siglas en inglés) han dado resultados inconsistentes. Todavía no se sabe si la suplementación con colina periconceptual podría conferir protección contra las NTDs. (Más información)
- Los estudios en animales han demostrado que la colina es esencial para el desarrollo óptimo del cerebro e influye en la función cognitiva en la edad adulta. Sin embargo, en humanos, no hay evidencia suficiente para afirmar que la suplementación con colina durante el embarazo mejore el rendimiento cognitivo de la descendencia o que ayude a prevenir el deterioro cognitivo en las personas mayores. (Más información)
- Estudios de intervención recientes han encontrado que la suplementación con citicolina (un derivado de colina) puede ser útil para limitar el daño neurológico en pacientes con accidente cerebrovascular y mejorar la función de la retina en algunos pacientes con glaucoma. No está claro si la citicolina podría usarse en el tratamiento de demencias y en pacientes con traumas en la cabeza. (Más información)
- La síntesis de colina de novo en humanos no es suficiente para satisfacer sus necesidades metabólicas. Las buenas fuentes dietéticas de colina incluyen huevos, carne, pollo, pescado, vegetales crucíferos, maní, y productos lácteos. (Más información)
- El consumo excesivo de colina (≥7,500 mg) se ha asociado con disminución de la presión sanguínea, sudoración, olor a pescado, y efectos secundarios gastrointestinales. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para adultos es de 3,500 mg/día. (Más información)
Aunque la colina no es, por definición estricta una vitamina, es un nutriente esencial. A pesar de que los humanos pueden sintetizarla en pequeñas cantidades, la colina debe consumirse en la dieta para mantener la salud. La mayoría de la colina del cuerpo se encuentra en moléculas de grasa especializadas conocidas como fosfolípidos, de los cuales la más común se llama fosfatidilcolina (1).
Función
La colina y los compuestos derivados de la colina (p. ej., los metabolitos) cumplen una serie de funciones biológicas vitales (Figura 1) (1).
Integridad estructural de las membranas celulares
La colina se usa en la síntesis de ciertos fosfolípidos (fosfatidilcolina y esfingomielina) que son componentes estructurales esenciales de las membranas celulares. La fosfatidilcolina representa aproximadamente el 95% del total de la colina en los tejidos (2). Este fosfolípido se puede sintetizar a partir de la colina dietética a través de la vía de la citidina difosfocolina (CDP-colina) o mediante la metilación de otro fosfolípido, la fosfatidiletanolamina (Figura 2) (3). La esfingomielina es un tipo de fosfolípido que contiene esfingosina (esfingolípido) que se sintetiza mediante la transferencia de un residuo de fosfocolina de una fosfatidilcolina a una ceramida (Figura 3). La esfingomielina se encuentra en las membranas celulares y en la vaina grasa que envuelve las fibras nerviosas mielinizadas.
Señalización celular
Los fosfolípidos que contienen colina, fosfatidilcolina y esfingomielina, son precursores de las moléculas mensajeras intracelulares, diacilglicerol y ceramida. Específicamente, las esfingomielinasas (también conocidas como esfingomielina fosfodiestarasas) catalizan la escisión de la esfingomielina, generando fosfocolina y ceramida. El diacilglicerol se libera por la degradación de la fosfatidilcolina por las fosfolipasas. Otros metabolitos de colina que se sabe que son moléculas de señalización celular incluyen el factor de activación de plaquetas (PAF) y la esfingofosfocolina.
Transmisión de impulso nervioso
La colina es un precursor de la acetilcolina, un importante neurotransmisor sintetizado por las neuronas colinérgicas e implicado en el control muscular, el ritmo circadiano, la memoria, y muchas otras funciones neuronales. La colina acetiltransferasa cataliza la acetilación de colina a acetilcolina, y la acetilcolina esterasa hidroliza la acetilcolina a colina y acetato (4). También se descubrió que la administración de CDP-colina estimula la síntesis y liberación de una familia de neurotransmisores derivados de la tirosina (p. ej., las catecolaminas, incluidas la noradrenalina, la adrenalina, y la dopamina) (5). Es de destacar que las células no neuronales de diversos tejidos y sistemas de órganos también sintetizan y liberan acetilcolina, que luego se une y estimula los receptores colinérgicos en las células diana (revisado en 6).
Transporte y metabolismo de lípidos (grasas)
La grasa y el colesterol consumidos en la dieta son transportados al hígado por las lipoproteínas llamadas quilomicrones. En el hígado, la grasa y el colesterol se empaquetan en lipoproteínas llamadas lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) para su transporte en el torrente sanguíneo a los tejidos extrahepáticos. La síntesis de fosfatidilcolina por la vía de fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa (PEMT, por sus siglas en inglés) es necesaria para el ensamblaje y secreción de VLDL desde el hígado (7, 8). Sin una adecuada fosfatidilcolina, la grasa y el colesterol se acumulan en el hígado (ver Deficiencia).
Fuente principal de grupos metilo
La colina puede oxidarse en el hígado y los riñones para formar un metabolito llamado betaína a través de una reacción enzimática de dos pasos. En la membrana interna de la mitocondria, la colina oxidasa dependiente del dinucleótido de flavina adenina (FAD) cataliza la conversión de colina en betaína aldehído, que luego es convertida en betaína por betaína aldehído deshidrogenasa en la matriz mitocondrial o en el citosol (2). La betaína es una fuente de hasta el 60% de los grupos metilo (CH3) necesarios para la metilación de la homocisteína (9). La betaína homocisteína metiltransferasa (BHMT) usa betaína como donante de metilo para convertir la homocisteína en metionina en el metabolismo de un carbono (Figura 4). La ubicua enzima metionina sintasa (MS) dependiente de la vitamina B12 también cataliza la remetilación de la homocisteína, utilizando el derivado de folato, 5-metiltetrahidrofolato, como donante de metilo (ver Interacciones de nutrientes). Las concentraciones elevadas de homocisteína en la sangre se han asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (10).
