Vitaminas

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El término vitamina proviene de las palabras vital y amina, ya que las vitaminas son necesarias para la vida y originalmente se pensaba que eran aminas. Aunque no todas las vitaminas son aminas, son compuestos orgánicos que los seres humanos necesitan en pequeñas cantidades en la dieta. Un compuesto orgánico se considera una vitamina cuando la falta de ese compuesto en la dieta provoca síntomas evidentes de su deficiencia.

La información sobre vitaminas y minerales del Centro de Información de Micronutrientes del Instituto Linus Pauling se encuentra ahora disponible en un libro titulado Un acercamiento basado en la evidencia a las vitaminas y minerales: Beneficios para la salud y recomendaciones de consumo (An Evidence-based Approach to Vitamins and Minerals: Health Benefits and Intake Recommendations). El libro esta disponible para la venta en Linus Pauling Institute o Thieme Medical Publishers.

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Ácido Pantoténico

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Resumen

  • El ácido pantoténico — también conocido como vitamina B5 — es una vitamina hidrosoluble que a su vez es un precursor en la síntesis de la coenzima A. La coenzima A es esencial para muchas reacciones bioquímicas que sostienen la vida. También, el grupo funcional fosfopanteteinilo de la coenzima A es requerido para la actividad biológica de varias proteínas, incluyendo la proteína portadora de acilo involucrada en la síntesis de ácidos grasos. (Más información)
  • El ácido pantoténico es esencial para todas las formas de vida. Se encuentra de forma ubicua en alimentos de origen vegetal y animal, y una deficiencia dietaría es bastante rara. (Más información)
  • La Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció una ingesta adecuada (IA) de 5 miligramos (mg)/día para adultos basándose en la ingesta diaria promedio del ácido pantoténico. (Más información)
  • Evidencia proveniente de estudios de intervención limitados sugiere que el ácido pantoténico y/o el pantotenol (alcohol análogo) podrían mejorar el proceso de curación de heridas de la piel. Sin embargo, estudios de mayor escala son requeridos. (Más información)
  • Se ha demostrado que el tratamiento con altas dosis de pantetina — un derivado del ácido pantoténico — disminuye las concentraciones de colesterol y lípidos del suero. Aunque la terapia con pantetina parece ser bien tolerada, supervisión médica es indispensable. (Más información)
  • Alimentos ricos en acido pantoténico incluyen órganos animales (hígado y riñones), pescado, mariscos, productos lácteos, huevos, aguacates, legumbres, champiñones, y camotes. (Más información)
  • Poca o ninguna toxicidad ha sido asociada con el ácido pantoténico dietario y suplementario tanto que ningún nivel máximo de ingesta tolerable (NM) ha sido establecido. (Más información)


El ácido pantoténico, también conocido como vitamina B5, es esencial para todas las formas de vida (1). El ácido pantoténico se encuentra a través de todas las ramificaciones de la vida en la forma de coenzima A, una coenzima vital en numerosas reacciones químicas (2).

Función

Síntesis de los cofactores del ácido pantoténico

Coenzima A

El ácido pantoténico es un precursor en la biosíntesis de la coenzima A (CoA) (Figura 1), una coenzima esencial en una variedad de reacciones bioquímicas que soportan la vida (véase abajo). La quinasa ácido pantoténico II (PANKII) cataliza el paso inicial para la fosforilación del ácido pantoténico a ácido 4’-fosfopantoténico. La coenzima A y sus derivados inhiben la síntesis del ácido 4’-fosfopantoténico, pero la inhibición puede ser revertida por la carnitina, requerida para el transporte de ácidos grasos en la mitocondria (3). Las reacciones subsecuentes en esta ruta biosintetica incluyen la síntesis del intermedio 4'-fosfopanteteína, como también el reciclaje de la coenzima A a 4'-fosfopanteteína (Figura 1).

4’-fosfopanteteína

El grupo funcional 4'-fosfopanteteinilo de la coenzima A puede ser transferido a enzimas en las cuales 4'-fosfopanteteína es un cofactor esencial para sus actividades biológicas (véase 4'-fosfopanteteinilación).

Figura 1. Síntesis de la Coenzima A a partir del Ácido Pantoténico  El ácido pantoténico es un precursor en la síntesis de la coenzima A. La reacción inicial de la fosforilación que convierte el ácido pantoténico a acido 4’-fosfopantoténico está dañada en individuos con un defecto congénito en el gen (PANKII) que codifica para la quinasa acido pantoténico II.

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Función de cofactor y co-sustrato

Coenzima A

La coenzima A reacciona con los grupos acilo, dando lugar a derivados tioéster, como la acetil-CoA, succinil-CoA, malonil-CoA, y 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA. La coenzima A y sus derivados de acilo son requeridos para reacciones que generan energía a partir de la degradación de grasas, carbohidratos y proteínas dietarías. Además, la coenzima A en la forma de acetil-CoA y succinil-CoA está involucrada en el ciclo del ácido cítrico, en la síntesis de grasas esenciales, colesterol, hormonas esteroidales, vitamina A y D, el neurotransmisor acetilcolina, y en la ruta de β-oxidación de ácidos grasos. Los derivados de la coenzima A son también requeridos para la síntesis de la hormona melatonina, y para un componente de la hemoglobina llamado hemo. Además, el metabolismo de un cierto número de drogas y toxinas por el hígado requieren de la coenzima A (4).

