Minerales

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Los minerales son elementos que se originan en la tierra y no pueden ser producidos por los organismos vivos. Las plantas obtienen minerales desde el suelo, y la mayoría de los minerales en nuestra dieta provienen directamente de las plantas o indirectamente de fuentes animales. Los minerales también están presentes en el agua que bebemos, pero varían según la ubicación geográfica. Los minerales provenientes de las plantas también pueden variar dependiendo el lugar ya que el contenido mineral del suelo varia según la ubicación geográfica.

La información sobre vitaminas y minerales del Centro de Información de Micronutrientes del Instituto Linus Pauling se encuentra ahora disponible en un libro titulado Un acercamiento basado en la evidencia a las vitaminas y minerales: Beneficios para la salud y recomendaciones de consumo (An Evidence-based Approach to Vitamins and Minerals: Health Benefits and Intake Recommendations). El libro esta disponible para la venta en Linus Pauling Institute o Thieme Medical Publishers.

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Calcio

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Resumen

  • El calcio es un constituyente principal de los huesos y dientes y también desempeña un papel esencial como segundo mensajero en las vías de señalización celular. Las concentraciones de calcio circulante están estrechamente controladas por la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D a expensas del esqueleto cuando las ingestas de calcio dietario son inadecuadas. (Más información)
  • La ingesta diaria recomendada (IDR) para el calcio es de 1,000-1,200 mg/día para adultos. (Más información)
  • El esqueleto es una reserva de calcio dispuesta a mantener niveles de calcio normales en el suero en caso de calcio dietario inadecuado. De esta manera, la suficiencia de calcio es requerida para maximizar el logro de la masa ósea máxima durante el crecimiento y para prevenir la desmineralización progresiva de los huesos más tarde en la vida, lo cual lleva a osteoporosis, fragilidad ósea, y un incremento en el riesgo de fracturas. (Más información)
  • Las altas concentraciones de calcio y oxalato en la orina son factores de riesgo para la formación de piedras de oxalato de calcio en los riñones. Debido a que la ingesta dietaría de calcio ha sido inversamente asociada con la ocurrencia de piedras, se piensa que un consumo adecuado de calcio puede reducir la absorción de oxalato dietario, reduciendo así el oxalato urinario y la formación de piedras en el riñón. (Más información)
  • Datos provenientes de estudios basados en la observación y ensayos controlados aleatorios apoyan la suplementación con calcio en la reducción del riego de presión sanguínea alta y preeclampsia en mujeres embarazadas. La Organización Mundial de la Salud aconseja que todas las mujeres embarazadas en zonas con ingestas bajas de calcio (es decir, países de bajos ingresos con ingestas alrededor de 300-600 mg/día) se les proporcione calcio suplementario al iniciar la 20a semana del embarazo. (Más información)
  • Estudios de cohorte prospectivos han reportado una asociación entre las altas ingestas de calcio y un riesgo menor de desarrollar cáncer colorrectal; sin embargo, ensayos clínicos de mayor tamaño de la suplementación con calcio son necesarios. (Más información)
  • Los datos actuales disponibles sugieren que ingestas adecuadas de calcio pueden desempeñar un papel en la regulación del peso corporal y tener beneficios terapéuticos en el manejo de síntomas premenstruales de moderados a severos. (Más información)
  • Una ingesta adecuada de calcio es crítica para el mantenimiento de un esqueleto sano. El calcio se encuentra en una variedad de alimentos, incluyendo productos lácteos, tofu, frijoles, y vegetales de la familia de la col rizada. A pesar de todo, el contenido y biodisponibilidad varía entre los alimentos, y ciertas drogas son conocidas por afectar adversamente la absorción de calcio. (Más información) 
  • La hipercalcemia, una condición con concentraciones altas anormales de calcio en la sangre, es usualmente debida a malignidad o a hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, el uso de grandes dosis de calcio suplementario junto con álcali absorbible, incrementa el riesgo de hipercalcemia, especialmente en mujeres postmenopáusicas. Con frecuencia asociada con trastornos gastrointestinales, la hipercalcemia puede ser fatal si no es tratada. (Más información)
  • Altas ingestas de calcio — tanto de productos lácteos o suplementos — han sido asociadas con riesgos incrementados de cáncer de próstata y eventos cardiovasculares en algunos, pero no todos, los estudios de intervención y estudios basados en la observación. Sin embargo, actualmente no existe evidencia de tales efectos negativos cuando las personas consumen un total de 1,000 a 1,200 mg/día de calcio (combinación de dieta y suplementos), como lo recomienda la Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina. (Más información)
     

El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano. Alrededor del 99% del calcio en el cuerpo se encuentra en huesos y dientes, mientras que el otro 1% se encuentra en la sangre y tejidos blandos. Las concentraciones de calcio en la sangre y en el líquido que rodea las células (fluido extracelular) deben mantenerse dentro de un rango de concentración muy estrecho para el funcionamiento fisiológico normal. Las funciones fisiológicas del calcio son tan vitales para la sobrevivencia, que el cuerpo estimulara la reabsorción del hueso (desmineralización) para mantener concentraciones de calcio sanguíneo normales cuando la ingesta de calcio es insuficiente. De esta manera, una ingesta adecuada de calcio es un factor crítico en el mantenimiento de un esqueleto sano (1).

Función

Estructura

El calcio es un elemento estructural fundamental en huesos y dientes. El componente mineral del hueso consiste principalmente de cristales de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2], los cuales contienen grandes cantidades de calcio, fósforo, y oxígeno. El hueso es un tejido dinámico que se remodela a lo largo de la vida. Las células óseas llamadas osteoclastos comienzan el proceso de remodelación al disolver o reabsorber hueso. Las células formadoras de hueso denominadas osteoblastos entonces sintetizan hueso nuevo para reemplazar el hueso que fue reabsorbido. Durante el crecimiento normal, la formación de hueso excede la reabsorción ósea. La osteoporosis podría ocurrir cuando la reabsorción ósea excede crónicamente la formación (1).

Homeostasis del calcio

Las concentraciones de calcio en la sangre y el fluido que rodea a las células están estrechamente controladas con el fin de preservar la función fisiológica normal. Un ligero descenso en los niveles de calcio en la sangre (p. ej. en el caso de una ingesta inadecuada de calcio) es detectado por las glándulas paratiroides, resultando en su incremento de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). Elevaciones en la PTH rápidamente disminuyen la excreción urinaria de calcio pero incrementan la excreción urinaria de fósforo y estimulan la reabsorción ósea, resultando en la liberación de mineral óseo (calcio y fosfato) — acciones que restauran las concentraciones de calcio en el suero. Aunque la acción no es inmediata, la PTH también estimula la conversión de la vitamina D a su forma activa (1,25-dihidroxivitamina D; calcitriol) en los riñones. El aumento de 1,25-dihidroxivitamina D circulante, a su vez estimula el incremento de la absorción intestinal de tanto el calcio como el fósforo. Al igual que la PTH, la 1,25-dihidroxivitamina D estimula la liberación de calcio proveniente del hueso al activar los osteoclastos (células de reabsorción celular) y limita la excreción urinaria de calcio al incrementar su reabsorción en los riñones. Cuando el calcio en la sangre se eleva a niveles normales, las glándulas paratiroideas dejan de secretar PTH. Finalmente, cambios agudos en las concentraciones de calcio sanguíneo no parecen suscitar la secreción del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) de la hormona fosfatúrica, el cual es producido por las células formadoras de hueso (osteoblastos/osteocitos) en respuesta a incrementos de la ingesta de fósforo (véase artículo en Fósforo) (2). Mientras que este sistema complejo permite un rápido y estrecho control de los niveles de calcio sanguíneos, lo hace a expensas del esqueleto (1).

Señalización celular

El calcio juega un papel en la mediación de la constricción y relajación de los vasos sanguíneos (vasoconstricción y vasodilatación), la transmisión del impuso nervioso, la contracción muscular y la secreción de hormonas como la insulina (1). Las células excitables, tales como las del músculo esquelético y las células nerviosas, contienen canales de calcio voltaje-dependientes en sus membranas celulares que permiten cambios rápidos en las concentraciones de calcio. Por ejemplo, cuando una fibra muscular recibe un impulso nervioso que la estimula a contraerse, los canales de calcio en la membrana celular se abren para permitir el paso de iones de calcio al interior de la célula muscular. Dentro de la célula estos iones de calcio se unen a proteínas activadoras, las cuales ayudan a liberar un torrente de iones de calcio de las vesículas de almacenaje del retículo endoplásmico (RE) en el interior de la célula. La unión del calcio a la proteína troponina-c, inicia una serie de pasos que conducen a la contracción del músculo. La unión del calcio a la proteína calmodulina, activa enzimas que degradan el glicógeno en el músculo para aportar energía a la contracción muscular. Tras completar la acción, el calcio es bombeado fuera de la célula o dentro del RE hasta la siguiente activación (revisado en 3).

Regularización de la función proteínica 

El calcio es necesario para estabilizar a un cierto número de proteínas, incluyendo enzimas, optimizando su actividad. La unión de iones de calcio es requerida para la activación de los siete factores de la coagulación "dependientes de vitamina K" en la cascada de la coagulación. El término, "cascada de la coagulación," hace referencia a una serie de eventos, cada uno dependiente del otro que detienen el sangrado a través de la formación de un coágulo (véase el artículo en Vitamina K).

Interacción con nutrientes

Vitamina D

La vitamina D es requerida para la absorción óptima de calcio (véase Función o el artículo en Vitamina D). Varios otros nutrientes (y no-nutrientes) influencian la retención de calcio por el cuerpo y podrían afectar el estado nutricional del calcio.

Sodio

El sodio dietario es un principal determinante de la perdida urinaria de calcio (1). La ingesta elevada de sodio resulta en pérdida incrementada de calcio en la orina, posiblemente debido a la competencia entre el sodio y el calcio por la reabsorción en los riñones o por un efecto del sodio sobre la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). Se ha encontrado que cada incremento de 1 gramo (g) de sodio (2.5 g de cloruro d sodio; sal NaCl) excretado por el riñón, extrae 26.3 miligramos (mg) de calcio en la orina (1). Un estudio conducido en niñas adolescentes reporto que una dieta alta en sal tuvo un mayor efecto sobre el sodio urinario y la excreción de calcio en niñas de raza blanca en comparación a las de raza negra, sugiriendo diferencias entre grupos étnicos (4). En mujeres adultas, cada gramo extra de sodio consumido por día se proyecta que produce una tasa adicional de pérdida ósea del 1% por año si toda la pérdida de calcio proviene del esqueleto.

Un cierto número de estudios de intervención y transversales han sugerido que las ingestas altas de sodio son perjudiciales para la salud ósea, especialmente en mujeres mayores (5). En particular, una ingesta de sodio alta en conjunto con una ingesta de calcio baja podrían ser especialmente perjudiciales para la salud ósea (6-8). Un estudio longitudinal de 2 años en mujeres postmenopáusicas encontró que la excreción urinaria de sodio incrementada (un indicador del incremento de la ingesta de sodio) estaba asociada con una densidad mineral ósea (DMO) disminuida en la cadera (9). Un análisis de regresión lineal estimo que la DMO podría ser mantenida reduciendo la ingesta de sodio a niveles recomendados (2,300 mg/día) e incrementando la ingesta de calcio a 1,200 mg/día. Un segundo estudio longitudinal es mujeres postmenopáusicas encontró la ingesta de sodio alta habitual (aproximadamente 3,000 mg/día) no fue perjudicial para la densidad mineral ósea sobre los tres años de seguimiento (10). Notablemente, la ingesta promedio de calcio en la población de este estudio fue de 1,300 a 1,500 mg/día. Otro estudio en 40 mujeres postmenopáusicas encontró que la adhesión a una dieta baja en sodio (2 g/día) por 6 meses se asoció con reducciones significativas en la excreción de sodio, excreción de calcio, y del propéptido aminoterminal del colágeno tipo I, un biomarcador de la reabsorción ósea. No obstante, estas asociaciones sólo se observaron en mujeres con excreciones urinarias basales elevadas de sodio (11). Finalmente, un estudio aleatorio controlado con placebo en 60 mujeres postmenopáusicas, ha encontrado que la suplementación con citrato de potasio previno un incremento en la excreción de calcio inducida por el consumo de una dieta alta de sodio (≥5,000 mg/día de sodio elemental) por cuatro semanas (12).

Proteína

El incremento de la ingesta de proteínas de la dieta mejora la absorción intestinal de calcio, como también la excreción urinaria de calcio. La IDR para las proteínas es de 46 gramos (g)/día para mujeres adultas y 56 g/día para hombres adultos; sin embargo, la ingesta promedio de proteínas en los EE.UU. tiende a ser más alta (alrededor de 70 g/día en mujeres adultas y sobre 100 g por día en hombres adultos) (14). Inicialmente se pensó que las dietas altas en proteínas pueden resultar en un balance negativo del calcio (cuando la suma de la excreción de calcio urinario y fecal se hace mayor que la ingesta de calcio) y así incrementar la perdida de hueso (15). Sin embargo, la mayoría de los estudios basados en la observación han reportado tanto ninguna asociación como asociaciones positivas entre la ingesta de proteína y la densidad mineral ósea en niños, adultos, y personas de la tercera edad (revisado en 16). El balance general del calcio parece no cambiar por la alta ingesta dietaría de proteínas en individuos saludables (17), y evidencia actual sugiere que ingestas de proteína incrementadas en aquellos con suministros adecuados de proteína, calcio, y vitamina D no afectan la DMO o el riesgo de fracturas (18).

Fósforo

El fósforo, el cual es típicamente encontrado en alimentos ricos en proteínas, tiende a incrementar la excreción de calcio en la orina. Se ha encontrado que las dietas con bajas proporciones de calcio a fósforo (Ca:P ≤0.5) incrementan la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) y la excreción urinaria de calcio (19, 20). También, la absorción intestinal y la excreción fecal del calcio y fósforo están influenciadas por proporciones de calcio a fósforo de los alimentos ingeridos. De hecho, en el lumen intestinal, sales de calcio pueden unirse al fósforo para formar complejos que son excretados en las heces. Esto forma las bases para el uso de sales de calcio como quelantes de fósforo para reducir la absorción de fósforo en individuos con insuficiencia renal (21). El incremento de las ingestas de fósforo proveniente de refrescos de cola (altos en ácido fosfórico) y aditivos alimentarios (altos en fosfatos) puede tener efectos adversos en la salud ósea (22). En la actualidad, no hay evidencia convincente de que los niveles de fósforo dietario experimentados en los EE.UU. afectan adversamente la salud ósea. A pesar de todo, la sustitución de la leche u otras fuentes de calcio dietario por grandes cantidades de gaseosas que contienen fósforo puede representar un riesgo serio para la salud ósea en adolescentes y adultos (véase artículo en Fósforo).

Cafeína

La cafeína en grandes cantidades incrementa el contenido urinario de calcio por un periodo corto de tiempo. Sin embargo, las ingestas de cafeína de 400 mg/día no cambiaron significativamente la excreción de calcio urinario por un periodo de 24 horas en mujeres premenopáusicas en comparación con el placebo (23). Aunque un estudio basado en la observación encontró una pérdida ósea acelerada en mujeres postmenopáusicas con una baja ingesta de calcio y tres tazas de café a diario (24), otro estudio no reporto alguna asociación entre la ingesta de cafeína y la pérdida de hueso en mujeres postmenopáusicas (25). En promedio, una taza de 8 onzas de café disminuye la retención de calcio sólo de 2-3 mg (26).

Deficiencia

Un bajo nivel de calcio sanguíneo (hipocalcemia) usualmente implica una función paratiroidea anormal ya que el esqueleto aporta una gran reserva de calcio para mantener niveles sanguíneos normales, especialmente en el caso de una baja ingesta de calcio. Otras causas de concentraciones bajas de calcio en la sangre incluyen falla renal crónica, deficiencia de vitamina D, y niveles bajos de magnesio sanguíneo frecuentemente observados en casos de alcoholismo severo. La deficiencia de magnesio puede perjudicar la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) por las glándulas paratiroideas y disminuir la sensibilidad de los osteoclastos a la PTH. De esta manera, la suplementación con magnesio es requerida para corregir la hipocalcemia en personas con concentraciones bajas de magnesio en el suero (véase artículo en Magnesio). Las bajas ingestas de calcio crónicas en individuos en crecimiento podrían impedir la obtención del nivel máximo óptimo de masa ósea. Una vez que se alcanza la masa ósea máxima, la ingesta insuficiente de calcio podría contribuir a la pérdida ósea acelerada y en última instancia al desarrollo de osteoporosis (véase Prevención de Enfermedades) (1).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

Recomendaciones actualizadas para la ingesta de calcio basadas en la optimización de la salud ósea fueron dadas a conocer por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina en el 2011 (13). La Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para el calcio es listada en la Tabla 1 por etapa de vida y género.

Tabla 1. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Calcio
Etapa de la Vida  Edad  Hombres
(mg/día) 
Mujeres
(mg/día) 
Infantes  0-6 meses 200 (IA 200 (IA) 
Infantes  6-12 meses  260 (IA)  260 (IA) 
Niños  1-3 años  700  700 
Niños 4-8 años  1,000  1,000 
Niños  9-13 años  1,300  1,300 
Adolescentes  14-18 años  1,300  1,300 
Adultos  19-50 años  1,000  1,000 
Adultos  51-70 años  1,000  1,200 
Adultos  71 años y más  1,200  1,200 
Embarazo  14-18 años 1,300 
Embarazo  19-50 años 1,000 
Período de lactancia  14-18 años 1,300 
Período de lactancia 19-50 años 1,000 

Prevención de Enfermedades

Osteoporosis

La osteoporosis es un trastorno esquelético en el que se compromete la fuerza ósea, resultado en un riesgo de fractura incrementado. Sufrir una fractura de cadera es una de las consecuencias más serias de la osteoporosis. Casi un tercio de aquellos que sufren fracturas osteoporóticas de cadera ingresan a casas de reposo al año siguiente de la fractura, y una de cada cuatro personas muere dentro del año de haber sufrido una fractura osteoporótica de cadera (27). A pesar de ser un diagnóstico común en las mujeres postmenopáusicas, la osteoporosis también afecta de un 4%-6% de los hombres mayores de 50 años (28).

La osteoporosis es un trastorno multifactorial, y la nutrición es solamente uno de los factores contribuyentes a su desarrollo y progresión (29). Otros factores que incrementan el riesgo de desarrollar osteoporosis incluyen, pero sin limitarse, a la edad avanzada, el género femenino, la deficiencia de estrógeno, fumar, el alto consumo de alcohol (tres o más bebidas/día), las enfermedades metabólicas (p. ej., hipertiroidismo), y el uso de ciertos medicamentos (p. ej., corticosteroides y anticonvulsivos) (30). Una predisposición a fracturas osteoporóticas se relaciona con el nivel máximo de masa ósea y con la tasa de pérdida ósea luego de haber alcanzado el nivel máximo de masa ósea. Luego de alcanzada la altura adulta, el esqueleto continúa acumulando hueso hasta la tercera década de la vida. Los factores genéticos ejercen una fuerte influencia sobre el nivel máximo de masa ósea, pero los factores del estilo de vida también pueden jugar un papel significativo. Las estrategias para reducir el riesgo de una fractura osteoporótica incluyen la obtención del nivel máximo de masa ósea y la reducción de la pérdida ósea con la edad. Un cierto número de factores del estilo de vida, incluyendo la dieta (especialmente la ingesta de calcio y proteína) y la actividad física, son susceptibles a intervenciones destinadas a maximizar la masa ósea máxima y limitar el riesgo de fractura osteoporótica (31).

El ejercicio físico es un factor del estilo de vida que ha sido asociado con numerosos beneficios y es probable que contribuya en la prevención de la osteoporosis y fractura osteoporótica. Hay evidencia que sugiere que la actividad física a temprana edad contribuye a la obtención de niveles máximos de masa ósea más altos (31). Por otra parte, la participación continua en actividades físicas en presencia de cantidades adecuadas de calcio y suministros de vitamina D (prevenientes de fuetes dietarías y/o exposición al sol) podrían tener un efecto modesto en la disminución de la tasa de pérdida ósea con la edad (32). Los lineamientos actuales de la Fundación Nacional de Osteoporosis incluyen recomendaciones de estiramientos musculares regulares y ejercicios de resistencia (pesas) para todas las mujeres postmenopáusicas y hombres mayores de 50 años (33). Aunque los beneficios en la reducción de la perdida ósea podrían ser limitados, ejercicios de fortalecimiento muscular, incluyendo levantamiento de pesas y otros ejercicios de resistencia (p. ej. yoga y Pilates) y ejercicios que requieren sostener el propio peso (p. ej., caminar, trotar, y subir escaleras), pueden mejorar la fuerza, postura, balance y coordinación, contribuyendo así a reducir el riesgo de caídas (33). Una compilación de ensayos sobre el calcio publicados, indicó que el efecto beneficioso al esqueleto de la actividad física incrementada se alcanzaba sólo a ingestas de calcio superiores a 1,000 mg/día en mujeres con menopausia tardía (revisado en 32).

La pérdida progresiva de la densidad mineral ósea (DMO) que conduce a la osteopenia (pre-osteoporosis) y la osteoporosis por lo general se evalúa por la absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) en la cadera y espina lumbar (34). Varios ensayos clínicos aleatorios controlados con placebo han evaluado el efecto del calcio suplementario en la preservación de la DMO y la prevención del riesgo de fracturas en hombres y mujeres de 50 años y mayores. Un meta-análisis de 24 estudios, que incluyeron más de 40,000 hombres y mujeres mayores, indico que la suplementación con calcio solo o en combinación con vitamina D se asoció con una reducción del 0.54% en la perdida de la DMO en la cadera y una reducción del 1.19% de la perdida de la DMO en la espina dorsal (35). Un meta-análisis de 17 ensayos que reporto sobre el riesgo de fractura encontró una reducción del 12% que se asociaba con el calcio suplementario con o sin vitamina D (35). Además, un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo ha examinado el efecto de la suplementación con calcio a largo plazo (>3 años) en el riesgo de fractura (36). A pesar de todo, el análisis de este ensayo de 5 años que incluyo 1,460 mujeres postmenopáusicas (edad media, 75 años) fallo en encontrar una reducción del riesgo de fractura con la suplementación de 1,200 mg/día de calcio, probablemente porque el 43% de las participantes no cumplieron con su tratamiento prescrito (calcio o placebo) (36).

Debido a que la supresión de estrógenos deteriora significantemente la absorción intestinal y la reabsorción renal del calcio, el nivel de requerimiento del calcio podría depender en si las mujeres postmenopáusicas reciben una terapia de reemplazamiento de hormonas (32). La Fundación Nacional de la Osteoporosis aconseja que la ingesta adecuada de calcio (1,000-1,200 mg/día) y vitamina D (800-1,000 UI/día) sean incluidas en la dieta para todos los hombres y mujeres de mediana edad (33). El Equipo de Tareas de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (US Preventive Services Task Force) recientemente condujo un meta-análisis de 11 ensayos aleatorios controlados con placebo que incluyo 52,915 personas mayores (de las cuales un 69% eras mujeres postmenopáusicas) y reporto que la suplementación con vitamina D (300-1,000 UI/día) y calcio (500-1,200 mg/día) por una periodo de hasta 7 años resulto en una reducción del 12% del riesgo de alguna nueva fractura (37). Sin embargo, no hubo un efecto significativo de la vitamina D sin el calcio (37).

El papel y la eficacia de la suplementación con vitamina D en el fortalecimiento óseo y la prevención de fracturas en personas de edad avanzada permanecen siendo temas de controversia. La forma activa de la vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D, estimula la absorción de calcio al promover la síntesis de las proteínas que se unen al calcio en el intestino. Mientras que ninguna cantidad de vitamina D puede compensar la ingesta total inadecuada de calcio, la insuficiencia de vitamina D (definida como concentraciones circulantes de 25-hidroxivitamina D por debajo de los 20 ng/mL [50 nmol/L]) puede llevar a un hiperparatiroidismo secundario y a un riesgo incrementado de osteoporosis (13, 38). Por el contrario, en mujeres postmenopáusicas (edad entre 57-90 años) con ingestas totales adecuadas de calcio (1,400 UI/día), concentraciones en el suero de 25-hidroxivitamina D oscilando de entre 20 ng/mL a 66 ng/mL tuvieron poco efecto en la absorción de calcio (solo un incremento del 6% sobre el intervalo) (39). En un ensayo aleatorio, controlado con placebo, la suplementación con 1,000 UI/día de vitamina D en mujeres postmenopáusicas (edad media, 77.2 años) por un año encontró que esta incremento significativamente las concentraciones de 25-hidroxivitamina D circulantes en un 34% respecto al valor basal, pero fallo en mejorar la absorción de calcio en presencia de altas ingestas totales de calcio (calcio dietario mas suplementario correspondiendo a un promedio de 2,100 mg/día) (40). Este estudio también reporto que no hubo diferencias significativas en las medidas de la DMO en la cadera y en el resto del cuerpo entre las mujeres tratadas con placebo y vitamina D. Además, el análisis agrupado de siete ensayos aleatorios controlados, incluyendo 65,517 individuos mayores viviendo en la comunidad o institución, encontró que la vitamina D (400-800 UI/día) pudo reducir el riesgo de alguna fractura únicamente cuando se combinó con calcio (1,000 mg/día) (41). Curiosamente, los resultados de una serie de ensayos incluidos en tres meta-análisis recientes (37, 42, 43) han sugerido que la vitamina D y el calcio suplementarios podrían tener grandes beneficios en la prevención de fracturas en personas de edad avanzada que también se encuentran en un riesgo incrementado de deficiencia de vitamina D y fracturas que habitan institutos en comparación con los que viven en la comunidad (44, 45).

Para más información acerca de la salud ósea y la osteoporosis, vea el artículo, Micronutrientes y Salud Ósea, y visite el sitio web de la Fundación Nacional de la Osteoporosis.

Cálculos renales

Aproximadamente el 6% de las mujeres y el 15% de los hombres en países industrializados tendrán un cálculo renal durante su vida. La mayoría de los cálculos renales están compuestos de oxalato de calcio o fosfato de calcio. Sujetos con un nivel anormal de calcio en la orina (hipercalciuria) están en un riesgo elevado de desarrollar cálculos renales (un proceso llamado nefrolitiasis) (46). Un nivel alto de oxalato urinario es otro factor de riesgo para la formación de cálculos de oxalato de calcio. La mayoría de las personas con un historial de cálculos renales y/o hipercalciuria idiopática tienen una absorción intestinal de calcio incrementada (47). Aunque inicialmente se recomendó limitar la ingesta dietaría de calcio en estos pacientes, un cierto número de estudios de cohorte prospectivos han reportado asociaciones entre la baja ingesta total de calcio dietario y un incremento en el riesgo de la incidencia de cálculos renales (48-51). Los análisis prospectivos de tres cohortes de gran tamaño, incluyendo un total de 30,762 hombres y 195,865 mujeres con un seguimiento combinado de 56 años, han indicado que el riesgo de cálculos renales fue significativamente mas bajo en individuos en el quintil más alto en comparación con aquellos en el quintil más bajo de la ingesta dietaría de calcio proveniente de fuentes lácteas o no lácteas (52). Adicionalmente, un estudio de intervención aleatorio de cinco años que enlisto 120 hombres con hipercalciuria idiopática (edad media, 45 años) reportó que aquellos a los que se les asigno una dieta baja en calcio (aproximadamente 400 mg/día) tuvieron un riesgo 51% más alto en la recurrencia de cálculos renales en comparación con aquellos con una dieta normal-a-alta de calcio (1,200 mg/día), baja en proteína animal, y baja en sal (53).

Mecanismos por los cuales un incremento del calcio dietario podría reducir el riesgo de la incidencia de cálculos renales no son completamente comprehendidos. Una relación inversa se reportó entre la ingesta total de calcio y la absorción intestinal de calcio en el reciente análisis de corte transversal de una cohorte de 5,452 mujeres postmenopáusicas (47). Por otra parte, las mujeres con una ingesta elevada de calcio suplementario y una absorción baja de calcio fueron menos propensas a reportar un historial de cálculos renales (47). Un consumo adecuado de calcio puede de alguna manera reducir la absorción de oxalato dietario y disminuir el oxalato urinario (54, 55). Un reciente estudio de intervención en 10 adultos jóvenes sin formaciones de cálculos previos observo que la ingesta de grandes cantidades de oxalato no incrementó el riesgo de la ocurrencia de cálculos de oxalato de calcio en presencia de un nivel recomendado de calcio dietario (56).

Sin embargo, un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 36,282 mujeres postmenopáusicas reporto que una combinación de calcio suplementario (1,000 mg/día) y vitamina D (400 UI/día) se asoció con un incremento significativo de la incidencia de cálculos renales reportados por los participantes durante un periodo de tratamiento de siete años. Más ensayos controlados pueden ser necesarios para determinar si el calcio suplementario afecta el riesgo de cálculos renales (57). Sin embargo, una revisión sistemática de estudios basados en la observación y ensayos controlados aleatorios que reporto principalmente resultados relacionados con los huesos fallo en encontrar un efecto de la suplementación con calcio en la incidencia de cálculos (58). Investigación adicional es requerida para verificar si las drogas para el tratamiento de la osteoporosis (p. ej., bifosfonatos) en lugar de los suplementos de calcio podrían influenciar el riesgo de la ocurrencia de cálculos (59).

Datos actuales sugieren que las dietas que proveen de calcio dietario adecuado y bajos niveles de proteína animal, oxalato y sodio podrían beneficiar en la prevención de la recurrencia de cálculos en sujetos con hipercalciuria idiopática (60, 61).

Trastornos hipertensivos del embarazo

Los trastornos hipertensivos inducidos por el embarazo, incluyendo hipertensión gestacional, preeclampsia, y eclampsia, complican aproximadamente el 10% de los embarazos y son un mayor riesgo para la salud en mujeres embarazadas y sus descendientes (62). La hipertensión gestacional se define como una presión sanguínea anormal que usualmente se desarrolla después de la 20a semana del embarazo. La preeclamsia se caracteriza por la escasa perfusión placentaria y una inflamación sistémica que puede involucrar varios sistemas incluyendo el sistema cardiovascular, riñones, hígado y el sistema hematológico (63). Además de la hipertensión gestacional, la preeclampsia está asociada con el desarrollo de hinchazón severa (edema) y la presencia de proteína en la orina (proteinuria). La eclampsia es la ocurrencia de convulsiones en asociación con el síndrome de preeclampsia y es una causa significativa de mortalidad materna y perinatal.

Aunque los casos de preeclampsia están en un alto riesgo de desarrollar eclampsia, un cuarto de las mujeres con eclampsia no exhiben síntomas de preeclampsia al inicio. Factores de riesgo para la preeclampsia incluyen predisposición genética, edad materna avanzada, primeros embarazos, embarazos múltiples (p. ej., gemelos o trillizos), obesidad, diabetes, y algunas enfermedades autoinmunes (63). Mientras que la patogénesis de la preeclamsia no es completamente entendida, parece que la nutrición y especialmente el metabolismo del calcio desempeñan un papel. Datos de estudios epidemiológicos han sugerido una relación inversa entre la ingesta de calcio durante el embarazo y la incidencia de preeclampsia (revisado en 64). El deterioro del metabolismo del calcio cuando la concentración de vitamina D circulante es baja y/o cuando la ingesta de calcio dietario es inadecuada puede contribuir al riesgo de hipertensión durante el embarazo.

El hiperparatiroidismo secundario (un nivel alto de PTH) debido a la deficiencia de vitamina D en mujeres jóvenes embarazadas ha sido asociado con una presión sanguínea materna alta y un riesgo incrementado de preeclampsia (65). Se encontró que el riesgo de una concentración de PTH alta era elevado en mujeres deficientes de vitamina D con bajas ingestas de calcio (<480 mg/día) durante el embarazo cuando se comparó con ingestas adecuadas-a-altas de calcio (≥1,000 mg/día) (66). Además, la deficiencia de vitamina D puede desencadenar la hipertensión a través de la activación inapropiada del sistema renina-angiotensina (véase el artículo en Vitamina D).

Efectos potencialmente benéficos en la prevención de la preeclampsia han sido investigados en varios estudios aleatorios controlados con placebo. El meta-análisis más reciente de 13 ensayos en 15,730 mujeres embarazadas encontró que la suplementación con calcio de al menos 1,000 mg/día (mayormente 1,500-2,000 mg/día) de alrededor de 20 semanas de embarazo (34 semanas de embarazo a mas tardar) fue asociada con reducciones significantes en el riesgo de presión sanguínea alta, preeclampsia, y nacimiento prematuro (64). Mayores reducciones del riesgo fueron reportadas entre las mujeres embarazadas en alto riesgo de preeclampsia (5 ensayos; 587 mujeres) o con una ingesta dietaría baja en calcio (8 ensayos; 10,678 mujeres). Otro meta-análisis reciente de cuatro ensayos controlados aleatorios en mujeres de alto riesgo índico que dosis más bajas de la suplementación con calcio (≤800 mg/día) con un tratamiento en conjunto (es decir, vitamina D, ácido linoleico, o aspirina) pudo también disminuir el riesgo de preeclampsia en un 75% (67). A pesar de todo, basándose en la revisión sistemática de ensayos aleatorios controlados de alta calidad, los cuales usaron mayormente suplementos de calcio en altas dosis, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recientemente recomendó que todas la mujeres embarazadas en áreas con ingestas bajas de calcio (es decir, países de bajos ingresos con ingestas de alrededor de 300-600 mg/día) se les sea dado de entre 1.5 a 2 mg/día de calcio elemental a partir de la 20a semana de embarazo (68).

Debido a que una suplementación excesiva con calcio puede ser dañina (véase Seguridad), investigación adicional es requerida para verificar si la suplementación con calcio por encima de la recomendación actual del Instituto de Medicina (1,000 mg/día para mujeres embarazadas de entre 19-50 años) proporcionaría mayores beneficios para las mujeres en alto riesgo de preeclampsia. Por último, la falta de efecto de los suplementos de calcio sobre la proteinuria (reportada en dos ensayos solamente) sugirió que la suplementación con calcio a partir de la mitad del embarazo podría ser demasiado tarde para oponerse a la génesis de la preeclampsia (69, 70). Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo está en curso para evaluar el efecto de la suplementación con calcio de 500 mg/día, iniciando antes del embarazo y hasta la 20a semana de embarazo, en el riesgo de preeclampsia en mujeres de alto riesgo (71).

Cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal es el cáncer gastrointestinal más común y la segunda causa principal de muertes por cáncer en los EE.UU. (72). El cáncer colorrectal es causado por una combinación de factores genéticos y ambientales, pero el grado en que estos dos tipos de factores influyen en el riesgo de cáncer colorrectal en las personas varía ampliamente. En individuos con poliposis adenomatosa familiar (PAF) o cáncer colorrectal hereditario no asociado a la poliposis, la causa del cáncer es casi completamente genética, mientras que los factores de estilo de vida, incluyendo hábitos relacionados a la dieta, el uso de tabaco, y las actividades físicas, influyen en gran manera el riesgo de cáncer colorrectal esporádico (no hereditario).

Estudios de cohorte prospectivos han reportado consistentemente una asociación inversa entre el consumo de lácteos y el riesgo de cáncer colorrectal. Estudios experimentales en el cultivo celular y modelos en animales han sugerido mecanismos plausibles que subyacen un papel para el calcio, un nutriente principal en productos lácteos, en la prevención de cáncer colorrectal (73). En el estudio prospectivo multicéntrico de la Investigación Prospectiva Europea sobre el Cáncer y Nutrición (EPIC) de 477,122 individuos, con un seguimiento promedio de 11 años, 4,513 casos de cáncer colorrectal fueron documentados (74). Ingestas de leche, queso, y yogurt, fueron inversamente asociadas con el riesgo de cáncer colorrectal. El quintil más alto de la ingesta total de lácteos frente al más bajo (≥490 g/día vs. <134 g/día) se asoció con un riesgo 23% menor del riesgo de cáncer colorrectal. De igual manera, el riesgo de cáncer colorrectal fue 25% menor en aquellos en la parte superior del quintil en comparación con aquellos en el quintil inferior de la ingesta de calcio de productos lácteos (≥839 mg/día vs. <308 mg/día). El seguimiento de 16 años de 41,403 mujeres (edades de entre 26-46 años al momento de la inclusión) del prospectivo Nurses' Health Study II (NHS II) documentó 2,273 diagnósticos de adenomas colorrectales (pólipos precancerosos). El análisis de la cohorte prospectiva encontró que las mujeres con una ingesta total de calcio de 1,001-1,250 mg/día tuvieron un riesgo 76% menor de desarrollar adenomas avanzados (es decir, adenomas más propensos a convertirse en malignos) en comparación con aquellas con ingestas iguales a o por debajo de los 500 mg/día (75). Además, un análisis dosis-respuesta que uso datos de 15 estudios prospectivos (12,305 casos de cáncer colorrectal entre aproximadamente 1,500,000 participantes) estimo que un incremento de 300 mg/día en la ingesta total de calcio se asoció con un 8% en la reducción del riesgo de cáncer colorrectal (76). La ingesta total diaria de calcio oscilo entre 250 a 1,900 mg en los estudios examinados. De igual manera, en el análisis dosis-respuesta de seis estudios prospectivos (8,839 casos de cáncer colorrectal entre 920,837 participantes), el riesgo de cáncer colorrectal fue un 9% menor con un incremento en el calcio suplementario de 300 mg/día (76).

Sin embargo, el reciente meta-análisis de siete estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo no encontró evidencia de efecto alguno en la suplementación con calcio (≥500 mg/día) por un periodo medio de 45 meses en el riesgo total de cáncer y en el riesgo de cáncer colorrectal (77). Además, el reciente meta-análisis del ensayo controlado con placebo de la Iniciativa de Salud de las Mujeres fallo en demostrar un reducción en el riesgo de cáncer colorrectal en mujeres postmenopáusicas suplementadas con tanto vitamina D (400 UI/día) como tanto calcio (1,000 mg/día) por siete años (78). Finalmente, los resultados del meta-análisis de tres ensayos aleatorios, controlados con placebo han sugerido que la suplementación con calcio puede reducir el riesgo de la recurrencia de adenoma en sujetos con un historial de adenomas (79). Actualmente, no es claro aún si la suplementación con calcio es benéfica en la prevención de cáncer colorrectal. Ensayos de gran tamaño diseñados para evaluar principalmente el efecto de la suplementación a largo plazo en la incidencia de adenomas y/o cáncer colorrectal son necesarios antes de sacar conclusiones.

Toxicidad por plomo

Niños que son expuestos crónicamente al plomo, incluso en pequeñas cantidades, son más propensos a desarrollar problemas de aprendizaje, problemas de conducta, y a tener bajos CI. Déficits en el crecimiento y desarrollo neurológico pueden ocurrir en los infantes de mujeres expuestas al plomo durante el embarazo y lactancia. En los adultos la toxicidad por plomo puede resultar en daño renal y presión sanguínea alta. Aunque en EE.UU. se ha descontinuado el uso de plomo en pinturas, gasolina y latas de alimentos, la toxicidad por plomo continúa siendo un problema de salud significativo, especialmente en niños que viven en áreas urbanas (80).

En el 2012, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos establecieron el valor de referencia para la concentración de plomo en la sangre a 5 microgramos por decilitro (μg/dL) para identificar niños en riesgo (81). A pesar de todo no existe una concentración conocida de plomo en la sangre por debajo de la cual los niños están 100% seguros. Un estudio temprano de más de 300 niños en un vecindario urbano encontró que el 49% de los niños de entre 1 a 8 años tenían niveles de plomo en la sangre por arriba del límite de 10 μg/dL, indicando una exposición excesiva al plomo. En este estudio, solo el 59% de los niños de entre 1 a 3 años y el 41% de los niños de entre 4 a 8 años satisficieron los niveles recomendados para las ingestas de calcio (82).

Una ingesta adecuada de calcio podría tener un efecto protector contra la toxicidad del plomo en al menos dos formas. Se sabe que la ingesta dietaría de calcio aumentada, disminuye la absorción gastrointestinal del plomo. Una vez que el plomo entra en el cuerpo tiende a acumularse en el esqueleto, donde puede permanecer por más de 20 años. La ingesta de calcio adecuada también previene de la exposición al plomo liberado desde el esqueleto durante la desmineralización ósea. Un estudio de las concentraciones de plomo circulante durante el embarazo encontró que las mujeres con una ingesta adecuada de calcio durante la segunda mitad del embarazo fueron menos propensas a tener niveles elevados de plomo sanguíneo, probablemente debido al incremento de la desmineralización ósea, llevando a la liberación del plomo acumulado a la sangre (83). El plomo en la sangre de una mujer embarazada es fácilmente transportado a través de la placenta resultando en exposición del feto al plomo en un momento en que el sistema nervioso en desarrollo es altamente vulnerable. En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 670 mujeres embarazadas (≤14 semanas de gestación) con ingestas promedio de calcio dietario de 900 mg/día, una suplementación diaria de 1,200 mg de calcio durante el periodo de embarazo resulto en reducciones de 8%-14% en las concentraciones de plomo en la sangre materna (84). Reducciones similares en concentraciones maternas de plomo en la sangre y leche materna de las madres en período de lactancia suplementadas con calcio fueron reportadas en ensayos previos (85, 86). Los factores que se conocen disminuyen la desmineralización ósea en mujeres postmenopáusicas incluyendo la terapia de reemplazo de estrógeno y actividad física, han sido inversamente asociados con los niveles de plomo sanguíneos (87).

Tratamiento de Enfermedades

Sobrepeso y obesidad

Una ingesta de calcio dietario alta, usualmente asociada con el consumo de productos lácteos, ha sido inversamente relacionada con el peso corporal y la obesidad central en un cierto número de estudios de corte transversal (revisado en 88). Análisis de datos basales transversales de un cierto número de estudios de cohorte prospectivos que no fueron diseñados e impulsados para examinar el efecto de la ingesta de calcio o consumo de lácteos en la obesidad o grasa corporal han proporcionado resultados inconsistentes (88). A pesar de todo, un meta-análisis de 18 estudios de corte transversal y prospectivos pronosticó una reducción en el índice de masa corporal (una medida relativa del peso corporal; IMC) de 1.1 kg/m2 con un incremento en la ingesta de calcio de 400 mg/día a 1,200 mg/día (88). En un estudio de intervención controlado con placebo, 32 sujetos con obesidad fueron asignados aleatoriamente a regímenes de restricción de energía (déficit de 500 kCal/día) por 24 semanas con (1) una dieta estándar que proveía 400-500 mg/día de calcio dietario y un suplemento placebo (dieta "baja en calcio"), (2) una dieta estándar y 800 mg/día de calcio suplementario (dieta "alta en calcio"), o (3) una dieta alta en productos lácteos que proveía 1,200 mg/día de calcio dietario y un suplemento placebo (89). Las dietas con restricción de energía resultaron en una pérdida significante de peso y grasa corporal en los tres grupos. A pesar de todo, el peso corporal y la pérdida de grasa fueron significativamente más reducidos con la dieta alta en calcio en comparación a la dieta estándar, y reducciones adicionales fueron medidas con la dieta alta en lácteos en comparación a las dietas altas y bajas en calcio. Estos resultados sugieren que mientras la ingesta de calcio puede desempeñar un papel en la regulación del peso corporal, los beneficios adicionales podrían ser atribuidos a otros componentes bioactivos de los productos lácteos, como las proteínas, ácidos grasos, y aminoácidos de cadena ramificada.

A pesar de todo, varios mecanismos han sido propuestos para explicar el potencial impacto del calcio en el peso corporal (revisado en 88). El mecanismo más citado está basado en estudios en el modelo de ratón agutí que muestra que las ingestas bajas de calcio mediante el incremento de la circulación de la hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D, pudieron estimular la acumulación de grasa (lipogénesis) en adipocitos (células grasas) (90). Inversamente, altas ingestas de calcio pueden reducir el almacenamiento de grasa, estimular la descomposición de lípidos (lipolisis), e impulsar la oxidación de grasas. Un reciente meta-análisis de ensayos controlados aleatorios estimo que la ingesta alta de calcio (1,300 mg/día) frente a la ingesta baja (488 mg/día) por un mínimo de siete días incremento la oxidación de grasas en un 11% (91). Sin embargo, un ensayo cruzado, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 10 individuos con bajo consumo de calcio obesos o con sobrepeso reporto que la suplementación con 800 mg/día de calcio por 5 semanas fallo en modificar la expresión de los factores clave que participan en el metabolismo de la grasa (92). Por otra parte, mientras el modelo sugiere un papel de la vitamina D en la lipogénesis (almacenamiento de grasas), estudios en humanos han mostrado que la deficiencia de vitamina D — en lugar de la suficiencia — es frecuentemente asociada con la obesidad, y la vitamina D suplementaria podría ser efectiva en la disminución del peso corporal cuando la restricción calórica es impuesta (93, 94). Otro mecanismo sugiere que las dietas altas en calcio pueden limitar la absorción de grasa dietaría en el intestino e incrementar la excreción de grasa fecal. De hecho, en el tracto gastrointestinal, el calcio puede atrapar la grasa dietaría en jabones de calcio insolubles de ácidos grasos que son entonces excretados (95). Además, a pesar de la evidencia muy limitada, se ha propuesto que el calcio podría estar involucrado en la regulación del apetito y la ingesta de energía (96). Finalmente, un reciente meta-análisis de 29 ensayos controlados aleatorios en 2,441 participantes (edad media, 41.4 años) encontró que la suplementación con calcio se asoció solamente con el peso corporal y perdida de grasa en estudios a corto plazo (<1 año) que usaron dietas de bajo valor energético (97). Actualmente, investigación adicional es justificada para examinar el efecto de la ingesta de calcio en el metabolismo de las grasas, así como sus posibles beneficios en el manejo de peso corporal con o sin la restricción calórica (98).

Síndrome Premenstrual (SPM)

El SPM hace referencia a un conjunto de síntomas, incluyendo pero no limitándose a la fatiga, irritabilidad, mal humor/depresión, retención de líquidos, y sensibilidad mamaria, que comienza al poco tiempo luego de la ovulación (mitad de ciclo) y termina con el comienzo de la menstruación (el periodo menstrual) (99). Una forma severa del SPM llamada trastorno disfórico premenstrual (TDPM) ha sido descrito en 3%-8% de las mujeres en edad de procrear. El TDPM interfiere con el funcionamiento normal, afectando las actividades y relaciones diarias (100).

Las ingestas bajas de calcio dietético han sido ligadas al SPM en reportes tempranos, y se ha demostrado que el calcio suplementario disminuye la severidad de los síntomas (101). En un ensayo clínico aleatorio, doble ciego y controlado con placebo de 466 mujeres con síntomas premenstruales de moderados a severos, se asoció al calcio suplementario (1,200 mg/día) durante tres ciclos menstruales con una reducción del 48% en el puntaje total de los síntomas, comparado con una reducción del 30% observada en el grupo de placebo (102). Se reportaron efectos positivos similares en estudios cruzados, doble ciego, controlados con placebo tempranos, que administraron diariamente 1,000 mg de calcio (103, 104). Un estudio de caso y control anidado dentro del Estudio de Salud de las Enfermeras II (NHS II), encontró que las mujeres en el quintil más alto de la ingesta dietaría (pero no suplementaria) de calcio (media de 1,283 mg/día) tenían un riesgo 30% más bajo de desarrollar SPM en comparación con aquellas en el quintil más bajo (media de 529 mg/día). De igual manera, las mujeres en el quintil más alto tuvieron un riesgo 46% menor de SPM frente a aquellas en el quintil más bajo de la ingesta de leche descremada o baja en grasa (≥4 porciones/día vs. ≤1 porciones/semana) (105). Datos actuales disponibles indican que las ingestas diarias de calcio de 1,000-1,200 mg provenientes de alimentos y/o suplementos tienen beneficios terapéuticos en mujeres diagnosticadas con SPM o TDPM (100, 106).

Hipertensión

La relación entre la ingesta de calcio y la presión sanguínea ha sido investigada extensivamente en las últimas décadas. Un meta-análisis de 23 estudios basados en la observación de gran magnitud conducidos en diferentes poblaciones alrededor del mundo, encontró una reducción en la presión sanguínea sistólica de 0.34 milímetros de mercurio (mm Hg) por cada 100 mg de calcio consumidos diariamente y una reducción en la presión sanguínea diastólica de 0.15 mm Hg por cada 100 mg de calcio (107). En el estudio DASH (Acercamientos Dietarios para Detener la Hipertensión), 549 personas fueron asignadas aleatoriamente a una de tres dietas por ocho semanas: (1) una dieta control baja en frutas, vegetales, y productos lácteos; (2) una dieta rica en frutas (~5 porciones/día) y vegetales (~3 porciones/día); y (3) una dieta combinada rica tanto en frutas y vegetales como en productos lácteos bajos en grasa (~3 porciones/día) (108). La dieta combinada representó un incremento cercano a 800 mg de calcio/día por sobre las dietas de control y las dietas ricas en frutas/vegetales por un total cercano a 1,200 mg de calcio/día. En general, la reducción en la presión sanguínea sistólica fue mayor con la dieta combinada que con la dieta de frutas/vegetales o la dieta de control. Entre los participantes diagnosticados con hipertensión, la dieta combinada redujo la presión sanguínea sistólica 11.4 mm Hg y la presión diastólica 5.5 mm Hg más que la dieta de control, mientras que la reducción para la dieta de frutas/vegetales fue de 7.2 mm Hg para la presión sanguínea sistólica y 2.8 mm Hg para la presión sanguínea diastólica en comparación a la dieta de control (109). Esta investigación sugiere que la ingesta de calcio al nivel recomendado (1,000-1,200 mg/día) puede ser de ayuda en la prevención y el tratamiento de la hipertensión moderada (110).

A pesar de todo, dos revisiones sistemáticas de gran magnitud y meta-análisis de ensayos controlados aleatorios han examinado el efecto de la suplementación con calcio en la presión sanguínea en comparación con el placebo en tanto individuos normotensos como en hipertensos (111, 112). Ninguno de los análisis reporto algún efecto significativo del calcio suplementario en la presión sanguínea en sujetos normotensos. Se reportó una reducción pequeña pero significante en la presión sanguínea sistólica, pero no en la presión sanguínea diastólica, en participantes con hipertensión. Cabe destacar, que la suplementación con calcio en estos ensayos aleatorios controlados oscilaron de entre 400-2,200 mg/día, con 1,000-1,5000 siendo las dosis más comunes. Un meta-análisis más reciente de 13 estudios controlados aleatorios en 485 individuos con presión sanguínea elevada encontró un reducción significante de 2.5 mm Hg en la presión sanguínea sistólica pero ningún cambio en la presión sanguínea diastólica con la suplementación de calcio (113). El efecto modesto del calcio en la presión sanguinea necesita ser confirmada en ensayos de mayor magnitud, alta calidad, y bien controlados antes de que cualquier recomendación sea hecha con respecto al manejo de la hipertensión. Finalmente, una revisión reciente de la literatura en el efecto de la ingesta alta en calcio (dietaría o suplementaria) en mujeres postmenopáusicas ha encontrado ya sea ninguna reducción o reducciones leves y transitorias en la presión arterial (114).

Más información acerca de la dieta DASH se encuentra disponible en el Instituto Nacional de Salud (INS).

Fuentes

Fuentes alimenticias

Ingestas dietarías totales de calcio en los EE.UU. están muy por debajo de la IDR para todos los grupos de edad y género, especialmente en jóvenes y mujeres. Se estima que sólo cerca del 23% de los niños y el 15% de las niñas de entre 9 y 13 años alcanzan las recomendaciones actuales. También, solo cerca de un tercio de las mujeres y dos tercios de los hombres de entre 19-30 años satisfacen la IDR (115). Los productos lácteos proveen el 75% del calcio en la dieta americana. Sin embargo, es normalmente durante el periodo más crítico para el desarrollo de la masa ósea máxima que los adolescentes tienden a reemplazar la leche con bebidas gaseosas (116). Los productos lácteos representan fuentes ricas y absorbibles de calcio, pero ciertos vegetales y granos también aportan calcio.

Sin embargo, la biodisponibilidad del calcio debe tomarse en consideración. Mientras que las plantas ricas en calcio en la familia de la col rizada (brócoli, repollo chino, repollo, mostaza, y hojas de nabo) contienen calcio que es tan biodisponible como el de la leche, se ha encontrado que algunos componentes de los alimentos inhiben la absorción del calcio. El ácido oxálico, también conocido como oxalato, es el inhibidor más potente de la absorción del calcio y se encuentra en altas concentraciones en la espinaca y el ruibarbo, y un tanto en camotes y frijoles secos. El ácido fítico (fitato) es un inhibidor menos potente de la absorción del calcio que el oxalato. Las levaduras poseen una enzima (fitasa) que degrada el fitato en los granos durante la fermentación, disminuyendo el contenido de fitato del pan y otros alimentos fermentados. Sólo las fuentes concentradas de fitato, como el salvado de trigo o los frijoles secos, reducen sustancialmente la absorción de calcio (117).

Componentes adicionales de la dieta pueden afectar la absorción de calcio (véase Interacción con nutrientes). La Tabla 2 lista un cierto número de alimentos ricos en calcio, junto con su contenido de calcio. Para más información en el contenido de nutrientes de los alimentos, busque la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.

Tabla 2. Algunas Fuentes Alimenticias de Calcio
Alimento Porción Calcio (mg)
Tofu preparado con sulfato de calcio (crudo) ½ taza 434
Yogurt, natural, bajo en grasa 8 onzas 415
Sardinas, enlatadas 8 onzas 325
Queso cheddar 1.5 onzas 303
Leche 8 onzas 300
Frijoles blancos/alubias (cocidos) ½ taza 81
Repollo chino (Bok choy, cocido) ½ taza 79
Higos (secos) ¼ taza 61
Naranja 1 mediana 60
Col rizada (cocida) ½ taza 47
Frijoles pintos (cocidos) ½ taza 39
Brócoli (cocido) ½ taza 31
Frijoles rojos (cocidos) ½ taza 25 

Suplementos

La mayoría de los expertos recomiendan obtener tanto calcio como sea posible de los alimentos debido a que el calcio en los alimentos es acompañado por otros nutrientes importantes que asisten al cuerpo en la utilización del calcio. Sin embargo, los suplementos de calcio pueden ser necesarios para aquellos que tienen dificultad para consumir suficiente calcio proveniente de los alimentos. Ninguna tableta multivitamínica/mineral contiene el 100% del valor diario (VD) recomendado para el calcio, ya que es demasiado voluminoso y la píldora resultante sería demasiado grande para ser tragada. El etiquetado de "Información nutricional," obligatorio en todos los suplementos a la venta en los EE.UU., muestra el contenido de calcio como calcio elemental. Las preparaciones de calcio usadas como suplementos incluyen carbonato de calcio, lactato de calcio, gluconato de calcio, citrato de calcio, y citrato malato de calcio. Para determinar cuál preparación de calcio es la de su suplemento, tendrá que revisar la lista de ingredientes. Generalmente el carbonato de calcio es el suplemento de calcio más económico. Para maximizar la absorción, no tome más de 500 mg de calcio elemental de una sola vez. La mayoría de los suplementos de calcio deben tomarse entre comidas, aunque el citrato de calcio y el citrato malato de calcio se pueden tomar a cualquier hora. El citrato de calcio es la formulación de calcio preferida para los individuos que carecen de ácidos estomacales (aclorhidria) o aquellos tratados con drogas que limitan la producción de ácido estomacal (bloqueadores H2 e inhibidores de la bomba de protones) (revisado en 118).

Plomo en los suplementos de calcio

Varias décadas atrás aumentó la preocupación respecto a las concentraciones de plomo en los suplementos de calcio obtenidos de fuentes naturales (concha de ostra, harina de huesos, dolomita) (119). En 1993, investigadores encontraron cantidades mensurables de plomo en la mayoría de las 70 preparaciones diferentes que examinaron (120). Desde entonces, los productores han reducido la cantidad de plomo en los suplementos de calcio a menos de 0.5 microgramos (μg) por cada 1,000 mg de calcio elemental (120). La Administración de Alimentos y Drogas Estadounidense (FDA) ha desarrollado niveles máximos de ingesta tolerable provisionales (PTTI por sus siglas en inglés) del plomo para grupos de edad y genero específicos (122). Debido a que el plomo está tan extendido y es de larga duración, nadie puede garantizar suplementos o alimentos enteramente libres de plomo. Un estudio encontró plomo medible en ocho de 21 suplementos, en cantidades que promediaban entre 1 y 2 μg/1,000 mg de calcio elemental, el cual está por debajo del límite tolerable de 7.5 μg/1,000 mg de calcio elemental (123). Una encuesta más reciente de 324 suplementos multivitamínicos/minerales etiquetados para su uso en niños o mujeres encontró que la mayoría de los suplementos resultarían en la exposición a plomo oscilando entre 1%-4% de los PTTI (124).

El calcio inhibe la absorción intestinal de plomo, y una ingesta adecuada de calcio es un protector en contra de la toxicidad por plomo, por lo que cantidades trazas de plomo en la suplementación con calcio puede presentar menos riesgo de una exposición excesiva al plomo que un consumo de calcio insuficiente. Mientras que la mayoría de las fuentes de calcio hoy en día son relativamente seguras, busque suplementos aprobados o certificados por pruebas independientes (p. ej. US Pharmacopeia, ConsumeLab.com) (118), siga las instrucciones etiquetadas y evite grandes dosis de calcio suplementario (≥1,500 mg/día).