Osmorregulación
La conversión de colina a betaína es irreversible. La betaína es un osmolito que regula el volumen celular y protege la integridad celular contra el estrés osmótico (especialmente en el riñón). El estrés osmótico se ha asociado con una expresión reducida de BHMT, de modo que el papel de la betaína en la osmorregulación puede priorizarse temporalmente sobre su función como donante de metilo (2).
Deficiencia
Síntomas
Se ha descubierto que los hombres y las mujeres alimentados por vía intravenosa (IV) con soluciones que contenían metionina y folato adecuados pero carecían de colina, desarrollan una condición llamada enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) y signos de daño hepático que se resolvió cuando se suministró colina (11).
La aparición de NAFLD generalmente se asocia con la co-presentación de trastornos metabólicos, que incluyen obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina, e hipertensión, en sujetos con síndrome metabólico. Se estima que la NAFLD progresa a una condición más grave llamada esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés) en aproximadamente un tercio de los pacientes con NAFLD, así como también aumenta el riesgo de cirrosis y cáncer de hígado (12).
Debido a que se requiere fosfatidilcolina en la síntesis de partículas de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) (ver Función), la deficiencia de colina produce una secreción de VLDL alterada y acumulación de grasa en el hígado (esteatosis), lo que en última instancia conduce a daño hepático. Debido a que las partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) se forman a partir de partículas de VLDL, las personas con deficiencia de colina también muestran concentraciones reducidas de colesterol LDL en la sangre (13). Los biomarcadores anormalmente elevados de disfunción orgánica en la sangre, incluida la creatina fosfoquinasa, la aspartato aminotransferasa y la alanina aminotransferasa, se corrigen tras la reposición de colina. La disfunción orgánica inducida por la deficiencia de colina también se ha asociado con un aumento en el daño al ADN y la apoptosis en los linfocitos circulantes (14). En el hígado, se cree que la acumulación de lípidos deteriora la función mitocondrial, reduciendo así la oxidación de ácidos grasos e incrementando la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) que desencadenan la peroxidación de lípidos, el daño al ADN, y la apoptosis. Además, se cree que el estrés oxidativo es responsable de provocar procesos inflamatorios que pueden conducir a la progresión de NAFLD a NASH y cirrosis (enfermedad hepática en etapa terminal) (15).
Un estudio de intervención en 57 adultos sanos que fueron alimentados con dietas deficientes en colina en condiciones controladas encontró que el 77% de los hombres, el 80% de las mujeres postmenopáusicas, y el 44% de las mujeres premenopáusicas desarrollaron hígado graso, daño hepático, y/o daño muscular (16). Estos signos de disfunción orgánica se resolvieron tras la reintroducción de colina en la dieta. Debido a que el estrógeno estimula la síntesis endógena de fosfatidilcolina a través de la vía de fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa (PEMT), las mujeres premenopáusicas pueden ser menos propensas a desarrollar signos de deficiencia de colina en respuesta a una dieta baja en colina en comparación con las mujeres postmenopáusicas (17, 18).
Además, se cree que un notable polimorfismo de un nucleótido único (SNP; rs12325817) del gen PEMT, que puede afectar la expresión y/o actividad de la enzima PEMT, aumenta la susceptibilidad a la disfunción orgánica inducida por deficiencia de colina (17). Los polimorfismos genéticos adicionales que se producen en la colina y las vías metabólicas de un carbono pueden alterar los requerimientos dietéticos de colina y por lo tanto aumentar la probabilidad de desarrollar signos de deficiencia cuando la ingesta de colina es inadecuada (19-21). La composición de la microbiota intestinal se ha identificado recientemente como otro predictor potencial de susceptibilidad a la NAFLD inducida por deficiencia de colina (22). Cabe destacar que el metabolismo intestinal dependiente de la microbiota de la fosfatidilcolina dietética también podría estar involucrado en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular (ver Seguridad) (23, 24).
Véase Prevención de Enfermedad para obtener más información sobre las enfermedades del hígado graso.
Interacciones de nutrientes
Junto con varias vitaminas B (es decir, folato, vitamina B12, vitamina B6, y riboflavina), se requiere la colina para el metabolismo de los ácidos nucleicos y aminoácidos, y para la generación del donante universal del grupo metilo, S-adenosilmetionina (SAM) (véase Figura 4 arriba). SAM se sintetiza a partir del aminoácido esencial, la metionina. Se requieren tres moléculas de SAM para la reacción de metilación que convierte la fosfatidiletanolamina en fosfatidilcolina (véase Figura 2 arriba). Una vez que SAM dona un grupo metilo, se convierte en S-adenosilhomocisteína (SAH), que luego se metaboliza a homocisteína. La homocisteína se puede convertir nuevamente en metionina en una reacción catalizada por la metionina sintasa dependiente de la vitamina B12, que requiere 5-metiltetrahidrofolato (5-meTHF) como donante de metilo. Alternativamente, la betaína (un metabolito de la colina) se usa como donante de metilo para la metilación de la homocisteína a la metionina por la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT) (1). La homocisteína también puede metabolizarse a la cisteína a través de la vía de transulfuración dependiente de la vitamina B6 (véase Figura 4 arriba).
Por lo tanto, el requerimiento humano de colina está especialmente influenciado por la relación entre la colina y otros donantes de grupos metilo como el folato y la S-adenosilmetionina. Una baja ingesta de folato conduce a una mayor demanda de metabolito derivado de colina, la betaína. Además, la síntesis de novo de fosfatidilcolina no es suficiente para mantener un estado nutricional adecuado de colina cuando las ingestas dietéticas de ácido fólico y colina son bajas (25). Por el contrario, la demanda de ácido fólico aumenta cuando el suministro dietético de colina es limitado (26).