La coenzima A fue nombrada por su papel en las reacciones de acetilación. La mayoría de las proteínas acetiladas en el cuerpo han sido modificadas por la adición de un grupo acetato que fue donando por el derivado tioéster de la coenzima A, la acetil-CoA. La acetilación de las proteínas altera la carga general de las proteínas, modificando su estructura tridimensional y, alterando potencialmente su función. Por ejemplo, la acetilación es un mecanismo que regula la actividad de hormonas peptídicas, incluyendo aquellas producidas por la glándula pituitaria (5). También, se ha mostrado que la acetilación proteínica, como otras modificaciones postraduccionales, regula la localización subcelular, la función, y el periodo de semidesintegración de muchas moléculas de señalización, factores de transcripción y enzimas. Notablemente, la acetilación de histonas juega un papel en la regulación de la expresión de genes al facilitar la transcripción de (es decir, ARNm síntesis), mientras que las histonas desacetiladas son usualmente asociadas con la compactación de la cromatina y el silenciamiento de genes. Se encontró que la acetilación de histonas resulta en cambios estructurales de la cromatina, que afectan tanto la interacción ADN-proteína como las interacciones proteína-proteína. La diafonía entre marcas de acetilación y otras modificaciones postranscripcionales de las histonas también facilitan el reclutamiento de reguladores transcripcionales para el promotor de los genes que son posteriormente transcritos (revisado en 6). 

Finalmente, un cierto número de moléculas de señalización son modificadas por la unión de ácidos grasos de cadena larga donados por la coenzima A. Estas modificaciones son conocidas como acilación de proteínas y tienen papeles centrales en las rutas de señalización celular (4).

4’-fosfopanteteinilación

Complejos multi-enzimáticos específicos, que necesitan llevar a cabo varias reacciones en una manera ordenada, pueden requerir del enlace covalente de un brazo de 4'-fosfopanteteína a un dominio "portador" (o proteína). Este dominio portador mantiene sustratos o intermedios de reacción durante la progresión a través de varias reacciones enzimáticas. En los mamíferos, la transferencia del grupo funcional 4'-fosfopanteteinil proveniente de la coenzima A a un residuo de serina conservado de un dominio portador especifico es catalizado por una única fosfopanteteinil transferasa (7). La 4’-fosfopanteteinilación es necesaria para la conversión de apoenzimas a holoenzimas completamente activas (véase abajo).

Proteína transportadora de grupos acilo

Los lípidos son moléculas grasas esenciales para la función fisiológica normal, y entre otros tipos, incluyen los esfingolípidos (componentes esenciales de la vaina de mielina que mejora la transmisión nerviosa), los fosfolípidos (componentes estructurales importantes de las membranas celulares), y los ácidos grasos. La ácido graso sintasa (FAS) es un complejo multi-enzimático que cataliza la síntesis de ácidos grasos. Dentro del complejo de la FAS, la proteína transportadora de grupos acilo (ACP) requiere de ácido pantoténico en la forma de 4'-fosfopanteteína para su actividad como proteína transportadora (3). Un grupo, como lo es el grupo funcional 4'-fosfopanteteinilo para la ACP, es llamado un grupo prostético, el grupo prostético no está compuesto de aminoácidos y es un cofactor estrechamente unido requerido para la actividad biológica de ciertas proteínas (Figura 2). La acetil-CoA, malonil-CoA, y ACP son todos requeridos para la síntesis de ácidos grasos en el citosol. Durante la síntesis de ácidos grasos, los grupos acilo de la acetil-CoA y malonil-CoA son transferidos al grupo sulfhidrilo (-SH) del grupo funcional 4'-fosfopanteteinilo de la ACP. El grupo prostético es usado como un brazo flexible para transferir la cadena de ácidos grasos creciente a cada uno de los centros enzimáticos del complejo FAS tipo I. En la mitocondria, la 4'-fosfopanteteína también sirve como un grupo prostético para un homólogo de la ACP presente en el complejo FAS tipo II mitocondrial (8).

Figura 2. 4’-Panteteinilación de la Proteína Transportadora de Grupos Acilo (ACP) Un grupo prostético – en este caso, un grupo funcional 4'-fosfopanteteinilo – es requerido para el funcionamiento biológico de la ACP. La adición del grupo prostético ocurre después de la síntesis de ACP (post-traducción) en una reacción catalizada por la 4'-fosfopanteteinilo transferasa. La enzima cataliza la hidrólisis de la coenzima A a 3’,5’-adenosín difosfato y 4’-fosfopanteteína, y la transferencia del grupo funcional 4’-fosfopanteteinilo a un residuo de serina en el sitio activo de la ACP. ACP, proteína transportadora de grupos acilo; apo-ACP, ACP biológicamente inactiva; holo-ACP, ACP biológicamente actina.

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10-formiltetrahidrofolato deshidrogenasa

La enzima 10-formiltetrahidrofolato deshidrogenasa (FDH) cataliza la conversión de 10-formiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato, un cofactor esencial en el metabolismo de ácidos nucleicos y aminoácidos (Figura 3). Similar a la ACP, la FDH requiere de un grupo prostético 4'-fosfopanteteína para su actividad biológica. El grupo prostético actúa como un brazo oscilante para acoplar las actividades de los dos dominios catalíticos de la FDH (9, 10). Un homólogo de la FDH en la mitocondria también requiere de 4’-fosfopanteteinilación para ser biológicamente activo (11).

Figura 3. Panteteinilación de la Formiltetrahidrofolato Deshidrogenasa (FDH) (a)	La generación de TH4 a partir de 10-CHO-TH4 es catalizada por la FDH, una enzima que requiere 4’-fosfopanteteína como un grupo prostético para ser biológicamente activa. Debe notarse que el 10-CHO-TH4 puede ser también hidrolizado a TH4 (y formiato) en otra reacción catalizada por la formiltetrahidrofolato deformilasa. (b) La enzima 4'-fosfopanteteinilo transferasa cataliza la transferencia de un grupo funcional 4'-fosfopanteteinilo proveniente de la coenzima A a un residuo de serina especifico de la FDH, convirtiendo la apo-FDH a holo-FDH. FDH, formiltetrahidrofolato deshidrogenasa; apo-FDH, FDH biológicamente inactiva; holo-FDH, FDH biológicamente activa; 10-CHO-TH4, 10-formiltetrahidrofolato; TH4, tetrahidrofolato; NADP*/NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidado/reducido.

