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要旨

  • 天然起源形態のビタミンKは、フィロキノン(ビタミンK1)およびメナキノン(MKまたはビタミンK2)と呼ばれる分子ファミリーを含む。(詳細はこちら)
  • ビタミンKの貯蔵能力が限られているので、ビタミンKを何回も再使用できるように体はビタミンK酸化還元サイクルでビタミンKを再利用する。 (詳細はこちら)
  • ビタミンKは、多くのビタミンK依存性タンパク質(VKDP)のグルタミン酸残基のカルボキシル化に必須の補助因子であり、VKDPは血液凝固、骨代謝、血管の石灰化予防、および様々な細胞機能の調整に関わる。(詳細はこちら)
  • ビタミンK欠乏症だと、出血過多(大量出血)のリスクが上がる。命に関わる頭蓋骨内の出血から全ての新生児を守るため、ビタミンK注射が推奨される。(詳細はこちら)
  • ビタミンKの目安量(AI)は、女性で90μg/日、男性で120μg/日に設定されている。(詳細はこちら)
  • ビタミンK欠乏症は、VKDPの活動を損なって骨粗鬆症や骨折のリスクを増大させるかもしれない。しかし、観察研究ではビタミンK摂取を全般的な健康食から切り出すことができなかった。したがってビタミンK摂取と骨の健康マーカーとの正の相関の解釈には注意が必要である。全体として、カルシウムやビタミンDが足りている成人のさらなる骨量減少の縮小に対するビタミンK補給の役割に関して、介入試験では結論が出ていない。(詳細はこちら)
  • 血管の異常な石灰化は加齢とともに増え、心血管疾患の主要なリスク要因である。ビタミンKの量が不適切だと、血管内でカルシウム沈殿物の生成を抑制するいくつかのVKDPを不活性化してしまうかもしれない。血管の石灰化および心血管イベントの予防におけるビタミンK補給の効果については、無作為化対照試験で尚も評価する必要がある。(詳細はこちら)
  • フィロキノンは緑色葉物野菜や特定の植物油に高濃度で存在するが、ほとんどのメナキノンはたいてい動物の肝臓や発酵食品に見られる。(詳細はこちら)
  • ビタミンK拮抗薬(ワルファリンなど)を含むいくつかの薬剤は、ビタミンKの吸収と代謝に支障をきたすことが知られている。(詳細はこちら)

ビタミンKは脂溶性ビタミンである。血餅の生成過程における役割からもともと同定されたように(「K」はドイツ語で凝固を意味する「koagulation」に由来する)、ビタミンKは血液凝固(凝血)の調整などをする生理学的プロセスに関わるいくつかのタンパク質の機能に不可欠である(1)。天然起源のビタミンKには、ビタミンK1およびビタミンK2として知られるいくつかのビタマー(ビタミン誘導体)がある(図1参照)。ビタミンK1別名フィロキノンは植物によって合成され、食事に含まれるものの主な形態である。ビタミンK2はメナキノンと総称される範疇のビタミンKの形態を含む。ほとんどのメナキノンはヒトの腸内細菌叢で合成され、発酵食品や動物性食品に見られる。メナキノンは、分子の側鎖における5炭素単位の繰り返しの長さが1~14まで異なる。これらの形態のビタミンKは、メナキノン-n(MK-n)と示され、nは5炭素単位の数を表す(MK-2からMK-14まで)(2, 3)。畜産で広く使用されメナジオン(ビタミンK3)として知られる合成化合物はビタミン前駆体で、活性を持つためにはメナキノン-4(MK-4)に変換されねばならない(4)

Figure 1. Chemical structures of phylloquinone (K1), phylloquinone epoxide (K1O), menaquinone-n (K2 family), menadione (K3), and menaquinone-4 (MK-4; menatetrenone; K2 family).

機能

ビタミンKはγ-グルタミルカルボキシラーゼ(GGCX)という酵素の補助因子として機能し、この酵素はアミノ酸であるグルタミン酸(Glu)をγ-カルボキシグルタミン酸(Gla)にカルボキシル化する反応の触媒作用をする。同定されたビタミンK依存性タンパク質(VKDP)中の特定のグルタミン酸残基においてのみ発生するビタミンK依存性γカルボキシル化によって、残基がカルシウムと結合する能力が決定的になる(5)

ビタミンK酸化還元サイクル

ビタミンKは脂溶性ビタミンであるが、体には非常に少量しか貯蔵されておらず、定期的な食事からの摂取がないと急速に枯渇してしまう。おそらくビタミンKを蓄える能力がこのように限られていることから、体はビタミンKエポキシドサイクルと呼ばれるプロセスによってビタミンKを再利用している(図2参照)。ビタミンKサイクルによって、少量のビタミンKがタンパク質のカルボキシル化に何回も再利用できることになり、それによって食事からの必要量が減る。手短に言えば、ビタミンKヒドロキノン(還元された形態)がビタミンKエポキシド(酸化された形態)に酸化される。この反応で、γグルタミルカルボキシラーゼはビタミンK依存性タンパク質における選択的なグルタミン酸残基をカルボキシル化することができる。ビタミンKエポキシド(酸化型)からヒドロキノン(還元型)への再利用は、ビタミンKエポキシド(KO)をビタミンKキノンに還元し、その後ビタミンKヒドロキノン(KH2:図2参照)に還元するという2つの反応で行われる。また、ビタミンKオキシドレダクターゼ(VKOR)という酵素は、KOからビタミンKキノンへの還元を触媒する。VKORは、未だに定義されていない別の還元酵素とともに、ビタミンKキノンからKH2を生成することにも関わっているかもしれない(6, 7)。抗凝固薬のワルファリンはVKORの活動を阻害することでビタミンK拮抗薬として作用し、ビタミンKの再利用を妨げる(「血液凝固」の項参照)。

Figure 2. The Vitamin K Cycle. The reduced form of vitamin K (hydroquinone) donates a pair of electrons to the vitamin K-dependent carboxylase (known as gamma-glutamyl carboxylase), which carboxylates glutamic acid residues in specific vitamin K-dependent proteins. The resultant oxidized form of vitamin K (epoxide) is converted back to hydroquinone in a two-step reaction. The first step, which converts vitamin K epoxide to vitamin K, is catalyzed by vitamin K-epoxide reductase; the second step is catalyzed by either vitamin K-epoxide reductase or most likely by another yet-to-defined reductase. This pathway is inhibited by the vitamin K antagonist and anticoagulant drug, warfarin. The reduction of vitamin K to hydroquinone is also possibly catalyzed by a NAD(P)H-dependent reductase that is resistant to warfarin.