La Ingesta Adecuada (IA)
En 1998, la Junta de Alimentos y Nutrición (JNA) del Instituto de Medicina estableció una ingesta diaria recomendada para la colina (27). La JNA sintió que la evidencia científica existente era insuficiente para calcular una IDR de colina, por lo que establecieron una ingesta adecuada (IA; Tabla 1). El criterio principal para establecer la IA para la colina fue la prevención del daño hepático. Sin embargo, los polimorfismos comunes en los genes involucrados en el metabolismo de la colina o el folato alteran la susceptibilidad a la deficiencia de colina y, por lo tanto, pueden afectar los requerimientos dietarios de colina (véase Deficiencia) (17, 19).
Prevención de Enfermedad
Enfermedad cardiovascular
Colina y homocisteína
Una gran cantidad de investigación indica que incluso niveles moderadamente elevados de homocisteína en la sangre aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (10). La causa más común de infarto al miocardio o accidente cerebrovascular es la ruptura de las placas ateroscleróticas en las paredes arteriales que causan la formación de coágulos sanguíneos (trombogénesis). Las altas concentraciones de homocisteína pueden promover el desarrollo de aterosclerosis (aterogénesis) y trombogénesis a través de mecanismos que involucran estrés oxidativo y disfunción endotelial, inflamación, coagulación sanguínea anormal, y metabolismo lipídico desordenado (revisado en 28).
Una vez formada a partir de metionina dietética, la homocisteína se puede catabolizar a cisteína a través de la vía de transulfuración o remetilarse en metionina (véase Figura 4 arriba). El folato y la colina están involucrados en vías alternativas que catalizan la remetilación de la homocisteína (véase Interacciones de nutrientes). Específicamente, la colina es el precursor de la betaína, que proporciona un grupo metilo para la conversión de homocisteína en metionina a través de la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT). Si bien la cantidad de homocisteína en la sangre está regulada por varios nutrientes, incluidos el folato y la colina, las condiciones que causan daño al hígado como la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) también pueden afectar el metabolismo de la homocisteína (29).
Ingestas dietéticas de colina y betaína y ECV
Debido a que las vías metabólicas dependientes de folato y colina catalizan la remetilación de la homocisteína, es necesario considerar la ingesta dietética de ambos nutrientes cuando se evalúa la asociación entre las concentraciones de homocisteína y la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, a pesar de su relevancia, la relación de la betaína y la colina con el metabolismo de la homocisteína solo se ha investigado ligeramente en humanos, esencialmente porque el contenido de colina de los alimentos no se podía medir con precisión hasta hace poco. En estudios de intervención preliminares, se encontró que las dosis farmacológicas de betaína (1,500 a 6,000 mg/día) reducen las concentraciones de homocisteína en sangre en un pequeño número de voluntarios con concentraciones de homocisteína normales a moderadamente elevadas (30-33). Sin embargo, en un análisis de corte transversal de una gran cohorte de 16,165 mujeres (edades, 49-79 años), no se encontró que las dosis más bajas de betaína en el rango de ingestas dietéticas estuvieran correlacionadas con las concentraciones de homocisteína (34). Este estudio también mostró que los niveles de ingesta de colina estaban inversamente asociados con las concentraciones de homocisteína en la sangre. Sin embargo, un estudio de seguimiento de ocho años de la cohorte no mostró ninguna diferencia en el riesgo cardiovascular entre las mujeres en el cuartil superior versus inferior de la ingesta de colina dietética (>329 mg/día frente a ≤266 mg/día) (34). El estudio prospectivo de la cohorte de Riesgo de Aterosclerosis en las Comunidades (ARIC, por sus siglas en inglés) encontró que el cuartil más alto vs. más bajo (>486 mg/día vs. <298 mg/día) de la ingesta total de colina de los alimentos no se asoció significativamente con la incidencia de enfermedad coronaria en 14,430 participantes de mediana edad (35). Además, en un análisis reciente del Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud (HPFS, por sus siglas en inglés) que inscribió a 44,504 hombres durante un período de 24 años, el riesgo de enfermedad arterial periférica se correlacionó positivamente con las concentraciones de homocisteína, pero no con los niveles de ingesta de betaína ni de colina (36).
Si bien se indica una investigación adicional, actualmente no existe evidencia convincente de que el aumento de la ingesta dietética de colina o betaína podría beneficiar la salud cardiovascular al disminuir las concentraciones de homocisteína en la sangre.
Concentraciones circulantes de colina y betaína y riesgo de ECV
Un estudio de 1995 encontró que las concentraciones elevadas de homocisteína en sangre en pacientes que experimentaron una oclusión vascular se asociaron con una mayor excreción urinaria de betaína, en vez de con una ingesta reducida de colina o betaína o una actividad disminuida de BHMT (37). En un estudio prospectivo reciente, un alto nivel de excreción urinaria de betaína también se asoció con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca en 325 sujetos no diabéticos que fueron hospitalizados por síndrome coronario agudo (38). En el mismo estudio, los quintiles superior e inferior de las concentraciones en plasma de betaína se asociaron con un mayor riesgo de infarto al miocardio agudo secundario. Los hallazgos de otro estudio prospectivo (el Estudio de Salud Hordaland) que siguió a 7,045 adultos sanos (edades, 47-49 años y 71-74 años) sugirieron que las concentraciones altas de colina y betaína en plasma se asociaron con un perfil desfavorable de riesgo cardiovascular (39). De hecho , la colina en plasma se asoció positivamente con una serie de factores de riesgo cardiovascular, como el IMC, el porcentaje de grasa corporal, la circunferencia de la cintura, y los triglicéridos séricos, e inversamente asociado con el colesterol HDL. Por el contrario, la betaína plasmática se correlacionó positivamente con el colesterol HDL y se asoció inversamente con los factores de riesgo mencionados anteriormente, así como con la presión arterial sistólica y diastólica. Estudios más recientes ahora sugieren que la concentración en sangre de N-óxido de trimetilamina (TMAO), generada a partir de nutrientes que contienen trimetilamina como la colina dietética, en lugar de la colina, podría influir en el riesgo de eventos cardiovasculares (véase Seguridad).