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α-Aminoadipato semialdehído sintasa

La 4’-fosfopanteteinilación es requerida para la actividad biológica de la apoenzima α-aminoadipato semialdehído sintasa (AASS). AASS cataliza las reacciones iniciales en la ruta mitocondrial para la degradación de lisina — un aminoácido esencial para los humanos. AASS está hecha de dos dominios catalíticos. El dominio de la lisina-cetoglutarato reductasa primero cataliza la conversión de lisina a sacaropina. La sacaropina es convertida adicionalmente a α-aminoadipato semialdehído en una reacción catalizada por el dominio de la sacaropina deshidrogenasa (Figura 4).

Figura 4. 4’Panteteinilación α-Aminoadipato Semialdehído Sintasa (AASS) AASS es una enzima mitocondrial responsable por la conversión de lisina a sacaropina y sacaropina a α-aminoadipato semialdehído en la ruta mitocondrial para la degradación de lisina. La primera reacción es catalizada por el dominio de la lisina-cetoglutarato reductasa de la AASS, y el domino de la sacaropina dehidrogenasa cataliza la segunda reacción. La apo-AASS requiere 4’-fosfopanteteína como un grupo prostético para ser biológicamente activa. La enzima 4'-fosfopanteteinilo transferasa cataliza la transferencia de un grupo funcional 4'-fosfopanteteinilo de la coenzima A a un residuo de AASS especifico, convirtiendo la apo-AASS a holo-AASS. Se piensa que el brazo 4'-fosfopanteteinilo sirve como un brazo oscilante que acopla las actividades de los dos dominios enzimáticos de la AASS. AASS, α-aminoadipato semialdehído sintasa.

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Deficiencia

Una deficiencia de ácido pantoténico de origen natural en seres humanos es muy rara y sólo ha sido observada en casos de desnutrición severa. Los prisioneros de la Segunda Guerra Mundial en las Filipinas, Birmania, y Japón experimentaron entumecimiento y ardor doloroso y hormigueo en los pies; estos síntomas fueron aliviados específicamente con la suplementación con ácido pantoténico (4). La deficiencia de ácido pantoténico en los humanos ha sido inducida experimentalmente co-administrando un inhibidor de la quinasa del ácido pantoténico (w-metilpantotenato; vease Figura 1 arriba) y una dieta deficiente de ácido pantoténico. Los participantes en este experimento se quejaron de dolor de cabeza, fatiga, insomnio, molestias intestinales, y entumecimiento y cosquilleo en manos y pies (12). En otro estudio, los participantes alimentados con solo una dieta libre de ácido pantoténico no desarrollaron signos clínicos de deficiencia, aunque algunos parecían apáticos y se quejaban de fatiga (13).

El homopantotenato de calcio (o homopantotenato) es un antagonista del ácido pantoténico con efectos colinérgicos (es decir, similar a aquellos del neurotransmisor, acetilcolina). Este compuesto es usado en Japón para mejorar la función mental, especialmente en la enfermedad de Alzheimer. Un efecto secundario raro fue el desarrollo de encefalopatía hepática, una condición de funcionamiento anormal del cerebro producto de una falla en la eliminación de toxinas por parte del hígado. La encefalopatía fue revertida por la suplementación con ácido pantoténico, sugiriendo que se debió a una deficiencia de ácido pantoténico inducida por el homopantotenato (14). Debe notarse, que mutaciones en el gen humano PANKII, el cual codifica para la quinasa ácido pantoténico II (véase Figura 1 arriba), resultan en la síntesis alterada de la 4'-fosfopanteteína y de la coenzima A (véase Función). Este desorden, llamado neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa, está caracterizado por alteraciones visuales e intelectuales, distonía, anomalías del habla, dificultades del comportamiento, y desordenes de personalidad (15).

Sin embargo, debido a que el ácido pantoténico es ampliamente distribuido en la naturaleza y la deficiencia es extremadamente rara en humanos, la mayoría de la información con respecto a las consecuencias de la deficiencia ha sido recolectada de investigación experimental en animales (revisada en 3). La deficiencia de ácido pantoténico en ratas desarrollo daño a las glándulas adrenales, mientras que monos desarrollaron anemia debido a la síntesis disminuida de grupos hemo, un componente de la hemoglobina. Perros con deficiencia de ácido pantoténico desarrollaron niveles bajos de glucosa, respiración y frecuencia cardiaca aceleradas y convulsiones. Los pollos desarrollaron irritación de la piel, anomalías en el plumaje y daño en nervios espinales asociado con la degeneración de la vaina de mielina. Los ratones con deficiencia de ácido pantoténico mostraron tolerancia disminuida al ejercicio y almacenaje reducido de glucosa (en la forma de glicógeno) en músculos e hígado. Los ratones también desarrollaron irritación de la piel y canosidad del pelaje, que fueron revertidos por la administración de ácido pantoténico.

La diversidad de los síntomas enfatiza las numerosas funciones del ácido pantoténico en sus formas de coenzima.

La Ingesta Adecuada (IA)

Debido a que existe poca información sobre los requerimientos de ácido pantoténico en humanos, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estableció un nivel de Ingesta Adecuada (IA) basado en las ingestas dietarías observadas en grupos saludables de la población (Tabla 1) (16).

Tabla 1. Ingesta Adecuada (IA) para el Ácido Pantoténico
Etapa de la Vida  Edad Hombres (mg/día) Mujeres (mg/día)
Infantes  0-6 meses 1.7  1.7 
Infantes  7-12 meses 1.8  1.8 
Niños  1-3 años
Niños 4-8 años
Niños 9-13 años
Adolescentes  14-18 años
Adultos  19 años y más
Embarazo todas las edades  - 
Período de lactancia   todas las edades 7

Tratamiento de Enfermedades

Cicatrización de heridas

Se encontró que la adición de D-pantotenato de calcio y/o pantotenol (Figura 5) al medio de cultivo de fibroblastos cutáneos con una herida artificial aumentó la proliferación y migración celular, acelerando así el proceso de cicatrización in vitro (17, 18). De la misma manera, la deficiencia in vitro de ácido pantoténico indujo la expresión de marcadores de diferenciación en la proliferación de fibroblastos cutáneos e inhibió la proliferación en queratinocitos humanos (19). La aplicación de ungüentos que contienen calcio D-pantotenato o pantotenol — también conocido como D-pantenol o dexpantenol — sobre la piel ha mostrado que acelera el cierre de las heridas de la piel y aumentan la fuerza del tejido cicatricial en animales (3).