Seguridad

Toxicidad

La malignidad y el hiperparatiroidismo primario son las causas más comunes de las concentraciones de calcio elevadas en la sangre (hipercalcemia) (125). La hipercalcemia no ha sido asociada con el consumo excesivo de calcio de origen natural proveniente de alimentos. La hipercalcemia ha sido inicialmente reportada con el consumo de grandes cantidades de suplementos de calcio en combinación con antiácidos, particularmente en los días cuando ulceras pépticas eran tratadas con grandes cantidades de leche, carbonato de calcio (antiácido), y bicarbonato de sodio (un álcali absorbible). Esta condición se denominó síndrome alcalino lácteo (también conocido como síndrome de leche y alcalinos) y se ha reportado con niveles de suplementos de calcio de 1.5 a 16.5 g/día por dos días hasta 30 años. Dado que el tratamiento para la úlcera péptica ha evolucionado, y debido al uso generalizado de los suplementos de calcio de venta libre las características demográficas de este síndrome han cambiado y aquellos que están ahora en mayor riesgo son las mujeres posmenopáusicas, mujeres embarazadas, personas receptoras de trasplantes, pacientes con bulimia, y pacientes con diálisis, en lugar de los hombres con ulceras pépticas (revisado en 126). La hipercalcemia leve puede presentarse sin síntomas o puede ocasionar pérdida de apetito, náuseas, vómitos, constipación, dolor abdominal, fatiga, micción frecuente (poliuria), e hipertensión (125). Una hipercalcemia más severa puede causar confusión, delirio, coma, y si no es tratada, la muerte (1).

En el 2011, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina actualizo el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el calcio (13). El (NM) es listado en la Tabla 3 por grupo etario.

Tabla 3. Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para el Calcio
Grupo Etario NM (mg/día)
Infantes 0-6 meses 1,000
Infantes 6-12 meses 1,500
Niños 1-8 años 2,500
Niños 9-13 años 3,000
Adolescentes 14-18 años 3,000
Adultos 19-50 años 2,500
Adultos 51 años y más 2,000

Aunque el riesgo de la formación de cálculos renales es elevado en individuos con calcio urinario anormalmente elevado (hipercalciuria), esta condición no se relaciona usualmente con la ingesta de calcio, sino más bien con el incremento en la absorción de calcio en los intestinos o la excreción aumentada de calcio por los riñones (13). En general, la ingesta dietaría incrementada de calcio ha sido asociada con la disminución del riesgo de cálculos renales (véase Calculos renales). Preocupaciones han sido planteadas con respecto a los riesgos de cáncer de próstata y enfermedades vasculares con altas ingestas de calcio.

¿Las ingestas altas de calcio incrementan el riesgo de cáncer de próstata?

Varios estudios epidemiológicos recientes han aumentado la preocupación de que las ingestas elevadas de productos lácteos estén asociadas con un riesgo incrementado de cáncer de próstata (127-129). El cáncer de próstata es el segundo cáncer más común en hombres alrededor del mundo (130). Un reciente análisis de un estudio de cohorte prospectivo (dio seguimiento a 2,268 hombres por cerca de 25 años) conducido en Islandia, un país con una alta incidencia de cáncer de próstata, encontró una asociación positiva entre el consumo de leche (al menos una vez diariamente) durante la adolescencia y el desarrollo de cáncer de próstata posteriormente en la vida (131). Otro estudio de cohorte prospectivo de gran magnitud en los EE.UU. que dio seguimiento a 21,660 médicos varones por 28 años encontró que los hombres con una ingesta diaria de leche descremada o baja en grasa de al menos 237 mL (8 oz) tuvieron un riesgo mayor de desarrollar cáncer de próstata en comparación con los consumidores ocasionales (132). El riesgo de cáncer de próstata en etapa temprana de bajo grado, se asoció con una ingesta alta de leche descremada, y el riesgo de desarrollar cáncer de próstata fatal fue ligado al consumo regular de leche entera (132).

En una cohorte de 3,918 profesionales de la salud varones diagnosticados con cáncer de próstata, 229 hombres murieron de cáncer de próstata y 69 desarrollaron cáncer de próstata metastásico durante un seguimiento medio de 7.6 años (133). Se encontró que el riesgo de muerte por cáncer de próstata incremento en hombres con altas ingestas (>4 porciones/semana) frente a bajas ingestas (≤3 porciones/mes) de leche entera. Sin embargo, ningún incremento en el riesgo de mortalidad relacionada al cáncer de próstata fue asociado con el consumo de leche descremada y baja en grasa, leche total, productos lácteos bajos en grasa, productos lácteos ricos en grasa, o productos lácteos totales (133). Existe alguna evidencia que sugiere que el consumo de leche puede resultar en concentraciones elevadas del factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-I) circulante, una proteína conocida por regular la proliferación celular (134). Las concentraciones circulantes de IGF-I han sido positivamente correlacionadas con el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en un reciente meta-análisis de estudios basados en la observación (125). El IGF-I transmitido por la leche, como también proteínas lácteas y calcio, pueden contribuir al incremento de IGF-I circulante en aquellos que consume leche (134). En el estudio de gran magnitud EPIC, el cual examino el consumo de productos lácteos en relación al cáncer en 142,520 hombres, se encontró que el riesgo de cáncer de próstata era significativamente mayor en aquellos en el quintil superior que en aquellos en el quintil inferior de tanto ingestas de proteínas y calcio provenientes de productos lácteos (136). Otro mecanismo que subyace una potencial relación entre la ingesta de calcio y el cáncer de próstata propone que los altos niveles de calcio dietario pueden disminuir las concentraciones circulantes de 1,25-dihidroxivitamina D, la forma activa de la vitamina D, suprimiendo de esta manera la diferenciación celular mediada por la vitamina D (137). Sin embargo, estudios epidemiológicos han proporcionado poco apoyo a una asociación entre el estatus de la vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata (revisado en 138).

En un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, 672 hombres sanos (edad media 61. 8 años) fueron asignados aleatoriamente con una suplementación diaria de calcio (1,200 mg) por cuatro años. Mientras que ningún incremento en el riesgo de cáncer de próstata ha sido reportado durante un periodo de seguimiento de 10.3 años, la suplementación con calcio resulto en una reducción significativa del riesgo en el periodo que abarco desde los dos años después de que el tratamiento fue iniciado hasta los dos años después del que el tratamiento concluyo (139). En una revisión de la literatura publicada en el 2009, la Agencia Estadounidense para la Investigación y Calidad del Cuidado de la Salud indico que no todos los estudios epidemiológicos encontraron una asociación entre la ingesta de calcio y el cáncer de próstata (140). La revisión reporto que 6 de 11 estudios basados en la observación fallaron en encontrar asociaciones positivas estadísticamente significativas entre el cáncer de próstata y la ingesta de calcio. A pesar de todo, en cinco estudios, se encontró que ingestas diarias de 921-2,000 mg de calcio estaban asociadas con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de próstata cuando se comparo con ingestas que oscilaban de entre 455 a 1,000 mg/día (140). Inconsistencias entre estudios sugieren interacciones complejas entre los factores de riesgo para el cáncer de próstata, así como el reflejo de las dificultades al evaluar el efecto de la ingesta de calcio en individuos con un estilo de vida libre. Por ejemplo, el hecho de que se encontró que individuos con ingestas altas de lácteos y/o calcio son más propensos a formar parte de estilos de vida saludables o más dispuestos a buscar atención medica puede mitigar la importancia estadística de una asociación con el riesgo de cáncer de próstata (141). Hasta que la relación entre el calcio y el cáncer de próstata sea clara, para los hombres es razonable consumir un total de 1,000 a 1,200 mg/día de calcio (combinación de dieta y suplementos), lo cual es recomendado por la Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina (véase IDR) (13).

¿Incrementan el riesgo de enfermedades cardiovasculares los suplementos de calcio?

Varios estudios basados en la observación y ensayos controlados aleatorios han planteado preocupaciones con respecto a los potenciales efectos adversos de los suplementos de calcio en el riesgo cardiovascular. El análisis de los datos del estudio prospectivo Factor de Riesgo y Prevención de la Osteoporosis de Kuopio (OSTPRE) encontró que usuarias de suplementos de calcio de entre 10,555 mujeres finlandesas (edades de entre 52-62 años) tuvieron un riego 14% mayor de desarrollar una enfermedad coronaria cardíaca en comparación a las no que no eran usuarias de suplementos durante un seguimiento medio de 6.75 años (142). El estudio prospectivo de 23,980 participantes (35-64 años de edad) de la cohorte de Heidelberg de la Investigación Prospectiva Europea del Cáncer y Nutrición de cohortes (EPIC-Heidelberg) observo que la ingesta suplementaria de calcio fue positivamente asociada con el riesgo de infarto al miocardio (ataque al corazón) pero no con el riesgo de accidentes cerebrovasculares o mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares (ECV) después de seguimiento promedio de 11 años (143). A pesar de todo, el uso de suplementos de calcio (≥400 mg/día vs. 0 mg/día) fue asociado con un riesgo incrementado de la mortalidad relacionada con ECV en 219,059 hombres pero no en 169,170 mujeres, incluidos en el estudio del Instituto Nacional de Salud (NIH)-AARP Dieta y Salud con un seguimiento medio de 12 años. Se encontró también que la mortalidad por ECV en hombres era significantemente más alta con ingestas totales (dietarías mas suplementarias) de calcio de 1,500 mg/día y mayores (144).

Los análisis secundarios de dos ensayos aleatorios controlados con placebo inicialmente diseñados para evaluar el efecto del calcio sobre los resultados de la salud ósea, también sugirieron un riesgo incrementado de ECV en participantes suplementados diariamente con 1,000 mg de calcio de cinco a seis años (145, 146). En el Estudio del Calcio de Auckland de 1,471 mujeres postmenopáusicas saludables (edades ≥55 años), la suplementación con calcio resulto en un incremento en los riesgos de infarto al miocardio y de un criterio de valoración cardiovascular compuesto, incluyendo infarto al miocardio, accidentes cardiovasculares, o muerte súbita (145). El análisis de datos de 36,282 mujeres postmenopáusicas saludables que recibieron aleatoriamente una combinación de calcio (1,000 mg/día) y vitamina D (400 UI/día) o un placebo en el estudio Iniciativa para la Salud de las Mujeres/ suplementación con Calcio-Vitamina D (estudio WHI/CaD) inicialmente no reporto efecto adverso alguno en ninguno de los criterios de valoración cardiovasculares con el calcio (y vitamina D) en comparación con el placebo (147). Un reanálisis fue realizado con datos de 16,718 mujeres que no tomaron suplementos de calcio personales (fuera del protocolo) durante el periodo de estudio de cinco años (146). Aunque fue criticado por el enfoque que se le dio (148, 149), los investigadores estimaron que las mujeres suplementadas con calcio y vitamina D tuvieron un incremento del 16% del riesgo de un infarto al miocardio clínico o accidente cerebrovascular y un incremento del 21% del riesgo de un infarto al miocardio en comparación con aquellas que recibieron un placebo (146). Sin embargo, en otro ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo — el estudio Calcium Intake Fracture Outcome (CAIFOS) — en mujeres de la tercera edad (edad media, 75.1 años), no se encontró que la suplementación de 1,200 mg/día de calcio por cinco años incrementara el riesgo de enfermedades cardiovasculares o mortalidad relacionada (150). Los datos del reanálisis del WHI/CaD también fallaron en demostrar un incremento del riesgo de mortalidad debido a infarto al miocardio o enfermedad arterial coronaria con la terapia de calcio (145). También, después de un seguimiento adicional de 4.5 años al final del periodo de tratamiento en el ensayo CAIFOS, los investigadores reportaron algunos casos de muertes relacionadas a insuficiencias cardiacas con la suplementación de calcio en comparación al placebo (150). En otro ensayo aleatorio, controlado con placebo de calcio y/o vitamina D3 (ensayo RECORD), la evaluación del efecto de 1,000 mg/día de calcio (solo o con 800 UI/día de vitamina D) no reporto algún incremento significativo en la tasa de mortalidad por enfermedades vasculares en 5,292 participantes de 70 años y mayores (151). Un reciente análisis transversal de la Tercera Encuesta de Evaluación Nacional de Salud y Nutrición (NHANES III) evaluó la asociación entre las ingestas de calcio y la mortalidad cardiovascular en 18,714 adultos sin historial de enfermedades cardiacas. Ninguna evidencia de una asociación fue observada entre la ingesta de calcio dietario, la ingesta de calcio suplementario, o la ingesta de calcio total y la mortalidad cardiovascular en tanto hombres como mujeres (152).

Algunos estudios prospectivos han reportado correlaciones positivas entre las concentraciones altas de calcio en la sangre y el incremento en las tasas de eventos cardiovasculares (153, 154). Debido a que el calcio suplementario puede tener un efecto mayor que el calcio dietario en las concentraciones de calcio circulante (véase Toxicidad), se ha especulado que el uso de suplementos de calcio podría promover la calcificación vascular — un factor de riesgo principal en eventos cardiovasculares- al elevar las concentraciones de calcio del suero. En 1,471 mujeres mayores del Estudio del Calcio de Auckland y 323 hombres mayores saludables de otro ensayo aleatorio controlado con placebo de la suplementación diaria con calcio (600 mg o 1,200 mg) por dos años, se encontró que las concentraciones de calcio en el suero estaban correlacionadas positivamente con la calcificación de la aorta abdominal o calcificación de la arteria coronaria (155). Sin embargo, no hubo efecto alguno de la suplementación con calcio en medidas de puntuaciones de la calcificación vascular en hombres o mujeres. Datos de 1,201 participantes del estudio Framingham Offspring fueron también usados para evaluar la relación entre la ingesta de calcio y la calcificación vascular. Nuevamente, ninguna asociación fue encontrada entre las puntuaciones de calcio coronario y la ingesta de calcio dietario, suplementario, o total en hombres o mujeres (156). Una evaluación de las lesiones ateroscleróticas en la pared de la arteria carótida de 1,103 participantes en el ensayo CAIFOS fue también conducido después de tres años de suplementación (157). Cuando se comparó con el placebo, la suplementación con calcio no mostro efecto en el grosor íntima-media carotideo (GIMc) y la aterosclerosis carotídea. Sin embargo, la aterosclerosis carotídea (pero no el GIMc) fue significantemente reducida en mujeres en tercil más elevado frente aquellas en el tercil más bajo de las ingestas totales (dieta y suplementos) de calcio (≥1,795 mg/día vs. <1,010 mg/día) (157).

El meta-análisis más reciente de 18 ensayos clínicos, incluyendo un total de 63,563 mujeres postmenopáusicas, no encontró evidencia alguna de un riesgo incrementado de padecer una enfermedad coronaria cardiaca y mortalidad por cualquier causa con la suplementación de calcio (≥500 mg/día) de por lo menos un año (158). Debido a que estos datos de ensayos clínicos son limitados a análisis de criterios de valoración secundarios, los meta-análisis debiesen ser interpretados con cuidado. Existe una necesidad de estudios diseñados para examinar el efecto de los suplementos de calcio sobre el riesgo de ECV como un resultado primario antes de que conclusiones definitivas puedan ser extraídas. En la actualidad, expertos apoyan el uso de calcio suplementario en personas generalmente saludables que no consumen suficientes alimentos ricos en calcio para satisfacer las recomendaciones diarias actuales (159).

Interacción con drogas/fármacos

Tomar suplementos de calcio en combinación con diuréticos tiazídicos (e.g., hidroclorotiazida) incrementa el riesgo de padecer hipercalcemia debido al incremento de la reabsorción de calcio en los riñones. Las dosis altas de calcio suplementario podrían incrementar la probabilidad de ritmos cardíacos anormales en personas que consumen digitalis (digoxina) para la falla cardíaca (160). Cuando el calcio se administra intravenosamente, puede disminuir la eficacia de los bloqueadores de canales de calcio (161). No obstante, el calcio dietario y el suplementario no parecen afectar la acción de los bloqueadores de canales de calcio (162). El calcio puede disminuir la absorción de la tetraciclina, de los antibióticos de la clase de las quinilonas, de los bifosfonatos y levotiroxina; por lo tanto, se aconseja separar las dosis de estos medicamentos de alimentos ricos en calcio o suplementos por dos horas. El uso de bloqueadores H2 (p. ej., cimetidina) y de inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazole) puede disminuir la absorción de carbonato de calcio y de fosfato de calcio (revisado en 163). La terapia con glucocorticoides puede afectar la absorción intestinal y disminuir el riesgo de osteoporosis (164). Las dosis bajas y altas de glucocorticoides prednisona — prescritos para prevenir el rechazo de órganos trasplantados — han sido asociados con bajas concentraciones de calcio en la sangre y perdida ósea, especialmente perdida de hueso causada por una reducción en la formación de hueso (165, 166).

Interacciones calcio y nutrientes

La presencia de calcio disminuye la absorción de hierro proveniente de fuentes no hemo (es decir, la mayoría de los suplementos y fuentes alimenticias además de la carne). Sin embargo, no se ha encontrado que la suplementación con calcio por hasta 12 semanas cambie el estado nutricional del hierro, probablemente debido al incremento compensatorio en la absorción de hierro (1). Los individuos que toman suplementos de hierro deberían tomarlos con dos horas de separación de suplementos o alimentos ricos en calcio para maximizar la absorción de hierro. Aunque no se ha asociado a las ingestas de calcio elevadas con la reducción de la absorción de zinc o el estado nutricional del zinc, un estudio temprano en diez hombres y mujeres indicó que 600 mg de calcio consumidos con una comida, disminuyeron a la mitad la absorción de zinc proveniente de esa comida (véase el artículo en Zinc) (167).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

El Instituto Linus Pauling respalda la Ingesta Diaria Recomendada (IDR) establecidos por la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina. Seguir estas recomendaciones debería aportar suficiente calcio para promover la salud del esqueleto y también podría disminuir los riesgos de algunas enfermedades crónicas.

Niños y adolescentes (9-18 años)

Para promover la obtención del nivel máximo de masa ósea, los niños y adolescentes deben consumir un total (dieta más suplementos) de 1,300 mg/día de calcio.

Adultos (mujeres entre 19-50 años, hombres entre 19-70 años)

Luego de que se ha alcanzado la altura adulta, el esqueleto continúa acumulando hueso hasta la tercera década de la vida cuando se alcanza el nivel máximo de masa ósea. Para promover la obtención del nivel máximo de masa ósea y minimizar la pérdida ósea con la edad, las mujeres adultas (50 años de edad y menores) y los hombres adultos (70 años de edad y menores) deben consumir un total (dieta más suplementos) de 1,000 mg/día de calcio.

Mujeres de mayor edad (>50 años)

Para minimizar la pérdida ósea, las mujeres postmenopáusicas debiesen consumir un total (dieta más suplementos) de 1,200 mg/día de calcio. Tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga al menos 10 μg (400 UI)/día de vitamina D ayudará a asegurar la absorción adecuada del calcio (véase el artículo en Vitamina D).

Hombres de mayor edad (>70)

Para minimizar la pérdida ósea, las hombres ancianos debieran consumir un total (dieta más suplementos) de 1,200 mg/día de calcio. Tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga al menos 10 μg (400 UI)/día de vitamina D ayudará a asegurar la absorción adecuada del calcio (véase Vitamina D).

Mujeres embarazadas y mujeres que lactan 

Las adolescentes embarazadas y en amamantamiento (<19 años de edad) deben consumir un total de 1,300 mg/día de calcio, mientras que las mujeres adultas embarazadas y que lactan (≥19 años de edad) deben consumir un total de 1,000 mg/día de calcio.


Autores y Críticos

Escrito originalmente en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Abril de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Octubre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Agosto de 2014 por:  
Barbara Delage, Ph.D.  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Noviembre de 2014 por:  
Connie M. Weaver, Ph.D.  
Profesor Distinguido y Director de Alimentos y Nutrición
Universidad de Purdue

Traducido al Español en 2015 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Última actualización 4/8/15  Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


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Cobre

English

Resumen

  • El cobre es un cofactor esencial para las reacciones de oxidación y reducción que implican oxidasas que contienen cobre. Las enzimas de cobre regulan varias vías fisiológicas, como la producción de energía, el metabolismo del hierro, maduración del tejido conjuntivo, y la neurotransmisión. (Más información)
  • La deficiencia de cobre puede resultar de la malnutrición, malabsorción, o una ingesta excesiva de zinc y puede ser adquirida o heredada. Síntomas incluyen deficiencias en las células sanguíneas, anormalidades en el tejido óseo y conjuntivo, y desórdenes neurológicos. (Más información)
  • Un desequilibrio del cobre marginal ha sido ligado a una alteración de la función inmune, desmineralización de los huesos, y un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Sin embargo el uso de indicadores más precisos del estado nutricional del cobre necesitan ser considerados para investigaciones futuras. (Más información)
  • Viseras, mariscos, frutos secos, semillas, cereales de salvado de trigo, y productos de grano entero son buenas fuentes de cobre. (Más información)
  • La toxicidad del cobre es rara y la mayoría de las veces es asociada con defectos genéticos de metabolismo del cobre. (Más información)

El cobre (Cu) es un elemento traza esencial para los seres humanos y animales. En el cuerpo, el cobre se desplaza entre sus formas cuproso (Cu1+) y cúprico (Cu2+), aunque la mayoría del cobre en el organismo se encuentra en forma (Cu2+). La habilidad del cobre para aceptar y donar electrones fácilmente explica la importancia de este mismo en las reacciones de oxidación y reducción (redox) y la actividad de barrido de radicales libres (1). Aunque se dice que Hipócrates prescribía compuestos de cobre para tratar enfermedades desde principios del 400 A.C. (2), científicos están aun descubriendo nueva información acerca de las funciones del cobre en el cuerpo humano (3).

Función

El cobre es un componente crítico funcional de varias enzimas esenciales conocidas como cuproenzimas (4). Algunas de las funciones fisiológicas conocidas por ser cobre-dependientes son explicadas a continuación.

Producción de energía

La enzima cobre-dependiente, llamada citocromo C oxidasa, juega un papel crítico en la producción de energía celular. Al catalizar la reducción del oxigeno molecular (O2) a agua (H2O), la citocromo c oxidasa genera un gradiente eléctrico usado por la mitocondria para crear la molécula de almacenaje energético vital, el ATP (5).

Formación del tejido conjuntivo

Otra cuproenzima, la lisil oxidasa, es necesaria para el entrecruzamiento del colágeno y la elastina, los cuales son esenciales para la formación de un tejido conjuntivo fuerte y flexible. La acción de la lisil oxidasa ayuda a mantener la integridad del tejido conjuntivo en el corazón y los vasos sanguíneos, y también participa en la formación ósea (2).

Metabolismo del hierro

Cuatro enzimas que contienen cobre, conocidas como oxidasas multicobre o ferroxidasas tienen la capacidad de oxidar el hierro ferroso (Fe2+) en hierro férrico (Fe3+), la forma del hierro que puede ser cargada en la proteína transferrina para su transporte al sitio de formación de glóbulos rojos. La familia de oxidasas multicobre comprende la ceruloplasmina circulante (la cual representa ~90% del cobre en el plasma), la ceruloplasmina unida a la membrana (llamada ceruloplasmina GPI) y dos proteínas llamadas Hefaestina y Zyklopen encontradas en los intestinos y la placenta respectivamente (6). Interesantemente, ratones que no expresan ceruloplasmina (Cp-/-) tienen un metabolismo normal del cobre pero una acumulación anormal de hierro en el hígado (7, 8). Similarmente, individuos que necesitan ceruloplasmina muestran una sobrecarga de hierro en ciertos tejidos, incluyendo el hígado, cerebro, y la retina (9). Esto apoya la idea de que la actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina es esencial para el flujo de hierro en el cuerpo. Por otra parte, el hecho de que la movilización del hierro de los lugares de almacenamiento se altera en la deficiencia de cobre apoya el papel de las oxidasas multicobre en el metabolismo del hierro (10).

Sistema nervioso central

Una serie de reacciones esenciales para el funcionamiento normal del cerebro y el sistema nervioso son catalizadas por cuproenzimas.

Síntesis de neurotransmisores

La dopamina β hidroxilasa cataliza la conversión de la dopamina para el neurotransmisor norepinefrina (11).

Formación y mantenimiento de la mielina 

La envoltura de la mielina está hecha de fosfolípidos cuyas síntesis dependen de la actividad de la citocromo c oxidasa (2).

Formación de la melanina

La cuproenzima, tirosinasa, es requerida para la formación del pigmento melanina. La melanina se forma en células llamadas melanocitos y juega un papel en la pigmentación del cabello, la piel y los ojos (2).

Funciones de antioxidantes

Superóxido dismutasa

La enzima superóxido dismutasa (SOD) funciona como un antioxidante al catalizar la conversión de radicales superóxido (radicales libres) a peróxido de hidrógeno, el cual subsecuentemente puede ser reducido a agua por otras enzimas antioxidantes (12). Dos formas de la SOD contienen cobre: (1) la SOD con cobre/zinc se encuentra dentro de la mayoría de las células del cuerpo, incluyendo eritrocitos; y (2) la SOD extracelular que es una enzima contenedora de cobre encontrada en altos niveles en los pulmones y en bajos niveles de plasma sanguíneo (2).

Ceruloplasmina

La ceruloplasmina puede funcionar como un antioxidante de dos diferentes maneras. Iones libres de cobre y hierro son poderosos catalizadores del daño por radicales libres. Al unir el cobre, la ceruloplasmina previene que los iones libres de cobre catalicen el daño oxidativo. La actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina (oxidación del hierro ferroso) facilita la carga del hierro en su proteína transportadora, la transferrina, y puede prevenir que los iones libres de hierro (Fe2+) participen en las reacciones dañinas que producen radicales libres (12).

Regulación de la expresión de genes

Los niveles celulares del cobre pueden afectar la síntesis de las proteínas al potenciar o inhibir la transcripción de genes específicos. El cobre puede regular la expresión de los genes incrementando el nivel de estrés oxidativo intracelular. Un cierto número de vías de transducción de señales son activadas en respuesta al estrés oxidativo y pueden conducir al incremento en la expresión de genes envueltos en la desintoxicación de especies reactivas de oxigeno (13).

Interacción con nutrientes

Hierro

Un adecuado estatus nutricional del cobre es necesario para un metabolismo normal del hierro y para la formación de glóbulos rojos. La anemia es una señal clínica de la deficiencia del cobre, y el hierro ha sido encontrado acumulado en los hígados de animales con una deficiencia de cobre, indicando que el cobre (a través de la ceruloplasmina) es requerido para el transporte del hierro a la medula ósea para la formación de glóbulos rojos (ver Metabolismo del hierro) (2). La conexión entre la disponibilidad del cobre y el metabolismo del hierro ha sido también establecida en humanos; una deficiencia de cobre puede llevar a una deficiencia secundaria de ceruloplasmina y una sobrecarga de hierro hepático y/o cirrosis (10). La suplementación oral de cobre restauro los niveles de normales de ceruloplasmina y la actividad plasmática ferroxidasa y corrigió el desorden del metabolismo del hierro en un sujeto con deficiencia de cobre (14). Por otra parte, infantes alimentados con fórmulas altas en hierro absorbieron menos cobre que los infantes alimentados con fórmulas con bajos niveles de hierro, sugiriendo que altas ingestas de hierro en infantes pueden interferir con la absorción de cobre (15).

Zinc

Altas ingestas suplementarias de zinc de 50 mg/día o más por periodos extensos de tiempo puede resultar en una deficiencia de cobre. Una alta ingesta dietaría de zinc incrementa la síntesis de una proteína celular llamada metalotioneína, la cual se une a ciertos metales y previene su absorción atrapándolos en las células intestinales. La metalotioneína tiene una afinidad superior al cobre que al zinc, es por ello que altos niveles of metalotioneína inducidos por un exceso de zinc causan un descenso en la absorción del cobre. En contraste, altas ingestas de cobre no se ha encontrado que afecten el estatus nutricional del zinc (2, 15). La suplementación con zinc (10 mg/día por 8 semanas) fue capaz de restaurar las proporciones normales de cobre/zinc del plasma en 65 sujetos con hemodiálisis a largo plazo que inicialmente exhibieron bajos niveles de zinc y elevados niveles de cobre. Si una mejora del estatus del zinc y el cobre en los pacientes de hemodiálisis puede impactar sus resultados clínicos aún necesita ser evaluada (16).

Fructosa

Dietas altas en fructosa han exacerbado la deficiencia de cobre en ratas pero no en cerdos los cuales poseen un sistema gastrointestinal más parecido al de los seres humanos. Muy altos niveles de fructuosa dietaría (20% del total de las calorías) no resultaron en una reducción de cobre en humanos, sugiriendo que la ingesta de fructosa no resulta en una reducción del cobre en niveles relevantes de dietas normales (2, 15).

Vitamina C

Aunque los suplementos de vitamina C han producido deficiencia de cobre en conejillos de indias (17), el efecto de los suplementos de vitamina C en el estado nutricional del cobre en seres humanos es menos claro. Dos estudios menores en hombres adultos jóvenes sanos indican que la actividad oxidasa de la ceruloplasmina puede verse deteriorada por dosis relativamente altas de vitamina C suplementaria. En un estudio, la suplementación con vitamina C de 1,500 mg/día por dos meses resultó en una disminución significativa de la actividad oxidasa de la ceruloplasmina (18). En el otro estudio, los suplementos de 605 mg de vitamina C/día por tres semanas provocaron una disminución en la actividad oxidasa de la ceruloplasmina, aunque la absorción de cobre no disminuyo (19). Ninguno de estos estudios encontró que la suplementación de vitamina C afectara adversamente el estatus nutricional del cobre.

Deficiencia

La deficiencia franca del cobre dietario o clínicamente evidente es relativamente poco común. Los niveles del cobre en el suero y la ceruloplasmina pueden caer hasta un 30% de lo normal en casos de severa deficiencia del cobre. La hipocupremia (bajo contenido de cobre en la sangre) es también observada en desordenes genéticos debido al metabolismo del cobre como la aceruloplasminemia y paradójicamente en la enfermedad de Wilson, los cuales no están ligados a una deficiencia dietaría del cobre. Uno de los signos clínicos más comunes de la deficiencia del cobre es una anemia que no responde a la terapia con hierro pero es corregida con una suplementación de cobre. Aunque se piensa que la anemia es el resultado defectuoso de la movilización del hierro debido a la disminución de la actividad de la ceruloplasmina, la ausencia de ceruloplasmina en individuos con aceruloplasminemia hereditaria no está siempre asociada con la anemia manifiesta (20). La deficiencia del cobre puede conducir también a anormales bajos números de glóbulos blancos conocidos con neutrófilos (neutropenia), una condición que puede ser acompañada por un incremento en la susceptibilidad a infecciones. Estudios de repleción de cobre han sugerido que la reducción en la disponibilidad del cobre puede afectar el linaje de las células eritroides y mieloides, apoyando el papel del cobre en la regulación de la renovación de células sanguíneas (21, 22). Más investigación es claramente necesaria para descubrir los mecanismos subyacentes de la deficiencia inducida del cobre en la anemia y neutropenia (4, 23). La osteoporosis y otras anormalidades del desarrollo óseo relacionados con la deficiencia del cobre son los más comunes en lactantes de bajo peso al nacer con deficiencia de cobre y niños pequeños. Características menos comunes de la deficiencia de cobre puede incluir perdida de la pigmentación, síntomas neurológicos, y problemas de crecimiento (2, 5).

Individuos en riesgo de deficiencia

La leche de vaca es relativamente baja en cobre, y se han reportado casos de deficiencia de cobre de alto riesgo en infantes y niños alimentados sólo con fórmula de leche de vaca (24). Individuos de alto riesgo incluyen infantes prematuros (especialmente aquellos con bajo peso al nacer), infantes con diarrea prolongada, infantes y niños en recuperación de malnutrición, e individuos con síndromes de malabsorción, incluyendo enfermedad celiaca, esprúe, y síndrome del intestino corto debido a una remoción quirúrgica de una gran porción del intestino. Los individuos que reciben nutrición parenteral total intravenosa carente de cobre u otras dietas restringidas, pueden también necesitar de la suplementación con cobre y otros elementos trazas (2, 5). La deficiencia de cobre en infantes con colestasis (reducida excreción biliar del cobre) ha sido ligada a la nutrición parental a largo plazo carente de cobre (25). Reportes de casos indican que los pacientes con fibrosis quística pueden también estar en mayor riesgo de una deficiencia de cobre (26). Finalmente, una ingesta excesiva de zinc ha llevado a una deficiencia de cobre secundaria en individuos al usar suplementos de zinc o cremas dentales enriquecidas con zinc (27, 28).

Deficiencia de cobre adquirida

Un síndrome neurológico ha sido descrito en adultos con una deficiencia de cobre adquirida (29). Los síntomas incluyen desmielinización, mielopatía, y polineuropatia del sistema nervioso central y una inflamación del nervio óptico. La etiología es desconocida en ausencia de factores de riesgo prominentes (vea factores de riesgo en la siguiente sección: Individuos en riesgo de deficiencia); reportes de casos describen un incremento del contenido de cobre en los intestinos sugiriendo un síndrome de mal absorción como la enfermedad de Menkes, pero las mutaciones en el gen ATP7 no estuvieron ligadas a la condición (vea Deficiencia de cobre hereditaria en la parte de abajo) (30). El remplazo oral de cobre (2 mg/día de cobre elemental) normaliza las concentraciones de cobre y ceruloplasmina en el suero, estabiliza la condición y mejora significativamente la calidad de vida de los sujetos afectados. Sin embargo, la duración de la suplementación con cobre no ha sido establecida aun, y la incrementación de la dosis puede ser requerida en caso de una recaída (29).

Deficiencia de cobre hereditaria

El trafico del cobre dentro de la mayoría de la células excepto por los hepatocitos (células del hígado) esta facilitado por el transporte de Cu1+- y ATPasa llamada ATP7A. Mutaciones en el gen ATP7A perjudican el transporte de cobre intracelular, el cual se acumula en el citosol de los enterocitos y las células endoteliales vasculares (31). Esto resulta en una deficiencia sistémica de cobre y disminuye la actividad de las cuproenzimas. El transporte del cobre en el cerebro es también afectado, llevando a una acumulación de cobre en la barrera hematoencefálica del cerebro y a una disminución de la actividad de las cuproenzimas en las neuronas. Los individuos afectados son diagnosticados con la enfermedad de Menkes o con una forma más leve de la enfermedad llamada síndrome del cuerno occipital (OHS por sus siglas en Inglés). Las características clínicas de la enfermedad de Menkes (MD) incluyen convulsiones intratables, desordenes del tejido conjuntivo, hemorragia subdural, y anormalidades del cabello ("cabello ensortijado"). Los pacientes con OHS exhiben hipotonía muscular y anormalidades del tejido conjuntivo, incluyendo exostosis en los huesos occipitales. Inyecciones subcutáneas de cobre-histidina son usadas para evitar la absorción intestinal defectuosa y mejorar las funciones metabólicas del cobre en los pacientes. Sin embargo, la entrada de cobre en el cerebro sigue siendo limitada (revisado en 32).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

Una variedad de indicadores fue usada para establecer la IDR para el cobre, incluyendo la concentración de cobre en el plasma, la actividad de ceruloplasmina plasmática, la actividad de la superóxido dismutasa en los eritrocitos, y las concentraciones de cobre plaquetario (15). La IDR de cobre refleja los resultados de estudios de eliminación y reposición, y está basada en la prevención de una deficiencia.

Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Cobre
Etapa de la Vida Edad Hombres (μg/día) Mujeres (μg/día)
Infantes  0-6 meses 200 (IA 200 (IA) 
Infantes  7-12 meses  220 (IA)  220 (IA) 
Niños  1-3 años  340  340 
Niños  4-8 años  440  440 
Niños  9-13 años  700  700 
Adolescentes  14-18 años  890  890 
Adultos  19 años y más 900 900 
Embarazo  Todas las edades   - 1,000 
Período de lactancia Todas las edades   -  1,300 

Prevención de Enfermedades

Enfermedad cardiovascular

Mientras está claro que la severa deficiencia de cobre resulta en anormalidades y daño cardíaco (cardiomiopatía) en algunas especies de animales, la patología difiere de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica que prevalece en seres humanos (15). Estudios en humanos han producido resultados inconsistentes, y su interpretación se dificulta por la falta de un marcador confiable del estado nutricional del cobre. Fuera del cuerpo, el cobre que se encuentra libre es conocido por ser un pro-oxidante y es frecuentemente usado para producir la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en tubos de ensayos. Se ha encontrado que la proteína contenedora de cobre, la ceruloplasmina estimula la oxidación de proteínas de baja densidad en tubos de ensayo (33), llevando a algunos científicos a proponer que el incremento en los niveles de cobre podría incrementar el riesgo de aterosclerosis al promover la oxidación de LDL. Sin embargo, hay poca evidencia de que el cobre o la ceruloplasmina promuevan la oxidación de LDL en el cuerpo humano. Además, las cuproenzimas superóxido dismutasa y ceruloplasmina, son conocidas por tener propiedades antioxidantes, llevando a que algunos expertos propongan que más bien es la deficiencia de cobre en vez del exceso la que incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares (34).

Estudios epidemiológicos

Varios estudios epidemiológicos han encontrado que el incremento en los niveles de cobre en el plasma se asocia con un incremento del riesgo de padecer de enfermedades cardiovasculares. Un estudio de cohorte prospectivo en los EE. UU. examinó los niveles de cobre en el plasma en más de 4,500 hombres y mujeres de entre 30 o más años de edad (35). Durante 16 años de seguimiento, 151 participantes murieron de enfermedad coronaria. Después del ajuste por otros factores de riesgo de enfermedades cardíacas, aquellos con niveles de cobre plasmático en los dos cuartiles más altos tuvieron un riesgo significativamente mayor de morir de una enfermedad coronaria. Otros tres estudios de caso y control llevados a cabo en Europa tuvieron hallazgos similares. Un estudio menor en 60 pacientes con falla cardíaca crónica o enfermedad cardíaca isquémica reportó que el cobre del suero era un predictor de resultados a corto plazo (36). Otro estudio de cohorte prospectivo en 4,035 hombres de mediana edad reportó que altos niveles de cobre en el suero estaban significativamente relacionados con un incremento del 50% en la mortalidad general; sin embargo, el cobre plasmático no estuvo asociado significativamente con la mortalidad cardiovascular en este estudio (37). Adicionalmente, se ha encontrado que el cobre en el suero es elevado en pacientes con cardiopatía reumática (38).

Es importante notar que el cobre en el suero refleja en gran medida la ceruloplasmina y no es un indicador sensible del estado nutricional del cobre (39). Los niveles de ceruloplasmina plasmática son conocidos por incrementar en un 50% o más, bajo ciertas condiciones de estrés físico, como traumas, inflamación o enfermedades. Debido a que más del 90% del cobre plasmático es llevado en la ceruloplasmina, la cual se incrementa en condiciones inflamatorias, el cobre plasmático elevado puede ser simplemente un marcador de la inflamación que acompaña la aterosclerosis. En contraste a los hallazgos epidemiológicos que vinculan el incremento de los niveles de cobre en el suero con la enfermedad cardíaca, dos estudios de autopsias encontraron que los niveles de cobre en el músculo cardíaco eran en realidad más bajos en pacientes que murieron de enfermedad coronaria que en aquellos que murieron por otras causas (40). Además, el contenido de cobre en los glóbulos blancos ha sido positivamente correlacionado con el grado de permeabilidad de las arterias coronarias en pacientes con enfermedad coronaria (41, 42). Aún más, los pacientes con historia de infarto al miocardio (IM) tuvieron concentraciones de superóxido dismutasa extracelular más bajas que aquellos sin un historial de IM (43). Así, debido a la carencia de un biomarcador confiable del estado nutricional del cobre, no es claro si el cobre está o no relacionado con las enfermedades cardiovasculares.

Estudios de intervención/experimentales

Mientras que algunos estudios en un número muy reducido de adultos, alimentados con dietas experimentales bajas en cobre, han demostrado cambios adversos en los niveles de colesterol sanguíneo, incluyendo un incremento total en los niveles de colesterol LDL, y una disminución en los niveles de colesterol HDL (44), otros estudios no han confirmado estos resultados (45). La suplementación de cobre de 2-3 mg/día por cuatro u ocho semanas no resulto en cambios clínicos significantes en los niveles de colesterol (34, 46, 47). Además, la investigación ha fallado en encontrar evidencia que el incremento en la ingesta de cobre incremente el estrés oxidativo. En una prueba multicéntrica controlada con placebo, la suplementación con cobre de 3 y 6 mg/día por seis semanas no resultó en un incremento de la susceptibilidad a la oxidación de LDL, inducida fuera del cuerpo (ex vivo) por cobre o peroxinitrito (una especie reactiva del nitrógeno) (48). Más aún, la suplementación con 3 y 6 mg/día de cobre disminuyó la oxidabilidad in vitro de glóbulos rojos (49), indicando que las ingestas de cobre relativamente altas no incrementan la susceptibilidad a de LDL o de glóbulos rojos a la oxidación.

Resumen

Aunque el cobre libre y la ceruloplasmina pueden promover la oxidación de LDL en tubos de ensayo, hay poca evidencia de que un incremento de cobre dietario aumente el estrés oxidativo en el cuerpo humano. El incremento en los niveles de cobre en el suero han sido asociados con un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, pero la importancia de estos hallazgos no está clara debido a la asociación entre los niveles de ceruloplasmina en la sangre y las condiciones inflamatorias. La aclaración de las relaciones entre el estado nutricional del cobre, los niveles de ceruloplasmina y el riesgo de enfermedades cardiovasculares, requiere de más investigación.

Notablemente, se sugirió que las concentraciones elevadas de cobre en el plasma pudieran estar ligadas a niveles altos de homocisteína en individuos con enfermedades vasculares (50, 51). Los niveles incrementados de homocisteína están asociados con lesiones de la pared arterial y un incremento en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (52). La interacción entre la homocisteína y el cobre fue ligada a una alteración en la función endotelial vascular en modelos animales (53, 54). Sin embargo, aunque la restricción de cobre en animales ha mostrados algunos efectos benéficos en los niveles de homocisteína y lesiones aterogénicas (55, 56), aun no se conoce si el desequilibrio del cobre contribuye al efecto aterogénico de la homocisteína en seres humanos.

Función del sistema inmune

Se sabe que el cobre juega un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de la función del sistema inmune, pero el mecanismo exacto de su acción aún se desconoce. La neutropenia (cantidad anormalmente baja de los glóbulos blancos conocidos como neutrófilos) es un signo clínico de la deficiencia de cobre en seres humanos. Los efectos adversos por insuficiencia de cobre en el sistema inmune parecen ser más pronunciados en infantes. Infantes con síndrome de Menkes, un desorden genético que resulta en una deficiencia de cobre severa, sufren de frecuentes infecciones severas (57, 58). En un estudio de 11 niños malnutridos con evidente deficiencia de cobre, la habilidad de ciertos glóbulos blancos de fagocitar patógenos incrementó significativamente después de un mes de suplementación con cobre (59). Por otra parte, 11 hombres con una dieta baja en cobre (0.66 mg de cobre/día por 24 días y 0.38 mg de cobre/día por otros 40 días) mostraron una disminución de la respuesta proliferaría cuando glóbulos blancos denominados monocitos fueron aislados de su sangre, y presentados con un reto inmunológico en cultivo celular (60). Recientes estudios mecanicistas apoyan el papel del cobre en la innata respuesta inmune contra infecciones bacterianas (examinado en 61). Mientras que una severa deficiencia de cobre tiene efectos adversos en la función inmune, los efectos de la insuficiencia de cobre marginal en seres humanos no están todavía claros.

Osteoporosis

La pérdida progresiva de la densidad mineral ósea (DMO) llevando a una osteopenia (pre-osteoporosis) y osteoporosis es comúnmente observada en la población de adultos mayores. Las mujeres son más afectadas por la osteoporosis que los hombres (ej. una razón de 5:1 en blancos no hispánicos) (62), principalmente debido a la reducción de la producción de estrógeno en la postmenopausia que es esencial para el mantener la fuerza en músculos, huesos, y tejido conectivo (63). La osteoporosis está asociada con un incremento del riesgo de caídas, fracturas de huesos, y mortalidad en individuos mayores de 65 años de edad (64). La osteoporosis también ha sido reportada en infantes con una severa deficiencia de cobre (65, 66) pero no está completamente claro si la deficiencia de cobre marginal durante la adultez contribuye a desarrollar osteoporosis. Mientras que un incremento en la resorción ósea fue observada en 11 adultos masculinos sanos con una ingesta de cobre marginal de 0.7 mg/día por 6 semanas (67), la suplementación de 3 a 6 mg/día de cobre por seis semanas no tuvo efecto en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea o formación ósea en dos estudios en hombres y mujeres adultos sanos (68, 69). Sin embargo, es posible que una reducción de la ingesta de cobre y absorción en adultos mayores reduzca la actividad de la enzima cobre-dependiente lisil oxidasa, la cual es requerida en la maduración del colágeno — un elemento clave en la matriz orgánica del hueso.

En general, la investigación con respecto al papel del estado nutricional del cobre en la osteoporosis senil es limitada. Un estudio temprano encontró que los niveles de cobre en el suero en 46 pacientes mayores con fracturas en la cadera fueron significativamente más bajos que aquellos de control emparejado (70). Sin embargo, otro estudio no encontró diferencias en los niveles de cobre en el suero entre mujeres postmenopáusicas con una DMO normal (N=40), osteopenia (N=40) u osteoporosis (N=40) (71). Un pequeño estudio en mujeres perimenopáusicas, que consumieron diariamente un promedio de 1 mg de cobre dietario, reportó una disminución en la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar luego de la suplementación con cobre de 3 mg/día por dos años (72). Adicionalmente, un ensayo doble ciego controlado con placebo de dos años, en 59 mujeres postmenopáusicas, encontró que la combinación de calcio suplementario y minerales trazas, incluyendo 2.5 mg diarios de cobre, resultó en la mantención de la densidad ósea de la columna dorsal, mientras que el calcio suplementario o los minerales trazas por sí solos, no fueron efectivos en la prevención de la pérdida de la densidad ósea (73). Sin embargo, un estudio aleatorio, doble ciego controlado con placebo más reciente el cual inicialmente se llevó a cabo en 224 mujeres postmenopáusicas sanas de entre 51 a 80 años de edad encontró que la suplementación diaria de 600 mg de calcio, 2 mg de cobre, y 12 mg de zinc por 2 años disminuyo la densidad mineral ósea (DMO) de todo el cuerpo comparada con la suplementación de calcio solo. Más aun, aunque la DMO fue claramente reducida en sujetos con ingestas dietarías de cobre debajo de la IDR (0.9 mg/día), el cobre suplementario no previno la pérdida progresiva de la DMO así como el régimen de calcio solo (74). Finalmente varios estudios han sugerido que la perdida de dientes puede estar relacionada a un DMO sistémico pobre (75, 76). Cuando se comparó con 20 controles sanos emparejados, 50 pacientes (con un promedio de 47.5 años) con una DMO baja en la espina dorsal y un desgate dental avanzado fueron encontrados con un significativo contenido bajo de cobre en el esmalte de los dientes. Sin embargo, a pesar de que evidencia sugiere una desmineralización ósea, los niveles de cobre en el suero en esta población fueron similares a aquellos del grupo sano (77). Más investigación es requerida para llegar a una conclusión con respecto a los efectos de la deficiencia de cobre marginal, y la suplementación de cobre en el metabolismo óseo y la osteoporosis senil.

Enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad de Alzheimer

El deterioro cognitivo en individuos con la enfermedad de Alzheimer está ligado a la presencia de placas de β-amiloide y agregados anormales de proteínas formadoras de Tau. La posibilidad de que el desequilibrio del cobre está envuelto en el comienzo del Alzheimer está actualmente siendo investigado. En primer lugar parece que la fracción de cobre libre (no unido a la ceruloplasmina) esta aumentada en trastornos de la homeostasis de cobre, como también en los individuos con Alzheimer (78, 79). Más aun, pacientes con Alzheimer parecen tener altos niveles de cobre plasmático comparados con los que tiene un control sano (80). Entre las muchas hipótesis que apoyan el papel del cobre en el comienzo o progresión del Alzheimer, se sugirió que el cobre podía estar involucrado en la formación de placas seniles a través de la hipermetilación de los péptidos β-amiloides posiblemente llevando a una depleción del zinc, un mayor estrés oxidativo e incluso daño cerebral (81, 82). Investigaciones recientes han identificado también variaciones genéticas (polimorfismo) en el gen ATP7B que puede modificar el riesgo de desarrollar Alzheimer (83). La proteína, ATP7B, es responsable por la excreción de cobre hepático en el tracto biliar, y su deterioro en la enfermedad de Wilson resulta en un incremento en el nivel de cobre “libre” en la sangre y la acumulación de cobre en el cerebro y el hígado.

Más investigaciones son necesarias para indagar si las variantes genéticas pudieran influenciar la susceptibilidad de una exposición ambiental a altos niveles de cobre. La adición de cobre al agua potable ha sido asociada con características patológicas mejoradas en modelos animales con Alzheimer (84, 85). Un estudio en un conejo reporto que combinando una alta dieta de alto colesterol y cobre (0.12 mg/L en agua bebible) pudo poner en peligro la cognición (84). Un estudio de cohorte prospectivo en 3,718 participantes de edad avanzada del Chicago Health and Aging Project, con un seguimiento de 5.5 años, evaluó el impacto de las ingestas de ácidos grasos y cobre usando cuestionarios de frecuencia alimentaria y varias evaluaciones cognitivas. Para los individuos un consumo alto de ácidos grasos saturados y ácidos grasos trans el deterioro cognitivo fue mayor para aquellos en el quintil más elevado del total del consumo de cobre comparado con aquellos en el quintil más bajo (ingesta promedio de 2.75 vs 0.88 mg/día) (86).

Aunque un metabolismo de cobre disfuncional es sugerido como un factor de riesgo para el Alzheimer, podría ser también un síntoma de la enfermedad. Por otra parte, no es claro aun si la suplementación o restricción del cobre podría retrasar la progresión del Alzheimer. Una pequeña prueba contralada doble ciega con placebo en 68 individuos con Alzheimer en un estado leve encontró que la suplementación de 8 mg/día de cobre por un año retrasó la disminución del péptido β-amiloide Aβ42 en el fluido cerebroespinal; una disminución en Aβ42 ha sido ligado a un deterioro cognitivo (87). Sin embargo, este retraso no estuvo asociado con una mejora en el rendimiento cognitivo (88). Basado en el utilización de agentes quelantes de cobre en la enfermedad de Wilson, el reciente uso de acetato de zinc de liberación lenta (150 mg/día por 6 meses) en un estudio aleatorio controlado con placebo en 60 pacientes con leve y Alzheimer moderado resulto en una disminución de cobre libre en el suero y la estabilización de los déficits de la cognición (81). Estudios adicionales en humanos son necesarios para clarificar el papel del cobre en el comienzo y progresión del Alzheimer, y evaluar si el cobre dietario puede ayudar a prevenir Alzheimer en individuos con alto riesgo o controlar la enfermedad en pacientes con Alzheimer.

La enfermedad de Parkinson

Tanto la aparición neurológica de la enfermedad de Wilson y la aceruloplasminemia hereditaria ambas están caracterizadas por la acumulación de cobre en el cerebro, resultando en síntomas neurológicos (distonía y deterioro cognitivo) que se parecen a la enfermedad de Parkinson (89). El nivel de cobre es disminuido en regiones cerebrales de perdida neuronal en pacientes con Parkinson (90). Sim embargo, el reciente metaánalisis de estudios que midieron los niveles de cobre en el suero, plasma y liquido cefalorraquídeo no encontraron ninguna diferencia entre pacientes con Parkinson y sujetos de edad avanzada sanos (91).

Fuentes

Fuentes alimenticias

El cobre se encuentra en una amplia variedad de alimentos y es más abundante en vísceras, mariscos, frutos secos, y semillas. Los cereales de salvado de trigo y los productos de grano entero son también buenas fuentes de cobre. De acuerdo a encuestas nacionales, la ingesta dietética de cobre promedio en los EE.UU. es aproximadamente de 1.0 a 1.1 mg (1,000 a 1,100 μg)/día para mujeres adultas y de 1.2 a 1.6 mg (1,200 a 1,600 μg)/día para hombres adultos (15). El contenido de cobre de algunos alimentos que son relativamente ricos en cobre se muestra en microgramos (μg) en la tabla a continuación. Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, revise base de datos de composición de los alimentos de la USDA.

Alimento Porción Cobre (μg)
Hígado (res), cocido, frito 1 onza 4,128
Moluscos, ostras, cocidas 6 ostras medianas 2,397
Carne de cangrejo, cocida 3 onzas 1,005
Carne de cangrejo, azul, cocida, asada 3 onzas 692
Moluscos, almejas, especies mixtas, cocidas, asadas 3 onzas 585
Castaña de cajú 1 onza 622
Semillas de girasol, secas, tostadas 1 onza 519
Avellanas, secas tostadas 1 onza 496
Almendras 1 onza 292
Mantequilla de maní, sin sal 2 cucharadas 185
Lentejas, semillas maduras, cocidas, hervidas, sin sal 1 taza 497
Champiñones, blancos, crudos 1 taza (rebanados) 223
Cereal de trigo molido 2 galletas 167
Chocolate (semidulce) 1 onza 198

Suplementos

Suplementos de cobre están disponibles como oxido cúprico, gluconato de cobre, sulfato de cobre, quelatos aminoácidos de cobre (92).

Seguridad

Toxicidad

La toxicidad del cobre es poco común en la población general. El envenenamiento agudo con cobre ha ocurrido a través de la contaminación de bebidas que son almacenadas en contenedores con contenido de cobre, así como de suministros de agua contaminada (93). En los EE.UU. la pauta sanitaria para la máxima concentración de cobre en el agua potable es impuesta por la Agencia de Protección Medioambiental Estadounidense (1.3 mg/litro) y por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2 mg/litro) (94). Los síntomas de toxicidad aguda por cobre incluyen dolor abdominal, nauseas, vómitos y diarrea, los cuales ayudan a prevenir una ingesta y absorción adicional de cobre. Signos más graves de toxicidad aguda por cobre incluyen daño hepático severo, falla renal, coma, y muerte. Más preocupante desde un punto de vista nutricional, es la posibilidad de un daño hepático como resultado de una exposición a largo plazo a dosis de cobre más bajas. En individuos generalmente sanos, las dosis de hasta 10,000 μg (10 mg) diarios no han resultado en un daño hepático. Por esta razón, la Junta de Nutrición y Alimentos de los EE.UU. estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de cobre de alimentos y suplementos en 10 mg/día (15). Se debe destacar que los individuos con desórdenes genéticos que afectan al metabolismo del cobre (ej., enfermedad de Wilson, cirrosis infantil de la India, y toxicosis por cobre idiopática) pueden estar en riesgo de efectos adversos de la toxicidad crónica por cobre a niveles de ingesta significativamente más bajos. Existe un poco de preocupación de que la NM de 10 mg/día pueda ser muy alta. En particular, en un estudio hombres consumieron 7.8 mg/día de cobre por 147 días. Ellos acumularon cobre durante ese lapso de tiempo, y algunos índices de la función inmune y antioxidante sugieren que esas funciones fueron adversamente afectadas por las altas ingestas de cobre (95, 96). Sin embargo, otro estudio no reporto algún efecto adverso en individuos suplementados con 8 mg/día de cobre por 6 meses (88)

Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Cobre
Grupo Etario NM (μg/día)
Infantes 0-12 meses Imposible de establecer* 
Niños 1-3 años 1,000 
Niños 4-8 años  3,000 
Niños 9-13 años  5,000 
Adolescentes 14-18 años 8,000 
Adultos 19 años y más 10,000
*La fuente de la ingesta debiera ser sólo de alimentos y fórmula.

Interacción con drogas

Relativamente poco es lo que se conoce acerca de la interacción del cobre con drogas. La penicilamina se utiliza para unir cobre y aumentar su eliminación en la enfermedad de Wilson, un desorden genético que provoca una sobrecarga de cobre hepático. Debido a que la penicilamina incrementa dramáticamente la excreción urinaria de cobre, los individuos que toman este medicamento por razones distintas a la sobrecarga de cobre, pueden tener un incremento del requerimiento de cobre. Adicionalmente, los antiácidos pueden intervenir con la absorción del cobre cuando se utilizan en muy altas cantidades (2).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La IDR del cobre (900 μg/día en adultos) es suficiente para prevenir una deficiencia, pero la falta de indicadores claros del estado nutricional del cobre en seres humanos, hace difícil determinar el nivel de ingesta de cobre más adecuado para promover una salud óptima o prevenir enfermedades crónicas. Una dieta variada debería aportar suficiente cobre a la mayoría de las personas. Para aquellos preocupados de que su dieta pueda no aportar el cobre suficiente, un suplemento multivitamínico/mineral generalmente aportará, al menos, la IDR de cobre.

Adultos mayores (>50 años)

Debido a que el envejecimiento no se ha asociado con cambios significativos en los requerimientos de cobre, nuestra recomendación para los adultos mayores es la misma que para los adultos de 50 años o menos (97).