Todavía no está claro si las concentraciones de colina, betaína y/o TMAO en la sangre pueden predecir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Enfermedades hepáticas
Enfermedades del hígado graso
Si bien una dieta deficiente en colina produce disfunción orgánica y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) (véase Deficiencia; 16), no se sabe si la ingesta de colina dietética subóptima en sujetos sanos puede contribuir a un mayor riesgo de NAFLD. Recientemente se realizó un análisis de corte transversal de dos grandes estudios prospectivos realizados en China: el Estudio de Salud de las Mujeres de Shanghai y el Estudio de Salud de los Hombres de Shanghai — incluyó a 56,195 personas (edades, 40-75 años) para evaluar la asociación entre las ingestas dietéticas de colina y diagnóstico autoinformado de enfermedad del hígado graso (40). El quintil más alto versus más bajo de la ingesta de colina (412 mg/día frente a 179 mg/día) se asoció con un riesgo 28% menor de enfermedad del hígado graso en mujeres de peso normal, pero no se encontró asociación en mujeres con sobrepeso u obesas o en hombres. Otro estudio transversal de 664 individuos con NAFLD o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) también informó que la gravedad de la enfermedad se correlacionó inversamente con la ingesta de colina dietética en mujeres posmenopáusicas, pero no en mujeres premenopáusicas, hombres o niños (41).
Cáncer de hígado
En modelos animales, la deficiencia de colina dietética se ha asociado con una mayor incidencia de cáncer espontáneo de hígado (carcinoma hepatocelular) y una mayor sensibilidad a los productos químicos cancerígenos (9). Se han propuesto varios mecanismos para contribuir a los efectos promotores del cáncer de la deficiencia de colina: (1) mejora de la regeneración de las células hepáticas y la sensibilidad de los tejidos a las agresiones químicas; (2) expresión alterada de numerosos genes que regulan la proliferación celular, la diferenciación, la reparación del ADN, y la apoptosis debido a la metilación inadecuada del ADN; (3) mayor probabilidad de daño en el ADN causado por el estrés oxidativo inducido por disfunción mitocondrial; y (4) la cascada de señalización celular mediada por proteína quinasa C activada, que finalmente conduce a un aumento de la apoptosis de las células hepáticas (2). Sin embargo, no se sabe si la deficiencia de colina puede aumentar la susceptibilidad al cáncer en humanos (2).
Defectos del tubo neural
Se sabe que el folato es crítico para el desarrollo embrionario normal, y la suplementación materna con ácido fólico disminuye la incidencia de defectos del tubo neural (DTN) (42). Los DTN incluyen diversas malformaciones, como lesiones del cerebro (p. ej., anencefalia, encefalocele) o lesiones de la columna vertebral (espina bífida), que son devastadores y generalmente incompatibles con la vida (43). Estos defectos ocurren entre los días 21 y 28 después de la concepción, un momento en que muchas mujeres no se dan cuenta de que están embarazadas (44). Mientras que el efecto protector del folato contra DTN está bien establecido, solo unos pocos estudios han investigado el papel de otros donantes de grupos metilo, incluyendo colina y betaína, en la aparición de DTN. Un estudio de caso y control (424 casos de DTN y 440 controles) encontró que las mujeres en el cuartil más alto versus el más bajo de la ingesta de colina periconceptual (>498.46 mg/día vs. ≤290.41 mg/día) tenían un riesgo 51% menor de embarazo afectado por DTN (45). Sin embargo, estudios más recientes no lograron encontrar una relación inversa entre la ingesta materna de colina y el riesgo de DTN (46, 47). Otro estudio de caso y control (80 embarazos afectados por DTN y 409 controles) en mujeres de EE.UU. encontró que las concentraciones séricas más bajas de colina (<2.49 mmol/L) durante la mitad del embarazo se asoció con un riesgo 2.4 veces mayor de DTN (48). Finalmente, un estudio más reciente, que incluye 71 embarazos afectados por DTN, 214 embarazos con malformaciones no por DTN, 98 normales embarazos en mujeres con embarazos previos afectados por DTN, y 386 embarazos normales, no encontró asociaciones entre las concentraciones de colina en la sangre materna durante el embarazo, las variantes genéticas relacionadas con colina y folato, y el riesgo de DTN (49). Sin embargo, es importante señalar que las concentraciones de colina circulante no reflejan con precisión la ingesta dietética de colina.
Se necesita más investigación para determinar si la colina suplementaria podría aumentar el efecto protector que se está logrando actualmente con la suplementación periconceptual de ácido fólico.
Salud cognitiva
Desarrollo neurocognitivo
El aumento de la ingesta dietética de citidina 5'-difosfocolina (CDP-colina o citicolina, un precursor de fosfatidilcolina; véase Figura 2 arriba) muy temprano en la vida puede disminuir la gravedad de los déficits de memoria en ratas mayores (50). La suplementación con colina de las madres de ratas no nacidas, así como las crías de rata durante el primer mes de vida, condujo a un mejor rendimiento en las pruebas de memoria espacial meses después de que se suspendiera la suplementación con colina (51). Una revisión de McCann et al. analiza la evidencia experimental de los estudios con roedores sobre la disponibilidad de colina durante el desarrollo prenatal y la función cognitiva en la descendencia (52).
Debido a la importancia de la metilación del ADN en el desarrollo normal del cerebro, las funciones neuronales, y los procesos cognitivos (53), los nutrientes de los donantes de metilo como la colina son esenciales para el funcionamiento óptimo del cerebro. Sin embargo, la evidencia clínica para determinar si los hallazgos en los estudios de roedores son aplicables a humanos actualmente es limitada. Recientemente, el análisis del estudio de Seychelles Child Development Nutrition Cohort reportó la falta de una asociación entre las concentraciones en plasma de colina y sus metabolitos relacionados y las capacidades cognitivas en 256 niños de cinco años. Solo se encontró que las concentraciones en plasma de betaína se correlacionan positivamente con los puntajes de las pruebas de idioma preescolar (54). Sin embargo, debido a que las concentraciones circulantes de colina no están directamente relacionadas con la ingesta dietética de colina, el estudio no pudo evaluar si las ingestas de colina materna influyen en el desarrollo cerebral de los niños.