Los efectos del dexpantenol en la cicatrización de heridas no están claros. En un estudio controlado con placebo que incluyo 12 voluntarios sanos, la aplicación de un ungüento que contenía dexpantenol (cada 12 horas por 1 a 6 días) en un modelo de cicatrización de herida cutánea fue asociada con una expresión mejorada de los marcadores de proliferación, inflamación, y reparación de tejidos (20). Sin embargo, el estudio fallo en reportar si estos cambios en respuesta al dexpantenol tópico mejoro el proceso de reparación de la herida en comparación al placebo (20). Algunos estudios no han mostrado efectos. Ensayos controlados aleatorios tempranos en pacientes sometidos a cirugía de remoción de tatuajes encontraron que la suplementación diaria con 1 gramo o 3 gramos de vitamina C y 200 mg o 900 mg de ácido pantoténico por 21 días no mejoraron significantemente el proceso de cicatrización (21, 22). A pesar de todo, en un reciente estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, el uso de pastillas de dexpantenol (300 mg/día por hasta 14 días post-cirugía) se encontró que acelero la cicatrización de la mucosa después de una amigdalectomía en niños (23).

Colesterol alto

Estudios tempranos sugieren que dosis farmacológicas de pantetina, un derivado del ácido pantoténico, podrían tener un efecto hipocolesterolemiante (24, 25). La pantetina está hecha por dos moléculas de panteteína unidas por un enlace disulfuro (un enlace químico entre dos átomos de azufre) (Figura 5). La pantetina está estructuralmente relacionada a la coenzima A y se encuentra en el grupo prostético que es requerido para la función biológica de la proteína transportadora de acilo, formiltetrahidrofolato dehidrogenasa, y de la α-aminoadipato semialdehído sintasa (véase Función). En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 16 semanas, la suplementación diaria con pantetina (600 mg/día por 8 semanas, seguido por 900 mg/día por otras 8 semanas) significantemente mejoró el perfil de los parámetros lípidos en 120 individuos en bajo a moderado riego de enfermedades cardiovasculares (ECV). Después de ajustarse al valor basal, se encontró que la pantetina era significantemente más efectiva que el placebo en la disminución de las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y apolipoproteína B (apoB), como también en la reducción de la proporción de triglicéridos a colesterol de lipoproteínas de alta densidad (TG:HDL-C) (26). Aunque parece ser bien tolerada y potencialmente beneficial en el mejoramiento del metabolismo del colesterol, la pantetina no es una vitamina, y la decisión de usar dosis farmacológicas de pantetina para tratar el colesterol sanguíneo elevado o los triglicéridos deber ser hecha solo en colaboración con proveedores de la salud cualificados que proveen seguimiento adecuado.

Figura 5. Estructuras Químicas de Algunos Derivados del Ácido Pantoténico  

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Encanecimiento del cabello

Ratones deficientes de ácido pantoténico desarrollan irritación cutánea y encanecimiento del pelaje, que es revertido por la administración de ácido pantoténico. No existe evidencia en humanos de que tomando suplementos de ácido pantoténico o usando champú que contengan ácido pantoténico pueda prevenir o restaurar el color del cabello.

Fuentes

Fuentes alimenticias

El ácido pantoténico está disponible en una variedad de alimentos, usualmente como un componente de la coenzima A (CoA) y 4’-fosfopanteteína (véase Figura 1 arriba). Tras ingerirse, la coenzima A dietaría y la fosfopanteteína son hidrolizadas a ácido pantoténico antes de la absorción intestinal (3). El hígado y riñones de animales, pescado, mariscos, carne de cerdo, pollo, yema de huevo, leche, yogurt, legumbres, setas, aguacates, brócoli, y camotes son buenas fuentes de ácido pantoténico. Granos enteros son también buenas fuentes de ácido pantoténico, pero el procesamiento y refinamiento de los granos podría resultar en una pérdida del 35 a 75%. Congelado y enlatado de alimentos resulta en pérdidas similares (16). Encuestas nutricionales nacionales de gran envergadura fallaron en estimar la ingesta de ácido pantoténico, principalmente debido a la escasez de información sobre el contenido de ácido pantoténico de los alimentos (16). Estudios más pequeños estimaron ingestas diarias promedio de ácido pantoténico de entre 4 a 7 mg/día en adultos. La Tabla 2 lista algunas fuentes ricas en ácido pantoténico, junto a su contenido en miligramos (mg). Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, revise la base de datos de composición de los alimentos del USDA.

Tabla 2. Algunas Fuentes Alimenticias del Ácido Pantoténico
Alimento Porción Ácido Pantoténico (mg)
Hígado de res (cocido, frito) 3 onzas* 5.6
Semillas de girasol (tostadas) 1 onza 2.0
Pescado, trucha (especies mixtas, cocidas, secado al calor) 3 onzas* 1.9
Yogurt (plano, sin grasa) 8 onzas 1.6
Langosta (cocida) 3 onzas 1.4
Aguacate (crudo, California) ½ fruto 1.0
Camote (cocido, con piel) 1 mediano (½ taza) 1.0
Leche 1 taza (8 onzas fluidas) 0.87
Carne de cerdo (filete de lomo, magra, cocida, rostizada) 3 onzas* 0.86
Pollo (carne blanca, cocido, rostizado) 3 onzas* 0.83
Huevos (cocidos, hervidos) 1 grande 0.70
Queso, feta ½ taza (desmoronado) 0.70
Lentejas (semillas maduras, cocidas, hervidas) ½ taza 0.63
Guisantes partidos (semillas maduras, cocidas, hervidas) ½ taza 0.58
Champiñones (blancos, crudos) ½ taza (picados) 0.52
Cacahuates 1 onza 0.50
Brócoli (cocido, hervido) ½ taza (picado) 0.48
Naranja 1 entera 0.30
Pan integral 1 rebanda 0.21
*Una porción de tres onzas de carne o pescado es aproximadamente el tamaño de un mazo de cartas.