Autores y Críticos

Escrito en Abril de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Julio de 2007 by:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Diciembre de 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Enero de 2014 por:
Joseph R. Prohaska, Ph.D.
Profesor de Bioquímica, Emérito
Universidad de Minnesota Escuela de Medicina Duluth

Traducido al Español en 2015 por:
Silvia Vazquez Lima 
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


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Cromo

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Resumen

  • El cromo (Cr0) es un elemento traza ubicuo. La forma predomínante del cromo en el cuerpo es el cromo trivalente (Cr3+) el cual pudiese jugar un papel en la función normal de la insulina. (Más información) 
  • El cromo trivalente se ha propuesto para ser el cofactor de un oligopéptido llamado cromodulina. La cromodulina puede ser capaz de potenciar la acción de la insulina, y por lo tanto mejorar la sensibilidad del tejido a la insulina y facilitar el transporte de la glucosa a las células. (Más información) 
  • Casos de una potencial deficiencia de cromo han sido asociados con síntomas parecidos a los de la diabetes mellitus: Intolerancia a la glucosa y un incremento en los requerimientos de insulina. (Más información)
  • La falta de una medida precisa del estado nutricional del cromo previene la identificación de individuos que pudiesen ser susceptibles a una deficiencia de cromo. En el 2001, el Instituto de Medicina Estadounidense estableció la ingesta adecuada (IA) del cromo en 20-35 μg/día para adultos. (Más información)
  • Ensayos controlados aleatorios han fallado en proveer alguna evidencia de los beneficios de la suplementación con cromo en la prevención del tratamiento de la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus tipo 2. (Más información) 
  • Una dieta bien balanceada que incluya frutas, verduras, carne, pescado, y granos debería fácilmente cubrir las necesidades dietarías de cromo. (Más información) 
  • Pocos efectos adversos de la suplementación con cromo han sido reportados. (Más información)

El cromo fue descubierto por primera vez en 1797. El estado de oxidación del cromo más estable en sistemas biológicos es el cromo trivalente (Cr3+), el cual forma complejos relativamente inertes con las proteínas y los ácidos nucleicos (1). La esencialidad del cromo trivalente es cuestionada, y su presunta función en el cuerpo permanece siendo pobremente entendida. Otra forma común y estable del cromo en el medio ambiente es el cromo hexavalente (Cr6+). El cromo hexavalente es derivado del cromo trivalente al calentarse a un pH alcalino y es usado como una fuente de cromo para propósitos industriales. El cromo hexavalente es altamente toxico y está clasificado como un carcinógeno humano al ser inhalado (2). En el ambiente acido del estómago, el cromo hexavalente puede ser fácilmente reducido a cromo trivalente por substancias reductoras presentes en los alimentos, los cuales limitan la ingestión del cromo hexavalente (3-5)

Función

El cromo trivalente ha sido propuesto como el cofactor de una molécula bilógicamente activa que podría aumentar los efectos de la insulina en tejidos diana. La insulina es secretada por células especializadas en el páncreas en respuesta a niveles incrementados de glucosa en la sangre, tal como después de una comida. La insulina se une a los receptores de insulina en la superficie de la célula, activando los receptores y estimulando la asimilación de glucosa por las células. A través de su interacción con los receptores de insulina, la insulina provee a las células con glucosa para generar energía y a mantener a la glucosa dentro de un estrecho rango de concentraciones. Además de sus efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos (glucosa), la insulina también tiene efectos en el metabolismo de las grasas y las proteínas (6). Juntas, una disminución de la respuesta a la insulina o una disminución a la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos (tejido adiposo, músculos, y el hígado) y un defecto progresivo en la secreción de la insulina puede resultar en una intolerancia a la glucosa, la cual frecuentemente conduce a que una diabetes mellitus tipo 2 se manifieste. El cuerpo inicialmente incrementa la secreción de insulina por células pancreáticas especializadas para superar la disminución de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, el páncreas eventualmente falla al producir suficiente insulina para mantener niveles normales de concentraciones de glucosa en la sangre. Los individuos con diabetes tipo 2 están en un riesgo incrementado de padecer enfermedades cardiovasculares (7).

Posibles mecanismos de acción 

La estructura precisa de la forma biológicamente activa del cromo no es aun conocida. El modelo actual postula que el cromo trivalente podría ser el cofactor de una sustancia de bajo peso molecular ligada al cromo conocida como LMWCr o cromodulina (8). Se piensa que la cromodulina mejora la cascada de eventos de señalización inducida por la unión de la insulina a la subunidad alfa extracelular del receptor de insulina (RI). Tras la unión de la insulina, el dominio de la tirosina quinasa en la subunidad beta del RI se activa y causa la fosforilación de los residuos de la tirosina en la subunidad beta misma. Subsecuentemente, la activación del receptor de insulina desencadena una serie de reacciones de fosforilación rápidas que activan varios efectores, eventualmente resultando en un incremento en la asimilación y almacenamiento de la glucosa (8)

En cuanto al efecto del cromo trivalente en la señalización de la insulina, un modelo temprano (Figura 1) sugirió que la unión de la insulina al IR podría estimular el movimiento del cromo dentro de las células y resultar en la unión del cromo a la apocromodulina una forma de la cromodulina que carece de cromo (9, 10). La cromodulina pudiera entonces unirse al RI y regular las moléculas de señalización de la insulina, por ultimo incrementar la translocación de los transportadores de glucosa (GLUT-4) de vesículas citosólicas a la membrana celular (11-13). Algunos aunque no todos los estudios conducidos en modelos basados en células y modelos animales de resistencia a la insulina y diabetes han encontrado que el cromo inhibe la actividad de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) y otros reguladores negativos del señalamiento de la insulina, sugiriendo que el cromo podría mejorar la sensibilidad de la insulina bajo condiciones resistentes a la insulina (revisado en 8). Un reciente estudio en ratones diabéticos también sugirió que el cromo puede reducir el aclaramiento de la insulina y mejorar la señalización de la insulina al inhibir la proteólisis (degradación) de la insulina y algunos efectores (14). Adicionalmente mecanismos que pueden subyacer el efecto del cromo en la sensibilidad a la insulina, como la reducción de marcadores de éstres oxidativo e inflamación conocidos por contribuir a la resistencia de la insulina, están bajo investigación (revisado en 8, 10). 

 Figura 1. Modelo Propuesto para los Efectos del Cromo Sobre la Actividad de la Insulina.   1.  La insulina se une a su receptor y lo activa. 2.  La activación del receptor de insulina estimula la entrada de cromo a la célula. 3.  El cromo se une a un péptido conocido como Apo-LMWCr* (Apo-LC). 4.  El péptido LMWCr (LC) funcional se une al receptor de insulina y aumenta su actividad.  *LMWCr = Sustancia de unión a cromo de bajo peso molecular (Low-molecular weight chromium-binding substance).  Adaptado desde Vincent, J.B. Quest for the molecular mechanism of chromium action and its relationship to diabetes. Nutr Rev. 2000;58:67-72.

Interacciones con nutrientes

Hierro

El cromo compite por uno de los sitios de unión de la proteína transportadora de hierro, la transferrina. Sin embargo, la suplementación de 925 μg/día de cromo en hombres mayores por 12 semanas no afecto significativamente las medidas del estado nutricional del hierro (15). Un estudio en hombres más jóvenes encontró una disminución significativa en la saturación de la transferrina con el hierro después de una suplementación de 200 μg/día de cromo por ocho semanas, pero estudios a largo plazo no han abordado este asunto (16). En un ensayo controlado aleatorio de 12 semanas de duración, la suplementación con picolinato de cromo (200 μg/día) no afecto el estado nutricional del hierro en mujeres premenopáusicas cuando se compara con el ácido picolínico o placebo (17). La sobrecarga de hierro en la hemocromatosis hereditaria puede interferir con el transporte del cromo al competir con la unión con la transferrina. Se ha plantado la hipótesis de que la disminución en el transporte del cromo podría contribuir a la patogénesis de la diabetes mellitus en pacientes con hemocromatosis hereditaria (3)

Vitamina C

La asimilación de cromo en animales es aumentada cuando se administra al mismo tiempo que la vitamina C (5). En un estudio en tres mujeres, la administración de 100 μg de vitamina C junto a 1 mg de cromo dio como resultado niveles plasmáticos de cromo más altos que la de 1 mg de cromo sin vitamina C (3).

Carbohidratos

En comparación a dietas ricas en carbohidratos complejos (ej. granos enteros), las dietas altas en azucares simples (ej. sacarosa) resultan en un incremento en la excreción urinaria de cromo en adultos. Este efecto puede estar relacionado a la secreción de insulina incrementada en respuesta al consumo de azúcares simples en comparación con los carbohidratos complejos (3).

Deficiencia

Potenciales casos de deficiencia de cromo han sido descritos en unos pocos pacientes con alimentación intravenosa (nutrición parenteral) a largo plazo que no recibieron cromo suplementario en sus soluciones intravenosas. Los sujetos desarrollaron una utilización anormal de la glucosa e incrementaron los requerimientos de insulina que respondieron a la suplementación con cromo (18). Sin embargo, debido a que las soluciones intravenosas proporcionan cromo en dosis por arriba de los niveles dietarios, se ha sugerido que el cromo pudiese producir efectos biológicos solo a dosis farmacológicas (10). Ya que el cromo parece mejorar la acción de la insulina y la deficiencia de cromo se ha propuesto que resulta en una intolerancia alterada a la glucosa, se ha creado la hipótesis de que la deficiencia de cromo contribuye como un factor al desarrollo de diabetes tipo 2 (3, 19). Sin embargo, la evidencia para esto permanece ambigua. 

La pérdida urinaria de cromo se reporta es incrementada por el ejercicio de resistencia en corredores masculinos, sugiriendo que las necesidades de cromo pueden ser mayores en individuos que se ejercitan regularmente (20). En un estudio, el levantamiento de pesas (ejercicio de resistencia) se encontró que incrementa la excreción urinaria de cromo en hombres mayores. Sin embargo, la absorción de cromo también aumento, dando lugar a poca o ninguna pérdida neta de cromo como resultado de ejercicios de resistencia (21)

En la actualidad, investigaciones de los efectos de la ingesta potencialmente inadecuada de cromo y los factores de riesgo para la insuficiencia de cromo es limitada debido a la falta de herramientas analíticas para determinar el estatus nutricional del cromo (3, 5). Más aun, la ausencia de modelos animales para la deficiencia de cromo dificulta estudiar las posibles anormalidades bioquímicas, fisiológicas, y funcionales asociadas con una ingesta inadecuada de cromo (22)

La Ingesta Adecuada (IA)

Debido a que no hay suficiente información para establecer un requerimiento estimado promedio (REP), la junta de Alimentos y Nutrición (FNB) del Instituto de Medicina estadounidense (IOM) estableció una ingesta adecuada (IA) basada en el cromo contenido en dietas sanas (3).

Ingesta Adecuada (IA) de Cromo
Etapa de la Vida Edad Hombres (μg/día) Mujeres (μg/día)
Infantes  0-6 meses  0.2 0.2
Infantes  7-12 meses  5.5 5.5
Niños  1-3 años  11 11
Niños 4-8 años  15 15
Niños  9-13 años  25 21
Adolescentes  14-18 años  35 24
Adultos  19-50 años  35 25
Adultos  51 años y más  30 20
Embarazo  18 años o menos  - 29
Embarazo  19 años y más - 30
Período de lactancia 18 años o menos  - 44
Período de lactancia 19 años y más - 45

El caso de la esencialidad del cromo trivalente ha sido cuestionada tanto en animales como en humanos en las últimas décadas, y la Autoridad de Alimentos y Seguridad Europea – la cual provee guías alimentarias para la comunidad estadounidense – recientemente concluyo que los requerimientos para el cromo no pudieron ser establecidos (22). La IOM actualmente no está considerando la IA para el cromo. 

Prevención de Enfermedades

Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2

Recientes estudios controlados en pacientes con intolerancia a la glucosa han reportado que la suplementación con cromo mejoro en cierta medida la utilización de la glucosa o tuvo efectos beneficiales en los perfiles de lípidos sanguíneos (23). La intolerancia a la glucosa se refiere al estado pre-diabético y es actualmente definido por la presencia de glucosa en ayunas alterada (concentraciones de glucosa en ayunas en el plasma 110-125 mg/dL) y el estado de intolerancia a la glucosa (concentraciones de glucosa plasmática de 140-199 mg/dL durante una prueba de tolerancia a la glucosa de 2 horas con un carga oral de glucosa de 75-g) (24). La intolerancia a la glucosa está asociada con incrementos modestos en el riesgo de enfermedades cardiovasculares, como también a otras complicaciones microvasculares tradicionales de la diabetes (25). Las estimaciones actuales sugieren que más del 70% de individuos con intolerancia a la glucosa pueden eventualmente desarrollar diabetes tipo 2 (26)

En un reciente estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 56 sujetos con riesgo de padecer diabetes tipo 2, seis meses de suplementación diaria con picolinato de cromo (500 μg o 1,000 μg) no tuvo efecto en las concentraciones de glucosa e insulina, en la sensibilidad a la insulina y en los perfiles de lípidos sanguíneos (27). Otro ensayo aleatorio, controlado con placebo en 31 individuos no diabéticos reporto una gran variabilidad en las concentraciones de cromo en el suero y orina en respuesta a una diaria suplementación con 1,000 μg de picolinato de cromo por 16 semanas. También el grupo suplementado con cromo, los participantes con mayores niveles vs. menores concentraciones de cromo en el suero (>3.1 μg/L vs. ≤3.1 μg/L) exhibieron un decline en la sensibilidad a la insulina que no pudo ser explicado por los cambios en la expresión de los genes implicados en la señalización de la insulina (28). Adicionalmente un meta-análisis de nueve ensayos clínicos aleatorios publicados entre 1992 y 2010 reportaron que el cromo en dosis de 200-1,000 μg/día por 8-16 semanas no tuvieron efecto en las concentraciones de glucosa en ayunas en 309 individuos no diabéticos (29). Aunque más evidencia es necesaria para apoyar la suplementación con cromo, existe la necesidad de una medida precisa del estado nutricional del cromo para identificar a los individuos que podrían padecer una carencia y así poder ser más beneficiados de la suplementación con cromo (29)

Enfermedad cardiovascular

La intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2 están asociadas con cambios adversos en los perfiles lipídicos y con un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares. Los estudios que examinaron los efectos de la suplementación con cromo en los perfiles lipídicos han proporcionado resultados inconsistentes. Mientras que algunos estudios han observado reducciones en los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos o incrementos en los niveles de colesterol HDL, otros estudios no observaron ningún efecto. Tales respuestas inconsistentes de los niveles de lípidos y lipoproteínas en la suplementación con cromo pueden reflejar las diferencias en el estado nutricional del cromo. Es posible que solo aquellos individuos con una ingesta dietaría insuficiente de cromo experimenten los efectos benéficos sobre los perfiles lipídicos después de la suplementación con cromo (4, 5, 30).

Declaraciones de propiedades saludables

Incrementa la masa muscular

Declaraciones de que la suplementación con cromo incrementa la masa corporal magra y disminuye la grasa corporal se basan en la relación entre el cromo y la acción de la insulina (vea Función). Además de regular el metabolismo de la glucosa, se sabe que la insulina afecta el metabolismo de la grasa y de las proteínas (6). Al menos 12 estudios controlados con placebo han comparado el efecto de la suplementación con cromo (172-1,000 μg/día de picolinato de cromo) con o sin un programa de ejercicio sobre la masa corporal magra y las medidas de grasa corporal (revisado en 31). En general, aquellos estudios que utilizaron los métodos de medición de grasa corporal y masa magra más sensibles y precisos (absorciometría de rayos X de energía dual o DEXA e hidrodensiometría o pesaje bajo el agua) no encontraron algún efecto beneficioso de la suplementación con cromo en la composición corporal (4, 30).

Promueve la pérdida de peso

Estudios controlados de la suplementación con cromo han demostrado poco o ningún efecto beneficioso en la pérdida de peso o grasa, y las declaraciones sobre la pérdida de peso en humanos parecen ser exageradas. En 1996, la Comisión Federal de Comercio (CFC) de los EE.UU. estableció que no existían bases científicas para declarar que el picolinato de cromo podría promover la pérdida de peso y la pérdida de grasa en seres humanos (32). Recientemente, un meta-análisis de 11 ensayos aleatorizados, doble ciego controlados con placebo en 866 sujetos con sobrepeso u obesos encontró una significante reducción 0.59 kilogramos (1.10 libras) con cromo suplementario (mas exclusivamente en la forma de picolinato de cromo) en dosis de entre 137 μg/día y 1,000 μg/día por 8-24 semanas (33). Sin embargo, tal pequeño cambio no alcanzo una pérdida de peso clínicamente significante de ≥5% del peso corporal inicial (34). Reportes recientes han sugerido que el cromo suplementario pudiese reducir el antojo e ingesta de comida, en mujeres con sobrepeso y obesidad (35, 36). A pesar de todo, datos actuales disponibles permanecen siendo insuficientes para apoyar el uso de suplementos de cromo como estrategias de pérdida de peso (37)

Tratamiento de Enfermedades

Diabetes mellitus tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2 está caracterizada por una hiperglicemia crónica (una concentración elevada de glucosa en la sangre) y una resistencia a la insulina. Debido a que la resistencia a la insulina esta usualmente asociada con un aumento compensatorio en la secreción de insulina, las concentraciones de insulina circulante en los sujetos con diabetes tipo 2 puede ser más elevada que en individuos sanos. A pesar de todo, la resistencia de los tejidos periféricos (especialmente el hígado y musculo esquelético) a la insulina también implica que los efectos fisiológicos de la insulina se ven reducidos. 

Desde que el cultivo de células y modelos de roedores para la diabetes han implicado al cromo en la regulación de la sensibilidad a la insulina y los niveles de glucosa sanguínea, la relación entre el estatus nutricional del cromo y la diabetes mellitus tipo 2 ha generado un considerable interés científico. Reportes tempranos observaron que individuos con diabetes tipo 2 evidente por más de 2 años, mostraron tasas más altas de pérdida de cromo urinario que en individuos sanos (38). Estudios menores y bien diseñados sobre la suplementación con cromo en individuos con diabetes tipo 2 no mostraron algún avance en el control de la glucosa sanguínea, aunque estos proporcionaron evidencia en la reducción de las concentraciones de insulina y mejoramiento de los perfiles lípidos sanguíneos (39). En 1997, los resultados de un ensayo controlado con placebo conducido en China indico que la suplementación con cromo pudiese ser beneficial en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (40). Ciento ochenta participantes fueron asignados al azar para recibir tanto placebo o suplementos de cromo en la forma de picolinato de cromo a 200 μg/día o 1,000 μg/día. Después de cuatro meses de tratamiento, se encontró que las concentraciones de glucosa sanguínea en ayunas fueron de entre 15% a 19% más bajas en aquellos que tomaron 1,000 μg/día de cromo en comparación con aquellos que tomaron el placebo. A pesar de todo, los niveles de glucosa sanguínea en aquellos que tomaron 200 μg/día no difirieron significativamente de aquellos que tomaron el placebo. El picolato de cromo en dosis de 200 μg/día o 1,000 μg/día fue también asociado con concentraciones de insulina reducidas en comparación al placebo. El nivel de hemoglobina glucosilada Alc (HbA1c), una medida del control glucémico, fue también significativamente reducido en ambos grupos suplementados con cromo. Sin embargo cierto número de limitaciones hicieron difícil extrapolar los resultados a la población de los EE.UU. (41). Además, el estudio fue excluido de recientes meta-análisis de ensayo controlados aleatorios debido a la insuficiencia en la calidad de los datos (29, 42)

Un meta-análisis reciente de siete estudios controlados aleatorios indico que la ingesta de cromo de por lo menos 250 μg/día por no menos de tres meses redujo significativamente las concentraciones de glucosa en ayunas en sujetos diabéticos pero no tuvo efecto en los niveles de HbAIc (42). Otro meta-análisis de nueve ensayos controlados aleatorios, que incluyeron un total de 440 participantes con diabetes, fallo en descubrir una reducción significante en las concentraciones de glucosa en ayunas con una monoterapia con cromo (200-1,000 μg/día) (29). Sin embargo, ensayos controlados aleatorios a grande escala de la suplementación con cromo son necesarios para demostrar si el cromo es efectivo en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Adicionalmente, sugerencias recientes han sido propuestas acerca de que dosis más elevadas de cromo podrían ser requeridas para observar efectos benéficos de la suplementación con cromo (10).  

Diabetes gestacional

Pocos estudios han examinado los efectos de la suplementación con cromo sobre la diabetes gestacional, una condición que se estima afecta de entre el 4.6% y 9.2% de las mujeres embarazadas en los Estados Unidos (43). La ocurrencia de la diabetes gestacional durante el embarazo está asociada con una secreción insuficiente de insulina y una intolerancia a la glucosa de gravedad variable (44). La resistencia periferia a la insulina usualmente se incrementa en el segundo y tercer trimestre de embarazo. Debido a que elevadas concentraciones de glucosa materna sanguínea pueden conllevar a efectos adversos en el desarrollo del feto, las mujeres con diabetes gestacional están en un riesgo elevado de experimentar complicaciones en el embarazo (45). Luego del parto, la intolerancia a la glucosa generalmente se ve invertida y la tolerancia a la glucosa vuelve a ser normal. Sin embargo, una de cada tres mujeres que han padecido de diabetes gestacional desarrollan una intolerancia a la glucosa después del parto (prediabetes o diabetes tipo 2) (46, 47)

Un estudio basado en la observacional en mujeres embarazadas no encontró niveles de cromo en el suero asociados con medidas de la tolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina al final del embarazo (48). Sin embargo, se desconoce si las medidas de los niveles del cromo en el suero verdaderamente reflejan los niveles de cromo en los tejidos y el estatus del cromo durante el embarazo. Un estudio prospectivo más reciente que dio seguimiento a 425 mujeres embarazadas también fallo en encontrar una correlación entre las concentraciones de cromo en el suero y la incidencia de diabetes gestacional (49). Un estudio de corte transversal de 90 mujeres embarazadas en el sur de la India encontró que aquellas con diabetes gestacional tuvieron concentraciones de cromo de cromo significativamente más bajas en comparación con las mujeres que no padecían de diabetes gestacional. En vista de los resultados mixtos anteriores se debe notar que diferentes métodos fueron usados para medir las concentraciones circulantes de cromo en cada estudio. También, es posible que el estatus nutricional del cromo pueda variar entre poblaciones étnicamente distintas por lo que los estudios que incluyeron mujeres embarazadas con diferentes orígenes étnicos y/o áreas geográficas darían resultados diferentes. 

Además, la evidencia existente es insuficiente para poder evaluar el efecto del cromo suplementario en la diabetes gestacional. Las mujeres con diabetes gestacional cuyas dietas fueron suplementadas con 4 μg de cromo por kilogramo de peso corporal diariamente en la forma de picolinato de cromo por ocho semanadas tuvieron una disminución en las concentraciones de glucosa sanguínea en ayunas e insulina en comparación con aquellas que tomaron un placebo. Sin embargo, la terapia de insulina en lugar del picolinato de cromo fue requerida para normalizar los niveles gravemente elevados de glucosa en la sangre (4, 50)

Fuentes

Fuentes alimenticias

La cantidad de cromo en los alimentos es variable y se ha medido de manera precisa en relativamente pocos alimentos. Actualmente, no hay una gran base de datos para el contenido de cromo de los alimentos. Las carnes procesadas, los productos de grano entero, los cereales ricos en salvado, los ejotes, el brócoli, las nueces, y la yema de huevo son ricas fuentes de cromo. Los alimentos con un alto contenido de azúcares simples, como sacarosa y fructosa, son usualmente bajos en cromo y podrían promover la excreción de cromo (4). Las ingestas de cromo promedio en los EE.UU. varían entre los 23 y 29 μg/día en mujeres adultas, y entre 39 y 54 μg/día en hombres adultos (3). El contenido de cromo de algunos alimentos se muestra a continuación expresado en microgramos (μg) (51). Debido a que el contenido de cromo varía significativamente en diferentes lotes de un mismo alimento, la información en la tabla a continuación debiese servir solo como una guía del contenido de cromo en los alimentos. 

Alimento Porción Cromo (μg)
Brócoli ½ taza 11.0
Ejotes ½ taza 1.1
Papas 1 taza, molida 2.7
Jugo de uva 8 onzas fluidas 7.5
Jugo de naranja 8 onzas fluidas 2.2
Carne de vacuno 3 onzas 2.0
Pechuga de pavo 3 onzas 1.7
Jamón de pavo (procesado) 3 onzas 10.4
Waffle 1 (~2.5 onzas) 6.7
Bagel 1 2.5
Muffin Inglés 1 3.6
Manzana con cáscara 1 mediana 1.4
Plátano 1 mediana 1.0

Suplementos

Un reciente estudio de corte transversal índico que el 19% de la población de los EE. UU. usa suplementos dietarios que contienen cromo (es decir, suplementos de un solo nutriente y suplementos con múltiples ingredientes), con la proporción más alta de usuarios (29%) encontrada en adultos mayores de 50 años (52). El cromo trivalente está disponible como suplemento en varias formas, incluyendo cloruro de cromo, nicotinato de cromo, picolinato de cromo, y levadura rica en cromo. Éstas se encuentran disponibles como suplementos independientes o en productos combinados. Las dosis comúnmente varían de 50 a 200 μg de cromo elemental (53). En mucha de la investigación sobre la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2, el picolinato de cromo fue la fuente de cromo, aunque recientes investigaciones sugieren que su biodisponibilidad podría no ser más mayor que la de el cromo dietario (54). Algunas preocupaciones han sido planteadas sobre la seguridad a largo plazo de la suplementación con picolinato de cromo (ver Seguridad). 

Seguridad

Toxicidad

El cromo hexavalente (cromo VI; Cr6+) es un reconocido carcinógeno. La exposición al cromo hexavalente en polvo ha sido asociada con una incidencia incrementada de cáncer de pulmón y se sabe que provoca inflamación de la piel (dermatitis).

En contraste, existe poca evidencia de que el cromo trivalente (cromo III; Cr3+) es toxico para los seres humanos. La toxicidad de ingestas orales es considerada baja porque el cromo ingerido es pobremente absorbido, y la mayoría del cromo absorbido es rápidamente excretado en la orina (55). Debido a que no se han asociado convincentemente efectos adversos con la ingesta en exceso de cromo III de alimentos o suplementos, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina no estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el cromo. Dado que la información es escasa, la JNA reconoce la posibilidad de efectos negativos de una ingesta elevada de cromo trivalente suplementario a la salud y aconseja precaución (3).

Picolinato de cromo 

La mayoría de las preocupaciones en relación a la seguridad a largo plazo de la suplementación con cromo trivalente provienen de varios estudios en cultivos celulares, que sugieren que el cromo III, especialmente en la forma de picolinato de cromo, pudiese incrementar el daño al ADN (56-58). Actualmente, no hay evidencia de que el cromo trivalente incremente el daño al ADN en organismos vivos (3), y un estudio en 10 mujeres que tomaron 400 μg/día de cromo como picolinato de cromo, no encontró evidencia de un incremento del daño oxidativo al ADN, medido a través de anticuerpos contra bases de ADN oxidado (59).

Varios estudios han demostrado la seguridad de dosis diarias de hasta 1,000 μg de cromo por varios meses (40, 60). Sin embargo, ha habido algunos reportes aislados de reacciones adversas serias al picolinato de cromo. Se reportó una falla renal cinco meses después de un ciclo de seis semanas de 600 μg de cromo/día en la forma de picolinato de cromo (61), mientras una falla renal y deterioro de la función hepática fueron reportados luego del uso de 1,200-2,400 μg/día de cromo en la forma de picolinato de cromo por un periodo de cuatro a cinco meses (62). Adicionalmente, un hombre sano de 24 años de edad según se informa, desarrolló una falla renal aguda reversible luego de consumir suplementos que contenían picolinato de cromo por dos semanas (63). Los individuos con enfermedades renales o hepáticas preexistentes pueden estar en riesgo incrementado de efectos adversos y debiesen limitar la ingesta de cromo suplementario (3).

Interacción con drogas

Poco se sabe acerca de las interacciones del cromo con drogas en los seres humanos. Las grandes dosis de antiácidos que contienen carbonato de calcio o hidróxido de magnesio, disminuyeron la absorción de cromo en ratas. En contraste, drogas anti-inflamatorias no esteroideas, como lo es la aspirina y la indometacina pueden incrementar la absorción de cromo en ratas (5).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La falta de indicadores sensibles del estado nutricional del cromo en humanos hace difícil el determinar el nivel de ingesta de cromo más apropiado para promover una salud óptima. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% de los valores diarios (VD) de la mayoría de los nutrientes, generalmente aportará de entre 60 a 120 μg/día de cromo, muy por encima del nivel de ingesta adecuada de 20 a 25 μg/día para mujeres adultas y 30 a 35 μg para hombres adultos.

Adultos mayores (>50 años)

Aunque se desconoce si los requerimientos de cromo son más altos para adultos mayores, un estudio encontró que las concentraciones de cromo en el cabello, sudor, y orina disminuían con la edad (64). Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% de los valores diarios (VD) de la mayoría de los nutrientes debiese aportar cromo suficiente a la mayoría de los adultos mayores.

Debido a que la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2 están asociadas con problemas de salud serios, los individuos que consideren la suplementación con cromo en altas dosis para tratar cualquiera de las dos condiciones, debieran hacerlo en colaboración con un profesional de la salud calificado.


Autores y Críticos

Escrito en Abril de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Septiembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Septiembre de 2007 por:
Richard A. Anderson, Ph.D.
Plomo Científico
Centro de Investigación de Nutrición Humana de Beltsville
Beltsville, Maryland

Actualizado en Octubre de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Octubre de 2014 por:
John B. Vincent, Ph.D.
Profesor del Departamento de Química
La Universidad de Alabama 
Tuscaloosa, Alabama

Traducido al Español en 2014 por: 
Silvia Vazquez Lima 
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


Referencias

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2.  US Environmental Protection Agency. Chromium compounds; 2000. Available at: http://www.epa.gov/ttn/atw/hlthef/chromium.html. Accessed 9/18/14.

3.  Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Chromium. Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. Washington, D.C.: National Academy Press; 2001:197-223.  (National Academy Press)

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Fluoruro

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Resumen

  • El fluoruro es la forma iónica del elemento de origen natural conocido como flúor. El anión incrementa la estabilidad estructural de los dientes y huesos a través de interacciones con fosfatos de calcio. (Más información)
  • Las recomendaciones de ingesta diaria para el fluoruro están basadas en las ingestas más seguras y efectivas para prevenir la caries dental. (Más información)
  • El uso de productos dentales fluorurados e ingestas adecuadas de fluoruro reducen la ocurrencia de caries durante toda la vida al promover la mineralización dental y re-mineralización. Estudios exhaustivos aleatorios controlados con placebo son requeridos para evaluar si la aplicación tópica de agentes fluorados pudiesen también prevenir la erosión dental. (Más información)
  • Evidencia clínica y epidemiológica es actualmente limitada para apoyar el papel de la fluoración del agua en la prevención de la osteoporosis y fracturas óseas. (Más información)
  • Ensayos terapéuticos han encontrado un efecto dependiente de la dosis de fluoruro en el riesgo de fracturas en pacientes osteoporóticos. Sin embargo, la ocurrencia de numerosos efectos secundarios justifica estudios adicionales para garantizar que dosis seguras y efectivas puedan ser usadas solas o en combinación con terapias actuales. (Más información)
  • Las fuentes principales de fluoruro sistémico y tópico son el agua potable, alimentos y bebidas hechas con agua fluorada, fórmulas para infantes, y productos de cuidado oral que contienen fluoruro. La sal y leche fluoradas están actualmente disponibles fuera de los Estados Unidos en Europa, Latinoamérica, y el Sureste de Asia. (Más información)
  • Aunque el aumento de la exposición al fluoruro ha llevado a una disminución en la caries dental, la prevalencia de motas blancas o manchas permanentes en los dientes conocidos como fluorosis, ha incrementado. La homeostasis del tejido óseo puede también ser afectada por la excesiva ingesta de fluoruro. (Más información)

El fluoruro se origina naturalmente como el ion cargado negativamente, fluoruro (F-). El fluoruro es considerado un elemento traza porque solo pequeñas cantidades están presentes en el cuerpo (alrededor de 2.6 gramos en adultos), y porque el requerimiento diario para el mantenimiento de la salud dental es solo unos pocos miligramos al día. Alrededor del 95% del fluoruro total del cuerpo es encontrado en los huesos y dientes (1). Aunque su papel en la prevención de la caries dental, está bien establecido, el fluoruro no es generalmente considerado con un elemento mineral esencial porque los humanos no lo requieren para el crecimiento o para sustentar la vida (2). Sin embargo, si uno considera la prevención de enfermedades crónicas (caries dental) como un criterio importante en la determinación de la esencialidad, entonces el fluoruro podría considerarse como un elemento traza esencial (3).

Función

El fluoruro es absorbido en el estómago y en el intestino delgado. Una vez en el torrente sanguíneo penetra rápidamente en los tejidos mineralizados (huesos y dientes en desarrollo). A niveles de ingesta usuales, el fluoruro no se acumula en los tejidos blandos. Los elementos minerales predominantes en el hueso son cristales de calcio y fosfato, conocidos como cristales de hidroxiapatita. La alta reactividad química y el pequeño radio del fluoruro le permiten desplazar al ion hidroxilo (-OH) más grande, en el cristal de hidroxiapatita formando fluorapatita, o incrementar la densidad cristalina al entrar en los espacios dentro del cristal de hidroxiapatita. La fluorapatita endurece el esmalte dental y estabiliza el mineral óseo (4).

Interacción con nutrientes

Tanto el calcio como el magnesio forman complejos insolubles con el fluoruro y son capaces de disminuir significativamente la absorción de fluoruro cuando están presentes en la misma comida. Sin embargo, la absorción de fluoruro en la forma de monofluorofosfato (a diferencia del fluoruro de sodio) no es alterada por el calcio. También se ha encontrado que una dieta baja en cloruro (sal) incrementa la retención de fluoruro al reducir la excreción urinaria de fluoruro (1).

Deficiencia

En los seres humanos, el único efecto claro de una ingesta inadecuada de fluoruro es el riesgo incrementado de caries dental (caries) en individuos de todas las edades. Investigaciones epidemiologias de los patrones de consumo de agua y la prevalencia de caries dental a través de varias regiones de los EE.UU. con diferentes concentraciones de fluoruro, condujeron al desarrollo de un rango óptimo recomendado de la concentración de fluoruro de 0.7-1.2 mg/L o partes por millón (ppm); la concentración más baja fue recomendada para climas más cálidos donde el consumo de agua es más alto, y la concentración más alta fue recomendada para climas más fríos. Recientemente, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. recomendó que todos los sistemas de agua de uso comunitario se ajustara a la concentración de fluoruro de 0.7 mg/L, agregando "datos recientes no muestran una relación convincente entre la ingesta del líquido y la temperatura ambiente del aire" (5). Esta recomendación fue hecha en un esfuerzo por reducir el riesgo de fluorosis dental y en vista de la amplia disponibilidad de flúor a través de otras fuentes, incluyendo productos del cuidado oral fluorados (6). Un numero de estudios conducidos antes de la introducción de las pastas dentales con fluoruro demostraron que la prevalencia de caries dentales fue de un 40% a 60% más bajo en comunidades con concentraciones optimas de fluoruro en el agua que en comunidades con bajas concentraciones de fluoruro en el agua (7).

La Ingesta Adecuada (IA)

La Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina estadounidense actualizó sus recomendaciones para la ingesta de fluoruro en 1997. Debido a que los datos fueron insuficientes para establecer una Ingesta Diaria Recomendada ( IDR); en cambio, los niveles de Ingesta Adecuada (IA) fueron establecidos basados en las ingestas estimadas (0.05 mg/kg de peso) que demostraron reducir de forma más efectiva la ocurrencia de caries dental sin causar el indeseable efecto secundario de manchas en el esmalte, conocido como fluorosis dental (7). Vea la siguiente sección sobre Seguridad para un análisis de la fluorosis dental.

Ingesta Adecuada (IA) para Fluoruro
Etapa de la Vida Edad Hombres (mg/día) Mujeres (mg/día)
Infantes  0-6 meses 0.01 0.01
Infantes  7-12 meses  0.5 0.5
Niños  1-3 años  0.7 0.7
Niños 4-8 años  1.0 1.0
Niños  9-13 años  2.0 2.0
Adolescentes  14-18 años  3.0 3.0
Adultos  19 años y más 4.0 3.0
Embarazo  Todas las edades  - 3.0
Período de lactancia Todas las edades  - 3.0

Prevención de Enfermedades

Caries dental (cavidades y dientes picados)

Bacterias cariogénicas (causantes de las cavidades) especificas (principalmente Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus) encontradas en la placa dental son capaces de metabolizar carbohidratos fermentables (azúcares) y convertirlos en ácidos orgánicos que pueden disolver el esmalte dental susceptible. Si no se controla, las bacterias pueden penetrar capas más profundas del diente y progresar hasta el tejido pulpar blando en el centro. La caries sin tratamiento puede llevar a dolor severo, infecciones locales, pérdida o extracción de dientes, problemas nutricionales, e infecciones sistémicas graves en individuos susceptibles (8). Estudios recientes han sugerido una relación entre la inflamación sistémica en individuos con infección periodontal (encías) y la resistencia a la insulina (9), diabetes tipo 2 (10) y la hipertensión (11). Más aun, una salud oral pobre puede constituir un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares (12, 13).

Efectos sistémicos de fluoruro en los dientes

Una exposición incrementada al fluoruro, más comúnmente a través de la fluoración del agua, se ha encontrado que disminuye la incidencia de caries dental en niños y adultos (14). Entre 1976 y 1987 estudios clínicos en varios países diferentes demostraron que la adición de fluoruro a los suministros de agua comunitarios (0.7-1.2 ppm) redujo la caries en un 30%-60% en dientes primarios (de leche) y un 15%-35% en dientes permanentes (15). El fluoruro consumido en el agua parece tener un efecto sistémico en niños antes de la erupción de los dientes típicamente hasta los 12 años de edad. El fluoruro es incorporado en el esmalte en desarrollo de los dientes e incrementa la resistencia a las caries. Dado que el efecto preventivo de las caries del fluoruro es también tópico (superficie) en los niños después de la erupción de los dientes y en adultos, la protección optima alcanzada por el agua fluorada es más probable a ocurrir a través de tanto la exposición sistémica antes y después de la erupción del diente y la exposición tópica después de la erupción.

Efectos tópicos del fluoruro en los dientes

Investigaciones han indicado que la acción primaria del fluoruro ocurre tópicamente después de la erupción de los dientes en el interior de la boca. El fluoruro ingerido es secretado en la saliva y contribuye a la protección tópica. Cuando el esmalte es parcialmente desmineralizado por ácidos orgánicos, el fluoruro en la saliva puede mejorar la remineralización del esmalte a través de sus interacciones con el calcio y el fosfato. El fluoruro que contiene esmalte remineralizado es más resistente al ataque de ácidos y a la desmineralización. En concentraciones salivales asociadas con una ingesta optima de fluoruro, se ha encontrado que el fluoruro inhibe las enzimas bacterianas, resultando una reducción de la producción de ácido por parte de las bacterias cariogénicas (8, 14). Por otra parte, el uso de productos fluorados aplicados tópicamente incluyendo la pasta de dientes, gel, esmalte, y enjuague bucal se piensa que han contribuido a un decline substancial en la prevalencia de caries en las últimas décadas (16). Un reciente meta-análisis de intervenciones de fluoruro en niños y adolescentes (hasta 16 años de edad) encontró que la aplicación de esmalte de fluoruro durante al menos un año estuvo asociada con un reducción del 37% en caries, perdida, llenado de superficies dentales en superficies dentales cariadas de los dientes de leche; el efecto anti-caries en los dientes permanentes corresponde a una disminución del 43% en comparación con ningún tratamiento o placebo (17). Otro meta-análisis de 67 ensayos controlados con placebo llevadas a cabo en niños y adolescentes demostraron un reducción del 23% en caries, perdida y llenado de las superficies dentales en dentición mixta y permanente con pastas dentales que contenían por lo menos 1,000ppm de fluoruro. La disminución alcanzo un 36% con pastas dentales fluoradas con concentraciones de 2,400-2,800 ppm, mientras que no hubo diferencia entre los niveles de fluoruro por debajo de las 600 ppm y el placebo (18).

Erosión dental (desgaste de los dientes)

El ataque del tejido duro dental por los ácidos distintos de los producidos por la placa bacteriana puede conducir a la pérdida del esmalte dental, también conocida como erosión dental. Los factores involucrados en la erosión dental incluyen alimentos y bebidas acidas (ej. bebidas carbonatadas) y reflujo acido (19). El efecto protector de los agentes fluorurados contra la erosión dental ha sido principalmente observado en estudios in vitro (revisado en 19). Sin embargo, un reciente meta-análisis de cuatro ensayos aleatorios que examinaron el efecto del fluoruro en la pasta dental, esmalte, y saliva en la erosión dental no encontró ningún beneficio en general en comparación con el placebo (20). Estudios clínicos más exhaustivos son necesarios para evaluar si las aplicaciones tópicas de fluoruro pueden prevenir la erosión dental y/o reducir la progresión de las lesiones erosivas existentes.

Osteoporosis

Aunque el fluoruro en dosis farmacológicas ha mostrado ser un agente terapéutico potente para la masa ósea de la columna (vea Tratamiento de Enfermedades) existe poca evidencia de que la fluoruración del agua a niveles óptimos para la prevención de la caries dental sea de ayuda en la prevención de la osteoporosis. La mayoría de los estudios realizados hasta la fecha han fallado en encontrar diferencias clínicamente significativas en la densidad mineral ósea (DMO) o en la incidencia de fracturas cuando se comparó a los residentes de áreas con depósitos de agua fluorurada, con los residentes de áreas sin depósitos de agua fluorurada (21). Sin embargo, dos estudios encontraron que la fluoruración del agua potable estaba asociada con una incidencia disminuida de fractura de cadera en adultos mayores. Además, un estudio en Italia encontró un riesgo significativamente mayor de fracturas femorales (cadera) en hombres y mujeres habitantes de un área con baja fluoruración del agua (0.05 ppm), en comparación con el riesgo de una población similar cuyos suministros de agua eran fluorurados naturalmente (1.45 ppm) a niveles más altos que los óptimos para la prevención de la caries dental (22). Otro estudio en Alemania no encontró diferencias significativas en la densidad mineral ósea entre los residentes de una comunidad cuyos suministros de agua habían sido fluorurados de manera óptima por 30 años (1 ppm) comparados con aquellos que residían en una comunidad sin agua fluorurada. No obstante, este estudio reportó que la incidencia de fractura de cadera en hombres y mujeres de 85 años y más, era significativamente más bajo en la comunidad con agua fluorurada en comparación con la comunidad con agua no fluorurada, a pesar de los niveles más altos de calcio en los suministros de agua no fluorurada (23). Otro estudio basado en comunidad en 1,300 mujeres encontró que las elevadas concentraciones de fluoruro en el suero no se relacionaban con la densidad mineral ósea o la incidencia de fractura osteoporótica (24). Finalmente, un estudio de cohorte nacional en Suecia no encontró alguna asociación entre la exposición crónica a el agua fluorurada y la incidencia de fractura de cadera (25)

Tratamiento de Enfermedades

Osteoporosis

La osteoporosis se caracteriza por una disminución en la densidad mineral ósea (DMO) y un incremento en la fragilidad ósea y la susceptibilidad a fracturarse. En general, la DMO disminuida se asocia con un riesgo de fractura incrementado. Sin embargo, la relación habitual entre la DMO y el riesgo de fractura no siempre se mantiene precisa cuando se utilizan dosis de fluoruro elevadas (farmacológicas) para tratar la osteoporosis. La mayoría de las terapias disponibles para la osteoporosis (ej. estrógeno, calcitonina y bifosfonatos) disminuyen la pérdida de hueso (reabsorción), resultando en pequeños incrementos en la DMO. Las dosis farmacológicas de fluoruro son capaces de producir grandes incrementos en la DMO de la columna lumbar. En general, las pruebas terapéuticas del fluoruro en pacientes con osteoporosis no han logrado demostrar consistentemente disminuciones significativas en la ocurrencia de fracturas vertebrales a pesar de los dramáticos incrementos en la DMO de la columna lumbar (26). Un meta-análisis de 11 estudios controlados, incluyendo 1,429 pacientes encontró que el tratamiento con fluoruro causó un aumento de la DMO de la columna lumbar, pero que no fue asociado con un menor riesgo de fracturas vertebrales (27). Este meta-análisis también encontró que las concentraciones más altas de fluoruro se asociaban con un riesgo incrementado de fracturas no vertebrales después de cuatro años de tratamiento. Los primeros estudios que utilizaron dosis elevadas de fluoruro (>20 mg/día) pueden haber inducido la rápida mineralización ósea en ausencia de una ingesta suficiente de calcio y vitamina D, dando como resultado huesos más densos que no eran mecánicamente más fuertes (28, 29). El análisis de la arquitectura ósea también ha ayudado a esclarecer los efectos inconsistentes de la terapia con fluoruro en la reducción de fracturas vertebrales. La investigación ha indicado que la osteoporosis puede estar asociada con un cambio irreversible en la arquitectura del hueso, conocido como conectividad trabecular disminuida. El hueso normal consiste de unas series de placas interconectadas por barras gruesas. Los huesos severamente osteoporóticos tienen pocas placas y los bastones pueden estar fracturados o desconectados (conectividad trabecular disminuida) (30). A pesar de que la terapia con fluoruro incremente la densidad ósea, ésta probablemente no pueda restaurar la conectividad en los pacientes con una pérdida de hueso severa. De esta manera, la terapia con fluoruro puede ser menos efectiva en los individuos con osteoporosis que ya han tenido una pérdida sustancial de la conectividad trabecular (26, 31)

Por otra parte ensayos aleatorios controlados que usaron dosis de fluoruro más bajas (≤20 md/día) con horarios intermitentes de las dosis, o formulación de liberación lenta (fluoruro de sodio con recubrimiento entérico) han demostrado una reducción en incidentes de fracturas vertebrales y no vertebrales junto con un incremento en la densidad ósea de la espina lumbar (32). Mas sin embargo biopsias óseas de mujeres posmenopáusicas osteoporóticas tratadas con 20 mg/día de fluoruro mostraron evidencia de una mineralización ósea anormal a pesar de suplementación de calcio y vitamina D (33). Adicionalmente, un reciente estudio aleatorio, doble ciego controlado con placebo no encontró ningún incremento en la DMO de la espina lumbar en 180 mujeres posmenopáusicas con osteopenia (osteoporosis temprana) a las cuales se les suplemento diariamente con hasta 10 mg/día de fluoruro por un año (34). Estudios adicionales son requeridos para evaluar si una dosis segura de fluoruro puede ser encontrada para maximizar la formación ósea y al mismo tiempo prevenir los defectos de la mineralización. 

Seguridad de la terapia con fluoruro para la osteoporosis

Efectos secundarios serios han sido asociados con altas dosis de fluoruro usado para tratar la osteoporosis (32). Estos incluyen irritación gastrointestinal, dolor articular en extremidades inferiores, y el desarrollo de deficiencia de calcio y fracturas por estrés. Las razones para la ocurrencia de dolor en las articulaciones de las extremidades inferiores y para las fracturas por estrés en pacientes que toman fluoruro para la osteoporosis aún no están claros, pero pueden estar relacionados a incrementos rápidos en la formación ósea sin el calcio suficiente para soportar tal aumento (26). Actualmente, el fluoruro de sodio con recubrimiento entérico o las preparaciones de monofluorofosfato ofrecen un menor perfil de efectos secundarios que las dosis elevadas de fluoruro de sodio utilizadas en los previos estudios. Adicionalmente, suficiente calcio y vitamina D deberían ser provistos para sostener la formación ósea inducida por el fluoruro. Aunque la terapia con fluoruro puede ser beneficiosa para el tratamiento de la osteoporosis en individuos elegidos apropiadamente y monitoreados estrechamente, la incertidumbre respecto a su seguridad y beneficios en la reducción de fracturas ha evitado que la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) apruebe la terapia con fluoruro para la osteoporosis (35). Las combinaciones de dosis más bajas de fluoruro con agentes anti-reabsorción ósea como estrógenos o bifosfonatos, pueden mejorar los resultados terapéuticos mientras que minimizan los efectos secundarios (36, 37). Sin embargo, recientes estudios aleatorios han mostrado que el riesgo de fracturas permanece sin ser alterado si los tratamientos incluyen fluoruro, agentes anti-reabsorción ósea o ambos (32, 33). Estudios adicionales son requeridos para determinar si cualquier combinación de tratamientos podría proveer beneficios terapéuticos substanciales sobre la monoterapia. 

Fuentes

Fluoración del agua

La mayor fuente de fluoruro dietético en la dieta de los EE.UU. es el agua potable. Una adición controlada de fluoruro para el agua es usada por comunidades como una medida de salud pública para ajustar la concentración de fluoruro en el agua potable a un nivel óptimo de 0.7 a 1.2 miligramos (mg) por litro, que corresponde a 0.7-1.2 ppm. Se ha encontrado que este rango de concentración disminuye la incidencia de caries dental mientras que minimiza el riesgo de fluorosis dental y otros efectos adversos. El Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. ha recomendado recientemente que la concentración optima en el agua potable se fija en 0.7 ppm (vea Seguridad) (6). Aproximadamente el 74% de la población en los EE.UU. recibe agua con el fluoruro suficiente para la prevención de la caries dental (38). La ingesta promedio de fluoruro para los adultos que viven en comunidades fluoruradas varía de 1.4 a 3.4 mg/día en comparación a 0.3 a 1 mg/día en áreas no fluoruradas (7). Debido a que el agua de pozo puede variar ampliamente en su contenido de fluoruro, las personas que consumen agua de pozo debieran hacer medir el contenido de fluoruro de su agua por el distrito local de aguas o por el departamento de salud. La medición de fluoruro en el agua también se justifica en los hogares que utilizan grandes sistemas de tratamientos de agua. Mientras que los ablandadores de agua no están diseñados para cambiar los niveles de fluoruro en el agua, se ha encontrado que los sistemas de osmosis inversa, las unidades de destilación y algunos filtros de agua remueven cantidades significativas de fluoruro del agua. Sin embargo, los filtros tipo Brita no remueven el fluoruro (7, 35).

Las ventas de agua embotellada han aumentado exponencialmente en los EE.UU. en los últimos años y estudios han encontrado que la mayoría de las aguas embotelladas contienen niveles sub-óptimos de fluoruro, aunque existe una variación considerable (39). Por ejemplo, un estudio de 105 diferentes productos de agua embotellada en el área metropolitana de Greater Huston encontró que un poco más del 80% tenían concentraciones de fluoruro de menos de 0.4 ppm; solo un 5% de los productos probados tuvieron concentraciones dentro del rango recomendado (40). Varios otros estudios han reportado hallazgos similares, con la mayoría de aguas embotelladas relativamente bajas en fluoruro, pero muy pocas en el rango optimo o más alto (41-43). La cita aprobada por la FDA "beber agua fluorurada puede reducir el riesgo de caries dental" es solo usada por embotelladores cuando el agua contiene entre 0.6 ppm y 1.0 ppm de fluoruro. Sin embargo, a los embotelladores no se les requiere proveer la concentración de fluoruro en el agua embotellada a menos que el fluoruro fuese agregado (44).

Fórmulas para infantes

Mientras que el consumo de fluoruro del agua presenta muy pocos riesgos de efectos adversos en adultos, excepto en circunstancias extremas (véase Seguridad), el consumo de cantidades relativamente grandes de agua mezclada con fórmulas concentradas, parece incrementar el riesgo del desarrollo de fluorosis dental en infantes (45, 47). Un estudio encontró que, en promedio, al menos la mitad de todo el fluoruro ingerido por infantes de 6 meses y más jóvenes, provenía del agua mezclada con concentrados de formula (48). El estudio de 49 fórmulas para infantes disponibles en la región de Chicago mostro que las formulas listas para tomar, liquidas concentradas, y formulas en polvo (reconstituidas con agua desionizada) tenían significantes concentraciones de fluoruro de 0.15 ppm, 0.27 ppm, y 0.12 ppm, respectivamente (49). El contenido de fluoruro fue significantemente más alto en formulas liquidas concentradas a base de soya que las a base de leche (0.50 ppm vs 0.27 ppm). Usando pesos corporales promedio y el total de la ingesta de fórmulas durante el primer año de vida, los autores estimaron que el riesgo de exceder el nivel de ingesta máxima tolerable para la ingesta de fluoruro era mínimo cuando las formulas liquidas concentradas y en polvo eran reconstituidas con agua con un contenido de menos de 0.5 ppm de fluoruro, pero el riesgo era máximo con 1.0 ppm de agua fluorurada. Agua libre de fluoración o baja en fluoruro denominada como "desionizada," "purificada," "desmineralizada," o "producida a través de osmosis inversa" pueden ser utilizas con el fin de minimizar el riesgo de una fluorosis leve (44). Sin embargo infantes de entre 6 y 12 años de edad pueden no alcanzar la adecuada ingesta de fluoruro si son alimentados con fórmulas listas para tomar o formulas reconstituidas con agua que contenga menos de 0.4 ppm (49).

Fuentes alimenticias y bebidas

El contenido de fluoruro de la mayoría de los alimentos es bajo (menos de 0.05 mg/100 gramos o 0.5 ppm). Las fuentes altas en fluoruro incluyen el té, el cual concentra fluoruro en sus hojas, y los peces marinos que se consumen con huesos (ej. sardinas). Alimentos hechos con pollo mecánicamente separado (deshuesado), como carnes enlatadas, salchichas, y comida para bebes, también aportan fluoruro a la dieta (50). Además, ciertos jugos de frutas, particularmente de uva, tienen a menudo altas concentraciones de fluoruro (51). Por lo general, los alimentos sólo aportan de 0.3-0.6 mg de la ingesta diaria de fluoruro. Un hombre adulto residente en una comunidad con agua fluorurada tiene una ingesta que varía de 1 a 3 mg/día. La ingesta en áreas no fluoruradas es menor a 1 mg/día (2). La tabla entrega un rango del contenido de fluoruro de algunos alimentos ricos en fluoruro. Para más información en el contenido de fluoruro de alimentos y bebidas, busque en la base de datos nacional del fluoruro USDA.

Alimentos Porción Fluoruro (mg) Fluoruro (ppm)*
Jugo de frutas 100 mL (3.5 onzas de fluido) 0.02-0.21 0.2-2.1
Cangrejo (enlatado) 100 g (3.5 onzas) 0.21 2.1
Arroz (cocido) 100 g (3.5 onzas) 0.04 0.4
Pescado (cocido) 100 g (3.5 onzas) 0.02 0.2
Pollo 100 g (3.5 onzas) 0.015 0.15
*1.0 partes por millón (ppm) = 1 miligramo/litro (mg/L)

Suplementos de fluoruro

Los suplementos de fluoruro — disponibles sólo por prescripción en los EE.UU — pretenden ser para infantes de 6 meses en adelante y niños de hasta 16 años de edad que viven en áreas con menores concentraciones de fluoruro en el agua, con el propósito de llevar su ingesta hasta 1 mg/día aproximadamente (7). La Asociación Dental Americana en Asuntos Científicos recomienda la prescripción de suplementos de fluoruro solo para aquellos niños que se encuentran en un alto riesgo de desarrollar caries dental (52). El esquema de la dosis suplementaria de fluoruro en la tabla a continuación fue recomendado por la Asociación Dental Americana, la Academia Americana de Odontología Pediátrica y la Academia Americana de Pediatras (52, 53). Es necesario el conocimiento de la concentración de fluoruro del agua potable local, así como el de otras posibles fuentes de ingesta de fluoruro. Para información más detallada en relación al fluoruro y la prevención de la caries dental, visite el sitio web de la Asociación Dental Americana.

Esquema de Suplementos de Fluoruro de la Asociación Dental Americana

Edad

Nivel de Ion Fluoruro en Agua Potable (ppm)*

<0.3 ppm

0.3-0.6 ppm

>0.6 ppm

Nacimiento - 6 meses Ninguno Ninguno Ninguno
6 meses - 3 años 0.25 mg/día** Ninguno Ninguno

3 años - 6 años

0.50 mg/día

0.25 mg/día

Ninguno

6 años -16 años

1.0 mg/día

0.50 mg/día

Ninguno

*1.0 partes por millón (ppm) = 1 miligramo/litro (mg/L)

**2.2 mg de fluoruro de sodio contiene 1 mg de ion fluoruro.

Pasta dental

Las pastas de dientes fluoruradas son bastante efectivas en la prevención de caries detales pero también aportan considerablemente a la ingesta de fluoruro de los niños, especialmente en niños pequeños, los que son más propensos a tragarse la pasta dental. Los investigadores estiman que los niños por debajo de los 6 años de edad ingieren un promedio de 0.3 mg de fluoruro de la pasta dental con cada cepillado. Los niños menores de 6 años de edad que ingieren más de dos a tres veces la ingesta recomendada de fluoruro, se encuentran en un riesgo incrementado de tener dientes permanentes moteados o con manchas blancas, conocido como fluorosis dental. La principal fuente de ingesta de fluoruro en exceso en este grupo etario proviene de tragar pasta dental con fluoruro. Para prevenir la fluorosis dental a la vez que se provee una protección óptima contra la caries dental, se recomienda que los padres supervisen a los niños menores de 6 años de edad cuando estos se cepillan los dientes con pastas fluoruradas. Además, para desalentar la deglución de la pasta dental, los niños deben ser supervisados durante el cepillado y niños jóvenes deben ser estimulados a usar cantidades muy pequeñas de pasta dental-(una capa delgada de pasta dental que cubra menos de la mitad de la superficie cerdada de un cepillo dental para niños) para niños menores de 3 años, y para niños de entre 3 y 6 años de edad la cantidad de pasta debe ser del tamaño de un guisante (54, 55). Curiosamente, se ha sugerido que el manejo del riesgo de fluorosis dental en infantes que ingieren pasta dental fluorurada podría incluir el uso de la formulación de pasta dental que reduce la absorción gastrointestinal y biodisponibilidad del fluoruro (56)

Fluoruración de la sal

La fluoruración de la sal ha sido implementada en varios países alrededor del mundo como una alternativa a la fluoruración del agua para promover el consumo de fluoruro y mejorar el cuidado oral. Debido a que la fluoruración del agua es extensivamente llevada a cabo en los EE. UU., el fluoruro no es agregado a la sal. Estudios epidemiológicos han mostrado que la incidencia de dientes con caries disminuyo dramáticamente en las regiones donde programas de fluoruración de la sal fueron desarrollados. Mientras que las preocupaciones alrededor de la hipertensión y el control de la ingesta de la población deberían ser abordadas, no se han reportado efectos adversos relacionados a la fluoruración de la sal (revisado en 57). De acuerdo la Organización Mundial de la Salud (OMS), la fluoruración de la sal, en menor medida, la fluoruración de la leche son alternativas accesibles para mejorar la higiene oral en áreas donde el acceso a servicios de la salud oral es limitado y la fluoruración del agua pública no es factible (58).