El Proyecto Viva es un estudio prospectivo en curso que ha examinado la relación entre la ingesta diaria de nutrientes de donantes de metilo en 1,210 mujeres durante el embarazo y la cognición infantil a los tres y siete años después del parto. La ingesta materna de colina durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo no se correlacionó con las medidas de rendimiento cognitivo en niños a los 3 años de edad (55). Otro reporte del estudio indicó que el cuartil superior vs. inferior de las ingestas de colina materna durante el segundo trimestre del embarazo (ingestas medias, 392 mg/día frente a 260 mg/día) se asoció significativamente con puntuaciones más altas de memoria visual en niños de 7 años de edad (56). Recientemente, un pequeño ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 99 mujeres embarazadas (edades, 21-41 años) evaluaron el efecto de la suplementación con colina durante el embarazo y la lactancia en la función cognitiva de los bebés a las edades de 10 y 12 meses (57). Los resultados indicaron que la suplementación materna con colina (750 mg/día de colina en la forma de fosfatidilcolina) desde las 18 semanas de gestación hasta los 3 meses posteriores al parto no proporcionó beneficios cognitivos en los niños con respecto a la memoria visoespacial a corto plazo, la memoria episódica a largo plazo, y el lenguaje y desarrollo global.
Función cognitiva en adultos mayores
La función cognitiva, que incluye los dominios de memoria, velocidad, y función ejecutiva, disminuye gradualmente con el aumento de la edad. La tasa de deterioro cognitivo también está influenciada por factores de riesgo modificables como los hábitos alimenticios. La deficiencia de vitaminas B y las concentraciones elevadas de homocisteína en la sangre se han asociado con alteraciones cognitivas en los ancianos. Sin embargo, un meta-análisis reciente de 11 ensayos indicó que la disminución de la homocisteína con suplementos de vitamina B no limita el deterioro cognitivo ni mejora el rendimiento cognitivo en adultos mayores (58). El análisis de corte transversal de datos de un subgrupo de 1,391 voluntarios (edades, 36-83 años) de la gran cohorte Framingham Heart Study Offspring ha indicado que la ingesta dietética de colina se asoció positivamente con funciones cognitivas específicas, dígase la memoria verbal y la memoria visual (59). Otro estudio transversal de 2,195 individuos (edades, 70-74 años) del Estudio de Salud Hordaland examinó las capacidades cognitivas y las concentraciones en la sangre de varios determinantes de la homocisteína circulante, incluida la colina y la betaína (60). A diferencia de la betaína, las concentraciones en plasma altas y bajas de colina libre (>8.36 mcmol/L frente a ≤8.36 mcmol/L) fueron significativamente asociadas con un mayor rendimiento en las pruebas cognitivas que evalúan la velocidad motora sensorial, la velocidad perceptiva, la función ejecutiva, y la global cognición. Sin embargo, en un estudio de intervención anterior que inscribió a 235 personas de edad avanzada (edad media, 81 años) con o sin deficiencia leve de vitamina B12, se encontró que las concentraciones basales de betaína — pero no colina — se correlacionaron positivamente con los puntajes de las pruebas que evaluaban los dominios cognitivos de construcción, velocidad sensorial del motor, y función ejecutiva (61).
Se necesita más investigación para determinar el efecto de la colina en el cerebro en desarrollo y si las ingestas de colina por encima de la IDR pueden ser útiles en la prevención de la pérdida de memoria o la demencia en humanos.
Tratamiento de Enfermedad
Enfermedades cerebrovasculares
Las enfermedades cerebrovasculares (incluido el accidente cerebrovascular y la enfermedad cerebrovascular isquémica subaguda) son la principal causa de deterioro cognitivo en las personas mayores. Los resultados de estudios experimentales han sugerido que las dosis farmacológicas de citicolina (CDP-colina) podrían mejorar el metabolismo de la glucosa y la biosíntesis de fosfolípidos y neurotransmisores, al tiempo que limitan la degradación de los fosfolípidos en las membranas neuronales en modelos de isquemia y enfermedades neurodegenerativas (revisado en 62). Muchos estudios de intervención a corto plazo en personas mayores con enfermedades vasculares han encontrado que las dosis terapéuticas de citicolina administradas por vía oral, por inyección intramuscular o por infusión intravenosa, produjeron mejoras en las funciones neuropsicológicas, incluidas las funciones cognitivas, emocionales y conductuales (revisado en 5).
Un estudio observacional multicéntrico de seis meses incluyó a 197 sujetos con accidente cerebrovascular (edad media, 81.5 años) con una disminución progresiva de su salud mental y confusión general y/o estupor a quienes inicialmente se les administró citicolina durante 5 o 10 días (2,000 mg/día, por infusión intravenosa) dentro de un período de cuatro meses, y luego durante 21 días (1,000 mg/día, por inyección intramuscular), repetido una vez después de un período de lavado de siete días (63). Se descubrió que el tratamiento con citicolina se asociaba con puntuaciones más altas en cognitivo y escalas de evaluación funcional en comparación con las mediciones de línea de base. Sin embargo, sólo los ensayos aleatorios controlados podrían evaluar si la citicolina es protectora contra el daño vascular y el deterioro cognitivo en adultos mayores con síntomas geriátricos complejos.