Bacterias intestinales

Las bacterias que normalmente colonizan el colon (intestino grueso) son capaces de sintetizar ácido pantoténico. Un transportador especializado para la ingesta de biotina y ácido pantoténico fue identificado en células cultivadas derivadas del revestimiento del colon, sugiriendo que los humanos pueden ser capaces de absorber el ácido pantoténico y biotina producidos por las bacterias intestinales (27). Sin embargo, el grado al cual la síntesis bacteriana contribuye a la ingesta de ácido pantoténico en humanos es aún desconocido.

Suplementos

Pantotenol y pantotenato

Los suplementos comúnmente contienen pantotenol (pantenol), un alcohol análogo estable del ácido pantoténico, el cual puede ser rápidamente convertido a ácido pantoténico por los humanos. El calcio y el D-pantotenato de sodio, las sales de calcio y sodio del ácido pantoténico, están también disponibles como suplementos.

Pantetina

La pantetina es utilizada como un agente hipocolesterolemiante en Japón y se encuentra disponible en los EE.UU. como un suplemento dietario (29).

Seguridad

Toxicidad

El ácido pantoténico no es conocido por ser toxico en los humanos. El único efecto adverso observado fue diarrea, resultado de ingestas muy altas de 10 a 20 g/día de D-pantotenato de calcio (30). Sin embargo, existe un reporte de caso de derrame pleuropericárdico eosinofílico con riesgo vital en una mujer de edad avanzada, que tomó una combinación de 10 mg/día de biotina y 300 mg/día de ácido pantoténico por dos meses (31). Debido a la falta de reportes de efectos adversos cuándo se estableció la Ingesta Diaria Recomendada (IDR) de ácido pantoténico en 1998, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina no estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para el ácido pantoténico (16). La pantetina es generalmente bien tolerada en dosis de hasta 1,200 mg/día. Sin embargo, los efectos secundarios gastrointestinales, como las náuseas y agruras, han sido reportadas (29). También, las formulaciones tópicas que contienen hasta un 5% de dexpantenol (D-pantenol) han sido usadas de forma segura por hasta un mes. Sin embargo, algunos casos de irritación de la piel, dermatitis de contacto, y eczema han sido reportados con el uso de ungüentos que contienen dexpantenol (32, 33).

Interacción con nutrientes

Altas dosis de ácido pantoténico tienen el potencial de competir con la biotina por la absorción intestinal y celular por el transportador multivitamínico dependiente de sodio humano (hSMVT) (27, 34).

Interacción con fármacos/drogas

Anticonceptivos orales (pastillas anticonceptivas) que contienen estrógeno y progestina pueden incrementar el requerimiento de ácido pantoténico (30). El uso de pantetina en combinación con medicamentos que disminuyen el colesterol llamados estatinas (inhibidores de HMG-CoA reductasa) o con ácido nicotínico (véase el artículo en Niacina) pueden producir efectos aditivos en los lípidos sanguíneos (29).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

Más datos son necesarios para definir la cantidad de ácido pantoténico dietario necesario para promover la salud optima o prevenir enfermedades crónicas. El Instituto Linus Pauling apoya la recomendación dada por la Junta de Nutrición y Alimentos de 5 mg/día de ácido pantoténico para adultos. Una dieta variada debería proveer ácido pantoténico suficiente para la mayor parte de la gente. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico-mineral diariamente, que contenga el 100% del Valor Diario (VD) de ácido pantoténico asegurará una ingesta de al menos 5 mg/día.

Adultos mayores (>50 años)

Actualmente existe poca evidencia de que adultos mayores difieren en su ingesta de o en su requerimiento de ácido pantoténico. La mayoría de suplementos multivitamínicos-minerales proveen de por lo menos 5 mg/día de ácido pantoténico.


Autores y Críticos

Escrito en Mayo de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Abril de 2008 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Abril de 2015 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Julio de 2015 por:
Robert B. Rucker, Ph.D.
Distinguido Profesor Emeritus
Departamento de Nutrición y Escuela de Medicina
Universidad de California, Davis

Traducido al Español en 2017 por: 
Silvia Vazquez Lima 
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2000-2018  Instituto Linus Pauling


Referencias 

1.  Trumbo PR. Pantothenic acid. In: Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, Tucker KL, Ziegler TR, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2014:351-357.

2.  Martinez DL, Tsuchiya Y, Gout I. Coenzyme A biosynthetic machinery in mammalian cells. Biochem Soc Trans. 2014;42(4):1112-1117.  (PubMed)

3.  Miller JW, Rucker RB. Pantothenic acid. In: Erdman JWJ, Macdonald IA, Zeisel SH, eds. Present Knowledge in Nutrition. 10th ed. Ames: Wiley-Blackwell; 2012:375-390.

4.  Bauerly K, Rucker RB. Pantothenic acid. In: Zempleni J, Rucker RB, McCormick DB, Suttie JW, eds. Handbook of vitamins. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2007:289-314.