血液凝固 (凝血)

凝固カスケードにおけるいくつかのビタミンK依存性凝固因子、つまりタンパク質の活性化には、カルシウムイオン(Ca2+)と結合する能力が必要である。凝固カスケードという用語は、血餅を生成することで出血を止める一連の事象のことであり、各事象はたがいに依存しあっている。それらのタンパク質中の特定のグルタミン酸残基のビタミンK依存性γカルボキシル化によって、それらはカルシウムと結合可能になる。第II因子(プロトロンビン)、第VII因子、第IX因子、および第X因子が凝固カスケードの中心となる。プロテインZは、細胞膜のリン脂質との会合を促進することでトロンビン(プロトロンビンの活性化された形態)の作用を強化するようである。プロテインCとプロテインSは抗凝固タンパク質で、凝固カスケードを制御均衡する。プロテインZも抗凝固機能を持つ。無制御な凝血は無制御な出血と同様に命に関わるかもしれないので、凝固カスケードの制御メカニズムが存在する。ビタミンK依存性凝固因子は肝臓で合成される。したがって、重篤な肝臓疾患だとビタミンK依存性凝固因子の血中濃度が低くなり、無制御な出血のリスク上昇に至る(8)

ビタミンK拮抗薬による経口抗凝固治療

血餅生成のリスクが高い者もおり、これは心臓、脳、または肺の動脈の血流をブロックし、それぞれ心筋梗塞(心臓発作)、脳卒中、または肺塞栓症に至ることがある。異常な血液凝固は過剰なビタミンK摂取と関係がなく、ビタミンK1またはK2に関連する毒性も知られていない(「毒性」の項参照)。ワルファリン(クマジン、Jantoven)などの経口抗凝固薬は、ビタミンKの作用に拮抗することで凝血を阻害する。ワルファリンはVKORの活動を阻止することでビタミンKの再利用を妨げるので、その結果として機能性ビタミンK欠乏症を起こす(上記の図2参照)。ビタミンK依存性凝固タンパク質の不適切なγカルボキシル化は凝固カスケードに支障をきたし、これが血餅の生成を妨げる。大量の食事性または補給用のビタミンK摂取でビタミンK拮抗薬の抗凝固効果を弱らせるので、これらの薬剤を服用している患者は非常に大量または変量のビタミンK摂取に対して注意をすべきである(「薬物相互作用」の項参照)。ワルファリンのようなビタミンK拮抗薬を服用している患者に対して、今や専門家は現在の食事からの推奨量(90~120μg/日)を満たす適度な一定の食事性ビタミンK摂取を勧めている(9)。最後に、患者によってビタミンK拮抗薬への反応が大きく変化するので、毎日低用量フィロキノンを補給することで抗凝固治療が安定するかもしれないと提唱されている。しかしいくつかのメタ解析で、ワルファリンを服用している者に対するこの選択を支持する十分なエビデンスがないことが最近強調された(10~12)

骨格形成と軟組織の石灰化予防

ビタミンK依存性γカルボキシル化は、オステオカルシン(OC)、抗凝固因子プロテインS、マトリックスγ-カルボキシグルタミン酸(Gla)タンパク質(MGP:マトリックスGlaタンパク質)、Glaリッチタンパク質(GRP)、およびペリオスチン(元々はosteoblast-specific factor-2:骨芽細胞特異因子2と呼ばれた)などのいくつかの骨に関係するタンパク質に必須である。オステオカルシン(bone Gla protein:骨Glaタンパク質としても知られる)は骨芽細胞(骨を造る細胞)によって合成され、オステオカルシンの合成はビタミンDの活性化形態である1,25-ジヒドロキシビタミンD(カルシトリオール)によって調整されている。オステオカルシンがカルシウムと結合するためには、3つのグルタミン酸残基のビタミンK依存性γカルボキシル化反応が必要である。骨石灰化における機能は十分にわかっていないが、オステオカルシンはカルシウムヒドロキシアパタイト結晶の成長と成熟に必要である(「骨粗鬆症」の項参照)(13)

プロテインSは、破骨細胞が介する骨の分解に関わっているようである。遺伝性のプロテインS欠乏症の者は、血液凝固が高じることに関連する合併症と、骨壊死を患う(14, 15)。プロテインSは、食作用に関わるTAMファミリーの受容体と結合し活性化させることができる。TAM受容体の突然変異は、視力障害、精子形成の欠陥、自己免疫異常、および血小板異常を起こすことがある(16)

MGPは軟骨、骨、および血管壁を含む軟組織に見られ、血管壁では血管平滑筋細胞によってMGPが合成され分泌される。MGPは軟骨、血管壁、皮膚の弾性繊維、またはヒトの目の線維柱帯網などの様々な部位の石灰化予防に関わっている(「血管石灰化」の項参照)(17)。さらに、MGPを含むいくつかのVKDPは、弾性線維性仮性黄色腫およびβサラセミアなどの特定の遺伝性疾患における動脈、皮膚、腎臓、および目の石灰化に関連がある(18, 19)

ビタミンK依存性タンパク質であるGRPとペリオスチンも骨の組織で合成されるが、骨の代謝におけるそれらの役割は未だにはっきりしない(20, 21)。GRPは正常なヒトの皮膚や血管組織で発現し、石灰化した動脈や石灰化した皮膚の病巣における細胞外基質の異常なミネラル沈着物と共存している(22)