Seguridad

Efectos adversos

La fluoruración del agua potable pública en los EE.UU. se inició hace más de 70 años. Desde entonces, se le han atribuido una serie de efectos adversos a la fluoruración del agua. Sin embargo, investigaciones científicas exhaustivas no han descubierto evidencia de riesgos incrementados de cáncer, enfermedad del corazón, enfermedad renal, enfermedad hepática, Alzheimer, defectos de nacimiento, o síndrome de Down (6, 59, 60). Un numero de estudios epidemiológicos, mayormente publicados en diarios Chinos, han investigado la asociación entre el contenido del fluoruro en el agua potable y el desarrollo neurológico de los niños. Un meta-análisis de 27 estudios, mayormente llevados a cabo en China, encontró coeficientes intelectuales (IQ) más bajos en niños expuestos a concentraciones de fluoruro que van de 1.8 mg/L a 11 mg/L del agua potable (61). Limitaciones serias, incluyendo heterogeneidad significativa entre los estudios y la co-ocurrencia de otros agentes neurotóxicos en el agua potable, obstaculiza la fuerza del hallazgo y su aplicación a la configuración de los EE.UU. La Academia de Nutrición y Dietética ha estimado recientemente que solo evidencia limitada apoya una asociación entre el contenido de fluoruro en el agua y el IQ de los niños (44). Finalmente, un reciente estudio prospectivo en Nueva Zelanda basado en una cohorte poblacional con un seguimiento de aproximadamente cuatro décadas no encontró asociación alguna entre la exposición al fluoruro en el contexto de los programas de fluoruración del agua comunitaria y los coeficientes intelectuales medidos durante la niñez y a la edad de 38 años (62)

Toxicidad aguda

El fluoruro es tóxico cuando es consumido en cantidades excesivas, por lo que los productos de fluoruro concentrado debiesen utilizarse y almacenarse con precaución para prevenir la posibilidad de un envenenamiento agudo por fluoruro, especialmente en niños y otros individuos vulnerables. Se considera que la dosis más baja que puede ocasionar síntomas adversos es de 5 mg/kg de peso corporal, y considerando la dosis letal más baja en 15 mg/kg de peso corporal. Náuseas, dolor abdominal y vómito casi siempre acompañan a la toxicidad aguda por fluoruro. Otros síntomas como la diarrea, la salivación y lagrimeo excesivo, sudoración, y la debilidad generalizada también pueden aparecer (60). A fin de prevenir el envenenamiento agudo por fluoruro, la Asociación Dental Americana ha recomendado que no se dispensen más de 120 mg de fluoruro (224 mg de fluoruro de sodio) en cada ocasión (35). El uso de altas dosis de fluoruro para tratar la osteoporosis ha sido asociado con algunos efectos adversos, los cuales son discutidos en la sección Tratamiento de Enfermedad. 

Fluorosis dental

La forma más leve de fluorosis dental sólo la detecta un observador entrenado y se caracteriza por pequeñas manchas o puntos blancos sobre el esmalte de los dientes. La fluorosis dental moderada está caracterizada por manchas y tinciones leves en los dientes y la fluorosis dental severa deriva en tinciones marcadas y picaduras en los dientes. En sus formas moderada y severa, la fluorosis dental se vuelve una preocupación cosmética cuando afecta a los incisivos y caninos (dientes delanteros). La fluorosis dental es el resultado de un exceso de ingesta de fluoruro previa la erupción de los primeros dientes permanentes (generalmente antes de los 8 años). También es una condición que depende de la dosis, donde las ingestas de fluoruro más altas se asocian con efectos más pronunciados sobre los dientes. La incidencia de fluorosis dental leve o moderada ha incrementado significativamente en los últimos años, mayormente debido a una ingesta incrementada de fluoruro de fórmulas reconstituidas para infantes y pastas dentales, aunque el uso inapropiado de suplementos de fluoruro pueden también contribuir (47). De acuerdo con un  sondeo nacional de los EE. UU., la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, 1999-2004, un 23% de las personas de entre 6 a 49 años de edad tuvieron algún grado de fluorosis dental (63). En 1997, la Junta de Alimentos y Nutrición Estadounidense (FNB) del Instituto de Medicina estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el fluoruro basado en la prevención de la fluorosis dental moderada (7).  

Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Fluoruro
Grupo Etario NM (mg/día)
Infantes 0-6 meses 0.7
Infantes 7-12 meses 0.9
Niños 1-3 años 1.3
Niños 4-8 años   2.2
Niños 9-13 años   10.0
Adolescentes 14-18 años 10.0
Adultos 19 años o más 10.0

Siguiendo las recomendaciones del Consejo Nacional de Investigación Científica, el EPA estadounidense está actualmente reevaluando el nivel máximo tolerable del fluoruro en agua potable (establecido en 4 mg/L) para asegurarse que protege a niños de desarrollar una fluorosis dental severa (44, 59). La EPA también ha establecido una norma estándar no exigible del nivel de fluoruro de 2 mg/L para prevenir la fluorosis dental moderada (64).  

Fluorosis esquelética

Una ingesta de fluoruro a niveles excesivos por prolongados periodos de tiempo pueden llevar a cambios en la estructura ósea conocidos como fluorosis esquelética. Las etapas tempranas de la fluorosis esquelética están caracterizadas por un incremento en la masa ósea, detectable por rayos-X. Si muy altas ingestas de fluoruro persisten por muchos años, dolor en las articulaciones y rigidez pueden resultar de los cambios esqueléticos. La forma más severa de fluorosis esquelética es conocida como fluorosis esquelética paralizante, la cual puede resultar en la calcificación de ligamentos, inmovilidad, desgastamiento muscular, y problemas neurológicos relacionados a la compresión de la medula espinal. Mientras que la fluorosis esquelética es endémica en muchas regiones del mundo con concentraciones altamente naturales de fluoruro en el agua potable, la fluorosis esquelética paralizante puede ocurrir solo cuando la ingesta de fluoruro exceda 10 mg/día por lo menos durante un periodo de 10 años (7, 65). Raros casos de fluorosis esquelética en los EE. UU. han sido observados en consumidores de grandes cantidades de té (66-69). Debido al riesgo potencial de fluorosis esquelética, la EPA, la cual regula la fluoruración del agua bajo el Acta de Agua Potable Segura (Safe Drinking Water Act), está actualmente revisando el máximo nivel de fluoruro permitido en el agua potable- un nivel actualmente establecido a 4 mg/L (44, 59)

Interacciones con drogas/fármacos

Los suplementos de calcio, como también antiácidos que contienen calcio y aluminio, pueden disminuir la absorción de fluoruro. Lo más recomendable es tomar estos productos 2 horas antes o después de tomar suplementos de fluoruro (70)

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La seguridad y los beneficios a la salud públicos de agua óptimamente fluorurados para la prevención de la caries dental en las personas de todas las edades ha sido bien establecido. El Instituto Linus Pauling apoya las recomendaciones de la Asociación Dental Americana y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, que incluyen agua óptimamente fluorurada y el uso de pasta dental fluorurada, enjuague bucal fluorurado, esmalte fluorurado, y cuando es necesario, suplementación con fluoruro. Debido al riesgo de fluorosis, cualquier suplementación con fluoruro debiese ser prescrita y estrechamente monitoreada por un dentista o doctor. 


Autores y Críticos

Escrito en Febrero de 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Septiembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Noviembre de 2013 por
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Enero de 2014 por:
John J. Warren, D.D.S., M.S.
Profesor
Preventiva y Comunidad de Odontología
Colegio de Odontología
La Universidad de Iowa

Traducido al Español en 2015 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Última actualización 4/29/15  Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


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Fósforo

English

Resumen

  • El fósforo es un componente estructural esencial de las membranas celulares y ácidos nucleicos pero también está relacionado en varios procesos biológicos, incluyendo la mineralización ósea, la producción de energía, la señalización celular a través de las reacciones de fosforilación, y la regulación de la homeostasis acido-básica. (Más información)
  • La deficiencia de fósforo dietario es poco común y a menudo solo es observada en casos de inanición casi total o en trastornos hereditarios raros que implican la pérdida de fósforo renal. Los síntomas incluyen pérdida del apetito, debilidad muscular, fragilidad ósea, entumecimiento en las extremidades, y raquitismo en niños. (Más información)
  • La ingesta diaria recomendada (IDR), de 700 mg/día de fósforo en adultos saludables, es destinada a mantener las concentraciones de fósforo en el suero dentro del rango fisiológico de 2.5 a 4.5 mg/dL. (Más información)
  • El fósforo se encuentra en la mayoría de las fuentes alimenticias y es un componente comúnmente usado en los aditivos alimentarios. La biodisponibilidad del fósforo proveniente de los alimentos es usualmente bastante alta con la excepción del fitato de fósforo en fuentes vegetales, como granos, legumbres, y semillas, las cuales son pobremente digeridas. (Más información)   
  • Estimados de las ingestas de fósforo dietario en los EE.UU. es probable que sean inexactos debido a que las cantidades de aditivos alimentarios basados en fósforo usados en alimentos procesados no son siempre incluidas en la base de datos del contenido nutricional usada para calcular las ingestas de nutrientes. (Más información)
  • Las concentraciones altas de fósforo en el suero han sido asociadas con un incremento en las tasas de enfermedades cardiovasculares y mortalidad en sujetos con o sin enfermedad renal. Una deposición anormal de fosfato de calcio en los tejidos blandos puede predisponer a personas a una disfunción vascular y enfermedad cardiovascular. (Más información)
  • La hiperfosfatemia, la cual es común en individuos con insuficiencia renal, se caracteriza por ser una condición en la cual existe una acumulación anormalmente alta de fósforo en la sangre, porque los riñones no son capaces de excretarlo efectivamente. (Más información)
  • El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el fósforo es de 4,000 mg/día para adultos generalmente saludables. A pesar de que las ingestas de fósforo que exceden la IDR han sido ligadas a un riesgo incrementado de mortalidad por todas las causas en individuos saludables. (Más información)
  • Estudios basados en la observación sugieren que una ingesta con una proporción baja de calcio a fósforo puede ser perjudicial para la salud ósea, especialmente en mujeres con un riesgo incrementado de osteoporosis. (Más información)


El fósforo es un mineral esencial requerido por cada célula del cuerpo para una función normal (1). Ligado al oxígeno en todos los sistemas biológicos, el fósforo se encuentra como fosfato (PO43-) en el cuerpo. Aproximadamente el 85% del fósforo corporal se encuentra en los huesos y dientes (2).

Función

El fósforo es uno de los principales componentes estructurales del hueso en la forma de una sal de fosfato de calcio denominada hidroxiapatita. Los fosfolípidos (p.ej., fosfatidilcolina) son importantes componentes estructurales de las membranas celulares. Toda la producción y almacenaje de energía depende de compuestos fosforilados, como el adenosin trifosfato (ATP) y la creatina fosfato. Los ácidos nucléicos (ADN y ARN), los cuales son responsables del almacenaje y transmisión de la información genética, son largas cadenas de moléculas fosforadas. Un cierto número de enzimas, hormonas, y moléculas de señalización celular, dependen de la fosforilación para su activación. El fósforo también ayuda a mantener el balance ácido-base (pH) normal al actuar como uno de los buffers más importantes del organismo. Además, el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), una molécula fosforada, se une a la hemoglobina en los glóbulos rojos y regula la distribución de oxígeno a los tejidos del cuerpo (1).

Regulación

Eje hormona paratiroidea-vitamina D y FGF-23-endocrino

El fósforo dietario es fácilmente absorbido en el intestino delgado, y en individuos saludables, el exceso de fósforo es excretado por los riñones bajo la acción regulatoria de las hormonas endocrinas: hormona paratiroidea (HPT), vitamina D, y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23). La aguda regulación de las concentraciones de calcio y fósforo en la sangre es controlada a través de las acciones de la HPT y la forma activa de la vitamina D. Un ligero descenso en los niveles de calcio en la sangre (p. ej., en el caso de una ingesta inadecuada de calcio) es detectado por las glándulas paratiroideas, resultando en la secreción incrementada de la HPT, la cual rápidamente disminuye la excreción urinaria de calcio pero incrementa la excreción urinaria de fósforo y estimula la reabsorción ósea. Esto da como resultado la liberación de mineral óseo (calcio y fosfato) — acciones que restauran las concentraciones de calcio en el suero. Aunque la acción no es inmediata, la HPT también estimula la conversión de vitamina D a su forma activa (1,25-dihidroxivitamina D; calcitriol) en los riñones. El incremento de la 1,25-dihidroxivitamina D circulante a su vez estimula la absorción intestinal incrementada de tanto calcio como fósforo. Una tercera hormona, el FGF-23, desempeña una papel central en la homeostasis del fósforo. El FGF-23 es secretado por las células formados de hueso (osteoblastos/osteocitos) en respuesta a incrementos en la ingesta de fósforo. En un bucle de retroalimentación negativa, el FGF-23 inhibe la producción y estimula la degradación de 1,25-dihidroxivitamina D, como también promueve un incremento en la excreción urinaria de fósforo independientemente de la HPT y 1,25-dihidroxivitamina D (3).

Deficiencia

Una ingesta inadecuada de fósforo resulta en niveles anormalmente bajos de fósforo en el suero (hipofosfatemia) porque la reabsorción renal del fósforo se incrementa para compensar por la disminución de la ingesta. Los efectos de la hipofosfatemia de moderada a severa pueden incluir pérdida del apetito, anemia, debilidad muscular, dolor de huesos, raquitismo (en niños), osteomalasia (en adultos), mayor susceptibilidad a infecciones, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, dificultad para caminar e insuficiencia respiratoria. La hipofosfatemia severa puede causar la muerte. Ya que el fósforo se encuentra ampliamente distribuido en los alimentos, la deficiencia de fósforo dietario usualmente sólo se ve en casos cercanos a la inanición total. Entre otros individuos en riesgo de hipofosfatemia se incluye a los alcohólicos, diabéticos en recuperación de un episodio de cetoacidosis diabética, pacientes con alcalosis respiratoria, y pacientes famélicos o anoréxicos en regímenes de realimentación con alto contenido calórico pero muy bajo en fósforo (revisado en 4). La hipofosfatemia causada por trastornos hereditarios de la homeostasis del fósforo (trastornos de la perdida de fósforo) ha sido ligada a la excreción urinaria elevada o la reabsorción renal deteriorada del fósforo en sujetos afectados (revisado en 5).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

La ingesta diaria recomendada (IDR) para el fósforo está basada en el mantenimiento de niveles normales de fósforo en el suero en adultos (2.5-4.5 miligramos/decilitro [mg/dL]) y se cree que representa las ingestas adecuadas de fósforo para satisfacer las necesidades celulares y de la formación ósea (6; Tabla 1). La IDR, la cual es la ingesta diaria promedio que satisface los requerimientos del 97.5% de los individuos saludables en una específica etapa de vida y género, está basada en el requerimiento estimado promedio (REP; 580 mg/día de fósforo para adultos) — la ingesta de nutrientes que satisface el requerimiento del 50% de individuos saludables en una particular etapa de vida y género.

Tabla 1. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Fósforo
Etapa de la Vida   Edad  Hombres
(mg/día) 
Mujeres
(mg/día) 
Infantes  0-6 meses 100 (IA 100 (IA) 
Infantes  7-12 meses  275 (IA)  275 (IA) 
Niños  1-3 años  460  460 
Niños 4-8 años  500  500 
Niños  9-13 años   1,250  1,250 
Adolescentes  14-18 años  1,250  1,250 
Adultos  19 años y más 700  700 
Embarazo 18 años o menos 1,250 
Embarazo  19 años y más 700 
Período de lactancia 18 años o menos 1,250 
Período de lactancia 19 años y más 700  

Fuentes

Fuentes alimenticias

El fósforo se encuentra en la mayoría de los alimentos porque es un componente fundamental de todos los organismos vivos. Los productos lácteos, productos de cereales, la carne y el pescado son fuentes particularmente ricas en fósforo (7). El fósforo también es un componente de muchos aditivos alimenticios que son usados en el procesamiento de alimentos y se encuentra en la mayoría de las bebidas gaseosas como ácido fosfórico (8). En la encuesta representativa a nivel nacional NHANES, las ingestas de fósforo estuvieron muy por encima de la REP e IDR con ingestas diarias promedio de 1,602 mg en hombres y 1,128 mg en mujeres (8). El fósforo dietario derivado de los aditivos alimentarios no está siempre incluido en la bases de datos de composición de nutrientes de los alimentos, de esta manera la cantidad total de fósforo consumido por una persona promedio en los EE.UU. puede ser subestimada por más de un 20% (9). Algunos piensan que segmentos de la población de los EE.UU. que consumen más alimentos altamente procesados y cuyas ingestas de fósforo se acercan al nivel máximo de ingesta tolerable de 4,000 mg/día se encuentran en un alto riesgo de desarrollar resultados adversos a la salud (véase Seguridad) (7, 9).

Biodisponibilidad

El fósforo en las semillas vegetales (frijoles, guisantes, cereales, y nueces) se encuentra presente en una forma de almacenaje de fosfato denominada ácido fítico o fitato. Sólo alrededor del 50% del fósforo en los fitatos se encuentra disponible para los seres humanos debido a que carecemos de las enzimas (fitasas) que liberan al fósforo del fitato (10). Las levaduras poseen fitasas, por lo que los granos enteros incorporados al pan con levadura tienen mayor biodisponibilidad del fósforo que los granos enteros incorporados en los cereales del desayuno o en los panes sin levadura (6). Debido a que la reducción de la absorción dietaría de fósforo puede beneficiar individuos con insuficiencia renal que están en riesgo de hiperfosfatemia (fósforo en el suero en o por encima del rango normal-alto), las fuentes de proteína del fósforo en dietas vegetarianas a base de granos pueden ser preferidos sobre las dietas a base de carne (11). La Tabla 2 lista un cierto número de alimentos ricos en fósforo, junto con su contenido en miligramos (mg). Para más información en el contenido nutricional de los alimentos, busque en la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.

Tabla 2. Algunas Fuentes Alimenticias de Fósforo
Alimento Porción Fósforo (mg)
Salmón (chinook, cocido) 3 onzas* 315
Yogurt (natural, sin grasa) 8 onzas 306
Leche (descremada) 8 onzas 247
Hipogloso (Atlántico o Pacifico, cocido) 3 onzas 244
Pavo (carne blanca, cocido) 3 onzas 217
Pollo (carne blanca, cocido) 3 onzas 135-196
Res (bistec, cocido) 3 onzas 179
Lentejas# (cocidas) ½ taza 178
Almendras# 1 onza (23 piezas) 136
Queso, mozzarella (parcialmente descremado) 1 onza 131
Cacahuates# 1 onza 108
Huevos (hervidos) 1 grande 86
Pan, trigo entero 1 rebanda 68
Bebida de cola carbonatada 12 onzas 41
Pan, blanco enriquecido 1 rebanda 25
*Una porción de 3 onzas es del tamaño de una baraja de cartas.
#El fósforo de los frutos secos, de las semillas y los granos es un 50% menos biodisponible que el fósforo de otras fuentes (12).

Suplementos

El contenido de fósforo de suplementos multivitamínicos/minerales (MVM) varía; una encuesta nacional estadounidense encontró que los suplementos MVM contribuyen en promedio 108 mg de la ingesta diaria de fósforo (10). Las sales de fosfato de sodio y fosfato de potasio son usadas para el tratamiento de la hipofosfatemia que ocurre en los trastornos hereditarios de la pérdida de fosfato, y su uso requiere de supervisión médica. Las sales de calcio de fosfato son algunas veces usadas como suplementos de calcio (13). Drogas de venta libre y con prescripción comúnmente usadas también contribuyen a ingestas de fósforo a niveles aún por definirse (10).

Seguridad

Toxicidad

Varios trastornos caracterizados por niveles de fósforo en el suero por encima de lo normal (hiperfosfatemia) han sido descritos, incluyendo aquellos que resultaron de una absorción incrementada de sales de fosfato tomadas oralmente o por absorción colónica de las sales de fosfato en enemas (1). A pesar de todo, la disrupción de la homeostasis del fósforo esta frecuentemente más asociada con una insuficiencia de la excreción en pacientes con enfermedad crónica renal (ERC) o enfermedad renal en etapa terminal (ERC avanzada). Cuando la función renal esta solo al 20% de lo normal, incluso las ingestas de fósforo dentro del rango recomendado pueden conducir a una hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia puede también afectar individuos con niveles inapropiadamente bajos de la hormona paratiroidea (HPT) (hipoparatiroidismo) ya que carecen de estimulación de la HPT de la excreción renal del fosfato y fallan en estimular la síntesis de 1,25-dehidroxivitamina D (la forma activa de la vitamina D). Estos individuos no pueden excretar el exceso de fósforo en la ausencia de ambas hormonas (14). Las concentraciones elevadas de fósforo séricas han sido asociadas con una progresión acelerada de la enfermedad en individuos con insuficiencia renal y han sido ligadas al incremento del riesgo de resultados adversos para la salud en la población general (9, 15).   

Altas concentraciones de fósforo en el suero en la población general

El fósforo alto en el suero dentro del rango normal (2.5-4.5 mg/dL) recientemente ha sido asociado con un incremento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares (ECV) en individuos con una función renal normal. Dos estudios conducidos en la población general y en individuos con ECV previas han ligado las concentraciones altas-normales de fósforo sérico (≥3.5 mg/dL) a un riesgo cardiovascular mayor (16, 17). Estudios basados en la observación adicionales encontraron que las concentraciones de fósforo en el suero que igualan o están por encima de los 4 mg/dL se asociaron con una duplicación del riesgo de desarrollar ERC incidental y enfermedad renal en etapa terminal en individuos libres de enfermedad renal al inicio del estudio (18). En un estudio de cohorte prospectivo, el cual dio seguimiento a 4,005 adultos jóvenes saludables por más de 15 años, el fósforo más alto en el suero dentro del rango normal fue también asociado con hipertrofia ventricular izquierda, una condición frecuentemente ligada a resultados adversos cardiovasculares (19). En otro estudio de 3,088 participantes saludables de mediana edad con un seguimiento de 17 años, las concentraciones de fósforo en el suero en el cuartil superior del rango normal fueron asociadas con un riesgo dos veces mayor de insuficiencia cardiaca en comparación con el cuartil más bajo (≥3.5 mg/dL vs. <2.9 mg/dL) (16). Se piensa que la calcificación vascular, la cual explica la relación entre el fósforo alto y el riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con ERC (véase Hiperfosfatemia en sujetos con enfermedad renal), contribuye a su asociación en individuos con una función renal normal, incluso cuando su fósforo sérico está dentro del rango normal y sus ingestas están por debajo del nivel máximo de ingesta tolerable (NM) (20, 21).

La homeostasis del fósforo está estrechamente regulada por el eje HPT/vitamina D/FGF-23 en los individuos con una función renal normal (véase Regulación). El incremento en la secreción de la HPT y el FGF-23 ayuda a mantener las concentraciones de fósforo en el suero en el rango normal (2.5-4.5 mg/dL) incluso en el contexto de una ingesta alta de fósforo (9). Esto contribuye a que el fósforo sérico sea solo correlacionado débilmente al consumo de fósforo (22). Es de destacar que los incrementos sostenidos en el FGF-23 y la HPT son comúnmente observados durante la ERC a fin de mantener concentraciones normales de fósforo sérico a pesar de una reducción en la excreción de fósforo urinario (23). Un FGF-23 elevado, en lugar del fósforo sérico, parece ser un indicador temprano del trastorno de la homeostasis del fósforo y un vaticinador de resultados adversos a la salud en pacientes en etapa temprana de ECR (23, 24). Por lo tanto, es razonable asumir que la medición del fósforo sérico en personas con una función renal normal no puede adecuadamente reflejar perturbaciones tempranas en el metabolismo del fósforo debido al alto consumo de fósforo.

Hiperfosfatemia en sujetos con enfermedad renal

Estudios basados en la observación han reportado altas tasas de mortalidad y eventos cardiovasculares en asociación con altos niveles de fósforo en la sangre en sujetos con ERC. Un meta-análisis de 13 estudios de cohorte perspectivos, conducidos en más de 90,000 pacientes con ERC, encontró un incremento del 18% en la mortalidad por todas las causas por cada incremento de un 1 mg/dL de la concentración de fósforo en el suero por arriba de los 3.5 mg/dL. Un incremento del 10% del riesgo de muerte relacionada con enfermedades cardiovasculares (ECV) también fue calculado por cada 1 mg/dL mayor de concentración en el meta-análisis de tres estudios (25). Aunque no se ha establecido la causalidad entre la deficiencia de vitamina D y el riesgo de ECV, se ha sugerido que el fracaso al producir 1,25-dihidroxivitamina D en individuos hiperfosfatemicos puede modificar el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y renal, como también empeorar la insuficiencia renal en pacientes con ERC (26). Otro mecanismo plausible para la disfunción cardiovascular inducida por la hiperfosfatemia es la deposición de fosfato de calcio en tejidos no esqueléticos, especialmente el sistema vascular (27). Ciertamente, las concentraciones altas de fósforo pueden estimular la expresión de marcadores óseos específicos en las células formadoras de vasos sanguíneos, resultando en el cambio en sus funciones; este proceso, llamado diferenciación osteocondrogénica, transforma células musculares lisas vasculares (CVLM) en células óseas. Se encontró que el cultivo de CVLM de la aorta humana en condiciones hiperfosfatémicas resulto en la mineralización del medio extracelular, imitando la calcificación vascular in vivo (28). La calcificación vascular ha sido asociada con al menos un incremento triple del riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad; el riesgo de eventos cardiovasculares es el doble de alto (es decir, un riesgo incrementado seis veces) en individuos con insuficiencia renal (29).

En pacientes con ECR, trastornos en la remodelación ósea puede resultar en la liberación en exceso de fósforo y calcio a la sangre, la cual exacerba la hiperfosfatemia y la calcificación vascular y acelera el declive de la función renal. Actualmente, la restricción de fósforo dietario es recomendada para normalizar las concentraciones de suero en pacientes con ECR, aunque el impacto en los riesgos de ECV y mortalidad es desconocido.

El Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM)

Para evitar los efectos adversos de la hiperfosfatemia, la Junta de Alimentos y Nutrición de los EE.UU. estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el fósforo oral en individuos generalmente sanos (6; Tabla 3). El NM menor para individuos de más de 70 años de edad, en comparación con grupos de edad más jóvenes, refleja el aumento de la probabilidad de insuficiencia renal en personas de edad avanzada. El NM no se aplica a individuos con una significante insuficiencia renal u otras condiciones de salud que sean conocidas por incrementar el riesgo de hiperfosfatemia.

Tabla 3. Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Fósforo
Grupo Etario NM (mg/día)
Infantes 0-12 meses Imposible de establecer*
Niños 1-3 años 3,000 (3.0 g)
Niños 4-8 años   3,000 (3.0 g)
Niños 9-13 años   4,000 (4.0 g)
Adolescentes 14-18 años 4,000 (4.0 g)
Adultos 19-70 años 4,000 (4.0 g)
Adultos 70 años y más 3,000 (3.0 g)
Embarazo 3,500 (3.5 g)
Período de lactancia 4,000 (4.0 g)
*Fuente de ingesta debiese provenir sólo de alimentos y fórmula.

Resultados adversos a la salud han sido asociados con concentraciones normales de fósforo en el suero, sugiriendo que en individuos con una función renal adecuada, la medición de niveles de fósforo en el suero estrechamente controlados puede tergiversar el efecto perjudicial de la alta ingesta de fósforo en la dieta (véase Concentraciones altas de fósforo en el suero en la población general). Mientras que las ingestas de fósforo por debajo del NM de 4,000 mg/día no deberían resultar en hiperfosfatemia o en un riesgo cardiovascular en adultos sanos de entre 19-70 años, un estudio reciente encontró que las ingestas diarias de fósforo de más del doble de la IDR (es decir, >1,400 mg/día) fueron significantemente asociadas con un riesgo incrementado de mortalidad por todas las causas (30).

¿Es la ingesta alta de fósforo perjudicial para la salud ósea?

Algunos investigadores están preocupados acerca del incremento de las cantidades de fósforo en la dieta, las cuales se atribuyen en gran medida al ácido fosfórico en algunas bebidas gaseosas y el uso creciente de aditivos de fosfato en alimentos procesados (31, 32). El fósforo alto en el suero se ha mostrado que perjudica la síntesis de la forma activa de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D) en los riñones, reduce el calcio en la sangre, y conduce a un incremento de la liberación de la HPT por las glándulas paratiroideas (8). La estimulación de la HPT entonces resulta en la disminución de la excreción de calcio urinario y en el incremento de la reabsorción ósea; ambos contribuyen a que las concentraciones de calcio en el suero regresen a lo normal (8). Si se mantienen, los niveles elevados de HPT podrían tener un efecto adverso en el contenido mineral óseo, pero este efecto parece ser observado con dietas que son altas en fósforo y bajas es calcio, lo que subraya la importancia de una balanceada proporción dietaría de calcio a fósforo. En un estudio de corte transversal de menor tamaño, en el cual participaron 147 mujeres premenopáusicas con ingestas de calcio adecuadas, las participantes con ingestas menores de calcio a fósforo (Ca:P) (proporciones ≤0.5) tuvieron niveles significantemente más altos de HPT en el suero y una excreción urinaria de calcio que aquellas con proporciones de Ca:P más elevadas (proporción >0.5) (33). Un ensayo controlado en 10 mujeres jóvenes no encontró efectos adversos de una dieta rica en fósforo (3,000 mg/día) en hormonas relacionadas con los huesos y marcadores bioquímicos de la reabsorción ósea cuando las ingestas de calcio dietario se mantuvieron a casi 2,000 mg/día (Ca:P =0.66), demostrando de nuevo la importancia del balance entre el calcio y fósforo dietario (34).

Un estudio de corte transversal conducido en 2,344 hombres y mujeres brasileños (edad media, 58 años) no mostro asociación alguna entre las ingestas altas de fósforo y el riesgo incrementado de fractura. Sin embargo, las ingestas de otros minerales y vitaminas relevantes a la salud ósea, como el calcio, magnesio, y la vitamina D, estuvieron por debajo de la IDR en esta población, mientras que las ingestas de fósforo estuvieron cerca de la IDR (35). Mientras que pareciere que los trastornos hormonales y del calcio podrían ser prevenidos por una adecuada ingesta de la proporción de calcio a fósforo, no existe evidencia convincente de que los niveles de fósforo dietario experimentados en los EE.UU. afectan adversamente la densidad mineral ósea. No obstante, la sustitución de bebidas gaseosas que contiene fosfato y bocadillos por la leche y otros alimentos ricos en calcio puede representar un grave riesgo a la salud ósea (vea el artículo en Calcio) (36).

Interacción con drogas/fármacos

Los antiácidos con aluminio reducen la absorción de fósforo dietario al formar fosfato de aluminio, el cual no se absorbe. Cuando se consume en altas dosis, los antiácidos con aluminio pueden producir niveles de fosfato sanguíneo anormalmente bajos (hipofosfatemia) como también agravar la deficiencia de fósforo debida a otras causas (37). La reducción de la acidez estomacal por los inhibidores de la bomba de protones puede también limitar la eficacia de la terapia de quelantes de fosfato en pacientes con insuficiencia renal (38). Las dosis excesivamente altas de 1,25-dihidroxivitamina D, la forma activa de la vitamina D o sus análogos, pueden resultar en hiperfosfatemia (6).

Los suplementos de potasio o los diuréticos ahorradores de potasio tomados junto con suplementos de fósforo pueden provocar niveles sanguíneos elevados de potasio (hiperkalemia). La hiperkalemia puede ser un problema grave resultando en anomalías del ritmo cardíaco (arritmias) potencialmente mortales. Las personas que consumen tal combinación deben informar a su médico tratante y medir sus niveles de potasio en el suero regularmente (37).

Adicionalmente, la prevención de la desmineralización ósea por la terapia de reemplazamiento de hormonas en mujeres postmenopáusicas está asociada con la alta excreción urinaria de fósforo y niveles bajos de fósforo en el suero en mujeres tratadas a comparación de las no tratadas (39, 40).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

El Instituto Linus Pauling respalda la IDR para el fósforo (700 mg/día para adultos). Aunque algunos suplementos multivitamínicos/minerales contienen más del 15% de la actual IDR para el fósforo, una dieta variada debería aportar fácilmente el fósforo suficiente a la mayoría de las personas.

Adultos mayores (>50 años)

En la actualidad, no existe evidencia de que los requerimientos de fósforo en adultos mayores difieran de los de un adulto joven, y una dieta variada debiera aportar fácilmente la actual IDR (700 mg/día) del fósforo para aquellos mayores de 50 años de edad.


Autores y Críticos

Escrito originalmente en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Abril de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Agosto de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Junio de 2014 por:
Mona S. Calvo, Ph.D.
Profesor Clínico, Emérito
Oficina de Investigación Aplicada y Evaluación de Seguridad
Centro para la Seguridad Alimentaria y Nutrición Aplicada
Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU.

Traducido al Español en 2016 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Los hallazgos y conclusiones de este crítico no necesariamente representan las opiniones y puntos de vista de la Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU.

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


Referencias

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Hierro

Contenido

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Resumen

  • El hierro es un componente esencial de cientos de proteínas y enzimas que soportan funciones biológicas esenciales, como el transporte de oxígeno, la producción de energía, y la síntesis de ADN. La hemoglobina, mioglobina, los citocromos y las peroxidasas requieren un grupo hemo que contenga hierro como grupo prostético para sus actividades biológicas. (Más información)
  • Debido a que el cuerpo excreta muy poco hierro, el metabolismo del hierro está estrechamente regulado. En particular, la hormona regulatoria del hierro, hepcidina, bloquea la absorción de hierro dietario, promueve la captación celular de hierro, y reduce la biodisponibilidad del hierro cuando las reservas de hierro del cuerpo son suficientes para cumplir con los requisitos. (Más información)
  • El estatus del hierro puede ser evaluado en hombres sanos, y mujeres no embarazadas usando exámenes de laboratorio que miden la ferritina del suero (proteína que almacena hierro), el hierro del suero, la capacidad total de fijación del hierro, la saturación de transferrina (el transportador de hierro principal sanguíneo), y del receptor de transferrina soluble. (Más información)
  • La deficiencia de hierro resulta debido a un suministro inadecuado de hierro a las células después del agotamiento de las reservas del cuerpo. La anemia microcítica ocurre cuando las reservas de hierro del cuerpo son tan bajas que la síntesis de la hemoglobina y la formación de glóbulos rojos están severamente deterioradas. (Más información)
  • La deficiencia de hierro es la deficiencia nutricional más común mundialmente, afectando principalmente niños, mujeres en edad de procrear, mujeres embarazadas, donantes de sangre frecuentes, e individuos con ciertas condiciones médicas. (Más información)
  • Mucho de nuestro requerimiento de hierro es satisfecho a través del reciclaje de glóbulos rojos senescentes. La ingesta diaria recomendada (IDR) del hierro es de 8 mg/día para hombres y mujeres postmenopáusicas, 18 mg/día para mujeres premenopáusicas, y 27 mg/día para mujeres embarazadas. (Más información)
  • La deficiencia de hierro con o sin anemia en niños ha sido asociada con un desarrollo cognitivo pobre, un rendimiento escolar pobre, y patrones de comportamiento anormales. Evidencia limitada sugiere que la suplementación con hierro no tiene efecto en el desarrollo psicomotor y la función cognitiva de infantes anémicos deficientes de hierro menores de tres años, pero puede mejorar atención y concentración en niños mayores, adolescentes, y mujeres con anemia y/o deficiencia de hierro. (Más información)
  • El hierro hemo proviene de la hemoglobina y mioglobina en fuentes alimenticias de origen animal y representa el 10%-15% de la ingesta dietaría total del hierro en consumidores de carne. Sin embargo, debido a que es mejor absorbido que el hierro no hemo encontrado en ambas fuentes de origen animal y vegetal, el hierro hemo contribuye hasta un 40% del hierro total absorbido. (Más información)
  • La deposición tóxica de hierro en órganos vitales en pacientes afectados por hemocromatosis hereditaria ha sido asociada con numerosas condiciones crónicas, incluyendo cáncer de hígado y diabetes mellitus tipo 2. La ingesta incrementada de hierro hemo y/o la perdida de la homeostasis del hierro podrían también incrementar el riesgo de enfermedades crónicas en individuos sin desordenes genéticos. (Más información)
  • La suplementación con hierro puede causar irritación gastrointestinal, nausea, vomito, diarrea, o constipación, e interfiere con la absorción y eficacia de ciertos medicamentos, incluyendo antibióticos y fármacos usados para tratar la osteoporosis, hipotiroidismo, o los síntomas de la enfermedad de Parkinson. (Más información)


El hierro es el cuarto elemento más abundante en la corteza terrestre y uno de los micronutrientes mejor estudiados en la ciencia de la nutrición (1, 2). Es un elemento clave en el metabolismo de todos los organismos vivos. El hierro existe en dos estados de oxidación biológicamente relevantes: la forma ferrosa (Fe2+) y la forma férrica (Fe3+). El hierro es un componente esencial de cientos de proteínas y enzimas que soportan funciones biológicas esenciales, como el transporte de oxígeno, la producción de energía, la síntesis de ADN, y la replicación y crecimiento celular.

Función

El grupo hemo es un compuesto que contiene hierro encontrado en un cierto número de moléculas biológicamente importantes (Figura 1). Algunas, pero no todas las proteínas dependientes de hierro son proteínas que contienen un grupo hemo (también llamadas hemoproteínas). Las proteínas dependientes de hierro que llevan a cabo un amplio rango de actividades biológicas pueden ser clasificadas de la siguiente manera (1, 3):

  • Globina-hemo: proteínas no enzimáticas involucradas en el transporte y almacenamiento de oxigeno (p.ej., hemoglobina, mioglobina, neuroglobina)
  • Enzimas hemo involucradas en el transporte de electrones (p.ej., citocromos a, b, f; citocromo c oxidasa) y/o con actividad oxidasa (p.ej., sulfito oxidasa, citocromo P450 oxidasas, mieloperoxidasa, peroxidasas, catalasa, óxido nítrico sintasa endotelial, ciclooxigenasa)
  • Proteínas hierro-azufre (Fe-S) agrupadas con actividades oxidorreductasas involucradas en la producción de energía (p.ej., succinato deshidrogenasa, isocitrato deshidrogenasa, NADH deshidrogenasa, aconitasa, xantina oxidasa, ferredoxina-1) o involucradas en la replicación y reparación del ADN (ADN polimerasas, ADN helicasas)
  • Enzimas no hemo que requieren hierro como un cofactor para sus actividades catalíticas (p.ej., fenilalanina, tirosina, triptófano, y lisina hidroxilasas; factor inducible por hipoxia (HIF) prolil y las asparaginil hidroxilasas; ribonucleótido reductasa)
  • Las proteínas no hemo responsables del transporte y almacenamiento de hierro (p.ej., ferritina, transferrina, haptoglobina, hemopexina, lactoferrina).

Las proteínas que contienen hierro soportan un cierto número de funciones, algunas de las cuales son listadas abajo.

 

Figura 1. Estructura del Grupo Hemo b.

[Figura 1 - Clic para Agrandar]

Transporte y almacenamiento de oxígeno

Las proteínas globina-hemo son proteínas que contienen el grupo hemo involucradas en el transporte y almacenamiento de oxígeno y, en menor medida, pueden actuar como captadores de radicales libres (1). La hemoglobina es la proteína principal encontrada en los glóbulos rojos y representa alrededor de dos-tercios del hierro del cuerpo (3). El papel vital de la hemoglobina en el transporte de oxigeno desde los pulmones al resto del cuerpo proviene de su habilidad única de captar rápidamente al oxígeno durante el corto periodo de tiempo que permanece en contacto con los pulmones, y de liberar este oxígeno según sea necesario durante su circulación a través de los tejidos. La mioglobina actúa en el transporte y almacenaje de oxígeno a corto plazo en las células musculares, ayudando a igualar el suministro y la demanda de oxígeno de los músculos en funcionamiento (1). Una tercera globina llamada neuroglobina es preferencialmente expresada en el sistema nervioso central, pero su función no está bien entendida (4).

Transporte de electrones y metabolismo energético

Los citocromos son enzimas que contienen el grupo hemo y que desempeñan papeles importantes en el transporte de electrones mitocondrial requerido para la producción de energía celular y así la vida. Especialmente, los citocromos sirven como transportadores de electrones durante la síntesis de ATP, el principal compuesto de almacenaje de energía en las células. El citocromo P450 (CYP) es una familia de enzimas involucradas en el metabolismo de una serie de moléculas biológicas importantes (incluyendo ácidos orgánicos: ácidos grasos; prostaglandinas; esteroides; esteroles; y vitaminas A, D, y K), así como en la detoxificación y metabolismo de drogas y contaminantes. Enzimas no hemo que contienen hierro en el ciclo del ácido cítrico, como la NADH deshidrogenasa y la succinato deshidrogenasa, también son fundamentales para el metabolismo energético (1).

Funciones antioxidantes y pro-oxidantes beneficiales

Catalasa y algunas peroxidasas son enzimas que contienen el grupo hemo y que protegen a las células contra la acumulación de peróxido de hidrogeno, una especia reactiva de oxigeno (ERO) potencialmente dañina al catalizar una reacción que convierte al peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. Como parte de la respuesta inmune, algunos glóbulos blancos engullen bacterias y las exponen a las ERO con el objetivo de eliminarlas. La síntesis de una de estas ERO, el ácido hipocloroso, por porte de los neutrófilos, es catalizada por la enzima que contiene un grupo hemo mieloperoxidasa (1).

Además, en la glándula tiroides, la peroxidasa tiroidea que contiene un grupo hemo cataliza la yodación de la tiroglobulina para la producción de hormonas tiroideas tal que el metabolismo tiroideo puede verse afectado en la deficiencia de hierro y en la anemia por deficiencia de hierro (véase Interacción con Nutrientes).

Detección de oxígeno

La insuficiencia de oxígeno (hipoxia), como la que experimentan los que viven en altitudes elevadas o los que sufren de enfermedades pulmonares crónicas, induce respuestas fisiológicas compensatorias, incluyendo un incremento en la formación de glóbulos rojos (eritropoyesis), un incremento del crecimiento de vasos sanguíneos (angiogénesis), y un incremento en la producción de enzimas utilizadas en el metabolismo anaeróbico. La hipoxia es también observada en condiciones patológicas como isquemia/accidente cerebrovascular y trastornos inflamatorios. Bajo condiciones hipóxicas, los factores de transcripción conocidos como factores inducibles por hipoxia (HIF) se unen a elementos de respuesta en los genes que codifican para varias proteínas involucradas en las respuestas compensatorias a la hipoxia e incrementan su síntesis. Enzimas dependientes de hierro de la familia dioxigenasa, HIF prolil hidroxilasas y asparaginil hidroxilasa (factor inhibidor de HIF-1 [FIH-1]), han sido implicadas en la regulación de los HIF. Cuando la tensión de oxígeno celular es adecuada, subunidades HIF-α recién sintetizadas (HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) son modificadas por la enzima prolil hidroxilasa en un proceso dependiente de hierro/2-oxoglutarato que tiene por objetivo la rápida degradación del HIF-α. La hidroxilación de asparaginil inducida por el FIH-1 del HIF-α perjudica el reclutamiento de co-activadores para el complejo transcripcional HIF-α y por lo tanto previene la actividad transcripcional de HIF-α. Cuando la tensión de oxígeno celular cae por debajo del umbral crítico, la prolil hidroxilasa ya no puede marcar a HIF-α para su degradación, permitiendo a la HIF-α unirse a la HIF-1β y formar un factor de transcripción capaz de entrar en el núcleo y unirse a elementos de respuesta hipóxica (ERH) específicos en los genes diana como el gen de la eritropoyetina (EPO) (5).

Replicación y reparación del ADN

Las ribonucleótido reductasas (RNR) son enzimas dependientes de hierro que catalizan la síntesis de desoxirribonucleótidos necesaria para la replicación del ADN. Las RNR también facilitan la reparación del ADN en respuesta al daño del ADN. Otras enzimas esenciales para la síntesis y reparación del ADN, como las ADN polimerasas y ADN helicasas, son proteínas Fe-S agrupadas. Aunque los mecanismos subyacentes aún no están claros, se encontró que el agotamiento de hierro intracelular inhibe la progresión del ciclo, crecimiento y división celular. La inhibición de la síntesis hemo también indujo la detención del ciclo celular en células de cáncer de mama (6).

El hierro es requerido para un cierto número de funciones vitales adicionales incluyendo, el crecimiento, reproducción, curación y función inmune.

Regulación

Regulación sistémica de la homeostasis del hierro

Mientras que el hierro es un mineral esencial, es potencialmente toxico debido a que el hierro libre dentro de la célula puede llevar a la generación de radicales libres causando estrés oxidativo y daño celular. Por lo tanto, es importante para el cuerpo el regular sistemáticamente la homeostasis del hierro. El cuerpo regula estrechamente el transporte de hierro a lo largo de varios compartimientos corporales, tales como los glóbulos rojos en desarrollo (eritroblastos), macrófagos circulantes, células hepáticas (hepatocitos) que almacenan hierro, y otros tejidos (7). Las concentraciones de hierro intracelulares son reguladas de acuerdo con las necesidades de hierro del cuerpo (véase abajo), pero las señales extracelulares también regulan la homeostasis del hierro en el cuerpo a través de la acción de la hepcidina.

La hepcidina, una hormona peptídica principalmente sintetizada por las células del hígado es el regulador clave de la homeostasis sistémica del hierro. La hepcidina puede inducir la internalización y degradación de la proteína de eflujo de hierro, ferroportina-1; la ferroportina-1 regula la liberación de hierro proveniente de ciertas células, como los enterocitos, hepatocitos, y macrófagos recicladores de hierro, al plasma (8). Cuando la concentración de hierro es baja y en situaciones de anemia por deficiencia de hierro, la expresión de hepcidina es mínima, permitiendo la absorción de hierro de la dieta y la movilización de hierro de reservas corporales. En contraste, cuando existen reservas de hierro suficientes o en el caso de una sobrecarga de hierro, la hepcidina inhibe la absorción dietaría de hierro, promueve el secuestro de hierro celular, y reduce la biodisponibilidad del hierro. La expresión de hepcidina es positivamente regulada en condiciones de inflamación y estrés en el retículo endoplásmico y es negativamente regulada en la hipoxia (9). En la hemocromatosis tipo 2B, la deficiencia en hepcidina debido a mutaciones en el gen de la hepcidina, HAMP, causa una acumulación de hierro anormal en los tejidos (véase Sobrecarga de Hierro). Debe notarse que también se piensa que la hepcidina tiene un papel antimicrobiano importante en la respuesta inmune innata al limitar la disponibilidad del hierro a los microorganismos invasores (véase Defensa de retención de hierro durante la infección) (10).

Regulación de hierro intracelular

Los elementos de respuesta al hierro (IRE) son secuencias cortas de nucleótidos encontradas en los ARN mensajeros (ARNm) que codifican para las proteínas clave en la regulación del almacenamiento, transporte y utilización del hierro. Las proteínas reguladoras del hierro (IRP: IRP-1, IRP-2) pueden unirse a los IRE y controlar la estabilidad y traducción del ARNm, de este modo regulando la síntesis de proteínas específicas, como la ferritina (proteína de almacenamiento del hierro) y el receptor-1 de la transferrina (TfR; controla la absorción de hierro celular) (1, 2).

Cuando el suministro de hierro es bajo, el hierro no se hace disponible para su almacenamiento o liberación al plasma. Menos hierro se une a las IRP, permitiendo la unión de IRP a los IRE. La unión de IRP a los IRE localizada en el extremo 5’ de los ARNm que codifican para la ferritina y ferroportina-1 (proteína de eflujo de hierro) inhibe la traducción y la síntesis proteica del ARNm. La traducción del ARNm que codifica para la enzima reguladora clave y la síntesis del grupo hemo en glóbulos rojos inmaduros es también reducida para conservar hierro. En contraste, la unión de IRP a IRE en el extremo 3’ de los ARNm que codifican para el TfR y el transportador de metal divalente-1 (DMT1) estimula la síntesis de transportadores de hierro, incrementando por lo tanto la absorción de hierro en las células (1, 2).

Cuando el suministro de hierro es alto, más hierro se une a las IRP, previniendo por lo tanto la unión de IRP a los IRE en los ARNm. Esto permite una síntesis incrementada de proteínas involucradas en el almacenamiento (ferritina) y eflujo (ferroportina-1) de hierro y una síntesis disminuida de transportadores de hierro (TfR y DMT1) tal que la absorción de hierro es limitada (2). En el cerebro, se evita también que las IRP se unan al extremo 5’ del ARNm de la proteína precursora amiloidea (APP), permitiendo la expresión de APP. La APP estimula el eflujo de hierro de las neuronas mediante la estabilización de ferroportina-1. En la enfermedad de Parkinson (EP), la expresión de APP es suprimida inapropiadamente, resultando en la acumulación de hierro en las neuronas dopaminérgicas (11, 12).

Defensa de retención de hierro durante la infección

El hierro es requerido por los agentes más infecciosos para crecer y esparcirse, como también por el huésped infectado a fin de montar una respuesta inmune efectiva. Hierro suficiente es crítico para la diferenciación y proliferación de linfocitos T y para la generación de especies reactivas de oxigeno (ERO) requerida para matar los patógenos (13). Durante la infección e inflamación, la síntesis de hepcidina es regulada positivamente, las concentraciones de hierro del suero disminuyen, y las concentraciones de ferritina (la proteína que almacena el hierro) incrementan, apoyando la idea de que el secuestro de hierro a partir de los patógenos es un mecanismo de defensa importante del huésped (2).

Reciclaje de hierro

El contenido total de hierro del cuerpo en adultos se estima es de 2.3 g en mujeres y 3.8 g en hombres (2). El cuerpo excreta muy poco hierro, las perdidas basales, la pérdida de sangre menstrual, y la necesidad de hierro para la síntesis de nuevos tejidos son compensados por la absorción diaria de una pequeña proporción de hierro dietario (1 a 2 mg/día). El hierro del cuerpo es principalmente encontrado en los glóbulos rojos, los cuales contienen 3.5 mg de hierro por g de hemoglobina. Los glóbulos rojos senescentes son engullidos por los macrófagos en el bazo, y alrededor de 20 mg de hierro pueden ser recuperados diariamente del reciclado del grupo hemo. El hierro liberado es depositado en la ferritina de los macrófagos del bazo o bien exportado por la ferroportina-1 (proteína de eflujo del hierro) hacia la transferrina (el transportador de hierro sanguíneo principal) que suministra hierro a otros tejidos. El reciclaje de hierro es muy eficiente, con alrededor de 35 mg reciclados diariamente (1).

Evaluación del estatus del hierro

Medidas de los suministros de hierro, hierro circulante, y parámetros hematológicos pueden ser usados para evaluar el estatus del hierro de personas saludables en la ausencia de trastornos inflamatorios, infección parasitaria, y obesidad. Biomarcadores del hierro comúnmente usados incluyen la ferritina del suero (proteína almacenadora de hierro), el hierro del suero, la capacidad total de fijación del hierro (TIBC), y la saturación de transferrina (el principal transportador de hierro sanguíneo; TSAT). El receptor soluble de transferrina (sTfR) es también un indicador del estatus del hierro cuando los suministros de hierro son agotados. En la deficiencia de hierro y en la anemia por deficiencia de hierro, la abundancia de receptores de transferrina en la superficie de células que unen la transferrina diférrica es incrementada para maximizar la absorción de hierro disponible. Por lo tanto, la concentración de sTfR generada por la escisión de los receptores de transferrina unidos a las células es incrementada en la deficiencia de hierro. Los marcadores hematológicos, incluyendo la concentración de hemoglobina, la concentración de hemoglobina corpuscular media, el volumen de glóbulos rojos promedio, y el contenido de hemoglobina reticulocitaria pueden ayudar a detectar anomalías si la anemia está presente (9, 14).

Debe notarse, que la ferritina del suero es una proteína reactiva de fase aguda que es positivamente regulada por la inflamación. Curiosamente, la concentración de hepcidina del suero es también incrementada por la inflamación para limitar la disponibilidad del hierro a los patógenos. Por lo tanto, es importante incluir marcadores de la inflamación (p.ej., proteína-C reactiva, fibrinógeno) cuando se evalúe el estatus del hierro para descartar inflamación (14).

Interacción con Nutrientes

Vitamina A

La deficiencia de vitamina A frecuentemente coexiste con la deficiencia de hierro y puede exacerbar la anemia por deficiencia de hierro al alterar el metabolismo del hierro (15). Se ha mostrado que la suplementación con vitamina A tiene efectos beneficiales en la anemia por deficiencia de hierro y mejora el estatus nutricional del hierro entre niños y mujeres embarazadas (15, 16). La combinación de vitamina A y hierro parece reducir la anemia más efectivamente que el hierro o la vitamina A suplementarios por separado (17). La vitamina A puede facilitar la movilización del hierro de sitios de almacenaje hacia los glóbulos rojos en desarrollo para su incorporación en la hemoglobina (15, 16). Además, estudios en ratas han mostrado que la deficiencia de hierro altera los niveles de vitamina A del plasma e hígado (18, 19).

Cobre

Un estatus del cobre nutricional adecuado es necesario para el metabolismo normal del hierro y la formación de glóbulos rojos. La anemia es un signo clínico de la deficiencia de cobre, y se ha encontrado que el hierro se acumula en los hígados de animales deficientes de cobre, indicando que el cobre (vía ceruloplasmina que contiene cobre) es requerido para el transporte de hierro a la médula ósea para la formación de glóbulos rojos (20). La conexión entre la disponibilidad del cobre y el metabolismo del hierro ha sido también establecida en los humanos; la deficiencia de cobre puede llevar a la deficiencia secundaria de ceruloplasmina y a la sobrecarga de hierro hepático y/o cirrosis (21). La suplementación oral de cobre restaura los niveles normales de ceruloplasmina y la actividad de la ferroxidasa del plasma y corrige el trastorno del metabolismo del hierro en sujetos deficientes de cobre (22). Además, los infantes alimentados con formula alta en hierro absorben menos cobre que los infantes alimentados con formula baja en hierro, sugiriendo que las ingestas de hierro altas pueden interferir con la absorción de cobre en infantes (23).

Zinc

El zinc es esencial para mantener una eritropoyesis adecuada. Cuando la deficiencia de zinc coexiste con la deficiencia de hierro, esta puede exacerbar la anemia por deficiencia de hierro (24). Por otra parte, altas dosis de suplementos de hierro, tomados junto con suplementos de zinc en ayunas, pueden inhibir la absorción de zinc. Cuando son tomados con alimentos, el hierro suplementario parece no inhibir la absorción del zinc. Se ha encontrado que los alimentos fortificados con hierro perjudican la absorción del zinc (25, 26).

Calcio

La presencia de calcio disminuye la absorción de hierro de tanto fuentes no-hemo (es decir, la mayoría de los suplementos y fuentes alimenticias aparte de carnes, aves de corral, y mariscos) como de fuentes hemo (27). Sin embargo, la suplementación con calcio hasta por 12 semanas no se ha encontrado que cambie el estatus nutricional del hierro, probablemente debido a un incremento compensatorio en la absorción del hierro (28). Individuos que toman suplementos de hierro deben tomarlos con dos horas de diferencia de alimentos o suplementos ricos en calcio para maximizar la absorción del hierro.

Yodo

La anemia por deficiencia de hierro severa puede perjudicar el metabolismo tiroideo de las siguientes maneras: (1) al alterar la respuesta de la hormona estimulante de la tiroides de la glándula pituitaria; (2) al reducir la actividad de la peroxidasa tiroidea que cataliza la yodación de la tiroglobulina para la producción de las hormonas tiroideas; y (3) en el hígado al limitar la conversión de T4 a T3 incrementado la rotación de T3 y disminuyendo la unión de T3 a los receptores nucleares (29). Se estima que el bocio y la anemia por deficiencia de hierro coexiste en hasta un 25% de los niños en edad escolar en el oeste y norte de África (30). Un estudio controlado aleatorio en niños deficientes de hierro con bocio mostró una reducción mayor en el tamaño de la tiroides tras el consumo de sal yodada junto con 60 mg/día de hierro cuatro veces por semana en comparación al placebo (31). Intervenciones adicionales han confirmado que corrigiendo la anemia por deficiencia de hierro mejoró la eficacia de la suplementación con yodo para mitigar los desórdenes tiroideos (revisado en 29, 30).

Deficiencia

Niveles de deficiencia de hierro

La deficiencia de hierro es la más común de las deficiencias nutricionales en los EE.UU. y el mundo. Los niveles de deficiencia de hierro están listados a continuación de menos a más severa.