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Biotina

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Resumen

  • La biotina hidrosoluble es un cofactor esencial para las enzimas en metabolismo intermediario y un regulador clave de la expresión de genes. (Más información)
  • Ambos la nutrición parenteral desprovista de biotina y el consumo prolongado de la clara de huevo cruda han sido asociados con síntomas de la deficiencia de biotina franca, incluyendo perdida del cabello, dermatitis, y erupción cutánea, ataxia, convulsiones, y otras disfunciones neurológicas. (Más información)
  • La deficiencia de biotinidasa es un desorden hereditario que perjudica la absorción y reciclaje de la biotina, resultando en una deficiencia de biotina secundaria. (Más información)
  • La ingesta adecuada recomendada (IA) de biotina está establecida en 30 microgramos (μg)/día en los adultos. Los requerimientos de biotina son más propensos a aumentar durante el embarazo y el periodo de lactancia. (Más información)
  • Los estudios en animales han mostrado que la suficiencia de biotina es esencial para el desarrollo fetal normal. Si la deficiencia de biotina marginal durante el embarazo aumenta el riesgo de anomalías congénitas en los humanos es un área actualmente de preocupación e investigación. (Más información)
  • La biotina es usada en el tratamiento de un desorden hereditario del transporte de tiamina, llamado enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina, y está actualmente siendo probado en ensayos para limitar o revertir las discapacidades funcionales en personas con esclerosis múltiple. (Más información)
  • La evidencia definitiva que establece si la suplementación con biotina mejora la homeostasis de la glucosa y lípidos en individuos con diabetes mellitus tipo 2 es actualmente escasa, pero observaciones sugestivas han sido publicadas. (Más información)
  • La biotina no puede ser sintetizada por las células mamíferas y debe obtenerse de fuentes exógenas. La biotina se encuentra ampliamente en los alimentos, y buenas fuentes dietarías incluyendo la yema de huevo, hígado, cereales de grano entero, y algunos vegetales. (Más información)
  • La terapia con anticonvulsivos (anti-convulsiones) a largo plazo puede incrementar el requerimiento dietario de biotina debido a que los anticonvulsivos pueden interferir con la absorción intestinal y reabsorción renal de la biotina y probablemente también incrementen la degradación de la biotina a metabolitos inactivos. (Más información)


La biotina es una vitamina hidrosoluble que es generalmente clasificada como una vitamina del complejo B. Después de su descubrimiento inicial en 1927, se necesitaron cerca de 40 años de investigación para inequívocamente establecer a la biotina como una vitamina (1). La biotina es requerida por todos los organismos pero puede ser sintetizada por algunas cepas de bacterias, levaduras, hongos, algas, y algunas especies de plantas (2).

Función

Biotinilación

La biotina funciona como un cofactor unido covalentemente requerido para la actividad biológica de las cinco enzimas carboxilasas dependientes de la biotina conocidas de los mamíferos (véase abajo). Tal cofactor no-proteico es conocido como un “grupo prostético.” El enlace covalente de la biotina a la apocarboxilasa (es decir, una carboxilasa catalíticamente inactiva) es catalizado por la enzima, holocarboxilasa sintetasa (HCS). El término “biotinilación” se refiere a la adición covalente de biotina a cualquier molécula, incluyendo apocarboxilasas e histonas. La HCS cataliza la biotinilación postraduccional del grupo épsilon amino de un residuo de lisina en el sitio activo de cada apocarboxilasa, convirtiendo a la apocarboxilasa inactiva en una holocarboxilasa completamente activa (Figura 1a). Particularmente los residuos de lisina dentro del extremo N-terminal de histonas específicas, los cuales ayudan a empaquetar el ADN en el núcleo eucariótico, pueden también ser biotinilados (3). La biotinidasa es la enzima que cataliza la liberación de la biotina proveniente de las histonas biotiniladas y de los productos de péptidos de la degradación de la holocarboxilasa (Figura 1b).

Figura 1a Biotinilación de Carboxilasas. La holocarboxilasa sintetasa cataliza la trasferencia de biotina a un residuo de lisina específico en el sito activo de la apocarboxilasa, convirtiendo la enzima en una holocarboxilasa completamente activa. Se sabe que cinco carboxilasas mamíferas requieren biotina para su actividad biológica: acetil-CoA carboxilasas 1 y 2, piruvato-CoA carboxilasa, propionil-CoA carboxilasa, y metilcrotonil-CoA carboxilasa.

Figura 1b. Reciclaje de biotina. La biotinilación de la apocarboxilasa es catalizada por la holocarboxilasa sintetasa, mientras que la enzima biotinidasa cataliza la remoción de biotina de los productos peptídicos de la descomposición carboxilasa. 

Cofactor de enzimas

Cinco carboxilasas mamíferas que catalizan reacciones metabólicas esenciales:

  • Ambas la acetil-Coenzima A (CoA) carboxilasa 1 (ACC1) y la acetil-CoA carboxilasa 2 (ACC2) catalizan la conversión de acetil-CoA a malonil-CoA usando bicarbonato y ATP; el malonil CoA generado vía ACC1 es un sustrato limitante para la síntesis de ácidos grasos en el citosol, y el malonil CoA generado vía ACC2 inhibe la CPT1, una enzima de la membrana mitocondrial externa importante en la oxidación de ácidos grasos (Figura 2). La ACC1 se encuentra en todos los tejidos y es particularmente activa en tejidos lipogenicos (es decir, hígado, tejido adiposo blanco, y gandulas mamarias), el corazón, e islotes pancreáticos. La ACC2 es especialmente abundante en el musculo esquelético y corazón (4).
  • Piruvato carboxilasa es una enzima critica en la gluconeogénesis — la formación de glucosa proveniente de fuentes distintas de los carbohidratos, como el piruvato, lactato, glicerol, y los aminoácidos glucogénicos. La piruvato carboxilasa cataliza la incorporación dependiente de ATP de bicarbonato en piruvato, produciendo oxaloacetato; de ahí que la piruvato carboxilasa es anaplerótica para el ciclo del ácido cítrico (Figura 3). El oxaloacetato puede entonces ser convertido a fosfoenolpiruvato y eventualmente a glucosa.
  • Metilcrotonil-CoA carboxilasa cataliza un paso esencial en el catabolismo de la leucina, un aminoácido esencial de cadena ramificada. Esta enzima que contiene biotina cataliza la producción de 3-metilglutaconil-CoA a partir del metilcrotonil-CoA (Figura 4a).
  • Propionil-CoA carboxilasa produce D-malonilmalonil-CoA a partir del propionil-CoA, un producto derivado de la β-oxidación de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono (Figura 4a). La conversión de propionil-CoA a D-malonilmalonil-CoA es también requerida en las vías catabólicas de dos aminoácidos de cadena ramificada (isoleucina y valina), de la metionina, la treonina, y la cadena lateral del colesterol (Figura 4a y 4b).