ペリオスチンは皮膚や骨を含むほとんどの結合組織で発現し、初めは細胞接着や細胞移動と関連付けられた。このVKDPも、心臓弁の変質や腫瘍成長の際の血管新生(新しい血管の生成)を促進するようである(23, 24)

GGCXの活性低下および/またはビタミンKの生物学的利用能の低下がVKDPの活動を損ない、骨石灰化の欠陥や異常な軟組織の石灰化に寄与するかもしれないことが、現在の研究から示唆される(「疾病予防」の項参照)(25)

細胞機能の調整

Gas6(growth arrest-specific gene 6 protein:増殖停止特異的タンパク質6)は1993年に同定されたビタミンK依存性タンパク質である。これは神経系にくまなく見られ、心臓、肺、胃、腎臓、および軟骨にも見られる。膜貫通型チロシンキナーゼ受容体のTAMファミリーのリガンドとして同定されたGas6は、細胞シグナル伝達活動をする細胞増殖調整因子のようである。Gas6は多様な細胞機能に関わっており、それらには食作用、細胞接着、細胞増殖、および細胞死予防などがある(5)。それは発育中および老化中の神経系でも重要な役割を果たしているかもしれない((26)の文献でレビュー)。さらに、Gas6は血小板のシグナル伝達と血管の恒常性も調整しているようである(27)。ほとんどの組織で発現し多くの細胞機能に関わっているGas6は、血餅形成(血栓形成)、アテローム性動脈硬化、慢性炎症、およびがんの増殖を含むいくつかの病態と関連がある(28~30)

欠乏症

明白なビタミンK欠乏症は血液凝固が損なわれることになり、たいていは凝固時間を測る臨床検査で実証される。症状としては簡単に青あざや出血が起こりやすくなり、これは鼻血、歯茎の出血、血尿、血便、タール便、または極端にひどい月経として現れるかもしれない。乳児では、ビタミンK欠乏症は命に関わる頭蓋骨内部の出血(頭蓋内出血)を起こすかもしれない(8)

成人

ビタミンK欠乏症は、健康な成人ではいくつかの理由によって珍しい。それらは(1)ビタミンKは食物に広く含まれている(「食物の摂取源」の項参照);(2)ビタミンKサイクルによってビタミンKが保たれる(「ビタミンK酸化還元サイクル」の項参照);および(3)相当な量が吸収されたり利用されたりするのかは不明であるが、通常は大腸に存在する細菌がメナキノン(ビタミンK2)を合成する(「食物の摂取源」の項参照)からである。ビタミンK欠乏症のリスクのある成人は、ビタミンK拮抗薬を服用している者や、相当な肝臓障害や疾患のある者である(8)。さらに、炎症性腸疾患や嚢胞性繊維症などを含む脂肪吸収不全障害のある個人は、ビタミンK欠乏症のリスクが高いかもしれない(31~33)

乳児

母乳のみで育つ新生児は、ビタミンK欠乏症リスクが高い。なぜなら母乳は粉ミルクに比べて比較的ビタミンKが少ないからである。一般的に新生児は次のような理由でビタミンKの栄養状態が悪い。それらは(1)胎盤関門を通るビタミンKの輸送が限られている;(2)肝臓のビタミンK貯蔵がとても少ない;(3)新生児、特に未熟児ではビタミンKサイクルが十分に機能していないかもしれない;および(4)母乳のビタミンK含有量が少ない(5)ということである。母親がてんかん発作予防に抗けいれん薬を服用している乳幼児も、ビタミンK欠乏症リスクがある。新生児のビタミンK欠乏症は、新生児乳児のビタミンK欠乏性出血症(VKDB)とよばれる出血障害に至ることがある((34)の文献でレビュー)。VKDBは命に関わるが簡単に予防できるため、米国小児科学会や多くの同様の国際機関は、全ての新生児に筋肉内注射用量のフィロキノン(ビタミンK1)を投与することを勧めている(35)

新生児へのビタミンK投与をめぐる論争

ビタミンKと小児白血病:1990年代初期に2つの後ろ向き研究で、新生児へのフィロキノン注射と小児白血病およびその他の小児がんの発症に関連があるのではないかという提唱が発表された。しかし米国およびスウェーデンでの2つの大規模後ろ向き研究で、それぞれ54,000人および130万人の子供の医療記録を調べ直したところ、小児がんと誕生時のフィロキノン注射との関係を示すエビデンスは何もなかったと判明した(36, 37)。さらに、小児がんと診断された2,431人の子供と6,338人のがんでない子供を含む6つの症例対照研究の統合解析で、新生児へのフィロキノン注射が小児白血病のリスクを上げるというエビデンスは見つからなかった(38)。米国小児学会はその方針声明で、ビタミンKによる新生児への通例的な予防を続けるように推奨した。VKDBは命にかかわり、がんのリスクが証明されていないうえにおそらくないからである(35)。親側による新生児へのビタミンK予防の省略や拒否が増加傾向にあることから、過去数年において医師は遅発性のVKDB症例の増加を報告している(39)

未熟児への低用量ビタミンK1:未熟児のビタミンK濃度に関する2つの研究結果から、正期産児への標準的フィロキノン(ビタミンK1)初回量(1.0mg)は、未熟児には高すぎるかもしれないことが示唆された(40, 41)。これらの発見から、1,000g未満の出生体重の乳児にはフィロキノン初回量を0.3mg/kgにし、0.5mgというフィロキノン初回量が新生児の出血性疾患を予防するであろうと提唱する専門家もいる(40)

目安量 (AI)

2001年1月に米国医学研究所の食品栄養委員会(FNB)は、健康な個人の摂取レベルに基づくビタミンKの目安量レベルを設定した(表1)。乳児のAIは、母乳からのビタミンK摂取の推定に基づいていた(42)