Agotamiento del suministro de hierro

Las reservas de hierro son agotadas, pero el suministro funcional del hierro no es limitado.

Deficiencia de hierro funcional temprana

Antes del desarrollo de la anemia aparente, el suministro funcional de hierro a los tejidos incluyendo la médula ósea, es inadecuado tanto como para deteriorar la eritropoyesis.

Anemia por deficiencia de hierro

Por definición, la anemia está presente cuando las concentraciones de hemoglobina individual caen por debajo de dos desviaciones estándar de distribución del promedio para la hemoglobina en una población sana del mismo sexo y edad y que viven a la misma altitud (32). En el 2013, la anemia por deficiencia de hierro fue la causa principal de años vividos con discapacidades en niños y adolescentes en los 50 países más poblados. Los países con la prevalencia más alta de anemia por deficiencia de hierro en individuos menores de 19 años fueron Afganistán (41%) y Yemen (39.8%); India contribuyó con el mayor número de casos de anemia (147.9 millones). Se estimó la prevalencia en los EE.UU. en un 19.3% con cerca de 16 millones de casos de anemia por deficiencia de hierro en niños y adolescentes (33).

La anemia por deficiencia de hierro ocurre cuando existe hierro inadecuado para soportar la formación de glóbulos rojos normal. La anemia de la deficiencia de hierro es caracterizada usualmente como microcítica e hipocrómica, es decir que los glóbulos rojos son considerablemente más pequeños que los normales y su contenido de hemoglobina es disminuido tal que son más pálidos de lo normal. En esta etapa de la deficiencia de hierro, los síntomas pueden ser el resultado de un insuficiente aporte de oxígeno a causa de la anemia y/o a una función subóptima de las enzimas dependientes de hierro. Cambios en los parámetros hematológicos son usados en el diagnóstico clínico de la anemia por deficiencia de hierro (véase Evaluación del estatus del hierro). Es importante recordar que la deficiencia de hierro no es la única causa de anemia y que el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de hierro únicamente sobre las bases de la anemia puede conducir a un mal diagnóstico o a un tratamiento inapropiado de la causa subyacente (34). Véase también los artículos en Folato y Vitamina B12 para información sobre otras causas nutricionales de la anemia.

Síntomas de la deficiencia de hierro

La mayoría de los síntomas de la deficiencia de hierro son el resultado de la anemia asociada y puede incluir fatiga, ritmo cardíaco acelerado, palpitaciones y respiración acelerada al realizar esfuerzo. La deficiencia de hierro perjudica el desempeño atlético y la capacidad de realizar trabajo físico en varias formas. En la anemia por deficiencia de hierro, el contenido de hemoglobina reducido de los glóbulos rojos resulta en un menor suministro de oxígeno a los tejidos activos. Los niveles disminuidos de mioglobina en las células musculares limitan la cantidad de oxígeno que puede ser entregado a las mitocondrias para el metabolismo oxidativo. El agotamiento de hierro puede también disminuir la capacidad oxidativa del musculo al disminuir el contenido mitocondrial de citocromos y otras enzimas dependientes de hierro requeridas para el transporte de electrones y la síntesis de ATP (véase Función) (35).

Una función tiroidea pobre y una síntesis de la hormona tiroidea deteriorada son propensas a interrumpir la habilidad para mantener una temperatura corporal normal al exponerse al frío en individuos con deficiencia de hierro (véase Función). La deficiencia de hierro puede también alterar a la fagocitosis de neutrófilos y la actividad microbiana y las respuestas proliferativas de linfocitos-T a la infección (1). La anemia por deficiencia de hierro severa puede resultar en uñas quebradizas con forma de cuchara, llagas en las comisuras de la boca, atrofia de las papilas gustativas y una lengua adolorida. En raros casos, la anemia por deficiencia de hierro avanzada puede causar dificultad al tragar debido a la formación de membranas de tejido en la garganta y esófago debido a la degradación de los músculos faríngeos (36). El desarrollo de membranas esofágicas, también conocido como síndrome Plummer-Vinson, puede requerir de una predisposición genética además de la deficiencia de hierro. Se ha mostrado que la deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro en la niñez temprana perjudican el desarrollo psicomotor e inducen alteraciones cognitivas y de comportamiento a largo y corto plazo (revisado en 37). Además, la pica, un trastorno del comportamiento caracterizado por el consumo de objetos no alimenticios, puede ser un síntoma y una causa de la deficiencia de hierro (38).

Individuos en un riesgo incrementado de deficiencia de hierro

Grupos de etapas de la vida con mayores requisitos 

Neonatos e infantes de hasta seis meses de edad: Suministros corporales maternos de hierro inadecuados y la anemia durante el embarazo pueden reducir la duración del periodo de gestación y el peso al nacer; recién nacidos prematuros y/o con bajo peso al nacer están en un riesgo mayor de padecer anemia por deficiencia de hierro (14). Las complicaciones del embarazo, incluyendo la preeclampsia y la diabetes mellitus gestacional, pueden llevar también a suministros de hierro bajos en infantes prematuros y a término (14).

La mayoría de los 150 a 250 mg de hierro presentes en un recién nacido de termino completo saludable son acumulados durante el tercer trimestre del embarazo y son suficientes para los primeros cuatro a seis meses de vida (34). Los suministros de hierro son esenciales para los infantes de menos de seis meses de edad porque la leche materna es relativamente pobre en hierro (0.2 mg/L-04 mg/L), y la absorción intestinal del hierro permanece bajo hasta los seis meses de edad. Los requerimientos altos de hierro durante este periodo de índices de crecimiento rápido y sostenido pueden empeorar el déficit de hierro del cuerpo en infantes prematuros (14). Además, una revisión de ensayos controlados aleatorios sugirió que los infantes con una sujeción temprana del cordón umbilical (≤1 min después del nacimiento) son por lo menos dos veces más propensos a ser deficientes de hierro a los tres o seis meses en comparación con aquellos con una sujeción del cordón tardía (39). Sin embargo, recién nacidos saludables de termino completo tienen menos necesidad de fuentes externas de hierro antes de los seis meses de edad (1).

Infantes y niños con edades de entre 6 meses y 3 años: Los suministros de hierro de un infante de termino completo son usualmente suficientes para durar por los primeros meses de vida, pero existe un riesgo incrementado de deficiencia de hierro para los infantes mayores de seis meses (1). Dada la necesidad sostenida de hierro para aumentar la masa de tejido, el volumen de sangre y reponer las reservas de hierro, la ingesta diaria recomendada (IDR) para el hierro es de 11 mg/día para infantes de entre siete a 12 meses de edad, establecida por el Instituto de Medicina de los EE.UU. (véase Tabla 1).

La IDR del hierro es de 7 mg/día para niños de entre 1 y 3 años de edad. Basada en datos de la Encuesta de Examinación Nacional de Salud y Nutrición de EE.UU. (NHANES) de 1999-2002, la prevalencia de una deficiencia de hierro en niños de 12 a 15 meses de edad varia de un 6.6%-15.2%, y la prevalencia de la anemia por deficiencia de hierro es de 0.9%-4.4%, dependiendo de la etnicidad y estatus económico (14).

Debe notarse que la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Academia Americana de Pediatras recomiendan una detección universal para la anemia a la edad de un año. Sin embargo, un reporte reciente por la Fuerza de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE. UU. (USPSTF por sus siglas en inglés (US Preventive Services Task Force)) declaró que existe insuficiente evidencia para evaluar los beneficios contra los perjuicios de la detección (34, 40).

Adolescentes: El inicio de la adolescencia es un periodo de crecimiento rápido. La pérdida de sangre que acompaña a la menstruación en mujeres adolescentes se suma al requerimiento incrementado de hierro de la adolescencia (1). La IDR del hierro es de 11 mg/día y 15 mg/día para adolescentes varones y mujeres respectivamente (véase Tabla 1).

Mujeres no embarazadas en edad de procrear: Basado en datos del NHANES del 2003-2006, el porcentaje de mujeres estadounidenses con dos o tres marcadores del estatus de hierro (es decir, hemoglobina, ferritina, y % de saturación de transferrina) por debajo de los valores de corte para la deficiencia fue 9.8% en mujeres no embarazadas (41).

El uso de anticonceptivos orales disminuye la pérdida de sangre menstrual y está por lo tanto asociado con el mejoramiento del estatus del hierro en comparación a los dispositivos intrauterinos (bobina de cobre) (1).

El amamantamiento está asociado con necesidades dietarías menores de hierro, permitiendo la repleción de las reservas de hierro agotadas durante el embarazo y parto. Sin embargo, la repleción de hierro puede ser incompleto en mujeres con partos frecuentes las cuales están por lo tanto en un riesgo incrementado de deficiencia de hierro (41).

Mujeres embarazadas: El requerimiento de hierro es significantemente incrementado durante el embarazo debido a un incremento en la utilización de hierro por el feto y placenta en desarrollo, como también por la expansión del volumen sanguíneo (42). Un análisis de datos del NHANES 2005-2006 encontró que el 18.1% de las mujeres embarazadas (edad promedio, 27.5 años) estaban deficientes de hierro, evaluado por la relación logarítmica del receptor de transferrina soluble a la ferritina del suero (43). La prevalencia de la deficiencia de hierro fue mayor durante el segundo (20.7%) y tercer (29.7%) trimestre en comparación con el primer trimestre (4.5%) de gestación. Además, se encontró que la deficiencia de hierro en el embarazo era más prevalente en mexicanas (23.6%) y afroamericanas (29.6%) que en americanas caucásicas no hispanas (13.9%) (43).

Individuos con pérdida crónica de sangre

El sangramiento crónico o la pérdida aguda de sangre puede resultar en deficiencia de hierro. Un milímetro (ml) de sangre con una concentración de hemoglobina de 150 g/L contiene 0.5 mg de hierro. Es así como la pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre puede derivar en una deficiencia de hierro.

Infestación parasítica: Una causa común de la pérdida crónica de sangre y de la deficiencia de hierro en países en vías de desarrollo es la infección con parásitos intestinales (44).

Donación frecuente de sangre: Las personas que donan sangre con frecuencia, especialmente las mujeres en menstruación pudiesen necesitar incrementar su ingesta de hierro para prevenir su deficiencia ya que cada 500 ml de sangre donada contienen entre 200 y 250 mg de hierro (45, 46).

Ejercicio regular intenso: Se ha encontrado que las pérdidas diarias de hierro son mayores en atletas involucrados en entrenamientos de resistencia intensos. Esto puede deberse a la expansión de la masa de células sanguíneas y masa muscular, al incremento en el sangrado microscópico del tracto gastrointestinal (con el uso regular de fármacos antiinflamatorios) o al aumento en la fragilidad y hemólisis de glóbulos rojos (47). La Junta de Nutrición y Alimentos estima que el requerimiento promedio de hierro puede ser un 30% más alto para aquellos que realizan ejercicio intenso con regularidad (25).

Individuos con absorción incrementada de hierro

Enfermedad celiaca: La enfermedad celiaca (celiaquía) es un trastorno autoinmune el cual se estima ocurre en 1% de la población. Cuando las personas con enfermedad celiaca consumen alimentos o productos que contienen gluten, la respuesta del sistema inmune daña la mucosa intestinal, lo que puede resultar en malabsorción de nutrientes y anemia por deficiencia de hierro (48).

Gastritis atrófica: Esta condición esta usualmente asociada con la presencia de anticuerpos dirigidos hacia las células estomacales y ha sido implicada en la anemia perniciosa (véase el artículo en Vitamina B12). La gastritis atrófica simultáneamente perjudica la absorción de vitamina B12 y hierro; sin embargo, en mujeres que menstrúan, la deficiencia de hierro puede ocurrir años antes del agotamiento de las reservas corporales de vitamina B12 (47).

Infección con Helicobacter pylori: La infección con H. pylori está asociada con la anemia por deficiencia de hierro, especialmente en niños, incluso en la ausencia de sangrado gastrointestinal. Datos del NHANES 2000-2001 en individuos mayores de tres años mostro que la presencia de deficiencia de hierro (basada en las concentraciones de ferritina del suero) era 40% más prevalente en aquellos infectados con H. pylori que en los individuos sin H. pylori (49). El sangrado intestinal oculto y la competición por hierro dietario de parte de las bacterias puede explicar la deficiencia de hierro en individuos infectados. Además, la infección con Helicobacter pylori puede también jugar un papel en la patogénesis de la gastritis atrófica (47).

Enfermedades intestinales inflamatorias (EII): la anemia por deficiencia de hierro es comúnmente reportada entre pacientes con EII (p.ej., la colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), probablemente debido a tanto la absorción intestinal alterada del hierro como a la pérdida de sangre de la mucosa ulcerada (50)

Cirugía de derivación gástrica: algunos tipos de cirugía de derivación (bariátrica) gástrica incrementan el riesgo de la deficiencia de hierro al causar malabsorción de hierro, entre otros nutrientes (51).

Obesidad: Una asociación inversa entre el peso corporal y el estatus del hierro ha sido reportada en varios estudios basados en la observación en niños y adultos (52, 53). Una mayor expresión de la hepcidina en personas obesas puede perjudicar la absorción de hierro a pesar de una ingesta dietaría adecuada de hierro. La pérdida de peso podría disminuir la concentración de hepcidina del suero y mejorar el estatus del hierro en individuos obesos (9).

Anemia por enfermedad crónica: la inflamación crónica y aguda puede conducir a concentraciones circulantes de hierro anormalmente bajas y al desarrollo de la anemia. Este tipo de anemia por inflamación, también conocida como anemia por enfermedad crónica (AEC), es comúnmente observada en desordenes inflamatorios, cáncer, enfermedad crítica, trauma, infección crónica, e infestación parasítica. Se piensa que la anemia se desarrolla porque la absorción de hierro dietario y la movilización del hierro de las reservas del cuerpo son inhibidas por la regulación positiva de la hepcidina inducida por la inflamación (véase también Regulación sistémica de la homeostasis del hierro) (9).

Otras causas de la deficiencia de hierro

Dieta vegetariana con fuentes inadecuadas de hierro: Debido a que el hierro de origen vegetal (hierro no hemo) es menos eficientemente absorbido que aquel de origen animal (véase Fuentes), la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina (IOM) de los EE.UU. estimó que la biodisponibilidad del hierro proveniente de dietas vegetarianas fue de solo 10% en comparación al 18% proveniente de una dieta occidental mixta. Por lo tanto, la ingesta diaria recomendada (IDR) del hierro para los individuos que consumen una dieta vegetariana completamente puede ser 1.8 veces mayor que la IDR para los no vegetarianos (25). Sin embargo, una dieta vegetariana no parece estar asociada con un riesgo incrementado de deficiencia de hierro cuando esta incluye granos enteros, legumbres, nueces, semillas, frutos secos, cereal fortificado con hierro, y vegetales de hoja verde (véase Fuentes) (54).

Enfermedad renal crónica (ERC): Las pérdidas de hierro en pacientes con ERC son debido a la significante pérdida de sangre gastrointestinal (1.2 L de sangre perdida/año correspondiente a ~400 mg de hierro/año) en comparación con individuos con una función renal normal (0.83 mL de sangre perdida/año correspondiente a ~100 mg hierro/año). Las pérdidas de sangre estimadas son incluso mayores en pacientes en hemodiálisis, y las pérdidas de hierro pueden ser de entre 1,000 a 2,000 mg/año o más. La inflamación persistente en pacientes con ERC puede también contribuir al suministro inadecuado de hierro para la formación de glóbulos rojos a pesar de existir reservas de hierro adecuadas (55).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

La IDR fue revisada en el 2001 y se basa en la prevención de una deficiencia de hierro y en la mantención de depósitos de hierro adecuados, en individuos que consumen una dieta mixta (Tabla 1; 25).

Tabla 1. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para el Hierro
Etapa de la Vida Edad Hombres (mg/día) Mujeres (mg/día)
Infantes 0-6 meses 0.27 (IA) 0.27 (IA)
Infantes 7-12 meses 11 11
Niños 1-3 años 7 7
Niños 4-8 años 10 10
Niños 9-13 años 8 8
Adolescentes 14-18 años 11 15
Adultos 19-50 años 8 18
Adultos 51 años y más 8 8
Embarazo Todas las edades  - 27
Período de lactancia 18 años y menores - 10
Período de lactancia 19 años y más - 9

Prevención de Enfermedades

La prevención o alivio de la deficiencia de hierro o de la anemia por deficiencia de hierro puede limitar el impacto de la insuficiencia de hierro y la eritropoyesis defectuosa en las condiciones de salud y enfermedades siguientes. 

Deterioro del desarrollo psicomotor, cognitivo, e intelectual en los niños

El hierro es crítico para el desarrollo del sistema nervioso central, y se piensa que la deficiencia de hierro es especialmente perjudicial durante los períodos prenatal y postnatal temprano. Las enzimas dependientes de hierro son requeridas para la mielinización nerviosa, la síntesis de neurotransmisores, y el metabolismo energético neuronal normal (56). La mayoría de los estudios basados en la observación han encontrado relaciones entre la deficiencia de hierro — con o sin anemia — en niños y el desarrollo cognitivo pobre, el rendimiento escolar escaso y patrones de comportamiento anormales (revisado en 37). Si los déficits psicomotores y mentales pueden ser atribuidos a la falta de hierro, solo, o al efecto combinado de la deficiencia de hierro y bajas concentraciones de hemoglobina — como en la anemia por deficiencia de hierro y la anemia por inflamación — en la niñez temprana permanece sin estar claro (14).

Una revisión sistemática reciente de seis ensayos controlados con placebo de menor magnitud (publicados entre 1978 y 1989) en niños con anemia por deficiencia de hierro menores de 27 meses no encontró evidencia convincente de que la terapia con hierro (por menos de 11 días) tuviera algún efecto consistente sobre las mediciones del desarrollo psicomotor y mental en los 30 días posteriores al inicio del tratamiento (57). Solo un ensayo aleatorio, doble ciego, en infantes anémicos deficientes de hierro examinó el impacto de la terapia con hierro por cuatro meses y encontró un beneficio significante en los índices de desarrollo cognitivo que necesitan ser confirmado (58). Una revisión de cinco ensayos controlados aleatorios en infantes deficientes de hierro no anémicos (0-9 meses de edad) sugirió un mejoramiento en el desarrollo psicomotor (pero no mental) durante los primeros 18 meses de vida (59). La suplementación en la infancia temprana (4 a 6 meses) también falló en demostrar algún efecto a largo plazo en el rendimiento cognitivo y en el rendimiento escolar a la edad de 9 años en comparación al placebo (60). En la actualidad, evidencia que apoye algún beneficio de la terapia con hierro sobre los resultados del neurodesarrollo en infantes con deficiencia de hierro, con o sin anemia, permanece limitada.

La terapia con hierro podría ser más efectiva en mejorar los resultados cognitivos en niños mayores con anemia y/o deficiencia de hierro. Una revisión sistemática de 17 ensayos controlados aleatorios encontró que la suplementación con hierro no tuvo efecto en el desarrollo mental de niños menores de 27 meses, pero modestamente mejoró las puntuaciones del desarrollo mental en niños mayores de siete años de edad (61). Un meta-análisis más reciente de ensayos controlados aleatorios en niños mayores de seis años, adolescentes, y mujeres con deficiencia de hierro, anemia, y anemia por deficiencia de hierro sugirió que el hierro suplementario pudo mejorar la atención y concentración independientemente del estatus de hierro de los participantes (62). Una mejora potencial en las puntuaciones del coeficiente intelectual con la terapia de hierro fue también reportada en participantes anémicos independientemente de sus estatus de hierro. No se observaron beneficios adicionales con respecto a las medidas del rendimiento de la memoria, la función psicomotora, y logros escolares.

Alteraciones en las funciones cerebrales debido a la deficiencia de hierro son más propensas a ser resistentes a la terapia con hierro cuando estas ocurren en la niñez temprana. Consecuencias a largo plazo de la deficiencia de hierro en la vida temprana pueden incluir logros socioeconómicos pobres y un riesgo incrementado de ciertas psicopatologías, incluyendo ansiedad, depresión, y esquizofrenia (56).

Resultados adversos del embarazo

Estudios epidemiológicos aportan fuerte evidencia de una asociación entre la anemia severa en mujeres embarazadas y los resultados adversos del embarazo, como el bajo peso al nacer, nacimiento prematuro y la mortalidad materna y neonatal (63). Aunque la deficiencia de hierro puede ser un factor contribuyente principal de la anemia severa, evidencia de que la anemia por deficiencia de hierro cause resultados pobres en el embarazo es aún escaza. Además, se demostró que la suplementación con hierro durante el embarazo mejoró el estatus del hierro y los parámetros hematológicos en mujeres, pero falló en reducir significantemente los resultados adversos del embarazo, incluyendo peso bajo al nacer y/o nacimiento prematuro, muerte neonatal, y anomalías congénitas (64). Además, la suplementación rutinaria durante el embarazo no tuvo efecto en la duración de la gestación o en los puntajes Apgar (40). Sin embargo, la mayoría de los expertos consideran al control de la anemia materna como una parte importante del cuidado de salud neonatal, y el Instituto de Medicina recomienda someterse a la detección de anemia en cada trimestre del embarazo (65).

El requerimiento de hierro se incrementa mayormente en el segundo y tercer trimestre, y la IDR para mujeres embarazadas es de 27 mg/día de hierro (véase La Ingesta Diaria Recomendada) (25). El Colegio Americano de Obstetricias y Ginecólogos recomienda la detección de anemia en todas las mujeres embarazadas y recomienda la suplementación de hierro cuando es necesaria (66). Sin embargo, la Fuerza de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE. UU. (40) y la Academia Americana de Médicos de Familia (67) consideran que la evidencia para evaluar los perjuicios y beneficios de la detección de anemia por deficiencia de hierro y de la suplementación con hierro durante el embarazo es escaza.

En regiones donde la malaria es endémica, sin embargo, la suplementación con hierro puede mejorar los resultados del embarazo cuando es proporcionada en conjunto con medidas de prevención y manejo de la malaria. Dos ensayos aleatorios controlados con placebo recientes fallaron en encontrar un incremento del riesgo de infección con malaria en tanto mujeres embarazadas deficientes de hierro como aquellas repletas de hierro suplementadas con hierro, apoyando el uso de la suplementación universal con hierro en países donde la malaria es endémica los cuales adoptan tratamientos intermitentes preventivos para la malaria (68, 69).

Toxicidad por plomo

Los niños crónicamente expuestos al plomo, incluso en pequeñas cantidades, son más propensos a desarrollar dificultades de aprendizaje, problemas de comportamiento, y tienen bajos cocientes intelectuales. Déficits en el crecimiento y desarrollo neurológico pueden ocurrir en los infantes de mujeres expuestas al plomo durante el embarazo y periodo de lactancia. En los adultos, la toxicidad por plomo puede resultar en daño renal y presión sanguínea alta. Aunque el uso de plomo en pinturas, gasolina, y latas para alimentos ha sido descontinuado en los EE.UU., la toxicidad por plomo continúa siendo un problema de salud importante, especialmente en niños que viven en el centro de las ciudades (70). En el 2012, el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades Estadounidense estableció el valor de referencia para la concentración de plomo en la sangre en 5 microgramos por decilitro (μg/dL) para identificar niños en riesgo. Sin embargo, no existe una concentración de plomo en la sangre conocida por debajo de la cual niños pueden estar 100% seguros (71).

La deficiencia de hierro y el envenenamiento por plomo comparten un cierto número de los mismos factores de riesgo, incluyendo un estatus socioeconómico bajo, grupos étnicos minoritarios y la residencia en áreas urbanas. La deficiencia de hierro puede incrementar el riesgo de envenenamiento por plomo en niños, especialmente al incrementar la absorción intestinal de plomo a través del transportador intestinal DMT1 (72). Sin embargo, el uso de la suplementación con hierro en el envenenamiento por plomo podría ser reservado para niños verdaderamente deficientes de hierro o para niños repletos de hierro con exposición crónica al plomo (p.ej., aquellos que viven en una vivienda expuesta al plomo) (72).

Tratamiento de Enfermedades

Síndrome de piernas inquietas

El síndrome de piernas inquietas (SPI; también llamado la enfermedad de Willis-Ekbom) es un trastorno de movimiento neurológico de etiología desconocida. Las personas con SPI experimentan sensaciones desagradables las que resultan en una irresistible urgencia por mover sus piernas y un alivio transitorio con el movimiento. Estas sensaciones son más comunes al descasar y con frecuencia interfieren con el sueño (73). La prevalencia del SPI es más alta en mujeres que en hombres e incrementa con la edad (74). Este síndrome parece ser heredado en aproximadamente el 50% de los pacientes, pero también ha sido relacionado con la insuficiencia renal crónica (73). La deficiencia de hierro puede estar involucrada en el desarrollo de SPI, posiblemente al afectar la actividad de la tirosina hidroxilasa, una enzima dependiente de hierro que limita la velocidad en la síntesis del neurotransmisor, dopamina (74). El manejo del SPI incluye la terapia con hierro y el uso de fármacos como los agonistas dopaminérgicos (73). Evidencia clínica reciente es insuficiente para evaluar si la terapia con hierro puede ayudar a aliviar alguno de los síntomas del SPI (74). Sin embargo, la Junta Asesora Médica de la Fundación del Síndrome de la Enfermedad de Willis-Ekbom sugiere que el estatus del hierro debe ser evaluado en todos los pacientes con SPI, y que la terapia son hierro debe intentarse caso por caso en aquellos que podrían beneficiarse de ella (73).

Fuentes

Fuentes alimenticias

La cantidad de hierro de los alimentos o suplementos que es absorbida y usada por el cuerpo es influenciada por el estatus nutricional del hierro del individuo y si el hierro está o no en la forma hemo. Debido a que es absorbido por un mecanismo diferente al del hierro no hemo, el hierro hemo es absorbido más rápido y su absorción es menos afectada por otros factores dietarios (2). En un intento por mejorar el estatus de hierro del cuerpo, la absorción del hierro es mayor en individuos que están anémicos o deficientes de hierro en comparación con individuos repletos de hierro.

Hierro hemo

El hierro hemo proviene principalmente de la hemoglobina y mioglobina en la carne, aves de corral y pescado. Aunque el hierro hemo representa sólo entre el 10% y 15% del hierro encontrado en la dieta, puede aportar hasta un tercio del hierro dietario total absorbido (54). La absorción del hierro hemo esta menos influenciada por otros factores dietarios que el hierro no hemo (27).

Hierro no hemo

Las plantas, productos lácteos, la carne y las sales de hierro agregadas a los alimentos y suplementos son todas fuentes de hierro no hemo. La absorción del hierro no hemo está fuertemente influenciada por potenciadores e inhibidores presentes en una misma comida (27).

Potenciadores de la absorción de hierro no hemo

  • Vitamina C (ácido ascórbico): La vitamina C potencia fuertemente la absorción del hierro no hemo al reducir el hierro férrico dietario (Fe3+) a hierro ferroso (Fe2+), y al formar un complejo absorbible de hierro-ácido ascórbico (75).
  • Otros ácidos orgánicos: Los ácidos cítrico, málico, tartárico y láctico tienen algunos efectos estimulantes sobre la absorción de hierro no hemo (1).
  • Carne, aves de corral, y pescado: Además de aportar hierro hemo altamente absorbible, la carne, el pescado y las aves de corral también estimulan la absorción de hierro no hemo. El mecanismo para esta estimulación de la absorción del hierro no hemo aún no está claro (1, 25).

Inhibidores de la absorción de hierro no hemo

  • Acido fítico (fitato): El ácido fítico, presente en legumbres, granos enteros, nueces y semillas, inhibe la absorción de hierro no hemo, probablemente al unirse a él. Pequeñas cantidades de ácido fítico (5 a 10 mg) pueden reducir la absorción de hierro no hemo en un 50%. Se ha demostrado que la absorción de hierro de legumbres, como frijoles de soya, frijoles negros, lentejas, frijoles mung, y guisantes, es tan baja como 2% (25). La preparación de alimentos, incluyendo el remojo, germinación, fermentación y cocción, puede ayudar a eliminar o degradar el ácido fítico (27).
  • Compuestos polifenólicos:Los compuestos polifenólicos en el café, té negro, y te de hiervas pueden inhibir marcadamente la absorción del hierro no hemo (76). Este efecto puede ser reducido por la presencia de vitamina C (27, 77).
  • Proteína de soya: La proteína de soya, como la encontrada en el tofu, tiene un efecto inhibidor sobre la absorción de hierro que es solo parcialmente relacionada con su contenido de ácido fítico (27, 77).
  • Calcio: El calcio parece afectar la absorción de hierro de tanto fuentes hemo como no hemo. Sin embargo, su efecto parece ser limitado cuando uno consume una amplia variedad de alimentos con niveles variados de promotores e inhibidores de la absorción de hierro (27).

Encuestas nacionales en los EE.UU. han indicado que la ingesta dietaría promedio de hierro es de 16 a 18 mg/día en hombres, 12 mg/día en mujeres pre- y postmenopáusicas, y alrededor de 15 mg/día en mujeres embarazadas (25). De esta manera, la mayoría de las mujeres premenopáusicas y embarazadas en los EE.UU. consumen menos que la IDR del hierro, y muchos hombres consumen más que la IDR (véase La Ingesta Diaria Recomendada). En los EE.UU., la mayoría de los productos con granos se fortifican con hierro no hemo. El contenido de hierro de algunos alimentos relativamente ricos en hierro se muestra en miligramos (mg) en la Tabla 2. Para más información sobre el contenido de nutrientes de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.

Tabla 2. Algunas Fuentes Alimenticias de Hierro
Alimento Porción Hierro (mg)
Carne de res 3 onzas* 1.6
Pollo, hígado, cocido, freído 1 onza 3.6
Ostras, Pacífico, cocidas 6 medianas 13.8
Ostras, del este, cocidas 6 medianas  3.9
Almejas, cocidas, al vapor   3 onzas  2.4
Atún, ligero, enlatado en agua 3 onzas  1.3
Mejillones, cocidos, al vapor 3 onzas 5.7
Cereal de salvado de pasa 1 taza  5.8-18.0
Pasas, sin semilla 1 caja pequeña (1.5 onzas)  0.8
Jugo de ciruela 6 onzas fluidas 2.3
Ciruelas (secas) ~5 ciruelas (1.7 onzas)  0.4
Papas, con piel, horneadas 1 mediana  1.8
Quinua, cocinada  ½ taza 1.4
Espinacas, cocidas 1 taza  6.4
Acelga suiza, cocidas ½ taza 2.0
Frijoles, blancos, cocidos ½ taza 3.3
Lentejas, cocidas ½ taza 3.3
Tofu, regular, crudo ½ taza  6.6
Avellanas, secas-tostadas 1 onza 1.3
Anacardos 1 onza 1.9
*Una porción de tres onzas de carne es aproximadamente del tamaño de una baraja de cartas.

Suplementos

Los suplementos de hierro están indicados para la prevención y tratamiento de la deficiencia de hierro y anemia por deficiencia de hierro. Los individuos que no están en riesgo de una deficiencia de hierro (p.ej., hombres adultos y mujeres postmenopáusicas) no deben consumir suplementos de hierro sin la evaluación médica apropiada. Una serie de suplementos de hierro se encuentran disponibles, y diferentes formas aportan distintas proporciones de hierro elemental. El sulfato ferroso heptahidrato es 20% hierro elemental; el sulfato ferroso monohidrato es un 33% hierro elemental; el gluconato ferroso es un 12% hierro elemental; y el fumarato ferroso es un 33% hierro elemental. Salvo que se indique lo contrario, el hierro discutido en este artículo es hierro elemental.

Sobrecarga de Hierro

La desregulación de la absorción intestinal de hierro resulta en una sobrecarga de hierro debido a que el cuerpo no puede excretar el exceso de hierro (2). Sin embargo, la sobrecarga de hierro debido a la suplementación de hierro es muy rara en individuos sanos sin una predisposición genética. Varios trastornos genéticos pueden llevar a la acumulación patológica del hierro en el cuerpo a pesar de la ingesta normal de hierro. La suplementación en individuos que no son deficientes de hierro debe ser evitada debido a la frecuencia de enfermedades hereditarias no detectadas y a preocupaciones recientes con respecto a los efectos más sutiles de la ingesta crónica de hierro en exceso (véase Enfermedades asociadas con la sobrecarga de hierro).

Enfermedades hereditarias de la sobrecarga de hierro

Hemocromatosis hereditaria

La hemocromatosis hereditaria (HH) hace referencia a trastornos autosómicos recesivos de aparición tardía del metabolismo del hierro que resultan en una acumulación de hierro en el hígado, corazón, otros tejidos. Estos trastornos pueden llevar a cirrosis hepática, diabetes mellitus, cardiomiopatía (daño del músculo cardíaco), hipogonadismo, artropatía (problemas en las articulaciones), y un incremento en la pigmentación de la piel (revisado en 78). Existen cuatro tipos principales de HH, los que se clasifican de acuerdo al gen específico que se encuentra mutado. El tipo más común de HH, denominado Tipo 1 o HH ligada a HFE, es el resultado de mutaciones en el gen HFE (79, 80). La mayoría de los casos de HH Tipo 1 son homocigotos para la mutación C282Y G>A (rs1800560) en el gen HFE. Otra mutación encontrada en el 4% de los pacientes con HH Tipo 1 es H63D C>G (rs1799945) en el gen HFE. Se piensa que la proteína codificada por el gen HFE juega un papel en la regulación de la absorción intestinal de hierro dietario y en la detección de las reservas de hierro del cuerpo (81). Las mutaciones del gen HFE están asociadas con una absorción celular incrementada de hierro. Con un inicio típico de la enfermedad antes de los 30 años, la hemocromatosis juvenil (HH Tipo 2) es mas mucho más rara que la HH Tipo 1 y resulta de mutaciones genéticas que afectan la función de la hemojuvelina (Tipo 2A) o de la hepcidina (Tipo 2B) (82). La HH Tipo 3 resulta de mutaciones en el gen del receptor 2 de la transferrina (TFR2), y la HH Tipo 4 (también llamada enfermedad de la ferroportina) resulta de mutaciones en el gen que codifica para la ferroportina-1 (SLC40A1), una proteína importante en la exportación de hierro de las células (véase Regulación). La HH Tipo 4 es el segundo trastorno de sobrecarga de hierro más común después de la HH Tipo 1 (78).

La sobrecarga de hierro en la HH es tratada por flebotomía, con la remoción de 500 ml de sangre cada vez, en intervalos determinados según la severidad de la sobrecarga de hierro. La terapia de quelación es una opción alterna para agotar el hierro en pacientes con HH que no pueden someterse a un tratamiento de flebotomía. A los individuos con HH se les aconseja que eviten el hierro suplementario, aunque generalmente no se les recomienda evitar alimentos ricos en hierro. Regímenes de altas dosis de vitamina C pueden empeorar la sobrecarga de hierro en pacientes con HH (75). El consumo de alcohol se desaconseja fuertemente debido al incremento en el riesgo de cirrosis hepática (83). Pruebas genéticas, las cuales requieren de una muestra de sangre, están disponibles para quienes puedan estar en riesgo de HH, como, por ejemplo, los individuos con historial familiar de hemocromatosis.

Otras condiciones hereditarias

Otros trastornos genéticos que conducen a la sobrecarga de hierro incluyen la aceruloplasminemia, hipotransferrinemia, la ataxia de Friedreich y la porfiria cutánea tardía (2).

Enfermedades de sobrecarga de hierro adquirida

La sobrecarga de hierro puede desarrollarse en individuos con varias anemias hereditarias que no son causadas por la deficiencia de hierro. La absorción dietaría excesiva de hierro puede ocurrir en respuesta a los continuos esfuerzos del cuerpo para formar glóbulos rojos. La beta-talasemia está caracterizada por la síntesis defectuosa de hemoglobina A debido a mutaciones en el gen de la β-globina. Pacientes afectados por la talasemia intermedia no requieren transfusión de sangre como lo hacen aquellos afectados por la forma más severa de la enfermedad (llamada talasemia mayor), sin embargo, desarrollan una sobrecarga de hierro debido a la absorción intestinal incrementada de hierro (84). Otros pacientes anémicos en riesgo de una sobrecarga de hierro incluyen aquellos con anemia sideroblástica, anemia hemolítica, deficiencia de piruvato quinasa y talasemia mayor, especialmente porque son tratados con numerosas transfusiones. Pacientes con esferocitosis hereditaria y talasemia menor usualmente no desarrollan sobrecargas de hierro a menos que sean mal diagnosticadas como si tuvieran una deficiencia de hierro y sean tratados con altas dosis de hierro por muchos años. La sobrecarga de hierro ha sido también asociada con la hemodiálisis y las enfermedades hepáticas crónicas (metabólicas, virales, y alcohólicas) (2).

Enfermedades asociadas con la sobrecarga de hierro

La deposición toxica de hierro en órganos vitales en la hemocromatosis hereditaria (HH) ha sido asociada con una incidencia incrementada de cáncer de hígado, diabetes mellitus tipo 2, y enfermedades neurodegenerativas. La sobrecarga de hierro podría también incrementar el riesgo de enfermedades crónicas en individuos sin HH. A pesar de todo, aún no se conoce completamente si la acumulación de tejido de hierro en aquellos que no se ven afectados por trastornos genéticos se debe a la ingesta alta de hierro en la dieta. (1).

Cáncer

La hemocromatosis hereditaria que está caracterizada por la acumulación hepática anormal de hierro es un factor de riesgo para el cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular; CHC). Se piensa que la acumulación de hierro funciona como un carcinógeno al incrementar el estrés oxidativo que causa daño a los lípidos, proteínas, y al ADN. Un meta-análisis de nueve estudios basados en la observación encontró un riesgo de CHC incrementado con la mutación C282Y en el gen HFE de los participantes saludables y pacientes con enfermedad hepática crónica (véase Sobrecarga de Hierro) (85). Otros meta-análisis han reportado asociaciones entre las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE y riesgos incrementados de cáncer en general (86, 87). Sin embargo, estudios que reporten sobre las mutaciones del gen HFE y el riesgo de cáncer en sitios extrahepáticos son escasos y/o inconsistentes. Algunos, pero no todos, los estudios basados en la observación encontraron asociaciones significantes entre la mutación C282Y y el riesgo de cáncer colorrectal (88), de mama (88, 89), y el cáncer epitelial de ovario (90). La presencia de la mutación H63D en el gen HFE fue ligada a un riesgo incrementado de leucemia (91, 92) y cáncer gástrico (93).

También se ha investigado si el hierro dietario alto podría incrementar el riesgo de cáncer en individuos sin hemocromatosis. El consumo de carnes rojas o procesadas (pero no carne blanca), ricas en hierro hemo, ha sido ligado a un riesgo incrementado de cáncer colorrectal (CCR) (94). La exposición a compuestos cancerígenos (llamados aminas heterocíclicas) generados cuando la carne es cocida a altas temperaturas y a los compuestos cancerígenos N-nitroso formados en el tracto gastrointestinal después del consumo de carne roja y procesada puede explicar tal asociación (95). Varios meta-análisis de estudios basados en la observación han también sugerido una asociación potencial del hierro hemo en la carne roja y el CCR (96-98). Esto ha sido explicado por una exposición incrementada de las células del colon a los compuestos N-nitroso potencialmente dañinos y a los productos finales de la peroxidación lipídica derivados de las reacciones hemo catalizadas por el hierro (99). Además, resultados recientes del estudio de Investigación Prospectiva Europea sobre el Cáncer y Nutrición (EPIC) de gran magnitud sugirieron un riesgo mayor de adenocarcinoma esofágico con altas ingestas de carnes rojas/procesadas y hierro hemo (100).

Enfermedades cardiovasculares

Estudios experimentales han sugerido un papel del estrés oxidativo inducido por el hierro en el daño a la pared de los vasos sanguíneos y el desarrollo de la aterosclerosis, que subyacen a la mayoría de las formas de enfermedades cardiovasculares (101). Sin embargo, estudios epidemiológicos del estatus de hierro nutricional y las enfermedades cardiovasculares en humanos han proporcionado resultados conflictivos. Una revisión sistemática reciente y meta-análisis de 17 estudios de cohorte prospectivos en 156,427 participantes (9,236 casos de enfermedad coronaria cardíaca [ECC] o infarto al miocardio [IM]) no encontraron evidencia para apoyar la existencia de asociaciones fuertes entre un cierto número de mediciones diferentes del estatus del hierro y ECC/MI (102). Solo los individuos en el tercil más alto de la saturación de transferrina del suero versus aquellos en el más bajo exhibieron una incidencia 18% menor de ECC/MI (102). Otro meta-análisis de 21 estudios prospectivos encontró que la saturación de transferrina del suero y el hierro del suero estaban inversamente asociados con el riesgo de ECC. Sin embargo, los autores notaron que la mayoría de los estudios no se ajustaron a los efectos de confusión de la inflamación (103). La revisión también reportó una asociación inversa entre la incidencia de ECC y la ingesta dietaría de hierro total, pero el hierro hemo dietario fue positivamente asociado con la incidencia de ECC (103). Aunque la relación entre los suministros de hierro y ECC/MI requiere de mayor clarificación, sería prudente para aquellos que no están en riesgo de deficiencia de hierro (p.ej., hombres adultos y mujeres postmenopáusicas) evitar la ingesta de hierro en exceso.

Diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico

Los individuos con hemocromatosis hereditaria (HH) son conocidos por estar en un riesgo mayor de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (104). Evidencia creciente también sugiere un papel del hierro en exceso en la patogénesis de la diabetes tipo 2 independiente de la hemocromatosis. Estudios de cohorte prospectivos, de corte transversal, y de caso-control han reportado un riesgo incrementado de diabetes tipo 2 (105) y de síndrome metabólico (106) con concentraciones altas de ferritina frente a las concentraciones bajas (que reflejan los suministros de hierro del cuerpo) después de ajustarse por la inflamación. Actualmente no está claro como otros índices del estatus del hierro se relacionan con el riesgo de diabetes tipo 2 (107-110). Se piensa que el estrés oxidativo inducido por la sobrecarga de hierro en pacientes con HH daña las células β pancreáticas y altera la secreción de insulina. En los sujetos sin HH, el exceso de hierro podría dañar el hígado, interfiriendo con el metabolismo de la glucosa y desencadenando resistencia a la insulina, en lugar de perjudicar la función de las células β (111, 112). Se ha mostrado que la eliminación de hierro por flebotomía mejora los parámetros metabólicos en sujetos con diabetes tipo 2 (113) y con síndrome metabólico (114). Ensayos controlados aleatorios adicionales son necesarios para determinar si la disminución de las reservas corporales de hierro ayudara en la prevención de diabetes tipo 2 y del síndrome metabólico. 

Enfermedades neurodegenerativas 

El hierro es requerido para la función cerebral y nerviosa normal a través de su participación en el metabolismo celular, como también en la síntesis de neurotransmisores y de mielina. La desregulación de la homeostasis del hierro ha sido observada en un cierto número de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA; la enfermedad de Lou Gehrig) (115-117). La acumulación anormal de hierro en el cerebro no parece ser una consecuencia del incremento de hierro dietario, sino más bien una interrupción en el complejo proceso de regulación celular del hierro (117). La acumulación cerebral de hierro puede resultar en un incremento en el estrés oxidativo, y el cerebro es particularmente susceptible al daño oxidativo. Los mecanismos detrás de la disrupción de la homeostasis del hierro en el cerebro de pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas son activamente investigados. Por ejemplo, estudios que usan modelos de ratones genéticamente modificados indicaron que la supresión de la expresión de la proteína precursora amiloide (APP) por la elevación en dirección 5’ del óxido nítrico (NO) (11) o por la perdida de la proteína tau (12) pudo perjudicar la exportación neuronal de hierro y resultar en la acumulación de hierro en regiones específicas del cerebro afectadas por la enfermedad de Parkinson. Un ensayo piloto, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con la enfermedad de Parkinson en etapa temprana demostró que la administración oral del quelante de hierro, deferiprona, por 12 meses redujo la deposición de hierro en la parte del cerebro llamada sustancia negra y mejoró el desempeño motor sin comprometer la homeostasis sistémica del hierro (118, 119).

Seguridad

Toxicidad

Sobredosis

La sobredosis accidental de productos que contienen hierro es la mayor causa individual de fatalidades por envenenamiento en niños menores de seis años de edad. Aunque la dosis oral letal de hierro elemental es aproximadamente de 180 a 250 mg/kg de peso corporal, considerablemente menos ha sido fatal. Los síntomas de toxicidad aguda pueden ocurrir con dosis de hierro de 20 a 60 mg/kg de peso corporal. La sobredosis de hierro es una situación de emergencia debido a que la severidad de la toxicidad del hierro se relaciona con la cantidad de hierro elemental absorbido. El envenenamiento agudo por hierro produce síntomas en cuatro etapas: (1) Entre una a seis horas de la ingesta, los síntomas pueden incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, heces de color negro, letargo, pulso acelerado y débil, baja presión sanguínea, fiebre, dificultad para respirar, y coma; (2) Si los síntomas no resultan inmediatamente fatales, los síntomas pueden desaparecer durante aproximadamente 24 horas; (3) Los síntomas pueden regresar de 12 a 48 horas después de la ingesta de hierro y pueden incluir signos severos de una falla en los siguientes sistemas de órganos: cardiovascular, renal, hepático, hematológico (sangre), y el sistema nervioso central; y (4) El daño a largo plazo al sistema nervioso central, al hígado (cirrosis) y estómago puede aparecer de dos a seis semanas después de la ingesta (25, 120).

Efectos adversos

En niveles terapéuticos usados para tratar la deficiencia de hierro, los suplementos de hierro pueden causar irritación gastrointestinal, náuseas, vómitos, diarrea, o constipación. Las heces con frecuencia aparecerán de color más oscuro. Los líquidos con hierro pueden teñir los dientes de manera temporal, pero diluyendo los líquidos ayuda a prevenir este efecto (120). Consumir suplementos de hierro con alimentos en vez de con el estómago vacío puede aliviar los efectos gastrointestinales (37). La Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina basó el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el hierro en la prevención de las molestias gastrointestinales (Tabla 3). El NM para adolescentes (14-18 años de edad) y adultos, incluyendo mujeres embarazadas y en amamantamiento, es de 45 mg/día. Se debe destacar que el NM no está pensado para ser aplicado a individuos en tratamiento con hierro bajo supervisión médica estricta. Los individuos con hemocromatosis hereditaria u otras condiciones de sobrecarga de hierro, así como los individuos con cirrosis alcohólica y otras enfermedades hepáticas, pueden experimentar efectos adversos con niveles de ingesta de hierro por debajo del NM (25).

Tabla 3. Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para el Hierro
Grupo Etario NM (mg/día)
Infantes 0-12 meses 40
Niños 1-13 años 40
Adolescentes 14-18 años 45
Adultos 19 años y más 45

Interacción con drogas/fármacos

Los medicamentos que disminuyen la acidez del estómago, como los antiácidos, los antagonistas del receptor de histamina (H2) (p.ej., cimetidina, ranitidina), y los inhibidores de la bomba de protones (p.ej., omeprazole, lanzoprazole), pueden deteriorar la absorción de hierro. Tomar suplementos de hierro al mismo tiempo que los siguientes medicamentos puede resultar en una disminución en la absorción y la eficacia del medicamento: carbidopa y levodopa (Sinemet), levotiroxina (Synthroid, Levoxyl), metildopa (Aldomet), penicilamina (Cuprimine, Depen), quinilonas, tetraciclinas, y bifosfonatos (120). Por lo tanto, es mejor tomar estos medicamentos con dos horas de diferencia de los suplementos de hierro. La colestiramina (Questran) y el colestipol (Colestid), utilizados para disminuir los niveles de colesterol sanguíneo, también deben tomarse con al menos cuatro horas de diferencia de los suplementos de hierro ya que pueden interferir con la absorción de hierro (121). El alopurinol (Zyloprim), un medicamento utilizado para tratar la gota puede incrementar el almacenaje de hierro en el hígado y no debe utilizarse en combinación con suplementos de hierro.

¿Incrementa la suplementación con hierro el riesgo de malaria en regiones donde la malaria es endémica?

A pesar de las funciones criticas del hierro en el sistema inmune, la naturaleza de la relacione entre el estatus del hierro y la susceptibilidad a la infección, especialmente con respecto a la malaria, ha sido controversial. Debido a que la retención de hierro es un mecanismo de defensa reconocido contra los patógenos (véase Defensa de retención de hierro durante la infección) preocupaciones han sido planteadas con respecto a la seguridad de la suplementación con hierro, especialmente en niños repletos de hierro que viven en regiones donde la malaria es endémica (122).

La suplementación con hierro de niños que residen en los trópicos ha sido asociada con un riesgo incrementado de malaria clínica y otras infecciones como la neumonía (123, 124). Un ensayo controlado aleatorio en 24,076 niños (edades, 1-35 meses) viviendo en una región de malaria endémica del este de África (Tanzania) investigó los efectos del hierro y ácido fólico suplementarios, con o sin zinc, en comparación a los efectos del zinc solo o un placebo, en la mortalidad por todas las causas y las admisiones al hospital (125). Se encontró que la administración de hierro, ácido fólico, y/o zinc incrementaba el riesgo de efectos adversos serios, admisión al hospital, y muerte, y por lo tanto fue detenido prematuramente. Análisis subsecuentes del ensayo revelaron que los niños repletos de hierro fueron más propensos que los niños deficientes de hierro (con o sin anemia) a estar en riesgo de padecer efectos adversos después de la suplementación con hierro (125). Tal riesgo potencial de efectos adversos con una suplementación rutinaria de hierro no fue observado en niños de preescolar en lugares sin malaria (al sur de Nepal) (126).

Una revisión reciente de 35 ensayos indicó que la suplementación con hierro no incremento el riesgo de malaria clínica o de otras enfermedades parasitarias, infecciones, y mortalidad por todas las causas en niños viviendo en regiones de malaria endémica en las cuales la prevención y manejo de la malaria están disponibles (127). Además, un análisis agrupado de tres ensayos de alta cualidad demostró que el hierro suplementario en combinación con el tratamiento anti-malaria protegió a los niños contra la malaria clínica y mejoró los parámetros hematológicos (127). La Organización Mundial de la Salud (OMS) actualmente recomienda la provisión de la suplementación con hierro en infantes y niños, junto con las medidas de prevención de la malaria, diagnosis, y tratamiento en áreas de malaria endémica (128).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

El seguimiento de la IDR de hierro debiera aportar suficiente hierro para prevenir una deficiencia sin causar efectos adversos en la mayoría de los individuos. Aunque se puede obtener hierro suficiente a través de una dieta variada, una cantidad considerable de personas no consume hierro adecuado para prevenir una deficiencia. Un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% del valor diario (VD) de hierro aporta 18 mg de hierro elemental. Mientras que esta cantidad de hierro puede ser beneficiosa para mujeres premenopáusicas, está muy por encima de la IDR para hombres y mujeres postmenopáusicas.

Hombres adultos y mujeres postmenopáusicas

Ya que la hemocromatosis hereditaria es relativamente común y los efectos a largo plazo del hierro dietético en exceso sobre el riesgo de enfermedades crónicas aún no está claro, los hombres y mujeres postmenopáusicas que no se encuentran en riesgo de una deficiencia de hierro debieran tomar un suplemento multivitamínico/mineral sin hierro. Una serie de multivitamínicos formulados específicamente para hombres o personas por encima de los 50 años de edad, no contienen hierro.

Adultos mayores (>50 años)

Los depósitos de hierro moderadamente elevados podrían ser mucho más comunes que la deficiencia de hierro en individuos de mediana edad y mayores (129). Por lo tanto, los adultos mayores no debieran por lo general tomar suplementos nutricionales que contengan hierro a menos que hayan sido diagnosticados con deficiencia de hierro. Más aún, es extremadamente importante que se determine la causa subyacente de la deficiencia de hierro, más que simplemente tratarla con suplementos de hierro (véase La Ingesta Diaria Recomendada).


Autores y Críticos

Originalmente escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling 
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Marzo de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling 
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Enero de 2006 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling 
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Agosto de 2009 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling 
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Agosto de 2016 por: 
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling 
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Mayo de 2016 por:
Marianne Wessling-Resnick, Ph.D.
Profesor de Bioquímica Nutricional
Departamento de Genética y Enfermedades Complejas
Harvard T.H. Chan Escuela de Salud Publica

Traducido al Español en 2018 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

La actualización del articulo en el 2016 fue suscrita, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basilea, Suiza.

Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling 


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Magnesio

English

Resumen

El magnesio desempeña importantes papeles en la estructura y función del cuerpo humano. El cuerpo humano adulto contiene alrededor de 25 gramos de magnesio. Más del 60% del total del magnesio en el cuerpo se encuentra en el esqueleto, cerca del 27% en las células musculares, del 6% al 7% en otras células, y menos del 1% se encuentra fuera de las células (1).

Función

El magnesio está involucrado en más de 300 reacciones metabólicas esenciales, algunas de las cuales se presentan a continuación (2).

Producción de energía

El metabolismo de carbohidratos y grasas para producir energía necesita de numerosas reacciones químicas dependientes de magnesio. En la mitocondria, el magnesio es requerido por la proteína sintetizadora de adenosin trifosfato (ATP). El ATP, es la molécula que aporta energía a casi todos los procesos metabólicos, y que encontramos principalmente en un complejo con magnesio (ATPMg) (3).

Síntesis de moléculas esenciales

El magnesio es necesario para una serie de pasos durante la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN), ácido ribonucleico (ARN) y proteínas. Varias de las enzimas que participan en la síntesis de lípidos y carbohidratos necesitan de magnesio para su actividad. El glutatión, un antioxidante importante, requiere de magnesio para su síntesis (3).

Papeles estructurales

El magnesio desempeña un papel estructural en el hueso, en las membranas celulares, y en los cromosomas (3).

Transporte de iones a través de las membranas celulares

El magnesio es necesario para el transporte activo de iones como el potasio y el calcio a través de las membranas celulares. A través de su papel en los sistemas de transporte de iones, el magnesio altera la conducción de los impulsos nerviosos, la contracción muscular y el ritmo cardíaco normal (3).

Señalización celular

La señalización celular requiere de ATPMg para la fosforilación de proteínas y la formación de adenosin monofosfato cíclico (AMPc) una molécula de señalización celular. El AMPc está involucrado muchos procesos, incluyendo la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) desde las glándulas paratiroideas (véase Vitamina D y Calcio para información adicional en relación a la PTH) (3).

Migración celular

Los niveles de calcio y magnesio en el fluido que rodea a las células afecta la migración de una serie de distintos tipos celulares. Tales efectos en la migración celular pueden ser importantes en la sanación de heridas (3).

Interacción con nutrientes

Zinc

Las dosis elevadas de zinc en forma suplementaria aparentemente interfieren con la absorción del magnesio. Un estudio reportó que los suplementos de zinc de 142 mg/día en hombres adultos sanos disminuyó significativamente la absorción de magnesio y alteró su balance (la diferencia entre la ingesta y la pérdida de magnesio) (4).

Fibra

En estudios experimentales se encontró que grandes incrementos en la ingesta de fibra dietaría disminuyen la utilización del magnesio. Sin embargo, la medida en la que la fibra dietaría afecta el estatus nutricional del magnesio en individuos con una dieta variada fuera del laboratorio aún no está clara (2, 3).

Proteínas

Las proteínas en la dieta pueden afectar la absorción de magnesio. Un estudio en varones adolescentes encontró que la absorción de magnesio era más baja cuando la ingesta de proteínas era menor a 30 gramos al día, y que las ingestas más altas de proteínas (93 gramos/día vs. 43 gramos/día) se asociaban con una mejor absorción de magnesio en adolescentes (5).

Vitamina D y calcio

La forma activa de la vitamina D (calcitriol) puede aumentar levemente la absorción intestinal de magnesio (6). Sin embargo, no está claro si la absorción de magnesio depende del calcitriol como  lo es la absorción de calcio y fosfato. En la mayoría de los estudios no se ha encontrado que la alta ingesta de calcio afecte el balance del magnesio. Se sabe que los niveles insuficientes de magnesio en la sangre resultan en bajos niveles de calcio en la sangre, resistencia a la acción de la hormona paratiroidea (PTH), y en resistencia a algunos de los efectos de la vitamina D (2, 3).

Deficiencia

La deficiencia de magnesio en individuos sanos que consumen una dieta balanceada es bastante rara, ya que el magnesio es abundante tanto en alimentos animales como vegetales y debido a que los riñones son capaces de limitar la excreción urinaria de magnesio cuando la ingesta es baja. Las siguientes condiciones aumentan el riesgo de una deficiencia de magnesio (1):

  • Trastornos gastrointestinales: La diarrea prolongada, la enfermedad de Crohn, los síndromes de malabsorción, la enfermedad celiaca, la extirpación quirúrgica de una porción del intestino y la inflamación intestinal causada por radiación pueden conducir a una disminución del magnesio. 
  • Trastornos renales (pérdida de magnesio): La diabetes mellitus y el uso a largo plazo de ciertos diuréticos (véase Interacción con drogas) pueden resultar en un incremento en la pérdida urinaria de magnesio. Muchos otros medicamentos pueden provocar también una pérdida renal de magnesio (3).
  • Alcoholismo crónico: Una ingesta dietaría pobre, problemas gastrointestinales, y el incremento en la pérdida urinaria de magnesio, contribuyen todas a la disminución del magnesio, la cual se encuentran con frecuencia en alcohólicos.
  • Edad: Varios estudios han encontrado que los adultos mayores tienen ingestas dietarías de magnesio relativamente bajas (7, 8). La absorción intestinal de magnesio tiende a disminuir con la edad y la excreción de magnesio urinario tiende a aumentar con la edad; así, la ingesta de magnesio dietario bajo el nivel óptimo puede incrementar el riesgo de una disminución de magnesio en la tercera edad (2).