Figura 2. Acetil-CoA Carboxilasa 1 y Acetil-CoA carboxilasa 2

Figura 3. Piruvato Carboxilasa y Acetil-CoA Carboxilasa 1. La piruvato carboxilasa contenedora de biotina suministra al ciclo del ácido cítrico con oxaloacetato al catalizar la conversión de piruvato a oxaloacetato usando bicarbonato y ATP. En el higado, el oxaloacetato puede ser usado como un precursor para la gluconeogénesis. Este es convertido primero a fosfoenolpiruvato (PEP) por la PEP carboxiquinasa y entonces a glucosa a través de la vía inversa de la glicólisis. En el ciclo del ácido cítrico, el oxaloacetato puede también ser condensado con la acetil-CoA para producir citrato, que puede ser exportado de la mitocondria. En el hígado, tejido adiposo, y musculo esquelético, el citrato es escindido a oxaloacetato y acetil-CoA en el citosol. La acetil-CoA es convertida a malonil-CoA por otra enzima contenedora de biotina, la acetil-CoA carboxilasa 1. El malonil-CoA es entonces usado por la ácido graso sintasa 1 para generar ácidos grasos de cadena larga.

Figura 4a. Carboxilasas contendoras de Biotina en el Metabolismo de los BCAA, Ácidos Grasos de Cadena Impar, y el Colesterol. Dos enzimas contenedoras de biotina, llamadas propionil-CoA carboxilasa y metilcrotonil-CoA carboxilasa son requeridas en el metabolismo de aminoácidos de cadena ramificada (leucina, valina, e isoleucina), la oxidación de los ácidos grasos de cadena impar, y la degradación de la cadena lateral del colesterol. Las vías metabólicas generan acetil-CoA y succinil-CoA, los cuales entonces entran en el ciclo del ácido cítrico.

Figura 4b. Propionil-CoA Carboxilasa contendora de Biotina en el Metabolismo de la Metionina y Treonina. La propionil-CoA carboxilasa convierte la propionil-CoA a D-malonilmalonil-CoA en el metabolismo de la metionina y treonina.

Regulación de la estructura de la cromatina y la expresión de genes

En los núcleos eucariotas, el ADN es empaquetado en estructuras compactas para formar los nucleosomas — unidades fundamentales de la cromatina. Cada nucleosoma está compuesto de 147 pares de bases de ADN envueltos alrededor de ocho histonas (emparejamiento de histonas: H2A, H2B, H3, y H4). Otra histona, llamada H1 ligador, está localizada en la en la superficie exterior de cada nucleosoma y sirve como un ancla para fijar el ADN alrededor del núcleo de la histona. El embalaje compacto de la cromatina debe estar relajado de vez en cuando para permitir procesos biológicos, tales como la replicación y la transcripción del ADN. Modificaciones químicas del ADN y las histonas afectan el plegamiento de la cromatina, incrementando o reduciendo la accesibilidad del ADN a factores involucrados en los procesos previamente mencionados. Juntos con la metilación del ADN, un cierto número de modificaciones químicas dentro la dentro del extremo N-terminal de las histonas del núcleo modifica sus cargas eléctricas y estructuras, de este modo cambiando la conformación de la cromatina y la actividad transcripcional de los genes.

Las diversas modificaciones de las colas de las histonas, incluyendo la acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, SUMOilación, ADP-ribosilación, carbonilación, deiminación, hidroxilación, y la biotinilación, tiene diferentes funciones regulatorias. Varios sitios de biotinilación han sido identificados en las histonas H2A, H3, y H4 (5). Entre ellas, la biotinilación de la histona H4 en la lisina (K) 12 (señalado H4K12bio) parece ser enriquecida en la heterocromatina, una cromatina estrechamente condensada asociada con regiones de repetición en los (peri)centrómeros y telómeros, y con elementos transponibles conocidos como repeticiones terminales largas (3). Además, las marcas de biotinilación se co-localizan con marcas de la represión de genes bien conocidas como la lisina 9 metilada en la histona H3 (H3K9me) en la cromatina transcripcionalmente competente (6). Por ejemplo, H4K12bio se puede encontrar en el promotor del gen SLC5A6 que codifica para el transportador de la mediación de la asimilación de biotina en las células, el transportador multivitamínico dependiente del sodio humano (hSMVT). Cuando la biotina es abundante, la HCS puede biotinilar las histonas H4 en el promotor del SLC5A6, el cual detiene la síntesis del hSMVT y reduce la asimilación de biotina. Inversamente, en las células deficientes de biotina, las marcas de biotinilación en el promotor del LC5A6 son removidas de tal manera que se puede producir la expresión de genes, permitiendo la síntesis del hSMVT e incrementando posteriormente la asimilación de biotina (7)

Deficiencia

Aunque la deficiencia de biotina evidente es bastante rara, el requerimiento humano de biotina dietaría ha sido demostrado en tres situaciones diferentes: alimentación intravenosa (parenteral) prolongada sin suplementación de biotina, infantes alimentados con una formula elemental carente de biotina, y el consumo de clara de huevo cruda por un período prolongado (de varias semanas a varios años) (8). La clara de huevo cruda contiene una proteína antimicrobiana conocida como avidina que puede unirse a la biotina y prevenir su absorción. El cocinar la clara de huevo desnaturaliza la avidina, haciéndola susceptible a la digestión y por lo tanto, incapaz de impedir la absorción de la biotina dietaría (5).