表1 ビタミンKの目安量 (AI)
年齢層 年齢 男性 (μg/日) 女性 (μg/日)
乳児 0~6ヶ月 2.0 2.0
乳児 7~12ヶ月 2.5 2.5
幼児 1~3歳 30 30
子供 4~8歳 55 55
子供 9~13歳 60 60
青少年 14~18歳 75 75
成人 19歳以上 120 90
妊娠期 18歳以下 - 75
妊娠期 19歳以上 - 90
授乳期 18歳以下 - 75
授乳期 19歳以上 - 90

疾病予防

骨粗鬆症

骨にあるビタミンK依存性タンパク質の発見が、骨の健康を維持する際のビタミンKの役割に関する研究につながった。

ビタミンKと骨の健康:観察研究

ビタミンK1:フィロキノン(ビタミンK1)と加齢による骨量減少(骨粗鬆症)との関係が、観察研究でわかった。看護師健康研究では、72,000人超の女性を10年間追跡した。このコホート(集団)の解析で、フィロキノンの摂取が109μg/日より少ない女性は、それ以上の摂取の女性に比べて30%も股関節骨折のリスクが高かった(43)。7年間800人超の年配の男女を追跡したフラミンガム心臓研究という別の前向き研究で、食事性ビタミンK 摂取が最も高い四分位(中央値で254μg/日)の参加者は、摂取が最も低い(中央値で56μg/日)者より股関節骨折リスクが65%低かった(44)。骨粗鬆症的な骨折はしばしば骨石灰化の減退と関連している。しかし研究者たちは、フラミンガム研究の被験者における食事性フィロキノン摂取と骨密度(BMD)との間に何の関連も見出さなかった(44)。他の研究で食事性フィロキノン摂取と骨強度、BMD、または骨折の発生との関連を観察できないでいた(45, 46)が、3,199人の中年女性コホートのクロスオーバー研究(横断研究:交差研究)で、食事性フィロキノン摂取が最も高い四分位の被験者(162μg/日)は、最も低い四分位の者(59μg/日)よりも股関節部および腰椎部のBMDがかなり高いことがわかった(47)。さらに、最近のクロスオーバー研究や症例対照研究で、フィロキノン摂取が多い方が股関節骨折の発生が少ないという関連が報告された(48, 49)

しかしながら、緑色葉物野菜がフィロキノンの主要な食事性摂取源であり、それらは通常バランスのとれた食事の一部であることから、フィロキノンの高摂取は単に健康な食習慣の現れであり、フィロキノン自体ではなくこのことが観察研究で報告された関連の全部または一部を説明しているのかもしれない(50)。血漿フィロキノン濃度を測定した数少ない研究では、一般的に循環濃度がより高いと骨折リスクがより低いという関連が見られた(17, 51)。たとえば、30~88歳の379人の日本人女性による4年間の前向き研究で、椎体骨折の発生は腰部BMDや血漿フィロキノン濃度と逆相関があった(51)。しかし観察研究は因果関係の推論をするように考えられておらず、無作為化対照試験でのみフィロキノンが骨の健康に有益なのかどうかを評価することができる(「ビタミンK補給研究と骨粗鬆症」の項参照)。

ビタミンK2:メナキノン(ビタミンK2)と骨の健康との関連についての研究はほとんどない。それはおそらく西洋式の食事に含まれるビタミンK2の主な形態であるメナキノン-4(MK-4)の食事性摂取源が限られているからである。加熱した大豆を納豆菌で発酵させた日本の食品である納豆は、MK-7が豊富である。944人の日本人女性(20~79歳)を追跡した前向き研究で、ベースライン時(開始時)の全体的な股関節BMDは、閉経後の女性で納豆の摂取量と正の相関があった(52)。納豆を食べる女性(200μg/日超のMK-7)は食べない女性に比べて、大腿骨頚部のBMD減少率が3年間の追跡期間でかなり低かった。閉経前の女性では、納豆摂取量とBMDの関連は見られなかった(52)

全体的な股関節および大腿骨頚部のBMDも、2,000人近い65歳以上の日本人男性のうち、定期的に1日に少なくとも1パックの納豆(350μg/日以上のMK-7)を食べる者の方が、週に1パック未満(50μg/日未満のMK-7)しか食べない者に比べて高かったと報告された(53)。しかし納豆の消費を増やすと、骨格の健康に潜在的有益性のあるその他の食事性化合物(大豆イソフラボンなど)の摂取も最大化される。したがって、ビタミンKの栄養状態の信頼できる測定値が必要である。今の所、観察研究は循環メナキノン(MK-7およびMK-4)濃度と骨折リスクとの関連を明確に裏付けていない(17, 54)

ビタミンKの栄養状態のバイオマーカーと骨の健康

骨のタンパク質であるオステオカルシンの総循環濃度は、骨生成の鋭敏なマーカーであることが示されてきた。ビタミンKではなくビタミンDなどのいくつかのホルモンや成長因子が、骨芽細胞によるオステオカルシンの合成を調整する。しかしビタミンKは、オステオカルシンに含まれる3つのグルタミン酸残基のγ-カルボキシル化に不可欠な補助因子である。ヒトの骨や血清でのオステオカルシンの低カルボキシル化は、ビタミンKの栄養状態が悪いことと関連づけられてきた。オステオカルシンのγ-カルボキシル化の程度はビタミンKの栄養介入療法に反応するので、ビタミンKの栄養状態の相対的指標として使用される(13)

低カルボキシル化オステオカルシン(ucOC)の循環濃度は閉経後の女性の方が閉経前の女性より高く、70歳超の女性では顕著に高いことがわかった。また、総OC濃度に対するucOCの割合(ucOC/OC)が高いことは、年配の女性の股関節骨折リスクの予測となるようである(55, 56)。ビタミンK欠乏症が血中ucOC/OC比率が高いことの一番の原因であるようだが、ビタミンDの栄養状態の生化学的測定値とucOC濃度の間の逆相関と、ビタミンD補給によるucOC/OC比率の相当な低下を述べている研究者もいる(57)。循環ucOC/OC比率の上昇は、ビタミンDの不足を含む全体的な栄養状態の悪さを反映していると提唱されており、これが上記の観察を説明するのかもしれない(58)。しかし若い女性(58, 59)や閉経後の女性(60)に対するいくつかの無作為化プラセボ対照介入研究で、ビタミンD補給がucOC/OC比率を低下させたり、ビタミンK補給によるucOC/OC比率の低下に追加的な効果を示したりすることはなかった。