El International Citicoline Trial on acUte Stroke (ICTUS) es un estudio multicéntrico y doble ciego que evaluó el efecto de suplementar a 2,298 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo con citicolina (2,000 mg/día) o un placebo durante seis semanas en varios resultados funcionales y neurológicos y sobre la tasa de mortalidad (64). Los resultados no mostraron diferencias entre los grupos de tratamiento después de un período de seguimiento de 90 días. Sólo los análisis de subgrupos encontraron beneficios significativos de la citicolina en pacientes mayores de 70 años, en aquellos con accidentes cerebrovasculares moderados en lugar de severos, y en aquellos que no fueron tratados con activador tisular del plasminógeno recombinante (rtPA; tratamiento de atención estándar). Un meta-análisis anterior de pequeños ensayos aleatorios, controlados con placebo había informado un impacto positivo de la citicolina (1,000 mg/día, administrado durante 28 días a 12 meses) en la memoria y el comportamiento en sujetos con déficit cognitivos asociados con trastornos cerebrovasculares (65). El efecto de la citicolina también se evaluó en un reciente ensayo multicéntrico, abierto, y controlado (ensayo IDEALE) en adultos mayores italianos (edades, 65-94 años) con evidencia de lesiones vasculares en la neurorradiología y déficits cognitivos leves a moderados, según la evaluación del Mini-Mental State Examination (MMSE; puntajes ≥21) (66). Trescientos cuarenta y nueve participantes recibieron citicolina oral (1,000 mg/día) o ningún tratamiento durante nueve meses. Las puntuaciones de MMSE en individuos tratados con citicolina permanecieron sin cambios, mientras que se deterioraron significativamente en pacientes no tratados, de modo que las puntuaciones de MMSE entre los grupos fueron significativamente diferentes después de tres y nueve meses de tratamiento. No se reportaron efectos significativos en las medidas de autonomía funcional, estado de ánimo, y trastornos del comportamiento. Otro reciente ensayo abierto, aleatorio, y controlado evaluó el efecto de la citicolina (1,000 mg/día durante 12 meses) en 347 sujetos (edad media, 67.2 años) que sufrieron un accidente cerebrovascular agudo. Los resultados demostraron que la citicolina limita significativamente las deficiencias cognitivas en los dominios de atención y funciones ejecutivas y orientación temporal a los 6 y 12 meses después del accidente cerebrovascular en pacientes tratados en comparación con pacientes no tratados (67).
Enfermedades neurodegenerativas
Demencia
Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), se caracterizan por un deterioro cognitivo progresivo y demencia. Las disfunciones en la señalización de neurotransmisores, que afectan a las vías colinérgicas y dopaminérgicas en particular, han estado involucradas en la aparición de alteraciones cognitivas. Se han reportado déficits en la acetilcolina y un metabolismo anormal de los fosfolípidos en estudios posteriores a la muerte de los cerebros de pacientes con EA (11). Por estas razones, se han usado inhibidores de (acetil) colinesterasa (que cataliza la descomposición de la acetilcolina) y grandes dosis de lecitina (fosfatidilcolina) para tratar a pacientes con demencia debido a EA con la esperanza de aumentar la cantidad de acetilcolina disponible en el cerebro. Si bien los inhibidores de la colinesterasa han mostrado efectos positivos sobre las funciones cognitivas y las medidas del estado clínico global (68), una revisión sistemática de ensayos aleatorios controlados no encontró que la lecitina sea más beneficiosa que el placebo en el tratamiento de pacientes con deterioro cognitivo, demencia vascular, EA, o demencia mixta (69). Existen datos limitados para evaluar si la citicolina (CDP-colina) podría mejorar el rendimiento cognitivo en sujetos con EA (70). Ningún ensayo reciente ha investigado el efecto de la citicolina en pacientes con EP.
Glaucoma
Las neuropatías ópticas, incluido el glaucoma, se asocian con daño del nervio óptico y pérdida de la función visual. En el glaucoma, el deterioro progresivo del nervio óptico es causado por la pérdida de una población neuronal específica conocida como células ganglionares de la retina (RGC, por su siglas en inglés), de modo que la condición se ha clasificado como una enfermedad neurodegenerativa (71). En un pequeño estudio, doble ciego, controlado con placebo, el efecto de la citicolina se evaluó en 24 sujetos afectados por glaucoma de ángulo abierto y tratados con β-bloqueadores. Los pacientes fueron aleatorizados para seguir un ciclo terapéutico durante un período total de ocho años: citicolina (1,000 mg/día, por inyección intramuscular) o placebo (sólo β-bloqueadores) durante un período de dos meses seguido de un período de lavado de cuatro meses (72). Los exámenes electrofisiológicos se utilizaron para evaluar el alcance de las disfunciones visuales, incluidas las grabaciones simultáneas de ElectroRetinoGramas a Patrón (PERG, por sus siglas en inglés) y Potenciales Evocados Visuales (PEV). Se encontró que la citicolina mejora la función retiniana y la conducción neural a lo largo de las vías visuales post-retinianas, de modo que las respuestas de la corteza visual a los estímulos mejoraron significativamente en comparación con el placebo.
En un ensayo piloto similar, se evaluó la eficacia de la citicolina en 26 voluntarios (edad media, 65.4 años) afectados por otro tipo de neuropatía óptica conocida como neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION, por sus siglas en inglés). Se administró citicolina oral (1,600 mg/día) durante 60 días seguido de 60 días de lavado, y el ciclo terapéutico se repitió una sola vez. En comparación con placebo, se descubrió que la citicolina mejora la función retiniana y la conducción neural post-retiniana, evidenciada por las medidas de PERG y PEV (73). La citicolina oral (cuatro ciclos de 500 mg/día durante cuatro meses seguido de un período de lavado de dos meses) también fue asociada con la reducción significativa de la tasa de pérdida del campo visual y el nivel de presión intraocular en 41 pacientes con glaucoma progresivo (74). Se necesitan ensayos controlados aleatorios más grandes para establecer si la suplementación con citicolina podría incluirse en el tratamiento médico del glaucoma.