Aunque la deficiencia de magnesio severa es poco común, ésta ha sido inducida de manera experimental. Cuando la deficiencia de magnesio se indujo en seres humanos, el primer signo fue una disminución de los niveles de magnesio en el plasma (hipomagnesemia). Con el tiempo, los niveles de calcio en el suero también comenzaron a disminuir (hipocalcemia) a pesar de la adecuada ingesta de calcio. La hipocalcemia persistió a pesar del incremento en la secreción de la hormona paratiroidea (PTH), la cual regula la homeostasis del calcio. Usualmente, el incremento en la secreción de PTH rápidamente resulta en la movilización de calcio de los huesos y la normalización de los niveles de calcio sanguíneo. A medida que la disminución de magnesio progresa, la secreción de PTH se reduce a niveles bajos. Junto a la hipomagnesemia, signos de la deficiencia de magnesio severa incluyendo hipocalcemia, niveles bajos de potasio en el suero (hipokalemia), retención de sodio, niveles bajos de PTH circulante, síntomas musculares y neurológicos (temblor, espasmos musculares, tetania), pérdida del apetito, náuseas, vómitos, y cambios de personalidad (3).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

En 1997, La Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina incrementó la ingesta diaria recomendada (IDR) para el magnesio, basado en los resultados de estudios de balance recientes estrechamente controlados que utilizaron métodos más precisos para la medición del magnesio (2; Tabla 1). Los estudios de balance son útiles para medir la cantidad de un nutriente que evitará una deficiencia; sin embargo, tales estudios proveen de poca información respecto de la cantidad requerida de un nutriente para la prevención de enfermedades crónicas o para una salud óptima.

Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Magnesio
Etapa de la Vida  Edad  Hombres (mg/día)  Mujeres (mg/día) 
Infantes  0-6 meses 30 (IA 30 (IA) 
Infantes  7-12 meses  75 (IA)  75 (IA) 
Niños  1-3 años  80  80 
Niños 4-8 años 130  130 
Niños  9-13 años  240  240 
Adolescentes  14-18 años  410  360 
Adultos  19-30 años  400  310 
Adultos  31 años y más  420 320 
Embarazo  18 años o menos  - 400 
Embarazo  19-30 años - 350 
Embarazo  31 años y más - 360 
Período de lactancia 18 años o menos - 360 
Período de lactancia 19-30 años - 310 
Período de lactancia 31 años y más - 320

Prevención de Enfermedades

Síndrome metabólico

Se han asociado a las ingestas bajas de magnesio con el diagnóstico del síndrome metabólico. La presentación concomitante de varios desordenes metabólicos en un individuo, incluyendo dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina, y obesidad, incrementa el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. La inflamación sistémica, la cual contribuye al desarrollo de desórdenes metabólicos, ha sido inversamente correlacionada con las ingestas de magnesio en un estudio transversal de 11,686 mujeres de edad media; la menor prevalencia del síndrome metabólico fue encontrado en el grupo de mujeres con el quintil más alto de las ingestas de magnesio (ingesta media, 422 mg/día) (9).

Hipertensión (presión sanguínea alta)

Estudios epidemiológicos de gran magnitud sugieren una relación entre el magnesio y la presión sanguínea. Sin embargo, el hecho de que los alimentos ricos en magnesio (frutas, vegetales, granos enteros) son con frecuencia ricos en potasio y fibra dietética ha hecho difícil evaluar los efectos independientes del magnesio sobre la presión sanguínea. Un estudio de cohorte prospectivo de más de 30,000 hombres profesionales de la salud encontró una asociación inversa entre la fibra dietética, el potasio y el magnesio, y el desarrollo de hipertensión, por un periodo de cuatro años (10). En un estudio similar de más de 40,000 enfermeras mujeres inscritas, la fibra dietaría y el magnesio dietario se asociaban inversamente con la presión sanguínea diastólica y sistólica, en aquellas que no desarrollaron hipertensión durante el periodo de estudio de cuatro años, pero que ni la fibra dietaría ni el magnesio se relacionaron con el riesgo de desarrollar hipertensión (11). El estudio de Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades (RAEC) examinó la ingesta de magnesio en la dieta, los niveles sanguíneos de magnesio, y el riesgo de desarrollar hipertensión en 7,731 hombres y mujeres por un periodo de seis años (12). El riesgo de desarrollar hipertensión tanto en hombres como en mujeres disminuyó con el aumento de los niveles de magnesio en el suero, pero esta tendencia sólo fue estadísticamente significativa en mujeres.

Sin embargo, el magnesio circulante representa solo un 1% del total de las reservas del cuerpo y es estrechamente regulado; por esto, los niveles de magnesio en el suero podrían no reflejar el mejor estatus del magnesio. Un estudio prospectivo reciente que dio seguimiento a 5,511 hombres y mujeres por un periodo medio de 7.6 años encontró que los niveles más altos de excreción urinaria de magnesio correspondieron a la reducción de un 25% del riesgo de hipertensión, pero los niveles de magnesio en el plasma no fueron correlacionados con el riesgo de hipertensión (13). En una cohorte de 28,349 mujeres con un seguimiento de 9.3 años, el riesgo de hipertensión fue un 7% menor para aquellas con las ingestas más elevadas de magnesio (434 mg/día vs. 256 mg/día) (14). La relación entre la ingesta de magnesio y el riesgo de hipertensión sugiere que la suplementación con magnesio podría jugar un papel en la prevención de la hipertensión; sin embargo, ensayos controlados aleatorios son necesarios para evaluar si el magnesio suplementario podría ayudar a prevenir la hipertensión en individuos de alto riesgo.

Diabetes mellitus

Problemas de salud pública con respecto a la epidemia de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 y el predominante papel del magnesio en el metabolismo de la glucosa han llevado a científicos a investigar la relación entre la ingesta de magnesio y la diabetes mellitus tipo 2. Un estudio prospectivo que dio seguimiento a más de 25,000 individuos, de 35 a 65 años de edad, por siete años no encontró alguna diferencia en la incidencia de diabetes mellitus cuando se comparó el quintil más elevado (377 mg/día) de la ingesta de magnesio con el más bajo (268 mg/día) (15). Sin embargo, la inclusión de este estudio en un meta-análisis de ocho estudios de cohorte mostro que el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 estaba inversamente correlacionada con la ingesta de magnesio (15). Un segundo meta-análisis  encontró que un incremento de 100 mg/día en la ingesta de magnesio estaba asociado con una disminución del 15% en el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (16). El meta-análisis más reciente de 13 estudios basados en la observación, publicado en los últimos 15 años y que incluyo casi 540,000 individuos y 24,500 nuevos casos de diabetes, encontró que ingestas superiores de magnesio estaban asociadas con un menor riesgo de diabetes (17).

La resistencia a la insulina, la cual es caracterizada por alteraciones tanto en la secreción de la insulina por el páncreas como en la acción de la insulina en tejidos diana, ha sido ligada a la deficiencia de magnesio. Una asociación inversa entre las ingesta de magnesio y los niveles de insulina en ayunas se evidenció en un meta-análisis de 11 estudios de cohorte que dio seguimiento a más de 36,000 participantes sin diabetes (18). Se piensa que las células pancreáticas β, las cuales regulan la secreción de la insulina y la tolerancia a la glucosa, podría ser menos sensible a los cambios en la sensibilidad a la insulina en sujetos deficientes de magnesio (19). Un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, que inscribió a 97 individuos (sin diabetes y con una presión sanguínea normal) con una hipomagnesemia significativa (nivel de magnesio en el suero ≤0.70 mmoles/L), mostro que un consumo diario de 638 mg de magnesio (proveniente de una solución de cloruro de magnesio) por tres meses mejoro la función de las células pancreáticas β, resultando en niveles más bajos de glucosa e insulina en ayunas (20). Un incremento en la sensibilidad a la insulina también acompañó a la corrección de la deficiencia de magnesio en pacientes diagnosticados con resistencia a la insulina pero sin diabetes (21). Otro estudio encontró que la suplementación con 365 mg/día de magnesio (proveniente del clorhidrato de aspartato de magnesio) por seis meses redujo la resistencia a la insulina en 47 individuos con sobrepeso aunque estos mostraron valores normales de magnesio en el suero y magnesio intracelular (22). Esto sugiere que el magnesio podría tener efectos aditivos en la tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina que va más allá de la normalización de las concentraciones de suero fisiológicas en las personas con deficiencia.

Enfermedades cardiovasculares

Enfermedades cardiovasculares

Un cierto número de estudios han encontrado un descenso en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en poblaciones que consumen de manera rutinaria agua "dura." El agua dura (alcalina) por lo general es alta en magnesio pero también puede contener más calcio y flúor que el agua "blanda," haciendo difícil atribuir los efectos cardioprotectores del agua dura sólo al magnesio (23). Un estudio prospectivo de gran magnitud (casi 14,000 hombres y mujeres) encontró una tendencia significativa en que el incremento en los niveles de magnesio en el suero se asociaba con la disminución del riesgo de enfermedad coronaria cardíaca (ECC) en mujeres, pero no en hombres (24). Sin embargo, el riesgo de ECC en el cuartil más bajo de la ingesta de magnesio dietario no fue significantemente más elevado que el riesgo en el cuartil más alto en hombres o mujeres. Este estudio prospectivo fue incluido en un meta-análisis de 14 estudios que encontró un riesgo 22% menor de ECC (pero ECC no fatales) por una ingesta incremental de 200 mg/día en el magnesio dietario (25). En otro estudio prospectivo, que dio seguimiento a cerca de 90,000 enfermeras mujeres por 28 años, las mujeres en el quintil más alto de la ingesta de magnesio tuvieron un riesgo 39% menor de un infarto al miocardio fatal (pero sin infarto al miocardio no fatal) en comparación con aquellas en el quintil más bajo (>342 mg/día versus <246 mg/día) (26). Ingestas elevadas de magnesio fueron asociadas con un 8%-11% en la reducción del riesgo de un accidente cerebrovascular en dos meta-análisis de estudios prospectivos cada uno incluyendo a más de 240,000 participantes (27, 28). Adicionalmente, un meta-análisis de 13 estudios prospectivos en más de 475,000 participantes reporto que el riesgo de eventos cardiovasculares totales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, infarto al miocardio no fatal, y ECC, fue 15% menor en individuos con ingestas superiores de magnesio (29). Finalmente, un meta-análisis de seis estudios prospectivos no encontró alguna asociación entre la ingesta de magnesio y el riesgo de mortalidad cardiovascular (30). Sin embargo, un estudio prospectivo reciente que dio seguimiento a 3,910 sujetos por 10 años encontró correlaciones significativas entre la hipomagnesemia y la mortalidad por cualquier causa, incluyendo mortalidad cardiovascular (31). Actualmente, ensayos de intervención bien controlados son requeridos para evaluar el beneficio de la suplementación con magnesio en la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Accidentes cerebrovasculares

La ocurrencia de hipomagnesemia ha sido reportada en pacientes que sufrieron de una hemorragia subaracnoidea causada por la ruptura de un aneurisma cerebral (32). Resultados neurológicos pobres después de una hemorragia subaracnoidea aneurismática han sido ligados a una contracción dependiente de calcio inapropiada de las arterias (conocida como vasoespasmo arterial cerebral) que conduce a una isquemia cerebral retardada (33). El sulfato de magnesio es un antagonista del calcio y un potente vasodilatador que ha sido considerado en la prevención de vasoespasmos después de una hemorragia subaracnoidea aneurismática. Varios ensayos controlados aleatorios han evaluado el efecto de infusiones intravenosas de sulfato de magnesio. Un meta-análisis de nueve ensayos controlados aleatorios encontró que la terapia con magnesio después de una hemorragia subaracnoidea aneurismática redujo significantemente el vasoespamo pero fallo en prevenir el deterioro neurológico o la disminución del riesgo de muerte (34). El meta-análisis más reciente de 13 ensayos en 2,413 pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática concluyo que la infusión de sulfato de magnesio no tuvo algún beneficio en términos de los resultados neurológicos y la mortalidad, a pesar de una reducción en la incidencia de isquemia cerebral retardad (35). En la actualidad, los datos no aconsejan el uso de magnesio intravenoso en la práctica clínica en pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática después de la normalización de sus estatus de magnesio.

Complicaciones de la cirugía de corazón

La arritmia auricular es una condición definida como la aparición persistente de anomalías del ritmo cardiaco que frecuentemente complican la recuperación de pacientes después de la cirugía cardiaca. El uso de magnesio en la profilaxis de la arritmia auricular postoperatoria después de la cirugía de revascularización coronaria ha sido evaluado como un agente único o adyuvante para las moléculas antiarrítmicas clásicas (conocidas como β-bloqueadores y amiodarona) en varios ensayos controlados aleatorios prospectivos. Un meta-análisis de 21 estudios de intervención mostro que las infusiones intravenosas de magnesio pudieron significantemente reducir la arritmia auricular postoperatoria en pacientes tratados en comparación a los no tratados (36). Sin embargo, un meta-análisis de cinco ensayos controlados aleatorios preocupados por la profilaxis de control de ritmo mostro que el magnesio intravenoso añadido a el tratamiento con β-bloqueadores no disminuyo el riesgo de arritmia auricular en comparación a los β-bloqueadores solos y fue asociado con más efectos adversos (bradicardia e hipotensión) (37). Actualmente, los descubrimientos apoyan el uso de β-bloqueadores y amiodarona, pero no del magnesio, en pacientes con contraindicaciones antiarrítmicas de primera línea.

Osteoporosis

Aunque la disminución en la densidad mineral ósea (DMO) es la principal característica de la osteoporosis, otros cambios osteoporóticos en la matriz de colágeno y en los componentes minerales del hueso pueden dar como resultado huesos que son más frágiles y más propensos a las fracturas. El magnesio compone cerca del 1% del mineral óseo y se sabe que influencia tanto al metabolismo de la matriz ósea como al metabolismo mineral óseo. A medida que el contenido de magnesio en el mineral óseo disminuye, los cristales de apatita óseos se hacen más grandes y más quebradizos. Algunos estudios han encontrado un contenido más bajo de magnesio y cristales óseos más grandes en los huesos de mujeres con osteoporosis en comparación con las mujeres sin la enfermedad (38). Es sabido que los niveles inadecuados de magnesio en el suero resultan en bajos niveles de calcio en el suero, resistencia a la acción de la hormona paratiroidea, y en resistencia a algunos de los efectos de la vitamina D (calcitriol), cada uno de los cuales puede conducir a un incremento en la pérdida de hueso (véase los artículos sobre Vitamina D y Calcio). Un estudio en más de 900 hombres y mujeres de la tercera edad, encontró que las ingestas de magnesio dietario estaban asociadas con un incremento en la DMO en la cadera, tanto en hombres como en mujeres. Sin embargo, debido a que el magnesio y el potasio se encuentran presentes en muchos de los mismos alimentos, el efecto del magnesio dietario no pudo ser aislado (39). Un estudio de corte transversal en más 2,000 individuos de la tercera edad reportó que la ingesta de magnesio se asociaba positivamente con la DMO corporal total en hombres y mujeres de raza blanca, pero no en hombres y mujeres de raza negra (40). Más recientemente, un estudio de cohorte de gran magnitud conducido en casi dos tercios de la población noruega encontró el nivel de magnesio en agua potable inversamente correlacionado con el riesgo de fractura de cadera (41).

Pocos estudios han abordado el efecto de la suplementación con magnesio en la DMO o la osteoporosis en seres humanos. En un pequeño grupo de mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, la suplementación con magnesio de 750 mg/día por los primeros seis meses seguidos de 250 mg/día por otros 18 meses, resultó en un incremento de la DMO en la muñeca después de un año, sin un mayor incremento luego de dos años de suplementación (42). Un estudio en mujeres postmenopáusicas que recibían terapia de reemplazo de estrógeno y también un multivitamínico, encontró que la suplementación adicional con 500 mg/día de magnesio y 600 mg/día de calcio derivó en un incremento de la DMO en el talón en comparación con las mujeres postmenopáusicas que sólo recibieron la terapia de reemplazo de estrógeno (43). La evidencia no es aun suficiente para sugerir que el magnesio suplementario podría ser recomendado en la prevención de osteoporosis a menos que la normalización de los niveles de magnesio en el suero sea requerida. Por otra parte, parece que los niveles altos de magnesio podrían ser perjudiciales para la salud del esqueleto al interferir con la acción de las hormonas calciotrópicas, hormonas paratiroideas, y el calcitriol (44). Actualmente, el potencial de una ingesta aumentada de magnesio, para influenciar los metabolismos del calcio y el óseo amerita más investigación, prestando particular atención a su papel en la prevención y tratamiento de la osteoporosis.

Tratamiento de Enfermedades

El uso de dosis farmacológicas de magnesio para tratar enfermedades específicas es discutido a continuación. Aunque muchos de los estudios citados usaron magnesio suplementario en dosis considerablemente más altas que el nivel máximo de ingesta tolerable (NM), el cual es de 350 mg/día establecido por la Junta de Nutrición y Alimentos (véase Seguridad), es importante destacar que estos estudios se realizaron bajo supervisión médica. Debido a los potenciales riesgos de las dosis elevadas de magnesio suplementario, especialmente en presencia de una función renal deteriorada, cualquier ensayo de tratamiento de enfermedades que utilice dosis de magnesio más altas que el NM debe realizarse bajo supervisión médica.

Complicaciones en el embarazo

Preeclampsia y eclampsia

La preeclampsia y eclampsia del embarazo son condiciones específicas del embarazo que pueden ocurrir en cualquier momento, entre las 20 semanas de gestación y las seis semanas posteriores al nacimiento. Aproximadamente el 7% de las mujeres en los EE.UU. desarrollan preeclampsia-eclampsia. La preeclampsia (a veces denominada toxemia del embarazo) se define como la presencia de presión sanguínea elevada (hipertensión), proteínas en la orina, e hinchazón severa (edema) durante el embarazo. La eclampsia aparece cuando se suman convulsiones a la triada de síntomas y es una causa significativa de muerte perinatal y materna (45). Aunque los casos de preeclampsia están en alto riesgo de desarrollar eclampsia, un cuarto de las mujeres con eclampsia no exhiben inicialmente los síntomas de preeclampsia (46). Por muchos años, una dosis alta de sulfato de magnesio intravenoso ha sido el tratamiento de elección para la prevención de convulsiones eclámpticas que pueden ocurrir en asociación con la preeclampsia-eclampsia tarde en el embarazo o durante el parto (47, 48). Una revisión sistemática de siete ensayos aleatorios comparo la administración de sulfato de magnesio con el tratamiento con diazepam (un conocido anticonvulsivo) en resultados perinatales en 1,396 mujeres con eclampsia. Los riesgos de convulsiones frecuentes y muerte materna fueron significantemente reducidos por el régimen de magnesio en comparación con el diazepam. Por otra parte, el uso de magnesio para la atención de mujeres con eclampsia resulto en recién nacidos con puntuaciones de Apgar más altas; no hubo una diferencia significante en el riesgo de nacimiento prematuro y mortalidad perinatal (46). Investigación adicional ha confirmado que la infusión de sulfato de magnesio debería ser siempre considerada en el manejo de la preeclampsia y eclampsia para prevenir convulsiones iniciales y recurrentes (49).

Neuroprotección perinatal

Mientras que el sulfato de magnesio intravenoso está incluido en la atención medica de la preeclampsia y eclampsia, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos y la Sociedad para la Medicina Materno-Fetal apoyan su uso en dos situaciones adicionales: condiciones específicas de la prolongación a corto plazo del embarazo y la neuroprotección del feto en el parto prematuro (50). La relación entre el sulfato de magnesio y el riesgo de daño cerebral en infantes prematuros ha sido evaluada en estudios basados en la observación. Un meta-análisis de seis estudios de caso y control y cinco estudios de cohorte prospectivos mostro que el uso de magnesio redujo significativamente el riesgo de parálisis cerebral como también la mortalidad (51). Sin embargo, el alto grado de heterogeneidad entre los estudios de cohorte y el hecho de que la exposición de corticosteroides (la cual es conocida por disminuir la mortalidad neonatal) fue más alta en los casos de niños expuestos al magnesio en comparación a los controles implica una interpretación cautelosa de los resultados. Sin embargo, un meta-análisis de cinco ensayos controlados aleatorios que incluyo un total de 6,145 bebes, encontró que la terapia con magnesio dada a las madres que dieron a luz antes de termino disminuyo el riesgo de parálisis cerebral y la disfunción motora neta, sin modificar el riesgo de otras alteraciones neurológicas o mortalidad en la niñez temprana (52). Otro meta-análisis conducido en cinco ensayos controlados aleatorios encontró que la administración intravenosa de magnesio en recién nacidos que sufrieron de asfixia perinatal pudo ser beneficiosa en términos de los resultados neurológicos a corto plazo, aunque no hubo efecto en la mortalidad (53). No obstante, ensayos adicionales son necesarios para evaluar los beneficios a largo plazo del magnesio en la atención pediátrica.

Enfermedades cardiovasculares

Hipertensión (presión sanguínea alta)

Mientras que los resultados de estudios de intervención no han sido completamente consistentes (2), la última revisión de datos resalto un beneficio terapéutico de los suplementos de magnesio en el tratamiento de la hipertensión. Un reciente meta-análisis examino 22 ensayos aleatorios controlados con placebo de la suplementación con magnesio conducidos en 1,173 individuos con tanto una presión sanguínea normal (normotenso) como con hipertensión, ambos tratados o no con medicamentos. La suplementación oral con magnesio (dosis media de 410 mg/día; oscilando entre 120 a 973 mg/día)  por un periodo medio de 11.3 meses redujo significativamente la presión sanguínea sistólica de 2-3 mm Hg y la presión sanguínea diastólica de 3-4 mm Hg (54); un efecto mayor fue visto en dosis más altas (≥370 mg/día). Los resultados de 19 de 22 ensayos incluidos en el meta-análisis fueron previamente revisados junto con otros 25 estudios de intervención (55). La examinación sistemática de estos 44 ensayos sugirió un efecto en la disminución de la presión sanguínea asociado con la suplementación de magnesio en individuos hipertensos pero no en individuos normotensos. Las dosis de magnesio requeridas para lograr una disminución en la presión sanguínea parecen depender en si los sujetos con una presión sanguínea alta fueron tratados con medicamentos antihipertensivos, incluyendo diuréticos. Ensayos de intervención en sujetos tratados mostro una reducción en la hipertensión con dosis de magnesio de entre 243 mg/día a 486 mg/día, mientras que pacientes no tratados requirieron dosis por encima de los 486 mg/día para lograr una disminución significativa en la presión sanguínea. Mientras que la suplementación oral con magnesio puede ser útil en individuos hipertensos que tienen una deficiencia de magnesio debido al uso crónico de diuréticos y/o una ingesta dietaría inadecuada (56), varios factores dietarios desempeñan un papel en la hipertensión. Por ejemplo, el seguimiento de la dieta DASH — una dieta rica en frutas, vegetales, y lácteos bajos en grasa y bajos en grasas totales y saturadas — ha sido ligado a reducciones significantes en las presiones sanguíneas sistólica y diastólica (57).

Infarto al miocardio (ataque al corazón)

Los resultados de un meta-análisis de ensayos aleatorios controlados con placebo, indicaron que una infusión intravenosa (IV) de magnesio administrada tempranamente ante un presunto infarto al miocardio (IM) pudo disminuir el riesgo de muerte. El estudio más influyente incluido en el meta-análisis fue un ensayo aleatorio controlado con placebo en 2,316 pacientes, que encontró una reducción significativa de la mortalidad (7.8% en la mortalidad general de los grupos experimentales vs. 10.3% de la mortalidad general en el grupo de placebo) en el grupo de pacientes que recibieron sulfato de magnesio intravenoso dentro de las primeras 24 horas del presunto infarto al miocardio (58). El seguimiento de uno a cinco años después del tratamiento reveló que la mortalidad por enfermedades cardiovasculares

era un 21% más bajo en el grupo tratado con magnesio (59). Sin embargo, en ensayo controlado con placebo de gran tamaño que incluyó a más de 58,000 pacientes no encontró reducciones significativas en la mortalidad a cinco semanas en los pacientes tratados con sulfato de magnesio intravenoso dentro de las primeras 24 horas de un presunto infarto al miocardio, resultando en una controversia respecto a la eficacia del tratamiento (60). Una encuesta en los EE.UU. sobre el tratamiento de más de 173,000 pacientes con un IM agudo, encontró que sólo al 5% se les administró magnesio IV en las primeras 24 horas después de del IM, y que la mortalidad era más alta en los pacientes tratados con magnesio IV en comparación a los que no fueron tratados con magnesio (61). La revisión sistemática más reciente de 26 ensayos clínicos, que incluyo a 73,363 pacientes, concluyó que el magnesio IV probablemente no reduce la mortalidad posterior a un IM y por lo tanto no debiera ser utilizado como tratamiento (62). Así, el uso de sulfato de magnesio IV en la terapia del IM agudo sigue siendo controversial.

Disfunción endotelial

Las células endoteliales vasculares recubren las paredes arteriales donde entran en contacto con la sangre que fluye a través del sistema circulatorio. La función normal del endotelio vascular promueve la vasodilatación cuando es necesario, por ejemplo, durante el ejercicio, e inhibe la formación de coágulos sanguíneos. En cambio, la disfunción endotelial resulta en una vasoconstricción generalizada y alteraciones en la coagulación. En las enfermedades cardiovasculares, la inflamación crónica está asociada con la formación de placas ateroscleróticas en las arterias. La aterosclerosis deteriora la función endotelial normal, incrementando el riesgo de vasoconstricción y formación de coágulos, lo cual puede llevar a un infarto al miocardio (ataque al corazón) o un accidente cerebrovascular (revisado en 63). Estudios de investigación han indicado que las dosis farmacológicas de magnesio oral pueden mejorar la función endotelial en individuos con enfermedades cardiovasculares. Un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 50 hombres y mujeres con una enfermedad arterial coronaria estable, encontró que seis meses de suplementación oral con magnesio (730 mg/día) resultó en una mejora del 12% en la vasodilatación mediada por flujo en comparación con el placebo (64). En otras palabras, mejoró la respuesta de dilatación normal de la arteria braquial (del brazo) para incrementar el flujo de sangre. La suplementación con magnesio también resultó en tolerancia incrementada al ejercicio durante una prueba de estrés físico en comparación con el placebo. En otro estudio en 42 pacientes con una enfermedad arterial coronaria que ya consumían aspirina en bajas dosis (un inhibidor de la agregación plaquetaria), tres meses de suplementación oral con magnesio (800 a 1,200 mg/día) resulto en una reducción promedio del 35% de la trombosis dependiente de plaquetas, una medida de la propensión de la sangre a coagular (65). Adicionalmente, un estudio en 657 mujeres participantes del Estudio de Salud de Enfermeras reportó que la ingesta dietaría de magnesio se asoció inversamente con la E-selectina, un marcador de la disfunción endotelial (66). Estudios in vitro que usaron células endoteliales humanas han proporcionado ideas mecanicistas en la asociación de bajas concentraciones de magnesio, inflamación crónica, y disfunción endotelial (67). Finalmente, ya que el magnesio puede funcionar como un antagonista del calcio, se ha sugerido que podría ser utilizado para alentar o revertir la calcificación de vasos observada en pacientes con una enfermedad renal crónica. El proceso aterosclerótico es frecuentemente acelerado en estos sujeto, y los pacientes con enfermedades renales crónicas tienen tasas más altas de mortalidad cardiovascular en comparación a la población general (68). Estudios adicionales son necesarios para evaluar si el magnesio puede ser beneficioso en el mejoramiento de la función endotelial en individuos en alto riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Diabetes mellitus

La reducción del magnesio se asocia comúnmente tanto con la diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo 1) como con la no dependiente de insulina (tipo 2). Niveles reducidos de magnesio en el suero (hipomagnesemia) han sido reportados de entre 13.5% a 47.7% de los individuos con diabetes tipo 2 (69). Una de las causas de esta reducción puede ser el incremento en la pérdida urinaria de magnesio, la cual deriva de la excreción incrementada de glucosa que acompaña a la diabetes mal controlada. En algunos estudios se demostró que la reducción del magnesio incrementa la resistencia a la insulina y que podría afectar de manera adversa el control de la glucosa sanguínea en la diabetes (70). Un estudio reportó que los suplementos dietarios de magnesio (390 mg/día de magnesio elemental por cuatro semanas) mejoraron la tolerancia a la glucosa en individuos de la tercera edad (71). Otro estudio de menor tamaño en nueve pacientes con diabetes tipo 2 reporto que el magnesio suplementario (300 mg/día por 30 días), en forma líquida, como solución salina con magnesio mejoró los niveles de insulina en ayunas pero no tuvo efecto en los niveles de glucosa en ayunas (72). Aun así, un meta-análisis reciente de nueve ensayos aleatorizados controlados, doble ciegos, concluyó que la suplementación oral con magnesio puede bajar los niveles de glucosa en el plasma en ayunas en individuos con diabetes (73). Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 63 individuos con diabetes tipo 2 e hipomagnesemia encontró que aquellos que tomaban una solución oral de cloruro de magnesio (638 mg/día de magnesio elemental) por 16 semanas tuvieron una mejora en las medidas de la sensibilidad a la insulina y el control glucémico en comparación con aquellos que tomaban el placebo (74). Estudios bien controlados a grande escala son necesarios para determinar si la suplementación con magnesio tiene algún beneficio terapéutico a largo plazo en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, el corregir las deficiencias de magnesio existentes puede mejorar el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina en los individuos con diabetes.

Migrañas

Los individuos que padecen de migrañas recurrentes tienen niveles más bajos de magnesio intracelular (demostrado tanto en los glóbulos rojos como en los glóbulos blancos) que los individuos que no experimentan migrañas (75). Adicionalmente, se ha encontrado que la incidencia de deficiencia de magnesio ionizado es más alta en mujeres con migrañas menstruales en comparación con mujeres que no experimentan migrañas durante la menstruación (76). Se ha demostrado que la suplementación oral con magnesio incrementa los niveles intracelulares de magnesio en los individuos con migrañas, llevando a la hipótesis de que la suplementación con magnesio podría ser útil en la disminución de la frecuencia y la severidad de los dolores de cabeza tipo migraña. Dos ensayos tempranos controlados con placebo mostraron disminuciones modestas en la frecuencia de los dolores de cabeza tipo migraña después de la suplementación con 600 mg/día de magnesio (75, 77). Otro ensayo controlado con placebo en 86 niños con migrañas frecuentes encontró que el óxido de magnesio vía oral (9 mg/kg de peso corporal/día) redujo la frecuencia de dolores de cabeza durante la intervención de 16 semanas (78). Sin embargo, no hubo reducción en la frecuencia de los dolores de cabeza tipo migraña con 485 mg/día de magnesio en otro estudio controlado con placebo conducido en 69 adultos que sufrían de ataques de migraña (79). La eficiencia de la absorción de magnesio varia con el tipo de complejo de magnesio oral, y esto podría explicar los resultados contradictorios. Aunque no se registraron efectos adversos serios durante estos ensayos sobre los dolores de cabeza tipo migraña, cerca del 19% al 40% de los individuos que recibieron los suplementos de magnesio han reportado diarrea e irritación gástrica (del estómago).

La eficacia de las infusiones de magnesio fue también investigada en un ensayo cruzado, aleatorio, simple ciego, controlado con placebo de 30 pacientes con migrañas (80). La administración de 1 gramo de sulfato de magnesio intravenoso (IV) finalizo los ataques, abolió los síntomas asociados, y previno la recurrencia dentro de las primeras 24 horas en casi 90% de los sujetos. Mientras que este resultado prometedor fue confirmado en otro ensayo (81), dos estudios aleatorios controlados con placebo encontraron que el sulfato de magnesio fue menos efectivo que otras moléculas en el (p.ej. metoclopramida) tratamiento de las migrañas (82, 83). El meta-análisis más reciente de cinco ensayos controlados, aleatorios, dobles ciegos no reporto algún efecto beneficioso del magnesio IV para la migraña en adultos (84). Sin embargo, el efecto del magnesio debe ser examinado en estudios de mayor tamaño dirigidos principalmente a personas que padezcan de migraña con hipomagnesemia (85).

Asma

La ocurrencia de hipomagnesemia puede ser mayor en pacientes con asma que en individuos sin asma (86). Varios ensayos clínicos han examinado el efecto de infusiones de magnesio intravenoso (IV) en ataques asmáticos agudos. Un ensayo doble ciego, controlado con placebo en 38 adultos con asma aguda, que no respondieron al tratamiento inicial en la sala de emergencias, descubrió una mejora en la función pulmonar y una disminución de la probabilidad de hospitalización cuando se infundió sulfato de magnesio IV en comparación al placebo (87). Sin embargo, otro estudio doble ciego, controlado con placebo en 48 adultos reportó que la infusión IV de sulfato de magnesio no mejoró la función pulmonar en los pacientes que experimentaron un ataque agudo de asma (88). Una revisión sistemática de siete ensayos aleatorios controlados (cinco adultos y dos pediátricos) concluyó que el sulfato de magnesio IV era beneficioso en pacientes con asma severa y aguda (89). Además, un meta-análisis de cinco ensayos aleatorizados, controlados con placebo, que involucraron a 182 niños con asma severa, encontró que la infusión IV de sulfato de magnesio se asoció con una reducción del 71% en la necesidad de hospitalización (90). En el meta-análisis más reciente de 16 ensayos controlados aleatorios (11 adultos y 5 pediátricos), el tratamiento con sulfato de magnesio IV se asoció con un mejoramiento significativo de la función respiratoria en tanto adultos como en niños con asma aguda tratados con antagonistas-β2 y esteroides sistémicos (91). En la actualidad, evidencia disponible indica que la infusión IV de magnesio es un tratamiento efectivo para el asma severa y aguda; no obstante, se sabe que la suplementación con magnesio oral no tiene valor en el manejo del asma crónica (92-94). La inhalación de magnesio nebulizado para el tratamiento del asma requiere de mayor investigación. Un meta-análisis de ocho ensayos controlados aleatorios en adultos asmáticos mostro que la inhalación de magnesio nebulizado tuvo beneficios con respecto al mejoramiento de la función pulmonar y la disminución de ingresos al hospital (91). Sin embargo, una revisión sistemática de 16 ensayos controlados aleatorios, que incluyeron adultos, niños, o ambos, encontró poca evidencia de que el sulfato de magnesio inhalado, junto con un antagonista-β2, mejorara la función pulmonaria en pacientes con asma aguda (95).

Fuentes

Fuentes alimenticias

Una gran encuesta nacional en los EE.UU. indicó que la ingesta de magnesio promedio para hombres es alrededor de 350 mg/día y la ingesta  promedio para mujeres es de alrededor de 260 mg/día — significativamente por debajo de la actual Ingesta Diaria Recomendada (IDR). Las ingestas de magnesio eran incluso más bajas en hombres y mujeres por sobre los 50 años de edad (8). Tales hallazgos sugieren que la deficiencia marginal de magnesio puede ser relativamente común en los EE.UU.

Ya que el magnesio es parte de la clorofila, el pigmento verde en las plantas, los vegetales de hojas verdes son ricos en magnesio. Los granos sin refinar (granos enteros) y las nueces también tienen un alto contenido de magnesio. Las carnes y la leche tienen un contenido de magnesio intermedio, mientras que los alimentos refinados por lo general presentan el contenido de magnesio más bajo. El agua es una fuente de ingesta variable; el agua más dura usualmente tiene concentraciones más altas de sales de magnesio (2). Algunos alimentos que son relativamente ricos en magnesio están listados en la Tabla 2, junto a su contenido de magnesio en miligramos (mg). Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.

Alimento Porción Magnesio (mg)
Cereal de salvado (all bran) ½ taza 112
Cereal, salvado de avena ½ taza seca 96
Arroz morena, grano medio, cocida 1 taza 86
Pescado, verdel, cocido 3 onzas 82
Espinaca, congelada, picada, cocida ½ taza 78
Almendras 1 onza (23 almendras) 77
Acelgas, picadas, cocidas ½ taza 75
Habas, grandes, semillas inmaduras, cocidas ½ taza 63
Cereal, trigo molido 2 bizcochos 61
Cacahuates 1 onza 48
Melaza 1 cucharada 48
Avellanas 1 onza (21 avellanas) 46
Ocra, congelada, cocida ½ taza 37
Leche, 1% grasa 8 onzas fluidas 34
Plátano 1 mediana 32

Suplementos

Los suplementos de magnesio están disponibles como óxido de magnesio, gluconato de magnesio, cloruro de magnesio, y sales de citrato de magnesio, así como en una serie de aminoácidos quelados, incluyendo el aspartato de magnesio. El hidróxido de magnesio se utiliza como ingrediente en varios antiácidos (96).

Seguridad

Toxicidad

Aún no se han identificado efectos adversos a causa del magnesio presente de manera natural en los alimentos. Sin embargo, se han observado efectos adversos a causa del exceso de magnesio con las ingestas de variadas sales de magnesio (es decir, magnesio suplementario) (6). El síntoma inicial de la suplementación de magnesio en exceso es la diarrea — un reconocido efecto secundario del magnesio que se utiliza terapéuticamente como laxante. Los individuos con deterioro de la función renal se encuentran en un riesgo más alto de efectos adversos de la suplementación con magnesio, y los síntomas de la toxicidad por magnesio han aparecido en personas con función renal deteriorada que consumían dosis moderadas de laxantes o antiácidos con magnesio. Niveles elevados de magnesio del suero (hipermagnesemia) pueden resultar en una baja de la presión sanguínea (hipotensión). Algunos de los efectos tardíos de la toxicidad por magnesio, como el letargo, la confusión, los trastornos en el ritmo cardíaco normal, y el deterioro de la función renal, se relacionan con la hipotensión severa. A medida que la hipermagnesemia progresa, puede producirse debilidad muscular y dificultad para respirar. La hipermagnesemia severa puede derivar en arresto cardíaco (2, 3). La Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina (JNA) estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el magnesio en 350 mg/día (Tabla 3). Este NM representa el nivel más alto de ingesta de magnesio suplementario diario que probablemente no representa un riesgo de diarrea o trastornos gastrointestinales en casi todos los individuos. La JNA advierte que los individuos con deterioro renal se encuentran en un riesgo más alto de efectos adversos a causa de la ingesta en exceso de magnesio suplementario. Sin embargo, la JNA también destaca que hay algunas condiciones que pueden justificar dosis más altas de magnesio bajo supervisión médica (2).

Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Magnesio Suplementario
Grupo Etario NM (mg/día)
Infantes 0-12 meses Imposible de establecer*
Niños 1-3 años 65 
Niños 4-8 años   110 
Niños 9-13 años   350 
Adolescentes 14-18 años 350 
Adultos 19 años y más 350 
*La fuente de ingesta debiese provenir sólo de alimentos y fórmula.

Interacción con drogas/fármacos

El magnesio interfiere con la absorción de la digoxina (un medicamento para el corazón), la nitrofurantoina (un antibiótico), y con ciertas drogas contra la malaria, lo que podría potencialmente reducir le eficacia del medicamento. Los bifosfonatos (p. ej., alendronato y etidronato), los cuales son drogas utilizadas para tratar la osteoporosis, y el magnesio deben ser tomadas con dos horas de separación para que la absorción de los bifosfonatos no se inhiba. También se ha encontrado que el magnesio reduce la eficacia de la clorpromazina (un tranquilizante), la penicilamina, los anticoagulantes orales, y de los antibióticos de las familias de las quinilonas y tetraciclinas. Debido a que el magnesio intravenoso ha incrementado los efectos de ciertos medicamentos relajantes musculares usados durante la anestesia, se le aconseja informar al personal médico si usted se encuentra tomando suplementos de magnesio, laxantes o antiácidos, previo a procedimientos quirúrgicos. Si se toman dosis elevadas de furosemida (lasix) y de algunos diuréticos tiazídicos (p. ej., hidroclorotiazida) por periodos de tiempo extendidos, podrían resultar en una reducción del magnesio (96, 97). Por otra parte, el uso a largo plazo (tres meses o más) de inhibidores de la bomba de protones (drogas usadas para reducir la cantidad de ácido estomacal) puede incrementar el riesgo de hipomagnesemia (98, 99). Muchos otros medicamentos pueden también resultar en una pérdida renal de magnesio (3).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

El Instituto Linus Pauling respalda la IDR más reciente para la ingesta de magnesio (400-420 mg/día para hombres y 310-320 mg/día para mujeres). Al seguir la recomendación del Instituto Linus Pauling de consumir un suplemento multivitamínico/mineral a diario, asegurará un ingesta de al menos 100 mg de magnesio al día. Pocos suplementos multivitamínicos/minerales contienen más de 100 mg de magnesio debido a su masa. Ya que el magnesio es abundante en los alimentos, consumir una dieta variada que aporte vegetales verdes, granos enteros y nueces diariamente ayudará a satisfacer el resto del requerimiento de magnesio de un individuo.

Adultos mayores (>50 años)

Los adultos mayores son menos propensos que los adultos jóvenes a consumir el magnesio suficiente como para satisfacer sus necesidades, y por lo tanto deben preocuparse de comer alimentos ricos en magnesio además de consumir a diario un suplemento multivitamínico/mineral. Debido a que los adultos mayores son más propensos a tener una función renal deteriorada, deben evitar consumir más de 350 mg/día de magnesio suplementario sin una consulta médica (véase Seguridad).


Autores y Críticos

Escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Abril de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Agosto de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Agosto de 2007 por:
Robert K. Rude, M.D.
Profesor, Departamento de Medicina
Keck School of Medicine of the University of Southern California

Actualizado en Octubre de 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Mayo de 2014 por:
Stella L. Volpe, Ph.D., R.D., L.D.N., F.A.C.S.M.
Profesor y Catedrático
Departamento de Ciencias de la Nutrición
Universidad de Drexel

Traducido al Español en 2015 por:
Silvia Vazquez Lima
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


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Manganeso

English

El manganeso es un elemento mineral que es nutricionalmente esencial y a la vez potencialmente tóxico. La derivación de su nombre de la palabra griega para magia sigue siendo apropiada, ya que los científicos aún siguen trabajando para comprender los diversos efectos de la deficiencia y de la toxicidad del manganeso en los seres vivos (1).

Función

El manganeso juega un papel importante en una serie de procesos fisiológicos, como constituyente de múltiples enzimas y como activador de otras (2).

Función antioxidante

La superóxido dismutasa de manganeso (MnSOD) es la principal enzima antioxidante en la mitocondria. Debido a que la mitocondria consume cerca del 90% del oxígeno usado en las células, son especialmente vulnerables al estrés oxidativo. El radical superóxido es una de las especies reactivas del oxígeno producidas en la mitocondria durante la síntesis de ATP. La MnSOD cataliza la conversión de los radicales superóxido en peróxido de hidrógeno, el que puede ser reducido en agua por otras enzimas antioxidantes (3).

Metabolismo

Una serie de enzimas activadas por manganeso desempeñan labores importantes en el metabolismo de los carbohidratos, aminoácidos, y colesterol (4). La piruvato carboxilasa, una enzima con manganeso, y la fosfoenolpiruvato carbokinasa (FEPCK), una enzima activada por manganeso, son fundamentales en la gluconeogénesis — la producción de glucosa a partir de precursores que no son carbohidratos. La arginasa, otra enzima con manganeso, es necesaria para el ciclo de la úrea en el hígado, un proceso que detoxifica el amoniaco generado durante el metabolismo de los aminoácidos (3). En el cerebro, la enzima activada por manganeso, glutamina sintetasa, convierte al aminoácido glutamato en glutamina. El glutamato es un transmisor excitotóxico y un precursor del ácido γ-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibitorio (5,6).

Desarrollo óseo

La deficiencia de manganeso provoca un desarrollo anormal del esqueleto en una serie de especies animales. El manganeso es el cofactor preferido de las enzimas denominadas glicosiltransferasas; estas enzimas son necesarias para la síntesis de los proteoglicanos necesarios para la formación de cartílago y huesos sanos (7).

Curación de heridas

La curación de heridas es un proceso complejo que requiere de un incremento en la producción de colágeno. El manganeso es necesario para la activación de la prolidasa, una enzima cuya función es la de aportar el aminoácido prolina para la formación de colágeno en las células epiteliales humanas (8). Un trastorno genético conocido como deficiencia de prolidasa resulta entre otros problemas, en la curación anormal de las heridas, y se caracteriza por un metabolismo anormal del manganeso (7). La síntesis de glicosaminoglicanos, la que necesita de glicosiltransferasas activadas por manganeso, puede también jugar un papel importante en la curación de heridas (9).

Interacción con nutrientes

Hierro

Aunque los mecanismos específicos para la absorción y el transporte del manganeso no han sido determinados, cierta evidencia sugiere que el hierro y el manganeso pueden compartir vías de absorción y transporte comunes (10). La absorción de manganeso desde una comida disminuye si el contenido de hierro de la comida aumenta (7). La suplementación con hierro (60 mg/día por cuatro meses) se asoció con niveles disminuidos de manganeso en la sangre y con una menor actividad de la MnSOD en glóbulos blancos, indicando una reducción en el estado nutricional del manganeso (11). Además, el estado nutricional del hierro en los individuos puede alterar la biodisponibilidad del manganeso. La absorción intestinal de manganeso se incrementa durante la deficiencia de hierro, y el incremento en los depósitos de hierro (niveles de ferritina) se asocia con una absorción disminuida del manganeso (12). Los hombres por lo general absorben menos manganeso que las mujeres; esto puede estar relacionado al hecho de que generalmente los hombres poseen depósitos de hierro más altos (13). Más aún, se ha demostrado que la deficiencia de hierro incrementa el riesgo de acumulación de manganeso en el cerebro (14).

Magnesio

El magnesio suplementario (200 mg/día) ha demostrado disminuir levemente la biodisponibilidad del manganeso en adultos sanos, ya sea disminuyendo su absorción o incrementando su excreción (15).

Calcio

En un grupo de estudios, el calcio suplementario (500 mg/día) disminuyó levemente la biodisponibilidad del manganeso en adultos sanos. La leche como fuente de calcio tiene un efecto menor, mientras que el carbonato de calcio y el fosfato de calcio tienen un mayor efecto (15). Varios otros estudios han encontrado efectos mínimos de la suplementación con calcio sobre el metabolismo del manganeso (16).

Deficiencia

La deficiencia de manganeso ha sido observada en una serie de especies animales. Los signos de la deficiencia de manganeso incluyen retraso del crecimiento, deterioro de la función reproductiva, trastornos esqueletales, tolerancia a la glucosa deteriorada, y alteración del metabolismo de lípidos y carbohidratos. En seres humanos, la demostración del síndrome de deficiencia de manganeso es menos evidente (2, 7). Un niño bajo nutrición parenteral total (NPT) a largo plazo sin manganeso sufrió de desmineralización ósea y retraso del crecimiento, los que fueron corregidos por la suplementación con manganeso (17). Los hombres jóvenes que fueron alimentados con una dieta baja en manganeso presentaron niveles disminuidos de colesterol plasmático y una erupción cutánea transitoria (18). Los niveles sanguíneos de calcio, fósforo, y fosfatasa alcalina también se elevaron, lo que podría indicar un incremento de la remodelación ósea como una consecuencia del insuficiente manganeso en la dieta. Las mujeres jóvenes alimentados con una dieta pobre en manganeso presentaron una tolerancia anormal moderada a la glucosa en respuesta a la infusión intravenosa (IV) de glucosa (16). Por lo general, la deficiencia de manganeso no es común, y existe más preocupación por la toxicidad relacionada a la sobreexposición a manganeso (véase Seguridad).

La Ingesta Adecuada (IA)

Ya que no hay suficiente información acerca los requerimientos de manganeso como para establecer una Ingesta Diaria Recomendada (IDR), la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina estableció un nivel de ingesta adecuada (IA). Como no se ha documentado una deficiencia de manganeso evidente con el consumo de dietas naturales, la JNA basó la IA en las ingestas dietéticas de manganeso promedio, determinadas por el Estudio de Dieta Total — una encuesta anual sobre el contenido mineral de las dietas Americanas representativas (4). Los valores IA para el manganeso se muestran en miligramos (mg)/día en la tabla a continuación según edad y género. Los requerimientos de manganeso aumentan en el embarazo y la lactancia (4).

La Ingesta Adecuada (IA) para Manganeso
Etapa de la Vida  Edad  Hombres
(mg/día) 
Mujeres
(mg/día) 
Infantes  0-6 meses 0.003 0.003
Infantes  7-12 meses   0.6  0.6
Niños  1-3 años  1.2 1.2
Niños 4-8 años  1.5 1.5
Niños  9-13 años  1.9 1.6
Adolescentes  14-18 años  2.2 1.6
Adultos  19 años y más 2.3 1.8
Embarazo  Todas las edades  2.0
Período de lactancia Todas las edades  2.6

Prevención de Enfermedades

Los niveles bajos de manganeso dietético o los niveles bajos de manganeso en la sangre o los tejidos se han asociado con varias enfermedades crónicas. Aunque actualmente se piensa que la insuficiencia de manganeso no es la causa de las enfermedades presentadas a continuación, puede ser necesaria más investigación para determinar si un estado nutricional de manganeso bajo el óptimo contribuye a los procesos de ciertas enfermedades.

Osteoporosis

Se ha encontrado que las mujeres con osteoporosis presentan niveles disminuidos de manganeso en el suero o en el plasma, y también un aumento de la respuesta plasmática frente a una dosis oral de manganeso (19, 20), sugiriendo que podrían tener un estado de manganeso más bajo que las mujeres sin osteoporosis. Aún así, un estudio más reciente en mujeres postmenopáusicas con y sin osteoporosis no encontró ninguna diferencia en los niveles plasmáticos de manganeso (21). Un estudio en mujeres postmenopáusicas sanas encontró que un suplemento con manganeso (5 mg/día), cobre (2.5 mg/día), y zinc (15 mg/día) en combinación con un suplemento de calcio (1,000 mg/día), era más efectivo que el suplemento de calcio por si solo en la prevención de la pérdida de hueso espinal, durante un periodo de dos años (22). Sin embargo, la presencia de otros elementos traza en los suplementos hace imposible el determinar si la suplementación con manganeso era o no un agente beneficioso en la mantención de la densidad mineral ósea.

Diabetes mellitus

La deficiencia de manganeso provoca una intolerancia a la glucosa similar a la de la diabetes mellitus en algunas especies animales, pero los estudios que examinaron el estado del manganeso en seres humanos diabéticos han generado resultados contradictorios. En un estudio, los niveles de manganeso en el total de la sangre, no difirieron significativamente entre los 57 diabéticos y los 28 controles no diabéticos (23). No obstante, la excreción de manganeso urinario tendió a ser levemente más alta en 185 diabéticos comparados con 185 controles no diabéticos (24). Un estudio de caso y control de 250 individuos diabéticos y no diabéticos, encontró que los individuos diabéticos tipo 2 tenían niveles de manganeso plasmático más altos que los no diabéticos (25). Sin embargo, un estudio más reciente en 257 diabéticos tipo 2 y 166 controles no diabéticos, encontró niveles sanguíneos más bajos de manganeso en los pacientes diabéticos (26). Adicionalmente, un estudio del estado de manganeso funcional encontró que la actividad de la MnSOD, una enzima antioxidante, era más baja en los glóbulos blancos de los diabéticos que en los no diabéticos (27). En diabéticos y controles no diabéticos, ni 15 mg ni 30 mg de manganeso oral mejoraron la tolerancia a la glucosa, cuando se administraron al mismo tiempo que un examen de glucosa oral (28). Aunque el manganeso parece jugar un papel en el metabolismo de la glucosa, hay poca evidencia de que la suplementación con manganeso mejore la tolerancia a la glucosa en los individuos diabéticos y no diabéticos.

Epilepsia (trastornos convulsivos)

Las ratas deficientes de manganeso son más susceptibles a las convulsiones que las ratas con manganeso suficiente, y las ratas que son genéticamente propensas a la epilepsia tienen niveles más bajos de manganeso en la sangre y en el cerebro. Se dice que ciertos subgrupos de humanos con epilepsia tienen niveles más bajos de manganeso en la sangre total que los controles no epilépticos. Un estudio encontró que los niveles de manganeso sanguíneo de los individuos con epilepsia de origen desconocido eran más bajos que en los individuos con epilepsia inducida por trauma (e.g., herida en la cabeza) o por enfermedad, sugiriendo una posible relación genética entre la epilepsia y el metabolismo anormal del manganeso. Mientras que la deficiencia de manganeso no parece ser una causa de epilepsia en seres humanos, la relación entre el metabolismo del manganeso y la epilepsia amerita mayor investigación (7, 29).

Fuentes

Fuentes alimenticias

En los EE.UU., se estima que las ingestas de magnesio dietético promedio oscilan entre 2.1-2.3 mg/día para hombres y entre 1.6-1.8 mg/día para mujeres. Las personas que consumen dietas vegetarianas y dietas de tipo occidental tienen ingestas de manganeso de hasta 10.9 mg/día (4). Las fuentes ricas en manganeso incluyen los granos enteros, las nueces, los vegetales con hojas y los tés. Los alimentos ricos en ácido fítico, como los frijoles, semillas, nueces, granos enteros, y los productos de soya, o los alimentos altos en ácido oxálico como el repollo, la espinaca, y los camotes, pueden inhibir levemente la absorción de manganeso. Aunque los tés son ricas fuentes de manganeso, los taninos presentes en el té pueden reducir moderadamente la absorción de manganeso (15). Se ha encontrado que la ingesta de otros minerales que incluyen al hierro, al calcio y al fósforo, limita la retención de manganeso (4). El contenido de manganeso de algunos alimentos ricos en manganeso se muestra en miligramos en la tabla siguiente. Para más información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA (30).

Alimento Porción Manganeso (mg)
Piña, cruda ½ taza, en trozos 0.77
Jugo de piña ½ taza (4 fl. oz.) 0.63
Pacanas 1 onza (19 mitades) 1.28
Almendras 1 onza (23 almendras enteras) 0.65
Maní 1 onza 0.55
Avena instantánea (preparada con agua) 1 paquete 0.99
Cereal de salvado con pasas 1 taza 0.78-3.02
Arroz integral, cocido ½ taza 1.07
Pan de trigo entero 1 rebanada 0.60
Frijoles pinto, cocidos ½ taza 0.39
Habas, cocidas ½ taza 0.49
Frijoles blancos, cocidos ½ taza 0.48
Espinaca, cocida ½ taza 0.84
Camote, cocido ½ taza, molido 0.44
Té (verde) 1 taza (8 onzas) 0.41-1.58
Té (negro) 1 taza (8 onzas) 0.18-0.77

Leche materna y fórmulas infantiles

Los infantes se encuentran expuestos a cantidades variables de manganeso dependiendo de su fuente de nutrición. Las concentraciones de manganeso en la leche materna, en la fórmula en base a leche de vaca, y en la fórmula en base a leche de soya varían entre 3 y 10 μg/litro, 30-50 μg/litro, y 200-300 μg/litro, respectivamente. Sin embargo, la biodisponibilidad del manganeso desde la leche materna es más alto que desde las fórmulas infantiles, y no se han reportado deficiencias de manganeso en los infantes amamantados ni toxicidad en los infantes alimentados con fórmula (31).

Agua

Las concentraciones de manganeso en el agua potable van desde 1 a 100 microgramos (μg)/litro, pero la mayoría de las fuentes contienen menos de 10 μg/litro (32). La Agencia de Protección Ambiental (APA) de los EE.UU. recomienda 0.05 mg (50 μg)/litro como la máxima concentración de manganeso permitida en el agua potable (33).

Suplementos

El manganeso lo encontramos en suplementos en varias formas diferentes, incluyendo gluconato de manganeso, sulfato de manganeso, ascorbato de manganeso, y quelatos aminoacídicos de manganeso. El manganeso se encuentra disponible como suplemento independiente o en productos combinados (34). Se pueden encontrar niveles relativamente altos de ascorbato de manganeso en los productos de salud de los huesos y articulaciones que contienen sulfato de condroitina y clorhidrato de glucosamina (véase Seguridad).

Seguridad

Toxicidad

Manganeso inhalado

La toxicidad por manganeso puede causar múltiples problemas neurológicos y es un reconocido peligro sanitario para las personas que inhalan polvo de manganeso, como soldadores y fundidores (1, 4). A diferencia del manganeso ingerido, el manganeso inhalado es transportado directamente al cerebro antes de que pueda ser metabolizado en el hígado (35). Los síntomas de la toxicidad por manganeso por lo general aparecen lentamente en un periodo de meses y hasta años. En su peor forma, la toxicidad por manganeso puede derivar en un trastorno neurológico permanente con síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson, incluyendo temblores, dificultad para caminar, y espasmos de los músculos faciales. Este síndrome, con frecuencia denominado manganismo, algunas veces se ve precedido por síntomas psiquiátricos como irritabilidad, agresividad, e incluso alucinaciones (36, 37). Además, la inhalación ambiental o laboral de manganeso puede causar una respuesta inflamatoria en los pulmones (38). Los síntomas clínicos de los efectos en el pulmón incluyen tos, bronquitis aguda, y disminución de la función pulmonar (39).