ビタミンK補給研究と骨粗鬆症

ビタミンK1補給:12~36ヶ月にわたる200~5,000μg/日の用量でのフィロキノン(ビタミンK1)補給が股関節部のBMDに与える効果を評価する5つの無作為化臨床試験のシステマティックレビュー(総括)で、骨の健康に対する有望な利点はほとんど見られなかった(17)。5つの研究すべてでフィロキノン補給によってucOC濃度は低下したが、1つの研究でのみBMDに対するフィロキノン補給の効果が報告されただけだった(61)。この研究では、150人の閉経後の女性にプラセボか、ミネラル(500mg/日のカルシウム、130mg/日のマグネシウム、および10mg/日の亜鉛)にビタミンD(320 IU/日)か、またはミネラル、ビタミンD、およびフィロキノン(1,000mg/日)かを無作為に与えた。腰椎ではなく大腿骨頚部におけるBMD減少の割合が、フィロキノン補給をした被験者では他の2群に比べてかなり低かった。したがって、年配の成人の骨の健康に対するフィロキノンの推定的な効果のエビデンスは弱いと考えられる。これらの研究は、骨粗鬆症に関連する骨折に対するフィロキノンの効果を評価するように考えられていなかった。フィロキノン補給がビタミンKが不足してリスクが高い被験者(吸収不全症候群や嚢胞性線維症の者など)の骨格の健康を向上させるのかどうかを、さらなる研究によって評価するようになるかもしれない。

ビタミンK2補給:薬理学的用量のメナキノン-4(MK-4、商標名はメナテトレノン)は、現在日本で骨粗鬆症の治療に使用されている。したがって、骨量減少に対する高用量MK-4の効果を調べるほとんどの介入試験が、日本の閉経後の女性に対して行われている。7つの無作為化対照試験の2006年のメタ解析で、MK-4補給はBMD増加や骨折発生の減少と相関付けられた(62)。7つの研究のうち1つ以外のすべてで、毎日45mgのMK-4が使用され、残りの1つでは15mg/日であった(62)。このメタ解析で、6ヶ月超のMK-4補給によって椎体骨折で60%、股関節骨折で77%、非椎体骨折で81%の大幅なリスク低下が報告された。しかし、含まれる研究の規模が小さいことと、その中のいくつかがプラセボ対照ではなく併用または非盲検療法(カルシウムとビタミンDなど)であったという事実から、このメタ解析結果は後に控えめに扱われた。さらにこの解析は、骨折リスクに対するMK-4の効果がないと報告していたことからこのメタ解析の結果を変えたであろうサンプル数のより多い未発表のデータを含んでいなかった(63)

より最近の非プラセボ対照研究で、4,000人超の閉経後の日本人女性が3年間カルシウムを単独でまたはMK-4(45mg/日)と併用して無作為化されて摂取した。追加的なもう1年間の追跡期間(全体で4年間)の終わりには、椎体骨折の発生に関してグループごとの差はなく、カルシウム単独治療に比べて併用治療を受けた者に新規の臨床的な骨折の発生がわずかに減った(4.4%対3.4%)が、これも骨折リスクが高い女性のみにおいてであった(64)。欧州および米国で行われた追加的試験では、曖昧な結果が報告されている。325人の健康な閉経後の女性による3年間のプラセボ対照介入試験では、3年間のMK-4補給(45mg/日)によってプラセボに比べて骨強度の測定値が向上した(65)。留意したいのは、引用された研究のほとんどで使用されたこのMK-4用量は、ビタミンKの目安量の約500倍であるということだ。365人の健康だがビタミンKの状態が不適切な(低カルボキシル化オステオカルシンが4%以上)閉経後のアメリカ人女性による別の1年間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、高用量のフィロキノン(1,000μg/日)補給もMK-4(45mg/日)補給も、プラセボに比べて骨代謝回転またはBMD(腰椎および股関節)の血清マーカーに対する効果はなかった(65)。この研究では、すべての被験者は毎日非盲検でカルシウム(630mg)とビタミンD3(400 IU)も摂取した。

いくつかの観察研究で納豆(MK-7が豊富)の摂取と骨の健康との関連が示唆されている。しかし334人の健康な閉経後の女性(閉経後1~5年)による最近の無作為化二重盲検プラセボ対照研究では、360μg/日のMK-7(納豆カプセルの形態)はベースライン時に比べて1年後の様々な部位におけるBMDに何の効果も見られなかった(67)。244人の閉経期の女性による別の比較可能なプラセボ対照試験では、180μg/日のMK-7を3年間補給したら、大腿骨頚部における骨量減少がかなり少なくなったが、その他の部位ではそうではなかった(68)。現在のところ、骨の健康に対するメナキノン補給の潜在的役割は、大規模無作為化のよく対照された試験で確立される必要がある。

ビタミンK拮抗薬と骨の健康

ワルファリンなどの特定の経口抗凝固薬は、ビタミンK拮抗薬であることが知られている(「血液凝固」の項参照)。年配の女性の慢性的ワルファリン使用と骨折リスクとの関連を調べた研究はほとんどない。ある研究では長期間のワルファリンによる治療と骨折リスクの関連は何もないと報告された(69)が、別の研究ではワルファリン使用者は非使用者に比べて肋骨および椎体骨折のリスクがかなり高いことがわかった(70)。さらに、心房細動のある年配の患者によるある研究では、長期間のワルファリンによる治療は男性の骨粗鬆症的骨折リスクがかなり高くなることと関連があったが、女性ではそうではなかったと報告された(71)。11の発表済み研究結果をメタ解析したところ、経口抗凝固治療は手首のBMDのささやかな低下と関連があったが、股関節や脊椎のBMDは変化しなかったことがわかった(72)。ビタミンKの再利用を阻止しない新しい抗凝固薬の開発によって、ビタミンK拮抗薬の使用に替わる安心な代替物が提供されるかもしれない(73)