Lesión cerebral traumática
Durante décadas, estudios preclínicos y estudios clínicos pequeños han investigado el efecto de la citicolina en el tratamiento de pacientes que sufren una lesión cerebral traumática (LCT). Una revisión sistemática de los datos clínicos sugirió que la citicolina podría acelerar la reabsorción del edema cerebral y mejorar la recuperación de la conciencia y los trastornos neurológicos en los casos graves de LCT (clasificados por las puntuaciones de la Escala de Coma de Glasgow [GCS, por sus siglas en inglés] de ≤8). La citicolina también pareció limitar los déficits de memoria y la duración y la gravedad de otros síntomas post-traumáticos (p. ej., dolor de cabeza, mareos, trastorno de la atención) en pacientes con LCT con lesiones leves a moderadas (puntajes GCS, 9-15) (revisado en 5). Aunque la citicolina se incluye actualmente en el régimen terapéutico de LCT en 59 países, solo se ha realizado recientemente un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en EE.UU. El CiticOline Brain Injury Trial (COBRIT) incluyó a 1,213 pacientes con LCT leve a grave y evaluó el efecto de la citicolina enteral u oral (2,000 mg/día, durante 90 días) sobre los resultados funcionales y cognitivos (medidos por componentes del TBI Clinical Trials Network Care Battery) (75). No se encontraron beneficios significativos de la suplementación con citicolina sobre el placebo a los 90 días (final del período de tratamiento) y 180 días. Una revisión Cochrane del efecto de la citicolina en el tratamiento de la LCT debería estar disponible pronto (76).
Fuentes
Síntesis de novo (biosíntesis)
Los humanos pueden sintetizar restos de colina en pequeñas cantidades convirtiendo fosfatidiletanolamina en fosfatidilcolina (véase Figura 2 arriba). Se requieren tres reacciones de metilación catalizadas por la fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa (PEMT), cada una con S-adenosilmetionina (SAM) como donante del grupo metilo. La colina se genera de forma endógena cuando la metilación de fosfatidiletanolamina se combina con el catabolismo de fosfatidilcolina recién formada por fosfolipasas. Esto se conoce como síntesis de novo de colina. La sustitución de colina por serina en la síntesis de fosfatidilserina a partir de fosfatidilcolina por fosfatidilserina sintasa-1 también libera colina (4). Debido a que el metabolismo de fosfatidilcolina es una fuente de colina endógena, el nutriente no se clasificó inicialmente como esencial (1). Sin embargo, la síntesis de novo de colina en los humanos no son suficientes para satisfacer sus necesidades metabólicas, de modo que los humanos sanos alimentados con dietas deficientes en colina desarrollan hígado graso, daño hepático y/o daño muscular (véase Deficiencia).
Fuentes alimenticias
En los Estados Unidos, las ingestas dietéticas medias de colina están muy por debajo de la IA recomendada. Según una encuesta nacional de EE.UU., NHANES 2007-2008, la ingesta dietética media de colina fue de aproximadamente 260 mg/día para mujeres y 396 mg/día para hombres (77). En un estudio prospectivo de 14 años en EE.UU., que incluyó a más de 14,000 participantes de mediana edad, la ingesta diaria promedio de colina fue de 294 mg y 332 mg en mujeres y hombres, respectivamente (35). Los huevos, el hígado, y el maní son especialmente ricos en colina (27). Los principales contribuyentes a la colina en la dieta estadounidense son las carnes, aves, pescados, lácteos alimentos, pastas, arroz, y platos a base de huevo (77). La espinaca, la remolacha, el trigo, y los mariscos también son buenas fuentes del metabolito de la colina, la betaína (78). La betaína no puede convertirse nuevamente en colina, pero puede evitar algunos requisitos de colina para la remetilación de la homocisteína (1). La fosfatidilcolina, que contiene aproximadamente 13% de colina en peso, es la forma principal de colina en los productos dietéticos (79). Los extractos de lecitina, que comprenden una mezcla de fosfatidilcolina y otros fosfolípidos, a menudo se agregan durante el procesamiento de alimentos. Se ha estimado que las lecitinas en los alimentos procesados aumentan el consumo diario de fosfatidilcolina en aproximadamente 1.5 mg/kg de peso corporal para adultos (27).
Los vegetarianos estrictos, que no consumen carne, leche o huevos, pueden estar en riesgo de ingesta inadecuada de colina. El contenido total de colina de algunos alimentos que contienen colina se enumeran en miligramos (mg) en la Tabla 2. Para obtener más información sobre el contenido de nutrientes de alimentos específicos, busque en la base de datos de composición de los alimentos de la USDA o la documentación del USDA sobre el contenido de colina de los alimentos comunes.
Suplementos
La CDP-colina (citicolina) y las sales de colina, como el cloruro de colina y el bitartrato de colina, están disponibles como suplementos. Los suplementos de fosfatidilcolina también proporcionan colina; sin embargo, la colina comprende sólo alrededor del 13% del peso de fosfatidilcolina (79). Por lo tanto, un suplemento que contenga 4,230 mg (4.23 gramos) de fosfatidilcolina proporcionaría 550 mg de colina. Aunque el término "lecitina" es sinónimo de fosfatidilcolina cuando se usa en química, las lecitinas comerciales generalmente se preparan a partir de soya, girasol, y colza, y pueden contener entre 20% y 90% de fosfatidilcolina. La lecitina de yema de huevo es una fuente menos probable de lecitina en los suplementos dietéticos. Además, la naturaleza de los ácidos grasos que contienen fosfatidilcolina depende de si la lecitina se produce a partir de fuentes vegetales, animales, o microbianas. En particular, la lecitina de soja es más rica en ácidos grasos poliinsaturados que la lecitina de yema de huevo (80).
Seguridad
Toxicidad
Las altas dosis (10,000 a 16,000 mg/día) de colina se han asociado con un olor corporal a pescado, vómitos, salivación, y aumento de la sudoración. El olor corporal a pescado resulta de la producción excesiva y la excreción de trimetilamina, un metabolito de la colina. En la condición hereditaria, la trimetilaminuria primaria (también conocida como "síndrome de olor a pescado"; véase el artículo sobre Riboflavina), una flavina defectuosa que contiene enzima monooxigenasa 3 (FMO3) da como resultado una oxidación deteriorada de la trimetilamina en el hígado. El manejo de la enfermedad incluye el uso de dietas restringidas en colina en las personas afectadas (81).