Tricarbonil Metilciclopentadienil Manganeso (MMT)

El MMT es un compuesto con manganeso utilizado en la gasolina como un aditivo antidetonante. Aunque en Canadá se ha utilizado con este propósito por más de 20 años, la incertidumbre respecto a los efectos adversos en la salud por la inhalación de los gases emitidos, impidió a los EE.UU. aprobar su uso en la gasolina sin plomo. En 1995, un fallo de la corte de los EE.UU. permitió que el MMT estuviera disponible para uso generalizado en la gasolina sin plomo (35). Un estudio en Montreal, donde el MMT había sido usado por más de 10 años, encontró que los niveles de manganeso en el aire eran similares a aquellos en las áreas donde no utilizaba MMT (40). Un estudio Canadiense más reciente encontró concentraciones más altas de manganeso respirable en un área urbana versus una rural, pero las concentraciones promedio en ambas áreas estaban por debajo del nivel seguro establecido por la APA de los EE.UU. (41). Sin embargo, el impacto de la exposición a largo plazo a bajos niveles de productos de combustión de MMT aún no ha sido evaluado exhaustivamente y requerirá de estudios adicionales (42).

Manganeso ingerido

Evidencia limitada sugiere que las ingesta elevadas manganeso desde el agua potable puede estar asociada con síntomas neurológicos similares a los de la enfermedad de Parkinson. Varios síntomas neurológicos fueron reportados en 25 personas que bebieron por un periodo de dos a tres meses, el agua contaminada con manganeso, y probablemente, con otros de los contaminantes provenientes de pilas secas (43). Se encontró que los niveles de manganeso en el agua eran de 14 mg/litro después de dos meses del inicio de los síntomas, niveles que ya pudieron haber estado disminuyendo (1). Un estudio de adultos mayores en Grecia encontró una alta prevalencia de síntomas neurológicos en los expuestos a niveles de manganeso en el agua de 1.8-2.3 mg/litro (44), mientras que un estudio en Alemania no encontró evidencia de un incremento en los síntomas neurológicos en las personas que bebieron agua con niveles de manganeso entre 0.3-2.2 mg/litro, en comparación con las que bebieron agua que contenía menos de 0.05 mg/litro (45). El manganeso en el agua potable puede ser más biodisponible que el manganeso en los alimentos. No obstante, ninguno de los estudios midió el manganeso dietético, por lo que la ingesta total de manganeso en estos casos es desconocida. En los EE.UU., la APA recomienda 0.05 mg/litro como la concentración máxima de manganeso disponible en el agua potable (33).

Además, estudios más recientes han demostrado que los niños expuestos a niveles elevados de manganeso a través del agua potable experimentaron déficit cognitivos y conductuales (46). Por ejemplo, un estudio de corte transversal en 142 niños de 10 años que fueron expuestos a concentraciones promedio de manganeso en el agua de 0.8 mg/litro, encontró que los niños expuestos a niveles más altos de manganeso tenían puntajes significativamente más bajos en tres pruebas de capacidad intelectual (47). Otro estudio asoció los niveles elevados de manganeso en el agua corriente con los trastornos de conducta hiperactiva en niños (48). Estos y otros reportes recientes han aumentado la preocupación sobre los efectos neuroconductuales de la exposición a manganeso en niños (46).

Un solo caso de toxicidad por manganeso fue reportado en una persona que tomó grandes cantidades de suplementos minerales durante años (49), mientras que se reportó otro caso como resultado de una persona que consumía un suplemento herbal Chino (36). La toxicidad por manganeso provocada sólo por alimentos no ha sido reportada en seres humanos, aunque ciertas dietas vegetarianas podrían aportar hasta 20 mg/día de manganeso (4, 32).

Manganeso intravenoso

Se ha observado neurotoxicidad por manganeso en individuos que recibían nutrición parenteral total, tanto como resultado de un exceso de manganeso en la solución o como un contaminante incidental (50). Los neonatos son especialmente vulnerables a la neurotoxicidad asociada al manganeso (51). Los infantes que reciben NPT con manganeso pueden estar expuestos a concentraciones de manganeso 100 veces más altas que los infantes amamantados (31). Debido a su potencial toxicidad, algunos argumentan en contra de incluir al manganeso en la nutrición parenteral (52).

Individuos con mayor susceptibilidad a la toxicidad por manganeso

  • Enfermedad hepática crónica: El manganeso se elimina del cuerpo principalmente en la bilis. Así, un deterioro de la función hepática puede llevar a una disminución de la excreción de manganeso. La acumulación de manganeso en individuos con cirrosis o falla hepática puede contribuir a problemas neurológicos y a síntomas parecidos a los de la enfermedad de Parkinson (1, 34).
  • Recién nacidos: Los recién nacidos pueden ser más susceptibles a la toxicidad por manganeso debido a una mayor expresión de receptores para la proteína transportadora de manganeso (transferrina) en las células nerviosas en desarrollo y a la inmadurez del sistema de eliminación de bilis del hígado (4).
  • Niños: En comparación a los adultos, los infantes y niños tienen una absorción intestinal de manganeso más alta, así como una excreción biliar de manganeso más baja (46). Por lo tanto, los niños son especialmente susceptibles a cualquier efecto neurotóxico negativo del manganeso. De hecho, varios estudios recientes en niños en edad escolar reportaron efectos deletéreos cognitivos y conductuales posterior a la exposición excesiva a manganeso (47, 48, 53).
  • Poblaciones deficientes de hierro: Se ha demostrado que la deficiencia de hierro incrementa el riesgo de acumulación de manganeso en el cerebro (14).

Debido a las graves consecuencias de la neurotoxicidad por manganeso, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) muy conservador para el manganeso; los NMs se muestran en la tabla a continuación según edad (4).

Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Manganeso
Grupo Etario NM (mg/día)
Infantes 0-12 meses Imposible de determinar*
Niños 1-3 años 2
Niños 4-8 años 3
Niños 9-13 años 6
Adolescentes 14-18 años 9
Adultos 19 años y más 11
*La fuente de la ingesta debiera provenir sólo de alimentos y fórmula.

Interacción con drogas

Los antiácidos y los laxantes con magnesio, y el medicamento antibiótico tetraciclina, pueden disminuir la absorción de manganeso si se consumen junto con alimentos o suplementos que contengan manganeso (34).

Niveles elevados de manganeso en suplementos comerciales para la salud ósea/articular

Dos estudios han encontrado que los suplementos que contienen una combinación de clorhidrato de glucosamina, sulfato de condroitina, y ascorbato de manganeso, son beneficiosos en el alivio del dolor provocado por la osteoartritis leve o moderada de rodilla, cuando se comparó con un placebo (54, 55). En un estudio, la dosis de manganeso elemental aportado por los suplementos fue de 30 mg/día por ocho semanas (55) y de 40 mg/día por seis meses en el otro (54). Durante ninguno de los estudios se reportaron efectos adversos, y los niveles de manganeso en la sangre no fueron medidos. Ninguno de los estudios comparó el tratamiento con ascorbato de manganeso con un tratamiento que contuviera clorhidrato de glucosamina y sulfato de condroitina sin ascorbato de manganeso, por lo que es imposible determinar si el suplemento hubiera provocado el mismo beneficio sin las dosis elevadas de manganeso.

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La ingesta adecuada (IA) para el manganeso (2.3 mg/día para hombres adultos y 1.8 mg/día para mujeres adultas) parece ser suficiente como para prevenir una deficiencia en la mayoría de los individuos. La ingesta diaria de manganeso con la mayor probabilidad de promover una salud óptima es desconocida. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de consumir un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% de los valores diarios (VD) de la mayoría de los nutrientes, generalmente aportará 2 mg/día de manganeso en adición al de los alimentos. Debido a la potencial toxicidad y a la falta de información respecto a sus beneficios, no se recomienda la suplementación con manganeso más allá del 100% del VD (2 mg/día). Actualmente no hay evidencia de que una dieta en base a vegetales ricos en manganeso provoque toxicidad por manganeso.

Adultos mayores (>50 años)

Se desconoce si el requerimiento de manganeso es más alto para adultos mayores. Sin embargo, las enfermedades hepáticas son más comunes en adultos mayores y pueden incrementar el riesgo de toxicidad por manganeso al disminuir la eliminación del manganeso desde el cuerpo (véase Toxicidad). La suplementación con manganeso más allá del 100% del VD (2 mg/día) no se recomienda.


Autores y Críticos

Escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Marzo de 2010 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Marzo de 2010 por:
Michael Aschner, Ph.D.
Jefe del Departamento de Nutrición
Gray E.B. Stahlman Profesor de Neurociencia
Profesor de Pediatría
Profesor de Farmacología
Vanderbilt University Medical Center

Traducido al Español en 2012 por:
Guillermo Sandoval, Facultad de Odontologia, Universidad de Chile;
Revisado y editado en Diciembre 2012 por:
Andrew F.G. Quest, Ph.D. y Lisette Leyton, Ph.D.,
Profesores Titulares del Instituto de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile,
en el marco del proyecto Anillo #ACT1111, grupo NEMESIS.

La traducción de el MIC del Inglés al Español fue asegurado, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Switzerland.

Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


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Molibdeno

English

Resumen

  • El átomo de molibdeno es parte del cofactor de molibdeno en el sitio activo de cuatro enzimas en los seres humanos: sulfito oxidasa, xantina oxidasa, aldehído oxidasa y la amidoxima mitocondrial componente reductor. (Más información)
  • El exceso de consumo de molibdeno causa enfermedades fatales por deficiencia de cobre en animales de pastoreo. Su rumen es el sitio de la generación de sulfuro alto, y la interacción de molibdeno con resultados de sulfuro en la formación de tiomolibdatos. Tetratiomolibdato, un tiomolibdato con cuatro átomos, puede formar complejos con el cobre previniendo su absorción y bloqueando la actividad de enzimas dependiente de cobre. (Más información)
  • En los seres humanos, la terapia tetratiomolibdato ha sido desarrollada para la enfermedad de Wilson, una enfermedad genética en la cual la acumulación de cobre en los tejidos conduce al daño de hígado y cerebro. Recientemente, el uso de tetratiomolibdato ha sido explorado para el tratamiento de cáncer y enfermedades inflamatorias. (Más información)
  • Las mutaciones en el cofactor de molibdeno ruta biocinética conduce a la deficiencia de todas las enzimas dependientes de molibdeno. La deficiencia del cofactor molibdeno Tipo A se debe a las mutaciones en el gen MOCS1, mientras que deficiencia Tipo 2 es causado por la mutaciones en MOCS2. Ambos Tipo A y Tipo B resultan de la deficiencia en la perdida de la actividad de sulfito oxidasa, también observado en la deficiencia de sulfito oxidasa aislada y caracterizada por anormalidades neurológicas graves en los pacientes afectados. (Más información)
  • Se está considerando nuevas opciones de tratamiento para la deficiencia de cofactor de molibdeno. Suplementación de monofosfato pyranopterin cíclico a los pacientes con deficiencia Tipo A puede corregir el desorden metabólico y prevenir el deterioro neurológico. Pacientes con deficiencia Tipo B no carecen de esta molécula y por lo tanto, no pueden beneficiarse de este tratamiento. Sin embargo un estudio recientes mostro que la suplementación con piridoxina es estos pacientes podría aliviar el sufrimiento mediante la supresión de convulsiones. (Más información)
  • El contenido de molibdeno de los alimentos depende en el contenido de molibdeno de los suelos, lo cual puede variar considerablemente. Variación en la incidencia mundial de cáncer de esófago se ha relacionado al contenido de molibdeno en suelos y alimentos. Observaciones similares se han realizado con el fin de identificar los factores asociados con la duración de la esperanza de vida de una población. (Más información)

Molibdeno es un oligoelemento esencial para casi todas las formas de vida. Funciona como un cofactor para una seria de enzimas que catalizan importantes transformaciones químicas en el carbono global, nitrógeno, azufre y los ciclos de azufre (1). Por lo tanto, enzimas molibdeno dependiente no son necesarias para la salud humana, sino para la salud de nuestro ecosistema.

Función

La forma biológica del átomo de molibdeno es una molécula orgánica conocida como el cofactor molibdeno (Moco) presente en el sitio activo de las enzimas que contienen Moco (enzima molibdeno) (2). En seres humanos, molibdeno es conocido por funcionar como un factor de cuatro enzimas:

  • Sulfito oxidasa cataliza la transformación de sulfito a sulfato, una reacción que es necesaria para el metabolismo de los aminoácidos que contiene azufre (metionina y cisteína).
  • Xantina oxidasa cataliza la descomposición de los nucleótidos (precursores de ADN y ARN) para formar ácido úrico, lo que contribuye a la capacidad antioxidante de la plasma de la sangre.
  • Aldehido oxidasa y la xantina oxidase catalizan reacciones de hidroxilacion que implican un numero de moléculas diferentes con estructuras químicas similares. Xantina oxidase y aldehído oxidase también juegan un rol en el metabolismo de drogas y toxinas (3).
  • Amidoxina mitocondrial componente reductor (mARC) fue descrito solo recientemente (4), y su función precisa está bajo investigación. Los estudios iniciales mostraron que mARC forma un sistema enzimáticos de tres componentes con citocromo b5 y NADH citocromo b5 redactase que cataliza la desintoxicación de bases muta génicos N-hidoxilados (5).

De estas enzimas, sulfito oxidasa se conoce ser crucial para la salud de los seres humanos. Xantinuria hereditario, caracterizado por la deficiencia en xantina oxidase (Tipo 1) o por la deficiencia tanto en la xantina oxidasa y aldehído oxidasa (Tipo 2), puede se asintomática (6). Sin embargo, en menos de la mitad de los casos, los individuos afectados presentan una serie de problemas de salud de severa variable (7, 8).

Interacción con nutrientes

Cobre

Un estudio anterior reporto que la ingesta de molibdeno de 500 μg/día y 1,500 μg/día de sorgo aumenta la excreción urinaria de cobre (2). Sin embargo, los resultados más recientes, de un estudio mejor controlado indicaron que una ingesta dietética alta de molibdeno (hasta 1,500 μg/día) no afectó adversamente el estado nutricional en ocho hombres jóvenes sanos (9).

Tetratiomolibdato

El exceso de molibdeno en la dieta se ha encontrado ser el resultado en la deficiencia de cobre en los animales de pastoreo (rumiantes). En el tracto digestivo de los rumiantes, la formación de compuestos que contienen azufre y molibdeno, conocido como timolibdatos, previene la absorción de cobre y puede causar desordenes fatales de dependencia de cobre (10). Tetratiomolibdato (TM) es una molécula que puede formar complejos de alta afinidad con cobre, controlando cobre libre (cobre que no está unido a la ceruloplasmina) e inhibición de chaperones de cobre y enzimas que contienen cobre (11, 12). La habilidad de TM para reducir los niveles de cobre libre es explotara en el tratamiento de la enfermedad de Wilson, un desorden genético caracterizado por acumulación de cobre en los tejidos responsables por la hepatitis y desórdenes neurológicos. Empeoramiento neurológico se ha relacionado a niveles tóxicos de cobre libre en el suero de pacientes neurológicamente presentes. La terapia TM parecer ser capaz de estabilizar el estado neurológico y prevenir el deterioro neurológico en estos pacientes, en comparación a con la opción de tratamiento inicial estándar (13).

Cobre también es requerido como cofactor de enzimas envueltas en la inflamación y angiogénesis, conocidos para acelerar la progresión y metástasis de cáncer. Estudios de depleción de cobre que emplean TM se han iniciado en pacientes con neoplasias avanzadas con el fin de prevenir la progresión de la enfermedad o recaída. Estos ensayos pilotos mostraron un resultado prometedor en personas con cáncer de riñón metastásico (14), cancer colorrectal metastásico (15), y cáncer de mama con alto riesgo de recaída (16). TM fue relativamente bien tolerado y estabilizo la enfermedad o previno la recaída en correlación con el agotamiento de cobre. La eficaz de TM es también investigado en modelos de animales con enfermedades inflamatorias y relacionado a lo inmune (17, 18), y, en este momento, se necesitan estudios clínicos para evaluar si la depleción de cobre puede estabilizar la enfermedad y mejorar la supervivencia en los seres humanos, tal como lo sugiera un estudio de terapia TM con los pacientes con cirrosis biliar (19).

Deficiencia

La deficiencia dietética de molibdeno nunca se ha observada en personas saludables (2).

Deficiencia de molibdeno adquirida

El único casa documentado de deficiencia de molibdeno adquirida ocurrió en pacientes con la enfermedad de Crohn en la nutrición parenteral total a largo plazo (NPT) sin molibdeno añadido a la NPT solución (20). El paciente desarrollo un ritmo cardiaco y respiratorio rápido, dolores de cabeza, y ceguera nocturna, y en la última instancia se convirtió en estado de coma. El paciente fue diagnosticado con defectos en la producción de ácido úrico y metabolismo de aminoácidos de azufre. La condición clínica de pacientes mejoro y la intolerancia de aminoácidos desapareció cuando se suspendió la solución de NPT fue descontinuada y en su lugar fue suplementada con molibdeno en la forma de molibdato de amonio (160 μg/día) (20).

Deficiencia de cofactor de molibdeno heredada

Dado a las funciones de molibdeno solo en la forma de Moco en los seres humanos, cualquier perturbación del metabolismo de Moco puede perturbar la función de todas las enzimas molibdeno. La comprensión actual de la esencialidad de molibdeno en humanos se basa principalmente en los estudios de individuos con trastornos metabólicos congénitos muy raros causados por la deficiencia en Moco. Moco se sintetiza de novo por una vía metabólica de etapas múltiples que implican cuatro genes: MOCS1, MOCS2, MOCS3, and GPHN (Figura 1). Hasta la fecha, más de 60 mutaciones afectan la mayoría de MOCS1 y MOCS2 se han identificado (21).

Figura 1. Biosíntesis del Cofactor de Molibdeno.

La ausencia de un Moco funcional tiene un impacto directo sobre la actividad de las enzimas de molibdeno. Desordenes metabólicos especialmente asociados con la deficiencia de actividad de sulfito oxidasa incluye una acumulación de sulfito, taurina, S-sulfocisteina y tiosulfato (Figura 2). Este perfil metabólico es idéntico a la observada en la deficiencia aislada de sulfito oxidase (ISOD) una condición hereditaria causada por mutaciones en el gene SUOX que codifica para sulfito oxidasa (22). En comparación con ISOD, la deficiencia de moco (MocoD) también afecta la vía de xantina y conduce a la acumulación de hipoxantina y xantina, y baja el ácido úrico en la sangre a niveles indetectables (Figura 3). MocoD y ISOD se han diagnosticado en más de 100 individuos en todo el mundo. Sin embargo la incidencia global de MocoD es probable que sea subestimada como resultado de una falta de diagnósticos o reportes (21, 23, 24). Ambos desordenes derivan de rasgos recesivos, lo que significa que solo las personas que heredan dos copias de genes anormales (uno de cada padre) desarrollan la enfermedad. Los individuos que heredan solo una copia del gen anormal son conocidos como portadores de los rasgos pero no presentan ningún síntoma. ISOD y MocoD pueden diagnosticarse relativamente temprano en el embarazo (10-14 semanas de gestación) mediante ensayos de actividad enzimática utilizando células amnióticas y muestras de vellosidades coriónicas y mediante pruebas genéticas (23, 25).

Figura 2. Metabolismo de Aminoácidos Sulfurados.

Figura 3. Producción de Ácido Úrico via enzimas, xantina oxidasa y aldehído oxidasa.


MocoD e ISOD normalmente ocurren en los primeros días de vida, aunque algunos casos de MocoD con presentaciones tardías se han descrito (26-28). La pérdida de actividad de sulfito oxidasa en ISOD y MocoD conduce a severa disfunción neurológica caracterizada por el atrofio cerebral, retraso mental, convulsiones intratables, y la dislocación de los lentes oculares. En la actualidad, no esta claro si los efectos neurológicos son el resultado de la acumulación de metabolito toxico, como el sulfito, o inadecuada producción de sulfate. Pacientes con ISOD y MocoD también se encontraron con elevada excreción de semialdehido adipico a-amino (a-AASA) (29). Acumulación de a-AASA es la firma metabólica de la deficiencia en a-AASA deshidrogenada observada en pacientes con epilepsia dependiente piridoxida. La deficiencia enzimática en estos individuos provoca aumento en a-AASA y en su forma cíclica piperideina 6 carboxilato (P6C). P6C puede atrapar piridoxal 5 fosfatos (PLP), la forma activa de vitamina B6 (piridoxina), lo que lleva a una deficiencia en PLP, lo cual se corregí con suplemento de piridoxina. Una disminución en PLP también se ha observado en el líquido cefalorraquideo de pacientes ISOD y MocoD (30). No es claro si sulfito es responsable por la acumulación de a-AASA y la deficiencia en PLP en pacientes ISOD y MocoD. Sin embargo la suplementación de piridoxina y ácido fólico en pacientes con MocoD normalizaron con éxito el nivel PLP y abolieron las convulsiones en dos pacientes con mutaciones en MOCS2 (MocoD Tipo B) (31). Aunque los medicamentos anticonvulsivo y las restricciones dietéticas de aminoácidos que contienes sulfuro pueden ser beneficiosos en algunos casos (32), no hay tratamientos opciones para pacientes con mutaciones en MOCS2, GPHN (MocoD Tipo C), o genes SUOX. Suplementos de piridoxina es una nueva opción de ser considerado para aliviar características clínicas especificas en pacientes.

Un tratamiento exitoso usa monofosfato ciclico pyranopterin (CPMP) ha sido descrito para los pacientes con mutaciones en los genes MOCS1, y un ensayo clínico con enfoque retrospectivo esta en marcha para avaluar su seguridad. El gene MOCS1 controla el paso inicial en la ruta biocinética de Moco, catalizando la conversión de trifosfato de guanosina en cPMP. Por lo tanto, los pacientes con mutaciones en los genes MOCS1 carecen cPMP. La administración diaria de cPMP a pacientes resuelve todas las anormalidades metabólicas asociadas con la defectuosidad de sulfito oxidasa y vías xantinas y previene nuevos signos de deterioro neurológico (33, 34). Un diagnostico temprano y la iniciación de tratamiento son esenciales para asegurar el éxito (34). Dado que la terapia de remplazo cPMP solo puede beneficiar MocoD Tipo A, se requiere métodos de tratamientos adicionales.

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

La IDR para molibdeno fue revisado recientemente en enero, 2001 (2). Se basa en los resultados de los estudios de balance nutricional en ocho hombres saludables bajo condiciones de laboratorio controlado (35, 36). Los valores de IDR para molibdeno están enlistados en la tabla siguiente en microgramos (μg)/día por año y genero. Se establecieron los niveles de ingesta adecuada (IA) para los infantes basado en el promedio de ingesta molibdeno de la leche humana, exclusiva.

Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Molibdeno
Etapa de la Vida  Edad  Hombres (μg/día)  Mujeres (μg/día) 
Infantes  0-6 meses 2 (IA) 2 (IA)
Infantes  7-12 meses   3 (IA)  3 (IA)
Niños  1-3 años  17 17
Niños 4-8 años  22 22
Niños  9-13 años  34 34
Adolescentes  14-18 años  43 43
Adultos  19 años o más 45 45 
Embarazo  Todas las edades  50
Período de lactancia Todas las edades  50 

Prevención de Enfermedades

Cáncer de esófago

Linxian es una pequeña región en el norte de China donde el incidente de cáncer del esófago y estomago es muy alta (10 veces mas que el promedio en China y 100 veces mas que el promedio en los U.S.). La tierra en esta región es baja en molibdeno y otros elementos minerales: por lo tanto, ingesta dietética de molibdeno es también bajo. Estudios conducidos en otras áreas de baja y alta incidencia de cáncer de esófago mostraron que el contenido de molibdeno y zinc en el cabello y uñas es significativamente menor en habitantes de las regiones de alto riesgo en comparación con los puntos fríos. Por otra parte, los pacientes con cáncer de esófago muestra un contenido reducido de los elementos traza en comparación con los parientes sanos (37, 38).

El aumento de nitrosaminas, los cuales son conocidos como carcinógenos, puede ser uno de una serie de factores dietéticos y ambientales que contribuye al desarrollo de cáncer de esófago en residentes de las regiones con alto riesgo. Adición de molibdato de amonio al suelo puede disminuir el riesgo de cáncer de esófago, limitando la exposición de nitrosamina. No esta claro si la suplementación dietética de molibdeno suplementario es beneficial en la disminución del riesgo de cáncer de esófago. Los ensayos de intervención conducidos en áreas de Linxian con suplementación de minerales y vitaminas, incluyendo molibdeno (30 μg/día), no lograron disminuir las tasas de mortalidad de cáncer de esófago u otros tipos de cáncer y la incidencia en un periodo de cinco años (revisado en 39).

Longevidad

Rugao es un condado en la providencia de Jiangsu (China), famoso por la longevidad de sus habitantes. La longevidad extendida difícilmente puede atribuirse a diferencia significativas en las tradiciones, estilos de vida, o hábitos de alimentación entre los residentes, y las personas mas longevas no están relacionados entre sin, limitando la posibilidad de influenza genética. Sin embargo, el condado tiene un gran numero de suelos cuyas composiciones podrían afectar la traza de distribución de oligoelementos en el agua y cultivos y podrían ser vinculado con la salud humana y longevidad.

Se encontraron correlaciones significativamente entre la proporción de personas mayores de 90 años de edad por cada 100,000 habitantes y oligoelementos, incluyendo molibdeno, en suelos, agua potable, y arroz, lo cual constituye elementos fundamentales de su medio natural (40). El porcentaje de personas de larga vida (>80 años) en Zhongxiang (provincia de Hubei) también positivamente vinculado con el contenido de molibdeno en sus alimentos básicos, arroz (41). En estas regiones, es probable que las combinaciones de oligoelementos contribuyan a la salud optima y longevidad en comparación con el único efecto de molibdeno.

Fuentes

Fuentes alimenticias

El Estudio de la Dieta Total, una encuesta anual de contenido de minerales en una dieta típica estadounidense, indica que la ingesta dietética de los promedios de molibdeno es 76 μg/día para mujeres y 109 μg/día para hombres. Por lo tanto, la ingestas usual de molibdeno son superiores a las dosis diarias recomendadas por la IDR para el molibdeno. Las legumbres, tales como los frijoles, lentejas, y chicharos, son las fuentes mas ricas en molibdeno. Los productos de granos y nueces están considerados como buenas fuentes, mientras que los productos de animales, frutas y muchas verduras son generalmente bajos en molibdeno (2). Debido al contenido de molibdeno de plantas depende del contenido de molibdeno de los suelos y otras condiciones ambientales, el contenido de molibdeno de los alimentos puede variar considerablemente (38, 42).

Suplementos

Molibdeno en suplementos nutricionales es generalmente en la forma de molibdato de sodio o molibdato de amonio (43).

Seguridad

Toxicidad

La toxicidad de compuestos de molibdeno parecer ser relativamente baja en humanos. El aumento de los niveles séricos de ácido úricos y ceruloplasmina (una enzima de oxidante de hierro) se ha reportado en trabajadores expuestos en una planta de tostación de molibdeno (44). Los síntomas de seudogotosa se ha reportado en la población Armenia que consume 10 a 15 miligramos (mg) de molibdeno diaria (45). En otros estudios, la sangre y los niveles de acido úrico no se elevaron por la ingesta de molibdeno hasta 1.5 mg/día (2). Solo ha reportado un caso de toxicidad aguda relacionada a molibdeno de un suplemento dietético: un varón adulto reporto consumir un total de 13.5 mg de molibdeno durante un periodo de 18 días (300-800 μg/día) y desarrollo psicosis aguda con alucinaciones, convulsiones, y otros síntomas neurológicos (46). Sin embargo, un estudio controlado en cuatro, hombres jóvenes saludables encontraron que la ingesta de molibdeno, que va dese 22 μg/día a 1,490 μg/día (casi 1.5mg/día) no provoco efectos adversos graves cuando molibdeno fue dada durante 24 días (35).

La Junta de Alimentos y Nutricionales (JAN/FNB) del Instituto de Medicina encontró poca evidencia que el exceso de molibdeno se asocia con resultados adversos para la salud de las personas generalmente sanas. Para determinar la tolerancia del nivel máximo de ingesta tolerable (NM), la JAN/FNB selecciono efectos adversos sobre la reproducción en ratas como el índice más sensible de toxicidad y aplico un factor de incertidumbre grande por que los datos de animales fueron usados (2). La NM de molibdeno esta enlistada por edad y en la siguiente tabla.

Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Molibdeno
Grupo Etario NM (μg/día)
Infantes 0-12 meses No es posible establizar*
Niños 1-3 años 300
Niños 4-8 años 600
Niños 9-13 años 1,100 (1.1 mg/día)
Adolescentes 14-18 años 1,700 (1.7 mg/día)
Adultos 19 años y más 2,000 (2.0 mg/día)
*La fuente de ingesta debería ser solo de alimentos y formula.

Interacción con drogas

Se ha encontrado que dosis altas de molibdeno inhiben el metabolismo de paracetamol en ratas (47); sin embargo, no fue encontrado si esto ocurre a dosis clínicamente relevantes en humanos.

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La IDR para molibdeno (45 μg/día para adultos) es suficiente para prevenir la deficiencia. Aunque la ingesta de molibdeno para la salud optima se desconoce, actualmente no hay evidencia de que una ingesta mayor que la IDR sea beneficioso. La mayoría de las personas en los EE.UU. consumen mas molibdeno de los suficiente en sus dietas, lo que hace la suplementación innecesaria. Siguiendo las recomendaciones generales del Instituto de Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/mineral que contenga 100% de los valores diarios (VD) para la mayoría de los nutrientes es probable que proporcione 75 μg/día de molibdeno porque la VD para molibdeno no ha sido revisada para reflejar la IDR reciente. Aunque la cantidad de molibdeno encontrada reciente en la mayoría de los suplementos multivitamínicos/minerales es superior a la dosis de IDR, es muy por debajo de las niveles máximos de ingesta tolerable (NM) de 2,000 μg/día y debería ser seguro para los adultos.

Adultos mayores (>50 años)

Debido a que el envejecimiento no se ha asociado con cambios significativos en el requisito de molibdeno (2), nuestras recomendaciones para adultos mayores es la misma que para los adultos de 50 años o menores.


Autores y Críticos

Escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Abril de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio de 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Julio de 2013 por:
Ralf R. Mendel, Ph.D.
Profesor de Biologia Vegetal y Director
Departamento Biologia Vegetal
Universidad de Braunschweig de Tecnologia
Braunschweig, Alemania

Traducido al Español en 2012 por:
Guillermo Sandoval, Facultad de Odontologia, Universidad de Chile;
Revisado y editado en Diciembre 2012 por:
Andrew F.G. Quest, Ph.D. y Lisette Leyton, Ph.D.,
Profesores Titulares del Instituto de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile,
en el marco del proyecto Anillo #ACT1111, grupo NEMESIS.

La traducción de el MIC del Inglés al Español fue asegurado, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Switzerland.

Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


Referencias

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Potasio

English

El potasio es un mineral y un electrolito dietético esencial. El término electrolito hace referencia a una sustancia que en solución se disocia en iones (partículas cargadas), haciéndola capaz de conducir la electricidad. El funcionamiento normal del organismo depende de la estrecha regulación de las concentraciones de potasio tanto dentro como fuera de las células (1).

Función

Mantención del potencial de membrana

El potasio es el principal ion cargado positivamente (catión) en el fluido al interior de las células, mientras que el sodio es el principal catión en el fluido fuera de ellas. La concentraciones de potasio son cerca de 30 veces más altas al interior que al exterior de las células, mientras que las concentraciones de sodio son más de 10 veces más bajas dentro de las células que afuera. Las diferencias de concentración entre el potasio y el sodio a través de las membranas celulares crean una gradiente electroquímica conocida como potencial de membrana. El potencial de membrana de una célula se mantiene por bombas de iones en la membrana celular, y especialmente por la bomba de sodio-potasio-ATPasa. Estas bombas utilizan ATP (energía) para bombear sodio hacia fuera de la célula a cambio de potasio (Figura 1). Se ha estimado que su actividad considera del 20% al 40% del gasto de energía en reposo en un adulto normal. La gran proporción de energía dedicada a mantener las gradientes de concentración de sodio/potasio enfatizan la importancia de su función en el sustento de la vida. Un estrecho control del potencial de membrana es fundamental para la transmisión del impulso nervioso, la contracción muscular, y la función cardíaca (2, 3).

Figura 1. Modelo simplificado de la bomba Sodio (Na+), Potasio (K+) ATPasa. La diferencia de concentración de K+ y Na+ a lo largo de las membranas celulares crea un gradiente electroquímico conocido como potencial de membrana. El trifosfato de adenosina (ATP) entrega la energía necesaria para sacar de la célula 3 iones de Na+ intercambiándolos por 2 iones de K+ que entran a la célula, manteniendo de esta forma el potencial de membrana.

Cofactor para enzimas

Un número limitado de enzimas necesitan de la presencia de potasio para su actividad. La activación de la sodio-potasio-ATPasa requiere de la presencia de sodio y potasio. La presencia de potasio también es necesaria para la actividad de la piruvato kinasa, una importante enzima en el metabolismo de los carbohidratos (2).

Deficiencia

Una concentración de potasio en el plasma anormalmente baja se denomina hipokalemia. La hipokalemia es el resultado más común ante la pérdida excesiva de potasio, e.g., a raíz de vómitos prolongados, del uso de algunos diuréticos, de algunas formas de enfermedad renal, o de alteraciones metabólicas. Los síntomas de la hipokalemia se relacionan con alteraciones en el potencial de membrana y en el metabolismo celular. éstos incluyen fatiga, debilidad muscular, calambres y parálisis intestinal, la que puede derivar en hinchazón, constipación y dolor abdominal. La hipokalemia severa puede causar parálisis muscular o alteración de los ritmos cardíacos (arritmias cardíacas), la que puede resultar fatal (2, 4).

Condiciones que incrementan el riesgo de hipokalemia (5):

  • El uso de diuréticos que eliminan potasio (e.g., diuréticos tiazídicos y furosemida)
  • Alcoholismo
  • Vómitos o diarrea severa
  • Sobreconsumo o abuso de laxantes
  • Anorexia nerviosa o bulimia
  • Disminución de magnesio
  • Falla cardíaca congestiva (FCC)


En casos raros, el consumo habitual de grandes cantidades de regaliz negro ha resultado en hipokalemia (6, 7). El regaliz contiene un compuesto (i.e., ácido glicirrícico) con efectos fisiológicos similares a los de la aldosterona, una hormona que incrementa la excreción urinaria de potasio. Por lo general, las bajas ingestas dietéticas de potasio no derivan en hipokalemia (5). Sin embargo, algunas investigaciones indican que la insuficiencia de potasio en la dieta incrementa el riesgo de una serie enfermedades crónicas (véase Prevención de Enfermedades).

La Ingesta Adecuada (IA)

En el 2004, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estableció un nivel de ingesta adecuada (IA) para el potasio basado en los niveles de ingesta que se encontró que disminuían la presión sanguínea, reducían la sensibilidad a la sal, y minimizaban el riesgo de cálculos renales (4).

Ingesta Adecuada (IA) para Potasio
Etapa de la Vida  Edad  Hombres
(mg/día) 
Mujeres
(mg/día) 
Infantes  0-6 mesas 400 400
Infantes  7-12 mesas  700 700
Niños  1-3 años  3,000 3,000
Niños  4-8 años  3,800 3,800
Niños  9-13 años  4,500 4,500
Adolescentes  14-18 años  4,700 4,700
Adultos  19 años o más 4,700 4,700
Embarazo 14-50 años - 4,700
Período de lactancia 14-50 años - 5,100

Prevención de Enfermedades

Las dietas de las culturas occidentales industrializadas son muy diferentes a las de las culturas prehistóricas y a las de las pocas culturas primitivas que permanecen aisladas. Entre otras diferencias, la ingesta diaria de cloruro de sodio (sal) en las culturas occidentales industrializadas es casi tres veces más alta que la ingesta diaria de potasio en una relación molar, mientras la ingesta de sal en culturas primitivas es casi siete veces más baja que la ingesta de potasio (8). La relativa deficiencia de potasio dietético en la dieta moderna puede jugar un papel en la patología de algunas enfermedades crónicas.

Accidente cerebrovascular

Varios estudios epidemiológicos de gran tamaño han sugerido que la ingesta aumentada de potasio se asocia con un menor riesgo de accidentes cerebrovasculares. Un estudio prospectivo de más de 43,000 hombres seguidos por ocho años encontró que los hombres en el quintil superior (1/5) de la ingesta de potasio dietético (ingesta media de 4,300 mg/día) tenían sólo un 62% de las probabilidades de sufrir un accidente cerebrovascular que los hombres en el quintil más bajo de ingesta de potasio (ingesta media de 2,400 mg/día) (9). La asociación inversa fue especialmente alta en hombres con hipertensión. Sin embargo, un estudio prospectivo similar en más de 85,000 mujeres seguidas por 14 años encontró una asociación mucho más modesta entre la ingesta de potasio y el riesgo de accidentes cerebrovasculares (10). Otro estudio de gran tamaño que siguió a más de 9,000 personas por un promedio de 16 años, encontró que la ingesta de potasio se asoció inversamente con los accidentes cerebrovasculares sólo en hombres raza negra y en hombres con hipertensión (11). No obstante, los hombres y mujeres de raza negra presentaron ingestas de potasio significativamente más bajas que los hombres y mujeres de raza blanca (1,606 mg/día vs. 2,178 mg/día). Información más reciente de la misma población indica que aquellos con ingestas de potasio superiores a 1,352 mg/día tenían sólo un 72% de las probabilidades de tener un accidente cerebrovascular que aquellos con ingestas de potasio menores a 1,352 mg/día (12). Un estudio prospectivo en 5,600 hombres y mujeres mayores de 65 años encontró que la baja ingesta de potasio estaba asociada con un incidencia significativamente mayor de accidentes cerebrovasculares en los individuos que no consumían diuréticos (13). Aún más recientemente, un estudio prospectivo en una cohorte de 26,556 hombres fumadores reportó que las ingestas más altas de potasio se asociaban con una reducción no significativa del riesgo de infarto cerebral (14). En conjunto, la información epidemiológica sugiere que un incremento modesto en la ingesta de frutas y verduras (ricas fuentes de potasio dietético), especialmente en aquellos con hipertensión y/o ingestas de potasio relativamente bajas, podría disminuir significativamente el riesgo de accidentes cerebrovasculares.

Osteoporosis

Al menos cuatro estudios de corte transversal han reportado asociaciones positivas significativas entre la ingesta de potasio dietético y la densidad mineral ósea (DMO) en las poblaciones de mujeres premenopáusicas, perimenopáusicas, y postmenopáusicas, así como también en hombres ancianos (15-17). Las ingestas de potasio promedio de los participantes del estudio variaba de 3,000 a 3,400 mg/día, mientras que las ingestas de potasio más altas excedieron los 6,000 mg/día y las ingestas más bajas variaban de 1,400 a 1,600 mg/día. En todos estos estudios, la DMO se asoció positiva y significativamente con la ingesta de frutas y verduras. Un estudio que examinó los cambios en la DMO a través del tiempo encontró que las ingestas de potasio dietético más altas (y las ingestas de frutas y verduras) se asociaron con un descenso significativamente menos marcado de la DMO en la cadera de hombres, pero no en mujeres, por un periodo de cuatro años (17). Sin embargo, un estudio prospectivo que siguió a 266 mujeres ancianas encontró que las mujeres en el cuartil más alto de excreción de potasio tenían valores de DMO más altos después de cinco años, en comparación con los de las mujeres en el cuartil más bajo de excreción de potasio (18), sugiriendo que el consumo de alimentos ricos en potasio puede ayudar a prevenir la osteoporosis.

Los alimentos ricos en potasio como las frutas y verduras, también son ricos en precursores de iones de bicarbonato, los que tamponan ácidos en el organismo. La dieta occidental moderna tiende a ser relativamente baja en fuentes de álcali (frutas y verduras) y alta en fuentes de ácido (pescado, carne y quesos). Cuando la cantidad de iones de bicarbonato no es suficiente para mantener un pH normal, el cuerpo es capaz de liberar sales de calcio alcalinas desde el hueso con el objeto de neutralizar los ácidos consumidos en la dieta y los generados por el metabolismo (19). El consumo incrementado de frutas y verduras reduce el contenido neto de ácidos en la dieta y puede preservar el calcio en los huesos, el que de otra forma sería liberado para mantener un pH normal. El respaldo a esta teoría lo aportó un estudio en 18 mujeres postmenopáusicas, en las que la suplementación con bicarbonato de potasio disminuyó la excreción urinaria de ácido y calcio, resultando un incremento de los biomarcadores de formación ósea y en una disminución de los biomarcadores de reabsorción ósea (20). Otros estudios han reportado que la suplementación a corto plazo (<3 meses) con citrato de potasio disminuye la excreción de ácido urinario y los biomarcadores de reabsorción ósea en mujeres postmenopáusicas (21), y que también alivia los efectos negativos que tiene sobre el metabolismo óseo una dieta alta en sal (22). Sin embargo, un reciente ensayo aleatorizado y controlado de 2 años encontró que la suplementación con citrato de potasio no redujo el recambio óseo ni incrementó la DMO en mujeres postmenopáusicas (23). En general, el consumo de frutas y verduras ricas en potasio puede aumentar la DMO y ayudar a disminuir el riesgo de osteoporosis.

Cálculos renales

El calcio urinario anormalmente alto (hipercalciuria) incrementa el riesgo de desarrollar cálculos renales. En los individuos con historial de padecimiento de cálculos renales de calcio, una mayor cantidad de ácidos en la dieta fue asociada con un incremento en la excreción de calcio urinario (24). Se ha encontrado que incrementar la ingesta de potasio dietético (y de álcali) incrementando la ingesta de frutas y verduras o tomando suplementos de bicarbonato de potasio, disminuye la excreción de calcio urinario. Además, se ha encontrado que la privación de potasio incrementa la excreción calcio urinario (25, 26). Un gran estudio prospectivo en más de 45,000 hombres seguidos por cuatro años encontró que los hombres cuya ingesta de potasio promedió más de 4,042 mg/día tenían sólo la mitad de la probabilidad de desarrollar cálculos renales sintomáticos que los hombres cuya ingesta promedió menos de 2,895 mg diarios (27). Un estudio similar que siguió a más de 90,000 mujeres por un periodo de 12 años encontró que las mujeres en el quintil más alto de la ingesta de potasio (promedio de 3,458 mg/día) tenían sólo un 65% de las probabilidades de desarrollar cálculos renales sintomáticos que las mujeres en el quintil más bajo de la ingesta de potasio (promedio de 2,703 mg/día) (28). En estos dos estudios prospectivos, la ingesta de potasio dietético provino casi completamente de alimentos ricos en potasio, como frutas y verduras.

Tratamiento de Enfermedades

Presión sanguínea alta (hipertensión)

Una serie de estudios señalan que los grupos con ingestas de potasio dietético relativamente altas, tienen presiones sanguíneas más bajas que grupos similares con ingestas de potasio relativamente bajas (29). La información de más de 17,000 adultos que participaron en la Tercera Encuesta Nacional de Salud y Estado Nutricional (ENSEN III) indicó que las ingestas de potasio dietético más altas se asociaban con presiones sanguíneas significativamente más bajas (30). Los resultados del ensayo Acercamientos Dietéticos para Detener la Hipertensión (ADDH) aportaron respaldo adicional a los efectos benéficos sobre la presión sanguínea de una dieta rica en potasio (31). En comparación a una dieta de control que consideró sólo 3.5 porciones/día de frutas y verduras y 1,700 mg/día de potasio, el consumo de una dieta que incluyó 8.5 porciones/día de frutas y verduras y 4,100 mg/día de potasio disminuyó la presión sanguínea en un promedio de 2.8/1.1 mm Hg (PS sistólica/PS diastólica) en todos los sujetos y en un promedio de 7.2/2.8 mm Hg en los individuos con hipertensión. En el artículo sobre el Sodio, se incluye más información acerca del ensayo DASH.

En 1997, un meta-análisis de 33 ensayos aleatorizados controlados que incluían a 2,609 individuos, evaluó los efectos de una ingesta incrementada de potasio, principalmente en la forma de suplementos de cloruro de potasio (KCl), sobre la presión sanguínea (32). La ingesta de potasio incrementada (2,300-2,900 mg/día) resultó en ligeras pero significativas reducciones de la presión sanguínea que promedió los 1.8/1.0 mm Hg en las personas con presión sanguínea normal y 4.4/2.5 mm Hg en las personas con hipertensión. El análisis en subgrupos indicó que el efecto hipotensivo del potasio era más pronunciado en los individuos con ingestas más altas de sal y en los ensayos donde los participantes eran mayoritariamente individuos de raza negra. Un ensayo clínico en 150 hombres y mujeres Chinas en el límite de la hipertensión moderada encontró que la suplementación moderada con 500 mg/día de cloruro de potasio por 12 semanas resultó en una reducción significativa de 5 mm Hg en la PS sistólica en comparación a un placebo; en este estudio no se observaron cambios en la PS diastólica (32). Como en muchas dietas occidentales, la dieta habitual de esta población era alta en sodio y baja en potasio. Un estudio de corte transversal en 14 individuos hipertensos reportó que la suplementación con citrato de potasio era igualmente efectiva que el cloruro de potasio en la disminución de la presión sanguínea (33). Un estudio de corte transversal más reciente en 42 adultos con hipertensión moderada no tratada comparó los efectos del cloruro de potasio o del bicarbonato de potasio en suplementos con un placebo (34). La suplementación con cloruro de potasio disminuyó ligeramente las mediciones ambulatorias de PS sistólica, pero no tuvo ningún efecto sobre la PS sistólica medida en la consulta médica, mientras que la suplementación con bicarbonato de potasio no afectó los registros de la presión sanguínea. Ambos suplementos provocaron una mejora en la función endotelial y otros beneficios cardiovasculares (34). No obstante, un estudio de corte transversal en 48 adultos con pre-hipertensión (definida como una PS diastólica mayor a 80 mm Hg pero menor a 100 mg Hg), que no consumían medicación anti-hipertensiva, reportó que una ingesta de potasio incrementada a través de medios dietéticos o suplementarios (citrato de potasio) no mejoró la presión sanguínea o la función vascular (35). Aumentar la ingesta de potasio a través del consumo de una dieta rica en frutas y verduras puede ayudar a disminuir la presión sanguínea y puede tener otros beneficios saludables. El potasio suplementario podría ayudar a disminuir la presión sanguínea en algunos individuos, pero los suplementos de potasio sólo debieran utilizarse tras consultar a un profesional médico (véase Suplementos).

Fuentes

Fuentes alimenticias

Las frutas y verduras son las fuentes más ricas de potasio. Una encuesta dietética en los EE.UU. indicó que la ingesta promedio de potasio dietético es cercana a los 2,300 mg/día en mujeres adultas y a los 3,100 mg/día en hombres adultos (30). El contenido de potasio en algunos alimentos relativamente ricos en potasio se muestra en miligramos (mg) en la tabla a continuación (36). Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.

Alimento Porción Potasio (mg)
Banana 1 mediana 422
Papa, cocida sin cáscara 1 mediana 926
Jugo de ciruela 6 onzas fluidas 528
Ciruelas, secas (pasas) ½ taza 637
Jugo de naranja 6 onzas fluidas 372
Naranja 1 mediana 237
Jugo de tomate 6 onzas fluidas 417
Tomate 1 mediano 292
Pasas ½ taza 598
Cereal de salvado con pasas 1 taza 362
Alcachofa, cocida 1 mediana 343
Habas, cocidas ½ taza 485
Calabaza bellota, cocida ½ taza (cubos) 448
Espinaca, cocida ½ taza 420
Semillas de girasol 1 onza 241
Almendras 1 onza 200
Melaza 1 cucharada 293 

Suplementos

Los suplementos multivitamínicos/minerales en los EE.UU. no contienen más de 99 mg de potasio por porción. Por lo general se prescriben dosis más altas de potasio suplementario para prevenir y tratar la deficiencia de potasio y la hipokalemia. El uso de suplementos de potasio más potentes en la deficiencia de potasio requiere de una estrecha vigilancia de las concentraciones de potasio en el plasma. Los suplementos de potasio se encuentran disponibles en un conjunto de sales diferentes, las que incluyen cloruro, citrato, gluconato, bicarbonato, aspartato, y orotato de potasio (37). Debido a potenciales efectos secundarios graves, la decisión de utilizar un suplemento de potasio potente debiera tomarse en colaboración con el médico tratante de cada individuo (véase Seguridad).

Seguridad

Toxicidad (exceso)

A las concentraciones anormalmente elevadas de potasio plasmático se las refiere como hiperkalemia. La hiperkalemia aparece cuando la ingesta de potasio excede la capacidad de los riñones para eliminarlo. La falla renal aguda o crónica, el uso de diuréticos ahorradores de potasio, y la secreción insuficiente de aldosterona (hipoaldosteronismo) pueden provocar la acumulación de potasio en exceso debido a la excreción disminuida de potasio urinario. Las dosis orales superiores a los 18 gramos tomadas de una sola vez en individuos desacostumbrados a ingestas elevadas pueden provocar hiperkalemia severa, incluso en individuos con función renal normal (4). La hiperkalemia también puede ser el resultado de un desplazamiento del potasio intracelular hacia la circulación, lo que puede ocurrir con la ruptura de glóbulos rojos (hemólisis) o con daño tisular (e.g., trauma o quemaduras graves). Los síntomas de la hiperkalemia pueden incluir cosquilleo de manos y pies, debilidad muscular y parálisis temporal. La complicación más importante de la hiperkalemia es el desarrollo de un ritmo cardíaco anormal (arritmia cardíaca), el que puede llevar a un arresto cardíaco (38). La Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina no estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el potasio debido a que no se han reportado efectos adversos provenientes de las altas ingestas dietéticas de potasio en individuos sanos (4). Vea la sección Interacción con drogas para una presentación de los medicamentos que incrementan el riesgo de hiperkalemia.

Reacciones adversas a los suplementos de potasio

Los síntomas gastrointestinales son los efectos secundarios más comunes a los suplementos de potasio, incluyendo nauseas, vómitos, malestar abdominal, y diarrea. Se han reportado úlceras intestinales seguidas al uso de tabletas de cloruro de potasio con recubrimiento entérico. El consumir potasio con las comidas o consumir formas microencapsuladas de potasio puede reducir los efectos secundarios gastrointestinales. La reacción adversa más grave a la suplementación con potasio es la hiperkalemia (véase Toxicidad). Los individuos con función renal anormal o aquellos en terapia con medicamentos ahorradores de potasio (véase Interacción con drogas) debieran ser estrechamente controlados para prevenir la hiperkalemia (5, 37).

Interacción con drogas

Las clases de medicamentos que se muestran en la tabla a continuación son conocidas por incrementar el riesgo de hiperkalemia (potasio plasmático elevado) (38). Se recomienda a los individuos que consulten a sus médicos en relación a cualquier restricción dietética que pueda aplicarse cuando se toman dichos medicamentos.

Medicamentos Asociados con Hiperkalemia
Familia de Medicamentos Medicamentos Específicos
Agentes ahorradores de potasio Espironolactona, triamterina, amilorida
Inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECAs)  Captopril, enalapril, fosinopril
Agentes anti-inflamatorios no esteroirdales (AINES) Indometacina, ibuprofeno, ketorolaco
Agentes anti-infectivos Trimethoprim-sulfametoxazol, pentamidina
Anticoagulantes Heparina
Glucósidos cardíacos Digitalis
Agentes anti-hipertensivos β-bloqueadores, α-bloqueadores
Bloqueadores del receptor de angiotensina Losartán, valsartán, irbesartán, candesartán

Los siguientes medicamentos son conocidos por incrementar el riesgo de hipokalemia (potasio plasmático bajo) (5):

Medicamentos Asociados con Hipokalemia
Familia de Medicamentos Medicamentos Específicos
Agonistas β-adrenérgicos Epinefrina
Descongestionantes Descongestionantes Pseudoefedrina, fenilpropanolamina
Broncodilatadores Albuterol, terbutalina, pirbuterol, isoetarina, fenoterol, efedrina, isoproterenol, metaproterenol, teofilina
Agentes tocolíticos (inhibidores del parto) Ritodrina, nilidrina
Diuréticos Acetazolamida, tiazidas, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, torsemida
Mineralocorticoides Fludrocortisona
Sustancias con efectos mineralocorticoides Regaliz, carbenoxolona, gosipol
Glucocorticoides en dosis elevadas  
Antibióticos en dosis elevadas Penicilina, nafcilina, carbenicilina
Otros Cafeína, fenoftaleína, poliestireno de sulfato de sodio

Recomendación del Instituto Linus Pauling

Hay evidencia considerable de que una dieta que aporta al menos 4.7 gramos/día de potasio se asocia con un riesgo disminuido de accidentes cerebrovasculares, de hipertensión, de osteoporosis, y cálculos renales. Las frutas y verduras están entre las fuentes más ricas de potasio dietético, y una gran cantidad de evidencia respalda la asociación entre las ingestas elevadas de frutas y verduras con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares (39, 40). De forma consecuente, el Instituto Linus Pauling recomienda incrementar la ingesta de potasio a un mínimo de 4.7 gramos/día incrementando el consumo de alimentos ricos en potasio (véase Fuentes), especialmente frutas, verduras, y frutos secos.

Adultos mayores (>50 años)

Un dieta que aporte al menos 4.7 gramos/día de potasio también es apropiada para adultos mayores sanos ya que estas dietas se asocian con un menor riesgo de accidentes cerebrovasculares, de hipertensión, de osteoporosis, y cálculos renales. Esta recomendación no se aplica a los individuos a los que les ha sido aconsejado limitar su consumo de potasio por parte de un profesional médico (véase Seguridad).


Autores y Críticos

Escrito en 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Febrero de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Diciembre de 2010 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Diciembre de 2010 por:
Pao-Hwa Lin, Ph.D.
Profesor Asociado de Investigación
División de Nefrología
Duke University Medical Center

Traducido al Español en 2012 por:
Guillermo Sandoval, Facultad de Odontologia, Universidad de Chile;
Revisado y editado en Diciembre 2012 por:
Andrew F.G. Quest, Ph.D. y Lisette Leyton, Ph.D.,
Profesores Titulares del Instituto de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile,
en el marco del proyecto Anillo #ACT1111, grupo NEMESIS.

La traducción de el MIC del Inglés al Español fue asegurado, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Switzerland.

Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


Referencias

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Selenio

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Resumen

  • El selenio ejerce varias funciones biológicas principalmente como parte del aminoácido, selenocisteína, el cual se encuentra en por lo menos 25 proteínas que contienen selenocisteína (selenoproteínas). (Más información)
  • Cinco glutatión peroxidasas, tres tiorredoxina reductasas, tres iodotironina deiodinasas y una metionina sulfóxido reductasa B1 están entre las selenoproteínas mejor caracterizadas con funciones conocidas. (Más información)
  • La protección antioxidante deteriorada en los individuos deficientes de selenio puede afectar las respuestas fisiológicas al estrés. La cardiomiopatía de Keshan y la osteoartropatía de Kashin-Beck son enfermedades que ocurren específicamente en áreas con deficiencia de selenio en Asia. (Más información)
  • La ingesta diaria recomendada actual (IDR) establecida por el Instituto de Medicina de los EE.UU. es de 55 μg/día para adolescentes y adultos de todas las edades. (Más información)
  • Estudios basados en la observación tempranos han encontrado tanto asociaciones nulas o inversas entre la exposición al selenio y el riesgo de canceres de sitio especifico. Sin embargo, evidencia actual proveniente de ensayos de intervención en participantes repletos de selenio no apoya un efecto protector de la suplementación con selenio contra el cáncer. (Más información)
  • Evidencia preliminar de ensayos controlados aleatorios sugiere que la suplementación con selenio podría prevenir la progresión de la carga viral e incrementar el conteo de células inmunes en pacientes VIH-positivos. (Más información)
  • Los niveles y formas químicas del selenio en alimentos de origen vegetal varían de acuerdo a la composición y contenido de selenio del suelo en el cual las plantas son cultivadas. Fuentes alimenticias ricas en selenio incluyen nuez de Brasil, granos, mariscos, vísceras, aves de corral, y productos lácteos. (Más información)
  • El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el selenio es de 400 μg/día para adolescentes y adultos e incluye ambos selenio de alimentos, el cual promedia alrededor de 100 μg/día para los adultos en los EE.UU., y selenio proveniente de suplementos. (Más información)
  • Debido a que cierta evidencia sugiere que las concentraciones altas de selenio en el suero pueden tener efectos adversos en el control glicémico, individuos con un estatus de selenio alto y/o aquellos en riesgo de diabetes mellitus tipo 2 deberían evitar tomar suplementos de selenio. (Más información)

El selenio es un elemento traza que es esencial en pequeñas cantidades, pero como todos los elementos esenciales, el selenio puede ser tóxico en niveles elevados. A diferencia de las plantas, la mayoría de los animales — incluyendo a los seres humanos — requieren selenio para el funcionamiento apropiado de un cierto número de enzimas dependientes de selenio conocidas como selenoproteínas. Durante la síntesis de proteínas (traducción) el aminoácido selenocisteína es incorporado en proteínas elongadas en ubicaciones muy específicas en la secuencia de aminoácidos con el objetivo de formar selenoproteínas funcionales. Aunque plantas superiores no parecen necesitar selenio para su sobrevivencia, estas pueden incorporar lo de manera no específica en moléculas que contienen sulfuro cuando el mineral está presente en el suelo (1). Debe notarse que, en los animales, el aminoácido selenometionina puede ser incorporado de manera no especifica en las proteínas en lugar de metionina (2). Sin embargo, solo las proteínas que contienen selenocisteína son consideradas como selenoproteínas (Figura 1).