心血管疾患

ビタミンK摂取と死亡率との逆相関は、3,401人が参加した米国の全国的調査(NHANES  III)で報告された(74)。ビタミンK摂取が適切な者は不適切な者(性別ごとのAIに基づく:女性で90μg/日、男性で120μg/日)よりも、心血管疾患関連の死亡リスクが22%、全死因による死亡リスクが15%低いという関連があった。報告ではまた、慢性腎臓疾患の者の3分の2超はAIよりもビタミンK摂取が少ないのだが、適切な摂取の者はそれ以下の者に比べてCVDによる死亡率が41%低かったことが示された(74)。しかし、CVD発症リスクのある7,216人の年配の成人を追跡した前向き研究で、ビタミンK摂取が多い方がCVDによる死亡率が低いという関連はなかった(75)。この研究では、メナキノンではなくフィロキノンの摂取が多い方が、全死因による死亡率が低いという関連があった。

35,476人の健康なオランダ人男女を平均で12.1年間追跡した最近の別の前向き研究で、脳卒中発症のリスクはフィロキノンやメナキノン摂取とさして関連がなかった(76)。初期の観察研究はフィロキノン摂取とCVDリスクとの逆相関を限定的に裏付けていたが、高摂取は低い心血管リスクに関連する健康な食事習慣の指標と時には見なされていた((77)の文献でレビュー)。16,057人のオランダ人女性(49~70歳)を平均8.1年間追跡した前向きコホート研究で、メナキノン摂取が10μg/日増えるごとに冠動脈心疾患(CHD)リスクが9%減ることがわかった(78)。55歳以上の健康な4,807人の男女を調べたオランダでの初期の別の研究で、メナキノン摂取が最も高い三分位(32.7μg超/日)の参加者は、最も低い三分位(21.6μg未満/日)の者よりもCHD発症リスクが41%、全死因による死亡リスクが26%低かった(79)。さらに、メナキノン摂取はCVDの主要なリスク要因である大動脈石灰化と逆相関があることがわかった(79)

血管石灰化

心血管疾患の顕著な特徴の一つは、動脈壁の動脈硬化巣の存在である。血餅の生成(血栓形成)を起こすプラーク破裂は、心筋梗塞(心臓発作)または脳卒中の通常の原因である。プラークの石灰化はアテローム性動脈硬化症の進行で起こるが、石灰化がプラークの不安定性さを高めて破裂や血栓形成になるリスクを予測するのかどうかは不明である(80)。しかし、石灰化は将来の心血管疾患性イベントの予測的なものであるかもしれない。全部で218,080人の参加者による30の前向きコホート研究のメタ解析で、血管石灰化が見られると、全体的に3~4倍の心血管イベントや死亡率の上昇リスクがあることがわかった(81)。閉経後の女性(60~79歳)による初期の集団ベースの研究で、大動脈石灰化のある年齢が低い方の女性(60~69歳)は石灰化がない女性に比べてビタミンK摂取が少なかったが、年齢が高いほうの女性(70~79歳)ではそうではなかったことが観察された(82)。39~45歳の男女807人による前向きコホート研究で、食事からのフィロキノン摂取とコンピュータ断層撮影(CT)によって非侵襲的に測定された冠状動脈の石灰化との間には、何の相関もないことがわかった(83)。さらに、49~70歳の1,689人の女性のクロスオーバー研究で、フィロキノンまたはメナキノン摂取は胸部の動脈の石灰化と関連がなかった(84)。しかし別のクロスオーバー研究で、メナキノン(MK-4~MK-10)の摂取が最高の四分位(摂取の中央値が48.5μg/日)と最低の四分位(18μg/日)では、564人の閉経後の女性の冠状動脈石灰化罹患率が20%低いという関連が見つかった(85)

最近の研究で、ビタミンKが骨の石灰化を促進する一方で血管の石灰化を妨げるかもしれないメカニズムの可能性が明らかになった。その可能性のあるメカニズムはまだ十分に理解されていないが、マトリックスGlaタンパク質(MGP)と新規に記述されたGlaリッチタンパク質(GRP)とを含むビタミンK依存性タンパク質に関係している。動脈血管壁にある血管平滑筋細胞(VSMC)などの様々なタイプの細胞から分泌されるMGPは、軟骨、脈管、皮膚、および目の線維柱帯網細胞などの軟組織の石灰化予防に重要なようである(17, 86)。MGPノックアウトマウスでは、VSMCから骨状の細胞への転換や過剰な血管の石灰化によって、大血管破裂や早期死亡へと至った。ヒトのMGP遺伝子の欠陥は、異常な軟骨の石灰化や肺動脈の狭窄がとりわけ特徴的な稀な遺伝性病態であるコイテル症候群と関連付けられてきた。MGPによる石灰化予防には、カルシウム結晶との結合や異所性化骨の生成を促進することが知られているタンパク質(骨形成タンパク質、BMP)の阻害などのいくつかのメカニズムが関わっていた((87)の文献でレビュー)。

MGPのカルシウムとの結合活性は、2種類の修飾(タンパク質合成の後に起こるので翻訳後修飾として知られる)によって調整されている。それらは最大5つのGlu残基のビタミンK依存性カルボキシル化と、セリン残基のリン酸化である。タンパク質の5つのGlaドメインの1つにおけるトレオニンからアラニンへの変移を起こすMGPの遺伝子配列の変異(多型)は、カルボキシル化を妨げてMGPがカルシウムと結合する能力に変化を引き起こすのかもしれない。MGPThr83Alaとして知られるこの多型は、605人の中年男女を追跡した地域ベースの前向き研究において、平均で10.6年にわたる冠状動脈の石灰化の進行に関連があった(88)。この関連はベースライン時に検出可能な石灰化が見られなかった参加者にのみ見られ、ベースライン時に石灰化していた者では見られなかった(88)。興味深いことに、MGPThr83Alaはその遺伝子型保因者の心筋梗塞および大腿動脈石灰化のリスクが高いことと関連していた(89)