Tomar grandes dosis de colina en forma de fosfatidilcolina (lecitina) generalmente no produce olor a pescado, porque su metabolismo produce poca trimetilamina. Se descubrió que una dosis de 7,500 mg/día de colina tenía un ligero efecto reductivo de la presión sanguínea (hipotensor), lo que podría provocar mareos o desmayos. El trisalicilato de colina y magnesio a dosis de 3,000 mg/día ha resultado en una función hepática deteriorada, picazón generalizada, y zumbido de los oídos (tinnitus). Sin embargo, es probable que estos efectos hayan sido causados por el salicilato, en lugar de la colina en la preparación (27).
En 1998, la Junta de Alimentos y Nutrición (JNA) del Instituto de Medicina estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la colina en 3,500 mg/día para adultos (Tabla 3). Esta recomendación se basó principalmente en la prevención de la hipotensión (presión arterial baja) y, en segundo lugar, en la prevención del olor corporal a pescado debido al aumento de la excreción de trimetilamina. El NM se estableció para personas generalmente sanas, y el JNA señaló que las personas con enfermedad hepática o renal, enfermedad de Parkinson, depresión, o trimetilaminuria hereditaria podrían tener un mayor riesgo de efectos adversos al consumir colina a niveles cercanos al NM (27).
¿Las ingestas altas de colina y/o los suplementos de fosfatidilcolina aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular?
Se ha encontrado que la suplementación oral con fosfatidilcolina (250 mg de colina total de los alimentos más 250 mg de fosfatidilcolina suplementaria) produce concentraciones detectables de trimetilamina y N-óxido de trimetilamina (TMAO) en la sangre (23). La microbiota intestinal está directamente implicada en el generación de trimetilamina a partir de colina dietética, fosfatidilcolina, y carnitina. La trimetilamina se convierte posteriormente en TMAO por las monooxigenasas que contienen flavinas en el hígado. El estudio prospectivo que siguió a 4,007 individuos, con o sin enfermedad cardiovascular (ECV) durante un período de tres años encontró que las concentraciones basales de TMAO circulante se correlacionan positivamente con la incidencia de muerte, infarto al miocardio no fatal, y accidente cerebrovascular — descrito como eventos cardíacos adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés) (23). En la misma cohorte, se encontró que el riesgo de MACE era aproximadamente un 30% más alto en individuos en el cuartil más alto vs. más bajo de las concentraciones en plasma de colina o betaína (82). Sin embargo, dependiendo de la composición de la microbiota intestinal, el riesgo de tener un evento cardiovascular adverso pueden ser más bajos en individuos con TMAO circulante bajo versus alto a pesar de que las concentraciones de colina y/o betaína en la sangre están elevadas (82).
Se han informado concentraciones elevadas de TMAO en sujetos con mayor riesgo de ECV, como aquellos con diabetes mellitus (83) o enfermedad renal en etapa terminal (insuficiencia renal crónica) (84), y en pacientes con insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca crónica) (85). Sin embargo, en los últimos pacientes, las altas concentraciones en plasma de colina, betaína, y TMAO no se asociaron con una tasa de supervivencia más pobre después de cinco años de seguimiento (85). Finalmente, se encontró que la suplementación con colina, TMAO, o betaína da como resultado la formación de macrófagos. derivadas de células espumosas en ratones propensos a la aterosclerosis (24). Se sabe que las células espumosas contribuyen al desarrollo de lesiones ateroscleróticas (es decir, aterogénesis) al acumular cantidades excesivas de lípidos dentro de las paredes arteriales y desencadenar la secreción de citocinas pro-inflamatorias.
Se necesita más investigación para comprender cómo la composición de la microbiota intestinal influye en el destino metabólico de la colina ingerida. En la actualidad, no hay evidencia de que la colina en la dieta aumente el riesgo de eventos cardiovasculares.
Interacción con drogas/fármacos
El metotrexato, un medicamento utilizado en el tratamiento del cáncer, la psoriasis, y la artritis reumatoide, inhibe la enzima dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, limita la disponibilidad de grupos metilo donados a partir de derivados de folato. Las ratas que recibieron metotrexato han mostrado evidencia de disminución del estado nutricional de la colina y mayores reacciones adversas a los medicamentos debido a la disfunción hepática (11, 86). Por lo tanto, las personas que toman metotrexato pueden tener un mayor requerimiento de colina. Los tratamientos con una familia de fármacos hipolipemiantes conocidos como fibratos (p. ej., fenofibrato, bezofibrato) se han asociado con una mayor excreción de betaína en la orina y un aumento de la concentración de homocisteína en la sangre de pacientes con diabetes mellitus o síndrome metabólico (87, 88). Si los beneficios de la terapia de fibrato se mitigan de hecho por la deficiencia de betaína inducida por fibrato, el uso y la seguridad de suplementar a los pacientes con betaína deberían considerarse (89).
Recomendación del Instituto Linus Pauling
Poco se sabe sobre la cantidad de colina en la dieta requerida para promover una salud óptima o prevenir enfermedades crónicas en humanos. El Instituto Linus Pauling apoya la recomendación de la Junta de Alimentos y Nutrición de 550 mg/día para hombres adultos y 425 mg/día para mujeres adultas. Una dieta variada debería proporcionar suficiente colina para la mayoría de las personas, pero los vegetarianos estrictos que no consumen leche ni huevos pueden estar en riesgo de ingesta inadecuada de colina.
Adultos mayores (>50 años)
Poco se sabe sobre la cantidad de colina en la dieta con mayor probabilidad de promover una salud óptima o prevenir enfermedades crónicas en adultos mayores. En la actualidad, no hay evidencia que respalde una ingesta recomendada diferente de colina de la de los adultos más jóvenes (550 mg/día para los hombres y 425 mg/día para las mujeres).
Autores y Críticos
Originalmente escrito en Noviembre 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Actualizado en Enero 2015 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Revisado en Febrero 2015 por:
Steven H. Zeisel, M.D., Ph.D.
Profesor de Nutrición
Instituto de Salud Pública
La Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill
Traducido al Español en 2020 por:
Natsumi Then Shimazaki
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon
Derechos de autoría 2000-2022 Instituto Linus Pauling
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