Figura 1. Cisteína, Metionina, y Análogos que contienen Selenio. Veinticinco genes humanos codifican para las proteínas que contienen selenocisteína (Sec) conocidas como selenoproteínas. La incorporación del aminoácido Sec en las proteínas durante la traducción es controlada por un elemento regulatorio (llamado SECIS) en la región 3’ no traducida de los ARNm que codifican para las selenoproteínas. Durante la traducción, la recodificación del codón UGA como una señal para insertar un Sec (en lugar de un

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Función

Selenoproteínas

Veinticinco genes que codifican para las selenoproteínas han sido identificados en los humanos (3). La inserción de selenocisteína en las selenoproteínas durante la traducción es dirigida por la presencia de una secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS) dentro de los ARNm de la selenoproteína. Brevemente, el reconocimiento de SECIS por la maquinaria de traducción resulta en el reclutamiento de factores de traducción específicos que decodifican codones UGA en marco al insertar selenocisteína dentro de selenoproteínas elongadas (4).

La investigación esta gradualmente descubriendo las funciones metabólicas de todas las selenoproteínas humanas, incluyendo variantes de empalme (3). Algunas de las selenoproteínas con una función identificada incluyen:

Glutatión peroxidasas

Se han identificado cinco enzimas glutatión peroxidasas (GPx1-4 y GPx6) que contienen selenio: la GPx1 (GPx citosólica), la GPx2 (GPx especifica de las células epiteliales expresada en el recubrimiento intestinal y pulmones) la GPx3 (altamente expresada en las glándulas tiroideas y rinones), la GPx4 (GPx fosfolípido-hidroperóxido; PHGPx) y la Gpx6 (expresada en el epitelio olfativo) (4). Las isoenzimas GPx son todas enzimas antioxidantes que reducen a las especies reactivas de oxígeno (ERO) potencialmente dañinas, como el peróxido de hidrógeno y los hidroperóxidos lipídicos, en productos inocuos como el agua y los alcoholes al acoplar su reducción con la oxidación de glutatión (Figura 2). La espermatogénesis y la fertilidad masculina son altamente dependientes de GPx4 y de la selenoproteína P (SEPP1; véase abajo). En los testículos, la GPx4 reduce los hidroperóxidos fosfolípidos, por consiguiente, protegiendo espermatozoides inmaduros contra el estrés oxidativo. La GPx4 es también una proteína estructural principal de la capsula que incorpora la espiral mitocondrial del espermatozoide maduro involucrada en la motilidad del esperma. La SEPP1es esencial para el suministro de selenio a los testículos, y modelos animales carentes del gen SEPP1 son infértiles debido a la biodisponibilidad pobre de selenio en los tejidos, a la síntesis defectuosa de GPx4, y a la maduración deteriorada del esperma (5).

Figura 2. Selenoproteínas en Sistemas Antioxidantes basados en Tiol. Las selenoproteínas (en rojo) están involucradas en dos principales sistemas antioxidantes basados en tiol/disulfuro: los sistemas antioxidantes (a) tiorredoxina (Trx) y (b) del glutatión (GSH). (a) La reducción del sustrato por el sistema Trx resulta de la trasferencia de electrones de NADPH a la tiorredoxina (Trx) a través de la selenoproteína tiorredoxina reductasa (TrxR). La familia de las metionina sulfóxido reductasas (Msrs), que incluye la selenoenzima MsrB1 y cataliza la reducción de metionina sulfóxido (MetO) a metionina (Met), puede ser rápidamente reducida por ambos sistemas Trx y glutarredoxina (Grx). (b) En el sistema Grx, electrones son transferidos de la NADPH a la Grx a través de la GSH reductasa y GSH. Entre los muchos sustratos del sistema redox basado en GSH está la familia de glutatión peroxidasas (algunas de ellas son selenoenzimas) que pueden catalizar la conversión de peróxido de hidrogeno (H2O2) a agua. FAD, flavín adenín dinucleótido; GPx, GSH peroxidasa; GR, GSH reductasa; GSH, glutatión; GSSG, GSH oxidado; Grx, glutarredoxina; H2O2, peróxido de hidrogeno; Met, metionina; MetO, metionina sulfóxido; Msr, metionina sulfóxido reductasa; NADP, nicotinamida adenina dinucleótido fosforilada; ox, forma oxidada; red, forma reducida; ERO, especies reactivas de oxigeno; TrxR, tiorredoxina reductasa; Trx, tiorredoxina.

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Tiorredoxina reductasa

En los mamíferos, tres isoenzimas tiorredoxina reductasas que contienen selenocisteína (TrxR) han sido identificadas en el sistema tiorredoxina: TrxR1 citosólica, TrxR3 mitocondrial, y tiorredoxina glutatión reductasa testículo-especifica TGR. Las TrxRs son enzimas homodiméricas, y cada monómero contiene dominios de unión FAD- y NADPH- y un sitio catalítico que contiene selenocisteína. Las TrxRs catalizan la reducción de un amplio rango de sustratos, incluyendo la tiorredoxina y la proteína disulfuro isomerasa (PDI) (véase Figura 2 arriba). TrxRs también sirven como donadores de electrones para la regeneración de antioxidantes pequeños, reciclando posiblemente el ácido ascórbico (vitamina C), ácido α-lipoico, α-tocoferol (vitamina E) y la coenzima Q10 de sus formas oxidadas (6). El mantenimiento de la tiorredoxina en una forma reducida por las TrxRs es importante para la regulación del crecimiento celular y la supervivencia. La proteína tiorredoxina, junto con TrxR1 (o TrxR3), NADPH, y FAD, constituyen el sistema antioxidante tiorredoxina involucrado en la reducción de enzimas antioxidantes (p. ej., peroxirredoxinas, metionina sulfóxido reductasas y ribonucleótido reductasa) y de muchas proteínas de señalización sensibles a la oxidación/reducción (redox) (7). La TrxR1 es una de las selenoproteínas más investigadas y es considerada una de las principales enzimas antioxidantes y reguladoras del proceso redox en células mamíferas.

Iodotironina deiodinasas (deiodinasas de la hormona tiroidea)

La glándula tiroides libera cantidades muy pequeñas de la forma biológicamente activa de la hormona tiroidea (triyodotironina o T3) y grandes cantidades de la hormona tiroidea en su forma inactiva (precursor de la T3: tiroxina o T4) en la circulación. La mayoría de la T3 biológicamente activa en la circulación y dentro de las células es generada a través de la remoción de un átomo de yodo de la T4 en una reacción catalizada por enzimas iodotironina deiodinasas dependientes de selenio. Dos diferentes iodotironina deiodinasas dependientes de selenio (DIO tipo 1 y 2) pueden desiodar la T4, incrementando así la T3 circulante, mientras que una tercera iodotironina deiodinasa (DIO tipo 3) puede convertir ambas T3 y T4 a metabolitos inactivos (Figura 3) (8). Debe notarse que, la inactivación de genes que codifican para las DIO en modelos de roedores ha revelado un papel para la DIO tipo 1 en la homeostasis del yodo y la importancia de las DIO tipo 2 y 3 en la maduración de los sistemas auditorio y visual durante el desarrollo fetal (8). Así, la importancia del selenio en el desarrollo, crecimiento y metabolismo normal no está limitado a su papel en la regulación de la función de la glándula tiroides.

Figura 3. Desiodación de las Hormonas Tiroideas. Las iodotironina deiodinasas (DIO) son selenoenzimas que catalizan la desiodación (remoción de yodo) de las iodotironinas. Específicamente, la DIO1 y DIO2 catalizan la desiodación de la tiroxina (T4) que genera la triyodotironina (T3) biológicamente activa. La DIO3 inactiva la T3 y la T4 al remover los átomos de yodo del anillo interior.

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Selenoproteína P 

La selenoproteína P (SEPP1) es predominantemente producida por el hígado, un sitio principal de almacenamiento para el selenio, y secretado en el plasma. La glicoproteína en toda su longitud contiene un dominio rico en selenio con nueve residuos de selenocisteína, como también un sitio catalítico similar a la tiorredoxina con un residuo de selenocisteína. La SEPP1 constituye la principal forma de transporte de selenio a los tejidos periféricos (9). SEPP1 también funciona como un antioxidante que protege a las células del daño oxidativo al permitir la completa actividad de las tiorredoxina reductasas y glutatión peroxidasas a través de un suministro adecuado de selenio a los tejidos extrahepáticos (véase Glutatión peroxidasas). SEPP1 parece ser especialmente crítica para la homeostasis del selenio en el cerebro y los testículos donde el receptor 2 de apolipoproteína E (apoER2) facilita la absorción de SEPP1. La megalina es otro receptor lipoproteico SEPP1-especifico que ayuda a limitar la perdida urinaria de selenio a través de la reabsorción de SEPP1 por los riñones (10). Además, la SEPP1 ha sido recientemente implicada en la regulación del metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina (11).

Selenoproteína W

La selenoproteína W (SEPW o SelW) existe en diferentes isoformas (homólogos) y es altamente conservada entre especies. En los humanos, la SEPW es expresada en numerosos tejidos, encontrando los niveles más altos en el musculo esquelético y corazón (12). SEPW contiene un residuo de selenocisteína y un residuo de cisteína que se une a una molécula de glutatión, sugiriendo un papel en la regulación del proceso redox (13). La expresión de SEPW esta correlacionada con el estatus del selenio y parece ser sensible a bajos suministros de selenio (14, 15). Se ha encontrado que la expresión de SEPW en el cerebro confiere protección contra la muerte de células neuronales inducida por el estrés oxidativo (16). La SEPW parece también ser un regulador negativo para las proteínas 14-3-3. Ciertamente, se encontró que la inhibición de 14-3-3 por la SEPW en las células del cáncer de seno incremento la proliferación celular y la supervivencia celular a través del incremento en la resistencia al estrés genotóxico (17). En las células del músculo esquelético, se demostró que SEPW redujo la unión de 14-3-3 a TAZ, permitiendo la translocación de TAZ al núcleo y la subsecuente activación de los genes de diferenciación celular del musculo (18). Finalmente, se encontró que la SEPW previene la degradación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en células epiteliales del seno y próstata en cultivo. El EGFR es constitutivamente activado en muchos tumores, y evidencia de un papel para la SEPW en la activación y señalización del EGFR podría ayudar a arrojar luz sobre la relación entre el estatus del selenio y el riesgo de cáncer (19).

Selenofosfato sintetasa 2

No existe un suministro libre del aminoácido selenocisteína en las células tal que la síntesis de selenocisteína tome lugar en un ARNt especializado durante la traducción del ARNm de la selenoproteína. La reacción es catalizada por la L-seril-ARNtSec selenio transferasa dependiente de piridoxal-5'-fosfato (PLP) y usa selenofosfato (monoselenio fosfato) como donante de selenio (Figura 4) (20). La selenofosfato sintetasa 2 es una selenoenzima que cataliza la síntesis dependiente de ATP del selenofosfato a partir del seleniuro de hidrógeno (Figura 4) (3).

Figura 4. Síntesis de la Selenocisteína. La síntesis de selenocisteína (Sec) toma lugar en un ARNt especial inicialmente aminoacetilado (cargado) con el aminoácido serina (Ser). Ser-ARNt[Ser]Sec es entonces fosforilado para producir pSer-ARNt[Ser]Sec. La L-seril-ARNtSec selenio transferasa dependiente de piridoxal-5'-fosfato (PLP) cataliza la conversión de Ser-ARNt[Ser]Sec a Sec-ARNt[Ser]Sec usando selenofosfato como donante de selenio. El selenofosfato es sintetizado a partir del seleniuro de hidrógeno en una reacción catalizada por la selenoenzima selenofosfato sintetasa 2. La selenocisteína es incorporada en las proteinas elongadas durante la traducción. Se, selenio; Ser-ARNt, L-seril-ARNt; Sec-ARNt, L-selenocisteinilo-ARNt.

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Metionina-R-sulfóxido reductasa B1 (previamente llamada selenoproteína R)

El sistema de reducción de la metionina sulfóxido está involucrado en la protección contra el estrés oxidativo y es especialmente crítico para la regeneración de proteínas dañadas por las especies reactivas de oxigeno (ERO). Ciertamente, las ERO pueden oxidar los residuos de metionina (sulfóxidos de metionina) dentro de las proteínas y potencialmente deteriorar sus actividades. En los humanos, dos familias estereospecíficas de las metionina sulfóxido reductasas (MsrA y MsrB) son codificadas por un único gen MSRA y tres genes MSRB (MSRB1-3). La MsrA cataliza la reducción de la forma-S de la metionina sulfóxido; la forma-R de la metionina sulfóxido es reducida por la MsrB, 2 y 3. Solo la MsrB1 ha sido caracterizada como una selenoproteína con un residuo de selenocisteína en su sitio catalítico. La MsrB1 parece estar involucrada en la regulación redox de ciertas proteínas. En los macrófagos, la reorganización de la actina del citoesqueleto necesaria para la quimiotaxis y fagocitosis requiere la reducción dependiente de MsrB1 de los residuos de metionina-R-sulfóxido dentro de la actina (21). Estudios que usaron la inactivación del gen MSR en ratones han mostrado que la reducción del sulfóxido de metionina está implicada en la regulación del ciclo de la metionina (revisado en 22). Se ha encontrado que tanto el sistema antioxidante de la tiorredoxina (Trx) como el de la glutarredoxina depediente de GSH (Grx) reducen las metionina sulfóxido reductasas in vitro y/o in vivo (véase Figura 2 arriba) (22).

Selenoproteína de 15 kDa

La selenoproteína de 15 kDa (selenoproteína 15; SEP15) es altamente expresada en varios tejidos, incluyendo la próstata, riñones, hígado, y cerebro (23). Aunque su función no es aun conocida, se encontró que la SEP15 interactúa con la UDP-glucosa:glicoproteína glucosiltransferasa (UGGT) del retículo endoplásmico, una enzima involucrada en el control de calidad del plegamiento de las glicoproteínas (24, 25). Debido a que la SEP15 tiene un sitio catalítico como la tiorredoxina, se piensa que la SEP15 regula ya sea la actividad de la UGGT o el estado redox de los sustratos de UGGT (26). Se encontró que los ratones carentes de una SEP15 funcional desarrollaron cataratas nucleares (opacificación del cristalino) a una edad temprana sugiriendo que la SEP15 puede ser critica para el sistema de control de calidad del plegamiento de proteínas en el cristalino (27). La SEP15 puede también estar implicada en los mecanismos anticancerígenos (revisado en 28).

Selenoproteína S

La selenoproteína mamífera (conocida como SEPS1, SelS, o selenoproteína de membrana que interactúa con VCP [VIMP]) es una proteína de membrana del retículo endoplasmático (RE). La SEPS1 está involucrada en la respuesta celular al estrés del RE (degradación asociada al RE; DARE) activada por la detección de proteínas mal plegadas. La SEP1 contribuye a la remoción y transferencia (retrotranslocalización) de las proteínas mal plegadas provenientes del lumen del RE al citosol donde las proteínas son marcadas con ubiquitina antes de ser degradadas. Se encontró que un polimorfismo o variación en la secuencia dentro de un elemento de respuesta al RE localizado en el promotor del SEPS1 resulta en la actividad disminuida del promotor del SEPS1 y de la expresión de genes (29). El polimorfismo correspondiente a la sustitución de una guanina (G) por una adenina (A) en el nucleótido -105 (-105G>A) ha sido asociado con niveles incrementados de citoquinas proinflamatorias en el plasma. Además, un estudio de caso y control recientemente reportó que el alelo A no era más prevalente en individuos afectados por la tiroiditis de Hashimoto (TH) — una enfermedad autoinmune mediada por células T resultando en la destrucción de las células tiroideas — que en los controles saludables (30). Otras asociaciones entre el polimorfismo del SEPS1 (incluyendo -105G>A) y la susceptibilidad a varias condiciones, como la preeclampsia, la enfermedad coronaria cardíaca, o los canceres gastrointestinales, sugieren fuertemente un papel para esta selenoproteína en la regulación de las respuestas inflamatorias e inmunes (31-34).

Otras selenoproteínas menos bien caracterizadas, que también son localizadas en el lumen del RE y/o la membrana, incluyen las selenoproteínas K, M, N y T (35).

Interacciones con nutrientes

Nutrientes antioxidantes

La importancia del selenio para los sistemas biológicos, y específicamente para el balance redox celular (pro-oxidante/antioxidante), se deriva de su presencia como selenocisteína en el sitio catalítico de las selenoproteínas (véase Función). Otros minerales que son componentes críticos de las enzimas antioxidantes incluyen el cobre (como superóxido dismutasa), zinc (como superóxido dismutasa), y hierro (como catalasa). El selenio actúa en sinergia con las vitaminas antioxidantes, la vitamina C (ácido ascórbico) y la vitamina E (α-tocoferol), al regenerarlos a partir de sus formas oxidadas y promoviendo su protección antioxidante máxima (36-38).  

Yodo

Mientras que el yodo es un componente esencial de las hormonas tiroideas, las iodotironina deiodinasas que contienen selenio (DIO) son enzimas requeridas para la conversión de tiroxina (T4) a la hormona tiroidea biológicamente activa triyodotironina (T3) (véase Función). La actividad de la DIO1 puede también estar involucrada en la regulación de la homeostasis del yodo (39). Las selenoenzimas, glutatión peroxidasas, también desempeñan un papel crítico en la función tiroidea porque catalizan la degradación de peróxidos generados durante la síntesis de la hormona tiroidea (8). La epidemiologia de las deficiencias coexistentes de yodo y selenio en África central, pero no en China, ha sido ligada a la prevalencia de cretinismo mixedematoso, una forma severa de hipotiroidismo congénito acompañado por retraso mental y físico. La deficiencia de selenio puede ser solo uno de varios factores indeterminados que podrían exacerbar los efectos perjudiciales de la deficiencia de yodo (40). Curiosamente, se encontró que la deficiencia de selenio en roedores tiene poco impacto en las actividades de DIO ya que parece que el selenio se suministra en prioridad para la adecuada síntesis de las DIO a expensas de otras selenoenzimas (8).

Deficiencia

La ingesta insuficiente de selenio puede afectar negativamente la actividad de varias enzimas sensibles al selenio, incluyendo las glutatión peroxidasas (GPx1 y GPx3), iodotironina deiodinasas, selenoproteínas W, y metionina-R-sulfóxido reductasa B1 (MsrB1). Incluso cuando es severa, la deficiencia aislada de selenio usualmente no deriva en una enfermedad clínica evidente. Sin embargo, a comparación de los sujetos con un estatus adecuado de selenio, los individuos con deficiencia de selenio podrían ser más susceptibles a estrés fisiológico adicional (41). La deficiencia prolongada de selenio puede contribuir a las enfermedades de Keshan y Kashin-Beck (véase abajo).

Individuos en riesgo incrementado de deficiencia de selenio

Se ha reportado deficiencia de selenio en pacientes crónicamente enfermos que recibieron nutrición parenteral total (NPT) sin selenio añadido por periodos de tiempo prolongados. Debilidad muscular, pérdida muscular, y cardiomiopatía (inflamación y daño al músculo cardíaco) han sido observados en estos pacientes. Hoy en día, las soluciones de NPT son rutinariamente suplementadas con selenio. El riesgo de una deficiencia de selenio puede incrementarse después de una cirugía bariátrica o en condiciones gastrointestinales severas, como la enfermedad de Crohn. Algunas dietas medicas especializadas como aquellas usadas para tratar ciertos desordenes metabólicos, incluyendo la fenilcetonuria, homocistinuria, y la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, necesitan ser suplementadas con selenio para asegurar un estatus óptimo de selenio en los pacientes (42).

Enfermedad de Keshan

La enfermedad de Keshan es una forma fatal de cardiomiopatía dilatada que fue descrita primero en niños y mujeres jóvenes de una región en China con deficiencia de selenio. La forma aguda de esta enfermedad está caracterizada por la aparición repentina de insuficiencia cardíaca, mientras que la forma crónica resulta en un agrandamiento cardíaco de moderado a severo con grados variables de deficiencia cardíaca (43). La incidencia de la enfermedad de Keshan se asocia estrechamente con ingestas dietarías muy bajas de selenio y con un pobre estado nutricional del selenio. Se encontró que la suplementación con selenio (en la forma de selenito de sodio; Na2SeO3) protegió a las personas de desarrollar la enfermedad de Keshan pero no pudo revertir el daño al musculo cardiaco una vez que había ocurrido (43). Un reciente estudio de caso y control reporto que la actividad de la glutatión peroxidasa 1 sensible al selenio (GPx1) era significativamente menor en pacientes con Keshan en comparación a individuos saludables. Curiosamente, un polimorfismo de GPX1 específico que resulta en una transición de prolina a leucina en la posición 198 (Pro198Leu) está asociado con una reducción en la actividad de la GPx1 y fue encontrado más prevalente en los pacientes con Keshan. Este polimorfismo del GPX1 podría conferir una susceptibilidad mayor a la enfermedad de Keshan en portadores con un estatus nutricional de selenio bajo (44).

Mientras que la deficiencia de selenio es un factor etiológico fundamental de la enfermedad de Keshan, las variaciones estacionales y anuales en su ocurrencia sugieren que hay otros factores, especialmente un agente infeccioso podría estar involucrado además de la deficiencia de selenio (45). El Coxsackievirus B3 es un tipo de virus que ha sido aislado de pacientes con Keshan, y los estudios en animales han mostrado que este virus es capaz de causar una inflamación del corazón (miocarditis) en ratones deficientes de selenio. Los estudios en ratones también indicaron que el estrés oxidativo inducido por la deficiencia de selenio pudo resultar en cambios en el genoma viral; estos siendo capaces de convertir a una cepa relativamente inocua de coxsackievirus B3 en una cepa causante de miocarditis (43). Aunque aún sin ser probado en la enfermedad de Keshan, es posible que la deficiencia de selenio pueda incrementar la virulencia de los virus con el potencial de invadir y dañar el musculo cardíaco (46).

Enfermedad de Kashin-Beck

La enfermedad de Kashin-Beck (KBD) es otra condición endémica que afecta un estimado de 2.5 millones de personas en el Tíbet, norte y centro de China, Corea del Norte, y Sureste de Siberia (47). La KBD se caracteriza por una degeneración del cartílago articular entre las articulaciones (osteoartritis) que puede resultar en deformidades de las articulaciones y enanismo en las formas más severas de la enfermedad. La enfermedad afecta niños tan jóvenes como de dos años de edad. Al igual que con la enfermedad de Keshan, la KBD es prevalente en provincias deficientes de selenio y así generalmente afecta personas con ingestas muy bajas de selenio (47). Estudios recientes han sugerido que la susceptibilidad incrementada de KBD es las poblaciones deficientes de selenio podría resultar de una protección antioxidante reducida asociada con polimorfismos en los genes GPX (48, 49). A pesar de todo, la etiología parece ser multifactorial, ya que un cierto número de otros factores causantes han sido sugeridos para la KBD, incluyendo toxinas fúngicas en granos, deficiencia de yodo, y agua potable contaminada (43).

Meta-análisis recientes de unos pocos ensayos de menor magnitud y de estudios de cohorte prospectivos han indicado que el mejoramiento del estatus nutricional del selenio en niños que viven en áreas endémicas puede ayudar a reducir la incidencia de KBD (50). También, existe evidencia limitada que sugiere que la suplementación con selenio podría ser útil en el tratamiento de pacientes con KBD. Un meta-análisis de 10 ensayos controlados aleatorios reportó un incremento significante en la tasa de reparación de lesiones oseas en niños con KBD suplementados con selenito de sodio por al menos un año (51). Ensayos más amplios de mejor calidad son necesarios para evaluar si la suplementación con selenio podría resultar en remisión de la enfermedad.

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

Las ingestas dietéticas de referencia (IDR) para el selenio fueron revisadas por última vez en el 2000 por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de los EE.UU. La IDR más reciente está basada en el requerimiento estimado promedio (REP) necesario para maximizar la actividad de la enzima antioxidante glutatión peroxidasa (GPx) en el plasma (52).

Tabla 1. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Selenio
Etapa de la Vida  Edad  Hombres (μg/día)  Mujeres (μg/día) 
Infantes  0-6 meses  15 (IA 15 (IA) 
Infantes  7-12 meses  20 (IA)  20 (IA) 
Niños  1-3 años  20  20 
Niños  4-8 años  30  30 
Niños  9-13 años  40  40 
Adolescentes  14-18 años  55  55 
Adultos  19 años y más  55  55 
Embarazo  Todas las edades  60 
Período de lactancia Todas las edades  70

Debe notarse que la tercera Encuesta Nacional de Salud y Examinación de Nutrición (NHANES III) reportó que más del 99% de los participantes estadounidenses tuvieron concentraciones de selenio en el suero consistentes con los requerimientos de selenio requeridos (52), sugiriendo que la suplementación con selenio no es necesaria para los americanos.

Prevención de Enfermedades

Cáncer

Estudios en animales 

Ha habido investigación considerable sobre el efecto de la suplementación con selenio en la incidencia de cáncer en animales. Mas de dos tercios de los más de 100 estudios publicados en 20 modelos diferentes de animales de canceres espontáneos, virales e inducidos químicamente encontró que la suplementación con selenio (a por lo menos niveles de ingesta adecuados) reduce significativamente la incidencia de tumores, especialmente en comparación a dietas deficientes de selenio (53). Evidencia de los efectos inhibidores de cáncer del selenio ha provisto de una sólida justificación para la investigación de asociaciones potenciales entre la ingesta de selenio y el riesgo de cáncer en humanos.

Estudios basados en la observación

La mayoría de la evidencia epidemiológica temprana proveniente de estudios caso-control anidados y de caso y control sugirieron tanto asociaciones nulas como inversas entre la exposición al selenio y el riesgo de canceres de sitio especifico (54). Marcadores de la exposición al selenio incluyen el contenido de selenio sanguíneo y de las uñas del pie, como también la actividad de glutatión peroxidasa (GPx) en el plasma. Sin embargo, no está claro si reflejan adecuadamente la exposición al selenio proveniente de fuentes dietarías y suplementarias (véase Fuentes) o la distribución de selenio en los tejidos y órganos que podrían ser afectados por el cáncer. En el estudio prospectivo Danish Prospective Diet, Cancer, and Health, que dio seguimiento a más de 57,000 hombres y mujeres por 14 años, se encontró que el riesgo de cáncer rectal era 42% mayor en fumadores actuales en comparación a los no fumadores. Ninguna diferencia entre fumadores y no fumadores con respecto a las ingestas suplementarias y dietarías de micronutrientes antioxidantes, incluyendo selenio, que contribuyera a la asociación entre el fumar y el cáncer rectal fue encontrada (55). Sin embargo, debido a que estudios consistentemente han reportado bajas concentraciones de selenio en la sangre y bajas actividades de la GPx en los fumadores en comparación a los no fumadores (revisado en 56), el estimado de las ingestas de selenio podría no ser un marcador fidedigno de la exposición al selenio en esta población. También, las formas químicas del selenio encontradas en los alimentos son variadas (véase Fuentes) y pueden tener efectos biológicos y toxicológicos muy diferentes (57, 58).

Una revisión Cochrane reciente incluyó 55 estudios basados en la observación completados — mayormente con un diseño de caso-control anidado — publicados durante tres décadas (54). Un meta-análisis de 16 de estos estudios basados en la observación, incluyendo más de 144,000 individuos, reportó que el estatus de selenio más alto frente al más bajo estaba asociado con un riesgo 31% más bajo de cáncer en cualquier sitio y un riesgo 40% más bajo de mortalidad relacionada al cáncer. Un riesgo significantemente menor fue reportado para el cáncer de vejiga (5 estudios) y el cáncer de próstata (17 estudios); sin embargo, el estatus alto de selenio no estuvo inversamente relacionado con los riesgos de cáncer de seno (8 estudios), cáncer pulmonar (12 estudios), cáncer colorrectal (5 estudios), y cáncer gástrico (5 estudios) (54). Otro meta-análisis de 16 estudios basados en la observación reportó una relación inversa entre el cáncer de seno y las concentraciones de selenio en el suero (59). Las diferencias en género en la susceptibilidad al cáncer han sido reportadas en algunos estudios, aunque evidencia consistente de efectos diferentes en hombres y mujeres parece ser carente.

Variaciones de un solo nucleótido (polimorfismos) en la secuencia de los genes pueden modificar el nivel de expresión de genes y la estabilidad y actividad de las proteínas sintetizadas. Por ejemplo, una transición de prolina a leucina causada por un polimorfismo especifico en el gen GPX1 (rs1050450 C>T) está asociada con la actividad enzimática reducida de la GPx1. La descripción de varios polimorfismos en los genes que codifican para las selenoproteínas ha llevado a la evolución de posibles asociaciones con el estatus de selenio y la incidencia de cáncer. Notablemente, ciertos polimorfismos en los genes que codifican para las selenoproteínas han sido asociados con riesgos incrementados de canceres colorrectales y gástricos (revisado en 60). Adicionalmente, un cierto número de estudios han investigado el efecto de los polimorfismos de la selenoproteína en la relación entre el estatus del selenio y el riesgo de cáncer de próstata. Un estudio caso-control anidado dentro de la cohorte EPIC-Heidelberg ha combinado la genotipificación para varias variantes de la selenoproteína con marcadores del estatus del selenio (61). Brevemente, el estudio mostró que un polimorfismo del gen GPX1 (rs1050450 C>T) afectó la asociación entre las concentraciones de selenio y el riesgo de cáncer de próstata. Específicamente, se encontró que las concentraciones de selenio estaban inversamente asociadas con el riesgo de cáncer de próstata solo entre portadores del alelo GPX1. Variantes adicionales en los genes de la selenoproteína podrían mitigar el efecto del estatus del selenio en el riesgo de cáncer de próstata (62, 63). En otro estudio caso-control anidado dentro del Physicians’ Health Study (PHS), se encontró que los individuos en el cuartil más alto de las concentraciones de selenio frente aquellos en el cuartil más bajo tenían un riesgo reducido de mortalidad relacionada al cáncer de próstata a menos que portaran una variante especifica en el gen de la selenoproteína de 15kDa (SEP15 rs561104 G>A) (64). Mas investigación es necesaria para desentrañar aún más los mecanismos que subyacen la influencia de las interacciones genes-dieta en el riesgo de desarrollar cáncer.

Ensayos de intervención

Estudios basados en la comunidad: Un ensayo de intervención muy temprano de la suplementación con selenio se llevó a cabo en China entre una población general de 130,471 individuos viviendo en una zona con alto riesgo de infección por hepatitis B viral y cáncer de hígado. El ensayo proveyó sal de mesa enriquecida con selenito de sodio a la población de uno de los municipios (20,847 personas) usando a otros cuatro municipios como controles. Durante un periodo de seguimiento de ocho años, la incidencia promedio de cáncer de hígado se redujo en un 35% en la población enriquecida con selenio, mientras que no se encontró ninguna reducción en las poblaciones de control. En un ensayo clínico en la misma región, 226 individuos con evidencia de infección por hepatitis B crónica fueron suplementados diariamente con 200 μg de selenio en la forma de tabletas de levadura enriquecidas con selenio o con un placebo de tabletas de levadura. Durante el periodo de seguimiento de 4 años, 7 de 113 de los individuos que tomaban el placebo desarrollaron cáncer hepático primario, mientras que ninguno de los 113 sujetos suplementados con selenio desarrolló cáncer de hígado (65).

Ensayos controlados aleatorios: El estudio doble ciego, controlado con placebo para la Prevención Nutricional del Cáncer (NPC) en 1,312 adultos mayores con historial de cáncer de piel del tipo no melanoma, encontró que la suplementación con 200 μg/día de levadura enriquecida con selenio (levadura selenizada) por un promedio de 7.4 años resulto en una disminución del 52% en la incidencia de cáncer de próstata en hombres (revisado en 66). El efecto protector de la suplementación con selenio fue mayor en los hombres con niveles basales del plasma más bajos de selenio y del antígeno prostático específico (APE). Una incidencia reducida de cáncer total, pulmonar, y colorrectal fue asociada con la suplementación de 200 μg/día (67) pero no con 400 μg/día de levadura enriquecida con selenio (68). Además, la suplementación con selenio incremento el riesgo de un tipo de cáncer de piel (carcinoma celular escamoso) en un 25%. Un ensayo aleatorio de intervención, controlado con placebo de mayor escala (estudio SELECT) en más de 35,000 hombres de mediana edad y repletos de selenio, a los cuales se les asignó aleatoriamente una suplementación con selenio (en la forma de selenometionina, 200 μg/día) y/o vitamina E, fue detenido debido a preocupaciones con respecto a un riesgo incrementado de diabetes tipo 2 con el selenio y un riesgo incrementado de cáncer de próstata con la vitamina E (69, 70). Además, la suplementación con selenio, únicamente o junto con la vitamina E, no mostro ningún beneficio con respecto al riesgo de canceres de próstata, pulmón, o colorrectal después de un seguimiento de 5.5 años (71, 72). La carencia de un efecto beneficial de la suplementación con selenio fue apoyada en un reciente meta-análisis de ensayos controlados aleatorios (54).

Enfermedades cardiovasculares

Los niveles de actividad bajos de las selenoenzimas, glutatión peroxidasas (GPx), han sido reportados en enfermedades relacionadas al estrés oxidativo, incluyendo las enfermedades cardiovasculares (ECV) (73). En teoría, el mantenimiento de un estatus óptimo de selenio tiene el potencial de proteger contra el estrés oxidativo (incluyendo la peroxidación lipídica) y podría eventualmente prevenir la inflamación crónica y los trastornos cardiovasculares. Sin embargo, análisis de datos de corte transversal provenientes de 13,887 adultos estadounidenses incluidos en la Tercera Encuesta Nacional de Salud y Examinación de Nutrición (NHANES III, 1988-1994) fallaron en mostrar alguna asociación significante entre las concentraciones de selenio y la mortalidad por ECV, enfermedad coronaria cardiaca (ECC), o por accidente cerebrovascular (74). Además, mientras que individuos con insuficiencia renal están en un riesgo más alto de desarrollar ECC en comparación con aquellos con una función renal normal, tal riesgo no se encontró que fuese mayor con bajas en lugar de concentraciones normales de selenio en el suero (≤98 ng/mL vs. >98 ng/mL) (75).

Un estudio de corte transversal basado en los datos de NHANES 2003-2004 proveniente de 2,638 participantes de 40 años y más encontró que el riesgo de presión sanguínea alta (hipertensión), un factor contribuyente principal para las ECV era 73% más alto en individuos en el quintil más alto versus aquellos en el quintil más bajo de las concentraciones de selenio del suero (≥150 ng/mL vs. <122 ng/mL) (76). Sin embargo, una reciente revisión sistemática de la literatura falló en encontrar evidencia suficiente para apoyar alguna relación entre las concentraciones de selenio en el suero y la hipertensión (77). Además, unos pocos estudios basados en la observación han también reportado asociaciones entre el estatus normal a alto del selenio y los niveles de lípidos elevados en el suero en las poblaciones repletas de selenio, especulando que el selenio podría interferir con el metabolismo de las grasas y adversamente afectar la salud cardiovascular (78, 79). Hoy en día, ensayos controlados aleatorios no han provisto de resultados consistentes con respecto al efecto de la suplementación con selenio en los niveles lipídicos ni tampoco han demostrado algún beneficio cardiovascular del selenio en los individuos con ingestas óptimas o subóptimas de selenio (80).

Tratamiento de Enfermedades 

Disfunción inmune

La deficiencia de selenio ha sido asociada con una inmunidad deteriorada e inflamación crónica (81). Una cantidad considerable de investigación conducida en cultivo de células y modelos animales indica que el selenio juega papeles esenciales en la regulación de la migración, proliferación, diferenciación, activación y función optima de las células inmunes, influenciando así la inmunidad innata, la producción de anticuerpos dependientes de células B y la inmunidad mediada por células T (revisado en 82). Evidencia reciente en el papel del selenio y selenoproteínas en la producción de mediadores lipídicos (llamados eicosanoides) involucrados en las respuestas inflamatorias sugiere que la suplementación con selenio podría mitigar las respuestas inflamatorias disfuncionales que contribuyen a la patogénesis de muchas condiciones de salud crónicas (83). Hoy en día, ensayos controlados aleatorios son necesarios para evaluar los beneficios potenciales de la suplementación con selenio en los desórdenes inflamatorios, tales como el asma (84) y la enfermedad intestinal inflamatoria (85).

Enfermedades infecciosas

VIH/SIDA

En áreas de malnutrición generalizada, las deficiencias de micronutrientes (incluyendo el selenio) son comunes en los individuos infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Antes de que la terapia antirretroviral (TAR) fuese estándar para el tratamiento del VIH, estudios basados en la observación habían consistentemente reportado asociaciones entre las concentraciones bajas de selenio en el suero y la infección de VIH en sujetos bien nutridos (86). El estatus pobre de selenio ha sido ligado a riesgos incrementados de cardiomiopatía dilatada y mortalidad en niños y adultos infectados con VIH, como también transmisión de VIH de madre a hijo y mortalidad perinatal (revisado en 87). Estudios de laboratorio tempranos han sugerido que el VIH podría interrumpir las defensas antioxidantes normales en las células T infectadas al reducir los niveles de selenoproteínas, es decir, tiorredoxina reductasas y glutatión peroxidasas (87). Curiosamente, un estudio de corte transversal encontró que los individuos VIH-seropositivos que recibían TAR por más de dos años tenían cargas virales indetectables en el plasma, conteos de linfocitos T CD4 más altos, y concentraciones de selenio adecuadas en el suero en comparación a sujetos no tratados previamente con TAR (88). Debido a que la actividad antioxidante de las selenoproteínas puede interferir con la replicación viral de las células inmunes infectadas con VIH (89, 90), se ha sugerido que la suplementación con selenio podría servir como un potencial adyuvante de la TAR para los pacientes con VIH.

Unos pocos ensayos de la suplementación con selenio en individuos infectados con VIH han sido conducidos. Un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 186 adultos VIH positivos inicialmente encontró que la suplementación con 200 μg/día de selenio por dos años significativamente disminuyo la tasa de admisiones al hospital (91). Otro ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 174 individuos VIH positivos reportó que la suplementación con 200 μg/día de selenio (en la forma de levadura enriquecida con selenio) por nueve meses incremento las concentraciones de selenio del suero, mejoró el conteo de linfocitos T CD4, y previno cualquier progresión de la carga viral del VIH (92). En un tercer ensayo doble ciego en Tanzania, 913 mujeres embarazadas de entre 12 y 27 semanas de gestación fueron aleatoriamente asignadas a recibir 200 μg/día de selenio (como selenometionina) o un placebo hasta los seis meses después del nacimiento. La suplementación con selenio no tuvo efecto en el conteo de células T CD4, CD8, y CD3 y en la carga viral del VIH, pero significantemente disminuyó el riesgo de diarrea aguda o persistente (93, 94). Además, el riesgo de muerte entre las seis semanas y seis meses después del parto fue significantemente reducido en infantes y madres suplementados con selenio en comparación al placebo (94).

Un reciente ensayo de cuatro brazos en Botswana aleatoriamente asigno 878 adultos VIH positivos en etapa temprana de la infección a recibir tanto un tratamiento con placebo, multivitaminas (vitamina B, C, y E), 200 μg/día de selenio, o ambos multivitaminas y selenio por 24 meses (95). A diferencia del selenio solo, la suplementación con multivitaminas (con o sin selenio) disminuyó el riesgo de declive inmunológico al significantemente incrementar el tiempo antes de que la iniciación de TAR fuese necesaria (es decir, cuando el conteo de células T CD4 cayera por debajo de las 251 células/mcL) en comparación al placebo. En el estudio, un resultado combinado de (1) conteo de células T CD4 cayendo por debajo de las 251 células/mcL; (2) la ocurrencia de condiciones que definen el SIDA; y (3) muerte relacionada al SIDA — cualquiera que ocurriese primero — fue usado para evaluar la progresión de la enfermedad en los diferentes brazos del tratamiento. En comparación al placebo, hubo un periodo de tiempo más largo a partir de la aleatorización hasta la fecha del resultado compuesto en individuos suplementados con multivitaminas más selenio, pero no en aquellos que recibieron multivitaminas o selenio únicamente (95). Más investigación es necesaria para replicar estos resultados preliminares, especialmente en condiciones y comunidades donde la malnutrición acelera la progresión de la infección del VIH y el acceso a la terapia retroviral pueda ser limitada.

Sepsis

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) resulta de una respuesta inflamatoria sistémica que puede ocurrir debido a una infección (sepsis) (96). La sepsis severa y el choque séptico — definido como una baja presión sanguínea inducida por la sepsis persistente — están asociados con tasas elevadas de mortalidad en pacientes en estado crítico (96, 97). Debido a que las respuestas inflamatorias sistémicas involucran estrés oxidativo excesivo, se ha sugerido que el proporcionar nutrientes antioxidantes como el selenio puede mejorar el resultado de pacientes en estado crítico en unidades de cuidado intensivo. Dos meta-análisis recientes de ensayos controlados aleatorios encontró que la suplementación intravenosa con selenio (como selenito de sodio) en pacientes en estado crítico padeciendo de SIRS, sepsis, o choque séptico resulto en un riesgo significantemente reducido de mortalidad en un 17% a 27% (98, 99). Más ensayos son necesarios para identificar el programa apropiado de la administración de selenio (en términos de dosis, ruta, y duración del tratamiento) y para evaluar los resultados adicionales (p. ej., complicaciones infecciosas y duración de la estadía en el hospital).

Enfermedades autoinmunes de la tiroides

La tiroiditis de Hashimoto (TH; tiroiditis autoinmune crónica) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la infiltración de células T en la glándula tiroides y autoanticuerpos circulantes (predominantemente contra la peroxidasa tiroidea), causando inflamación prolongada, daño a los tejidos, e hipotiroidismo (8). Mientras que la función de la glándula tiroides de los individuos saludables esta usualmente protegida de variaciones en el suministro del selenio, la deficiencia de selenio y los polimorfismos genéticos que afectan la actividad de las selenoproteínas podrían ser factores contribuyentes potenciales para las enfermedades autoinmunes de la tiroides. Una reciente revisión sistemática (100) identificó cuatro ensayos controlados aleatorios que evaluaron el efecto de la suplementación con selenio como un tratamiento adyuvante para la terapia de remplazo de T4 (levotiroxina) en pacientes con TH (101-104). Mientras que tres de cuatro estudios sugirieron una reducción en los niveles de autoanticuerpos circulantes, ninguno de ellos proporciono información sobre si el selenio puede mejorar los síntomas relacionados a la salud y el estado de ánimo para permitir una dosis disminuida de levotiroxina. Otro ensayo controlado aleatorio encontró que la suplementación con selenio mejoró el bienestar de los pacientes afectados por otra enfermedad autoinmune de la tiroides que conduce al hipertiroidismo (enfermedad de Graves) (105). Los resultados de dos ensayos aleatorios, controlados con placebo en proceso — el ensayo CATALYST en pacientes con TH y el ensayo GRASS en pacientes con enfermedad de Graves — podrían proporcionar una visión en un efecto del selenio en el criterio de la calidad de vida específica a la tiroides e informar los criterios de toma de decisiones clínicas (106, 107).

Fuentes

Fuentes alimenticias

Las fuentes alimenticias más ricas de selenio son las vísceras y los mariscos, seguidos de las carnes con músculo. El agua potable no se considera como una fuente significante de selenio en Norteamérica.  Sin embargo, en áreas, donde los niveles altos de selenio en el suelo contribuyen al contenido de selenio del agua, niveles más altos de selenio pueden ser encontrados en pozos usados para el agua potable (108). En general, existe una amplia variación en el contenido de selenio de plantas y granos, especialmente debido a que algunas plantas incluyendo el ajo, las nueces de Brasil, y múltiples Brassica especies, tienden a acumular selenio ("acumuladores de selenio"), mientras otras asimilan selenio en menor grado ("no-acumuladores"). La asimilación de selenio por las plantas también depende del contenido de selenio del suelo. Las nueces de Brasil que crecen en áreas de Brasil con suelos ricos en selenio pueden proporcionar más de 100 μg de selenio en una nuez, mientras que aquellas que crecen en suelos carentes de selenio proporcionan 10 veces menos (109). En los EE.UU., los granos son una buena fuente de selenio, pero las frutas y verduras tienden a ser fuentes de selenio relativamente pobres.

Varias formas químicas (especies) de selenio se encuentran en acumuladores de selenio, incluyendo el selenato (selenio inorgánico), la selenometionina, la selenocisteína, la selenio-metil-selenocisteína, y la γ-glutamil-selenio-metil-selenocisteína. Aunque los últimos dos compuestos son predominantes en plantas de las familias Allium y Brassicaceae (las cuales incluyen a los ajos, cebollas, y brócoli), el trigo, otros granos (incluyendo las nueces de Brasil), y la soya son ricos en selenometionina y contienen pequeñas cantidades de selenocisteína y selenato. Se conoce menos acerca de las especies de selenio y la distribución en fuentes dietarías de origen animal. La nutrición animal y las condiciones de crecimiento ciertamente contribuyen a las especies de selenio formadas y sus cantidades relativas, y se asume que la ruta metabólica del selenio dietario en animales es similar a la de los humanos. La selenocisteína es predominantemente formada en animales que se alimentan de selenio inorgánico, mientras que la selenometionina se deriva de las fuentes dietarías de origen vegetal (revisado en 110).

En los EE.UU., el cuestionario nacional NHANES III reportó ingestas dietarías promedio oscilando entre los 100.5 μg/día y 158.5 μg/día en adultos de entre 19-50 años de edad (52). La Tabla 2 lista algunas fuentes alimenticias ricas en selenio y su contenido de selenio en microgramos (μg). Para más información en el contenido de selenio de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de los alimentos de la USDA.

Tabla 2. Algunas Fuentes Alimenticias Comunes de Selenio
Alimento Porción Selenio (μg)
Nueces de Brasil (de suelo rico en selenio) 1 onza (6 unidades) 543.5*
Atún (aleta amarilla, cocido, seco al calor) 3 onzas 92.0
Ostras (Pacifico, crudas) 3 onzas 65.4
Almejas (mixtas, cocidas, al vapor) 3 onzas 54.4
Hipogloso (Atlántico y Pacífico, cocido, seco al calor) 3 onzas 47.1
Camarón (cocido, al vapor) 3 onzas 42.1
Salmón (Chinook, cocido, seco al calor) 3 onzas 39.8
Fideos (de huevo, cocido, enriquecidos) 1 taza 38.2
Cangrejo (reina, cocido, al vapor) 3 onzas 37.7
Puerco (carne magra, lomo, cocido, rostizado) 3 onzas 32.5
Carne de res (magra, bistec, cocida, a la parrilla) 3 onzas 30.6
Pollo (carne blanca, cocida, rostizada) 3 onzas 25.8
Arroz (integral, grano grande, cocido) 1 taza 19.1
Semillas de girasol (secas) ¼ taza 18.6
Pan de trigo entero 2 rebandas 16.4
Leche (sin grasa o descremada) 8 onzas fluidas (1 taza) 7.6
*Por encima del nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de 400 μg/día.

Suplementos

Los suplementos de selenio están disponibles en varias formas. El selenito y el selenato de sodio son formas inorgánicas del selenio. El selenato de sodio es absorbido casi completamente, pero se excreta una cantidad significativa en la orina antes de que pueda ser incorporado a las proteínas. El selenito de sodio sólo se absorbe en un 50% pero es retenido de mejor manera que el selenato una vez que es absorbido. La selenometionina es absorbida en aproximadamente un 90% (52); sin embargo, solo alrededor de un 34% puede ser actualmente convertida en selenometionina libre (111). La selenometionina y la levadura enriquecida con selenio, los cuales aportan principalmente selenometionina, también se encuentran disponibles como suplementos. El consumidor debería estar al tanto de que algunas formas de levaduras enriquecidas con selenio disponibles contienen levadura más formas de selenio principalmente inorgánicas.

Aunque tanto las formas orgánicas como las inorgánicas del selenio pueden ser metabolizadas a selenocisteína por el cuerpo y ser incorporadas en las selenoenzimas, podrían no contribuir igualmente al mantenimiento de un estatus de selenio adecuado. En ensayos de intervención, la suplementación con una forma orgánica de selenio (selenometionina) incremento más efectivamente las concentraciones de selenio en la sangre en comparación a la suplementación con formas inorgánicas (es decir, el selenito de sodio y selenato de sodio) (110). Sin embargo, las formas inorgánicas pueden incrementar la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx) en el plasma más efectivamente que las formas orgánicas (revisado en 112). También se ha sugerido que la incorporación de selenometionina en lugar de metionina en las proteínas de los tejidos puede asegurar que el selenio esté disponible tras el recambio proteico (110).

Alimentos enriquecidos con selenio

Los alimentos enriquecidos con selenio han sido de interés para los científicos, especialmente debido a la insinuación de que algunas de las formas químicas del selenio producidas por las plantas podrían ser modificadores del riesgo de cáncer más potentes que aquellas disponibles actualmente en suplementos. Aunque no existe evidencia actual de los beneficios a largo plazo de la salud asociados con el consumo de alimentos enriquecidos con selenio, resultados de estudios en animales y ensayos de intervención sugieren que las fuentes basadas en proteína de selenio son más efectivas en incrementar la actividad de GPx que la levadura enriquecida con selenio y selenometionina (112). La fortificación de alimentos puede también representar una estrategia rentable para mejorar el estatus nutricional de selenio en poblaciones en riesgo de insuficiencia (113).

Seguridad

Toxicidad

Aunque el selenio es requerido para la salud, altas dosis de selenio pueden ser toxicas. La toxicidad aguda y fatal ha ocurrido por la ingesta accidental o suicida de cantidades en gramos de selenio. Se reportó toxicidad por selenio clínicamente significativa en 13 individuos luego de que tomaran suplementos que contenían 27.3 mg (27,300 μg) por tableta debido a una falla de fabricación. La toxicidad crónica por selenio (selenosis) puede ocurrir con dosis de selenio más pequeñas por largos periodos de tiempo. Los síntomas de selenosis reportados con mayor frecuencia son la pérdida y fragilidad de uñas y cabello. Otros síntomas podrían incluir molestias gastrointestinales, erupciones cutáneas, aliento con olor a ajo, fatiga, irritabilidad, y trastornos neurológicos. En un área de China con una alta prevalencia de selenosis, los efectos tóxicos ocurrieron con una mayor frecuencia cuando las concentraciones de selenio sanguíneo alcanzaban un nivel correspondiente a una ingesta de 850 μg/día.

La Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el selenio en 400 μg/día para adultos basado en la prevención de la pérdida y fragilidad de uñas y cabello y de signos iniciales de la toxicidad crónica por selenio (52). El NM de 400 μg/día para los adultos incluyen tanto el selenio obtenido de alimentos como el selenio de suplementos (Tabla 3).

Tabla 3. Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Selenio
Grupo Etario NM (μg/día) 
Infantes 0-6 meses  45
Infantes 6-12 meses  60
Niños 1-3 años  90
Niños 4-8 años  150
Niños 9-13 años  280
Adolescentes 14-18 años  400
Adultos 19 años y más  400

¿Incrementan el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 los suplementos de selenio?

Unos pocos estudios han examinado la relación entre el estatus de selenio y la diabetes mellitus tipo 2. En el análisis de corte transversal de datos del NHANES III (1988-1994) provenientes de 8,876 participantes adultos, el quintil más alto frente al más bajo de las concentraciones de selenio en el suero (≥137 ng/mL vs. <111 ng/mL) se asoció con un riesgo incrementado de diabetes tipo 2 (114). Análisis de datos de 917 participantes (≥40 años de edad) del NHANES 2003-2004 también indicaron un incremento en la prevalencia de diabetes tipo 2 en el cuartil más alto de las concentraciones de selenio en el suero frente al cuartil más bajo (≥147 ngm/L vs. <124 ng/mL). Los individuos en el cuartil más alto frente aquellos en el más bajo de las concentraciones de selenio del suero tuvieron también niveles más altos de glucosa en el plasma y hemoglobina glicosilada, sugiriendo un control glicémico pobre (115). El estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 1,312 participantes en el ensayo de Prevención Nutricional del Cáncer (NPC) encontró que la suplementación con selenio (200 μg/día; seguimiento promedio de 7.7 años) significantemente incremento el riesgo de diabetes tipo 2 en participantes en el tercil más alto de las concentraciones de selenio basales del plasma (116). Además, en el ensayo SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial), más casos de diabetes tipo 2 fueron encontrados en el grupo de selenio (200 μg/día; seguimiento medio de 5.5 años) en comparación al grupo de placebo, pero esto solo fue una tendencia y no fue estadísticamente significante (72).

En la actualidad, los mecanismos detrás de estas observaciones no son bien entendidos. Un incremento en la sensibilidad a la insulina ha sido reportado en individuos con deficiencia congénita (de nacimiento) de la mayoría de selenoproteínas (117). Los resultados de varios estudios en animales también indicaron que la suplementación con selenio y las selenoproteínas pueden interferir con la acción de la insulina y con la homeostasis de la glucosa (revisado en 118). Por otra parte, estudios recientes han encontrado que el metabolismo deteriorado de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 puede afectar la expresión de SEPP1 y la homeostasis del selenio (11, 119, 120). Mientras que más investigación es necesaria para completamente entender la interacción entre el metabolismo de los carbohidratos y la homeostasis del selenio, el uso de suplementos de selenio es considerado menos propenso a incrementar el riesgo de diabetes tipo 2 en individuos saludables, pero debe ser desalentado en aquellos con un estatus alto de selenio y/o en un riesgo incrementado de desarrollar diabetes tipo 2 (118).

Interacción con drogas/fármacos

En la actualidad, pocas interacciones entre el selenio y medicamentos han sido reportadas (121). Por ejemplo, el medicamento anticonvulsivo ácido valpróico y el agente quimioterapéutico cisplatino pueden disminuir las concentraciones de selenio circulante en sujetos tratados (122, 123). También se ha encontrado en estudios en animales que el selenito de sodio reduce la toxicidad del antibiótico nitrofuratoina y del herbicida paraquat (124).

Suplementos antioxidantes y estatinas

Un ensayo aleatorizado controlado de tres años en 160 pacientes con enfermedad coronaria cardíaca (ECC) documentada y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) encontró que una combinación de simvastatina (Zocor) y niacina incrementó los niveles subfracción de HDL2, inhibió la progresión de estenosis (estrechamiento) arterial coronaria, y disminuyó la frecuencia de eventos cardiovasculares (125). Sorprendentemente, cuando se tomó una combinación antioxidante (1,000 mg de vitamina C, 800 UI de vitamina E (d-α-tocoferol), 100 μg de selenio, y 25 mg de β-caroteno diariamente) junto a la combinación de simvastatina-niacina, los efectos protectores fueron disminuidos. Sin embargo, la contribución individual del selenio no se puede determinar, y otros estudios han reportado que las vitaminas antioxidantes solas pudieron interferir con la acción de los medicamentos que elevan los HDL incluyendo las estatinas (126).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

Se estima que la dieta Americana promedio aporta cerca de 100 μg/día de selenio, una cantidad bastante superior a la actual IDR (55 μg/día) y que parece ser suficiente para optimizar la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx) celular y del plasma. Un reciente estudio controlado aleatorio de 10 semanas en adultos británicos saludables (edades, 50-64 años) estimó que una ingesta total de selenio de alrededor de 105 μg/día era requerida para maximizar las concentraciones de selenoproteínas P (SEPP1), otro biomarcador útil del estatus del selenio (127). Sin embargo, un ensayo similar en una cohorte americana con altas concentraciones basales de selenio en el plasma no encontró efecto alguno de la suplementación con selenio en las concentraciones de SEPP1 (128). Mientras que la cantidad de selenio varía considerablemente en los suplementos multivitamínicos/minerales (MVM), estos suplementos raramente aportan más que el Valor Diario (VD) de 70 μg. Consumir una dieta variada y tomar un suplemento MVM diariamente debiera aportar selenio suficiente a la mayoría de las personas en los EE.UU. y ayudaría a mejorar el estatus de selenio en las poblaciones con ingestas menores de selenio fuera de los EE.UU.

Hombres

En la actualidad, el efecto de la suplementación con selenio en el riesgo de cáncer no es lo suficiente clara para apoyar una recomendación general para un suplemento extra de selenio, especialmente en hombres con concentraciones de suero consistentes con ingestas adecuadas de selenio. El ensayo SELECT encontró que 200 μg/día de selenio suplementario no disminuyó el riesgo de cáncer de próstata en hombres (72), refutando los resultados del ensayo NPC (véase Cáncer). Otro estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (the Negative Biopsy Trial) en 699 hombres en alto riesgo de cáncer de próstata no encontró efecto alguno de 200 μg/día o 400 μg/día de selenio en el riesgo de cáncer de próstata durante un seguimiento promedio de 36 meses (129). Además, debido a que evidencia actual sugiere una relación en forma de U entre el estatus de selenio y el riesgo de cáncer de próstata (130), los hombres debiesen evitar tomar selenio suplementario que sobrepase 200 μg/día. 

Mujeres

En la actualidad, no existe evidencia clínica que demuestre que la suplementación con selenio por arriba de los niveles recomendados disminuya el riesgo de cáncer de seno aunque algunos, pero no todos, estudios basados en la observación han encontrado una relación inversa entre el estatus del selenio y el cáncer de seno en mujeres (59).

Adultos mayores (>50 años)

El envejecimiento no se ha asociado con cambios significativos en el requerimiento de selenio. Un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de cinco años en personas danesas mayores saludables (edades de inclusión, 60-74 años) encontró que la suplementación con selenio (100-300 μg/día) tuvo poco a no impacto en los niveles de enzimas antioxidantes, incluyendo GPx (131).


Autores y Críticos

Originalmente escrito en 2001 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Octubre de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Noviembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Noviembre de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Junio de 2015 por:
Petra A. Tsuji, Ph.D., M.P.H.
Profesor Asistente
Departamento de Ciencias Biológicas
Universidad de Towson

Traducido al Español en 2017 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2001-2018  Instituto Linus Pauling


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