さらに、低カルボキシル化のMGP(ucMGP)は健康な被験者の頸動脈の最も内側を構成する膜にはないが、アテローム性動脈硬化症患者の頸動脈の内膜におけるほとんどのMGPは低カルボキシル化のものだったことが、ある小規模な研究で最初にわかった(90)。577人の年配の男女を平均で5.6年間追跡した別の研究で循環MGPと心血管性イベントの発症の関連を調べたら、脱リン酸化-低カルボキシル化MGP(dp-ucMGP)の血漿濃度が最高の三分位は最低の三分位に比べて、心血管疾患(すなわち冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、および脳血管疾患)のリスクが3~4倍も大きかった(91)。別の前向き研究の結果では、循環dp-ucMGP濃度は明白な血管疾患の被験者における死亡リスクの予測となるかもしれないことが示唆された(92)。実際、冠状動脈疾患または脳卒中の被験者でdp-ucMGP濃度が最大の四分位の者は、最低の四分位の者に比べて心血管関連および全死因の死亡リスクが2倍近いことがわかった(92)

ビタミンKの栄養状態が最適以下だとカルボキシル化が制限され、その結果生物学的に不活性のucMGPになってしまうかもしれないため、ビタミンK補給が血管の石灰化を防ぐかもしれないと推測されてきた。3年間の二重盲検対照試験で、ベースライン時にCVDがない401人の地域社会生活を送る年配者(60~80歳)の冠状動脈石灰化の進行に対するビタミンKの潜在的効果が調べられた(93)。参加者は毎日マルチビタミンに加えてカルシウムとビタミンDを500mgのフィロキノン有りまたは無しで摂取するように無作為に分けられた。ベースライン時および追跡時の冠状動脈石灰化の測定値を使用して、フィロキノン補給は対照群に比べて血管石灰化の進行を限定し、血漿dp-ucMGPを減らすことができたとわかった(93, 94)。循環dp-ucMGPはビタミンKの栄養状態の様々なマーカーと相関があったが、冠状動脈石灰化の測定値との関連は見つからなかった(94)

ヒトの動脈硬化巣の石灰化におけるその他のビタミンK依存性タンパク質(GRP、ペリオスチン、Gas6など)の役割を調べ、血管石灰化の進行とCVDリスクに対するビタミンK補給の効果を評価するさらなる研究が必要である。

ビタミンK拮抗薬と血管石灰化

いくつかのクロスオーバー研究で、ビタミンK拮抗薬の慢性的使用者は非使用者に比べて血管の石灰化スコア(血管石灰化を定量化する手段)が上がることが報告された((95)の文献でレビュー)。CVDの被験者で血管石灰化を調べた最近の前向き研究においても、ワルファリン療法は循環dp-ucMGP濃度がより高いことと関連づけられた(92)。VKDPの活動に支障をきたさないで凝固因子を直接阻害する新規開発薬剤は、特に血管石灰化に関してビタミンK拮抗薬よりも適切かもしれない(95)

摂取源

食物の摂取源

欧州および米国での栄養調査で、食事性ビタミンK(全形態)の平均摂取量は、60~200μg/日と個人や集団で大きく異なることが示された(96)

ビタミンK1

フィロキノン(ビタミンK1)は、ほとんどの食事におけるビタミンKの主要形態である。緑色葉物野菜やいくつかの植物油(大豆油、キャノーラ油、オリーブ油、および綿実油)は、食事性ビタミンKの主な摂取源である。しかし緑色野菜由来のフィロキノンの生物学的利用性は、油やサプリメントのものの利用性より低い。また、緑色野菜のフィロキノン含有量は葉緑素(緑色の色素)の含有量に依存するので、外側の葉の方が内側の葉よりもフィロキノンが多い。フィロキノンの腸での吸収効率は摂取源の植物によって異なり、食事に脂肪源を加えると増加する。最後に、植物油の水素添加は食事性フィロキノンの吸収や生物学的効果を低下させるかもしれない((2, 9)の文献でレビュー)。食品中のフィロキノンを含む栄養素含有量を調べたいならば、USDAの食品成分データベースを検索のこと。フィロキノンが豊富な食品のいくつかを、そのフィロキノン含有量をマイクログラム(μg)で示して表2に記載する。

表2 フィロキノンの食物摂取源
食品 分量 フィロキノン(μg)
生のケール 240ml (刻んだもの) 472
生のスイスチャード 240ml 299
生のパセリ 60ml 246
加熱したブロッコリー 240ml (刻んだもの) 220
生のホウレンソウ 240ml 145
生のクレソン 240ml (刻んだもの) 85
生の(緑色)リーフレタス 240ml (千切り) 46
大豆油 大さじ1 25
キャノーラ油 大さじ1 10
オリーブ油 大さじ1 8
綿実油 大さじ1 3
ビタミンK2

メナキノン(ビタミンK2)は主として微生物起源であるので、チーズ、凝乳、および納豆(発酵させた大豆)などの発酵性食品に一般的に見られる。長鎖のメナキノン(MK-7~MK-13)のその他の摂取源は、動物の肝臓である(9)。メナキノンの食品成分表が入手しにくいので、ビタミンK摂取全体におけるその割合は推定しづらく、異なる食物摂取習慣の集団ごとに違っているであろう(2)。大腸(結腸)に通常住み着いている細菌は、メナキノンを合成できる。ヒトのビタミンK必要量の最大50%は、細菌による合成で賄われるのではないかと初めは考えられていた。しかしすべての形態のビタミンKが胆汁酸塩を必要とするメカニズムを介して小腸で吸収される一方で、大部分のメナキノン生成は胆汁酸塩がない結腸で行われている。現在の研究では、正確な割合は不明なままであるものの、細菌による合成の割合は以前考えられていたよりもずっと少ないことが示唆される(97)。メナキノンの中で、MK-4は動物用飼料に含まれるメナジオン(合成ビタミンKの形態)から作られるか、食事性フィロキノンから組織特異的な方法で変換される。したがって、それは細菌によって製造されない唯一のメナキノンである(4)。長鎖のメナキノンは、限られた発酵食品に含まれる。大豆を素にした日本の発酵食品である納豆はMK-7が豊富(998μg/100g)で、MK-8(84μg/100g)も含む。いくつかの種類のチーズには、MK-8およびMK-9が含まれる(2)

サプリメント

米国では、一般的に一錠に25~100μgの用量のマルチビタミンおよびその他の栄養補助食品として、フィロキノンもメナキノンも処方箋無しで入手可能である(98)。メナキノン-4(MK-4)は日本では骨粗鬆症治療用に市販されているが、米国食品医薬品局(FDA)は現在、いかなる形態のビタミンKも骨粗鬆症予防または治療への使用を許可していない。

安全性

毒性

アレルギー反応の可能性はあるものの、ビタミンKのフィロキノン(ビタミンK1)またはメナキノン(ビタミンK2)形態での高用量(食事性または補給用)摂取に関連する毒性は知られていない(42)。合成メナジオン(ビタミンK3)とその誘導体はそうではない。メナジオンは体が持つ天然抗酸化剤の一つであるグルタチオンの機能を妨げる可能性があり、結果として細胞膜の酸化ダメージを起こす。注射によるメナジオンは、乳児に肝毒性、黄疸、および溶血性貧血(赤血球の破裂による)を誘発してきた。したがって、メナジオンはビタミンK欠乏症の治療にはもはや用いられていない(5)。ビタミンKの許容上限摂取量(UL)は設定されていない(42)

栄養素相互作用

大容量のビタミンAとEは、ビタミンKと拮抗することがわかっている(8)。過剰なビタミンAはビタミンKの吸収に支障をきたすようであり、ビタミンEはビタミンK依存性カルボキシラーゼの活動を抑制し、凝固カスケードに支障をきたすのかもしれない(99)。正常な凝血状態の成人によるある研究で、1,000 IU/日のビタミンEを12週間補給したら、ビタミンK依存性タンパク質であるプロトロンビンのγカルボキシル化が低減したことがわかった(100)。ワルファリンのような抗凝固薬を服用している個人やビタミンK欠乏症の者は、大量出血(過剰な出血)のリスクが増大するので、厳しい医学的管理無しにビタミンEサプリメントを摂取すべきでない(101)

薬物相互作用

ビタミンK拮抗薬(ワルファリンなど)の抗凝固効果は、非常に高用量の食事性または補給用のビタミンK摂取によって損なわれるかもしれない。さらに、毎日最大100μgのフィロキノンサプリメントはワルファリン服用患者にとって安全であると考えられているが、治療上の抗凝固薬の安定性は毎日10~20μgといった低用量のMK-7によって弱まるかもしれない(102)。一般的に、ワルファリン服用者はビタミンKの目安量(90~120μg/日)を摂取するようにして、抗凝固薬の用量調整に支障をきたすかもしれないようなビタミンK摂取量の大きな変動を避けることが推奨される(9)。妊婦や授乳婦への抗ビタミンK性の抗凝固薬、抗けいれん薬(フェニトインなど)、および抗結核薬(リファンピンやイソニアジドなど)の処方は、新生児にビタミンK欠乏症のリスク上昇をもたらすかもしれない(103)

セファロスポリンやサリチル酸塩などの薬効範囲の広い抗生物質の長期使用は、腸内細菌によるビタミンK合成に支障をきたしビタミンK吸収を減らす可能性がある。心房細動を含む特定の不整脈(不規則な脈)の管理に使用されるアミオダロンという薬剤は、ワルファリンの抗凝固効果を強めて出血リスクを上昇させるかもしれない(104, 105)。さらに、コレステロール低下薬(コレスチラミンやコレスチポールなど)の使用は、オルリスタット、鉱物油、および脂肪吸収を妨げる脂肪代替物のオレストラの使用とともに、ビタミンKを含む脂溶性ビタミンの吸収に影響するかもしれない(106)

ライナス・ポーリング研究所の推奨

骨でのビタミンK依存性タンパク質(「骨粗鬆症」の項参照)のγカルボキシル化を最適化するのに、ビタミンKの目安量で十分であるかどうかは不明である。フラミンガム心臓研究における股関節骨折リスクの低下に関連した量のビタミンK(約250μg/日)を摂取するには、刻んだブロッコリーを120mlより少し多いくらいか、大量のミックス緑色野菜サラダを毎日食べる必要がある。すべてのビタミンK依存性タンパク質の最適な機能に必要な食事性ビタミンKの摂取量はわからないが、ライナス・ポーリング研究所はマルチビタミン/ミネラルのサプリメントを服用し、毎日少なくとも240mlの濃い緑色の葉物野菜を食べることを推奨する。バターやチーズのような食事性の飽和脂肪をオリーブ油やキャノーラ油に含まれる一不飽和脂肪に替えると、食事性ビタミンK摂取を増やし、心血管疾患リスクを減少させるかもしれない。

年配の成人 (50歳超)

年配者は骨粗鬆症や股関節骨折のリスクが高いため、マルチビタミン/ミネラルのサプリメントおよび毎日少なくとも240mlの濃い緑色葉物野菜を摂るという上記の推奨は、特に年配者に関連があるものである。


Authors and Reviewers

Originally written in 2000 by: 
Jane Higdon, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Updated in May 2004 by: 
Jane Higdon, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Updated in May 2008 by: 
Victoria J. Drake, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Updated in July 2014 by: 
Barbara Delage, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Reviewed in August 2014 by: 
Sarah L. Booth, Ph.D. 
Director, Vitamin K Research Program 
Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on Aging 
Tufts University

Copyright 2000-2019  Linus Pauling Institute


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