Signos y síntomas de la deficiencia de biotina

Los signos de la deficiencia evidente de biotina incluyen la caída de cabello (alopecia) y una erupción escamosa rojiza alrededor de los ojos, nariz, boca, y área genital. Síntomas neurológicos en adultos han incluido depresión, letargo, alucinaciones, y entumecimiento y cosquilleo de las extremidades, ataxia, y convulsiones. Las erupciones faciales características, junto con la distribución inusual de la grasa facial, han sido llamados "rasgos carentes de biotina" por algunos investigadores (1). Los individuos con desordenes hereditarios del metabolismo de la biotina (véase Trastornos metabólicos congénitos) que resultan en la deficiencia de biotina funcional, a menudo tienen hallazgos físicos similares, así como también convulsiones y evidencia de una función alterada del sistema inmune y una susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas y fúngicas (9, 10).

Factores de riesgo de la deficiencia de biotina

Aparte del consumo prolongado de la clara de huevo cruda o el soporte nutricional intravenoso total carente de biotina, otras condiciones pueden incrementar el riesgo de depleción de biotina. El fumar ha sido asociado con un incremento del catabolismo de la biotina (11). Las células que se dividen rápidamente del feto en desarrollo requieren biotina para la síntesis de carboxilasas esenciales y para la biotinilación de las histonas; por consiguiente, el requerimiento de biotina es propenso a incrementar durante el embarazo. Investigación sugiere que un número substancial de mujeres desarrollan una deficiencia marginal o subclínica durante el embarazo normal (véase también Prevención de Enfermedades) (8, 12, 13). Además, ciertos tipos de enfermedades hepáticas pueden disminuir la actividad de la biotinidasa y en teoría incrementar el requerimiento de biotina. Un estudio de 62 niños con enfermedad crónica del hígado y 27 controles sanos encontró que la actividad de la biotinidasa del suero se encontraba anormalmente baja en aquellos con una función severamente deteriorada debido a la cirrosis (14). Sin embargo, este estudio no aporto evidencia de la deficiencia de biotina. Además, los medicamentos anticonvulsivos, usados para prevenir convulsiones en individuos con epilepsia, incrementaron el riesgo de una depleción de biotina (para más información acerca de la biotina y los anticonvulsivos, véase Interacción con drogas/fármacos).

Trastornos metabólicos congénitos

Deficiencia de biotinidasa

Existen varias maneras en que el desorden hereditario, la deficiencia de biotinidasa, conduce a una deficiencia secundaria de biotina. La absorción intestinal es disminuida porque una escases de biotinidasa previene la liberación de biotina proveniente de las proteínas dietarías (15). El reciclaje de nuestra propia biotina unida a las carboxilasas e histonas es también alterado, y la perdida urinaria de biocitina (N-biotinil-lisina) y biotina es incrementada (véase Figura 1 arriba) (5). La deficiencia de biotinidasa uniformemente responde a la biotina suplementaria. La suplementación oral con hasta 5 a 10 miligramos (mg) de biotina diariamente es a veces requerida, aunque dosis más pequeñas son frecuentemente suficientes (revisado en 16).

Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa (HCS)

Algunas formas de la deficiencia de HCS responden a la suplementación con dosis farmacológicas de biotina. La deficiencia de HCS resulta en la disminución de la formación de todas las holocarboxilasas a concentraciones sanguíneas fisiológicas de la biotina; así, la suplementación de biotina de alta dosis (10-80 mg de biotina diaria es requerida (10).

La prognosis de estos dos desordenes es usualmente buena si la terapia con biotina es introducida tempranamente (infancia o niñez) y se continua de por vida (10)

Deficiencia del transporte de biotina

Ha habido un reporte de caso de un niño con deficiencia del transporte de biotina que respondió a una suplementación de altas dosis de biotina (17). Debe notarse que la presencia de un transportador multivitamínico dependiente del sodio humano (hSMVT) defectuoso fue descartado como la causa de la deficiencia del transporte de biotina.

Fenilcetonuria (FCU)

Las concentraciones anormalmente elevadas del aminoacido, fenilalanina, en la sangre de individuos afectados con FCU puede inhibir la actividad de la biotinidasa. Schulpis et al. especuló que la dermatitis seborreica asociada con la actividad baja de la biotinidasa en estos pacientes se resolvería a partir del cumplimiento con una dieta especial baja en proteína pero no con la suplementación de biotina (18).

Marcadores del estatus de la biotina

Cuatro medidas de la deficiencia de biotina marginal han sido validados como indicadores del estatus de la biotina: (1) la excreción urinaria reducida de la biotina y algunos de sus catabolitos; (2) la alta excreción urinaria de un ácido orgánico, ácido 3-hidroxiisovalérico, y su derivado, ácido carnitil-3-hidroxiisovalérico, ambos de los cuales se refleja la actividad disminuida de la metilcrotonil-CoA carboxilasa dependiente de la biotina; (3) la actividad reducida de la propionil-CoA carboxilasa en los linfocitos sanguíneos periféricos (5); y (4) los niveles reducidos de holo-metilcrotonil-CoA carboxilasa y holo-propionil-CoA carboxilasa en los linfocitos — los indicadores más fiables del estatus de biotina (19). Estos marcadores han sido solo validados en hombres y mujeres no embarazadas, y podrían no reflejar precisamente el estatus de la biotina en mujeres embarazadas y mujeres que lactan (12).

La Ingesta Adecuada (IA)

La suficiente evidencia científica es escaza para estimar el requerimiento dietario para la biotina; por lo tanto no se ha establecido una Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para la biotina. En su lugar, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina (IOM) estableció recomendaciones para una Ingesta Adecuada (IA; Tabla 1). La IA para los adultos (30 microgramos [μg]/día) se extrapolo de la IA para infantes exclusivamente alimentados con leche humana y se espera que sobreestime el requerimiento dietario para la biotina en los adultos. Las ingestas dietarías de adultos generalmente saludables se han estimado son de entre 40-60 μg/día de biotina (1). El requerimiento para la biotina en el embarazo puede ser incrementada (20).

Tabla 1. Ingesta Adecuada (IA) para la Biotina
Etapa de la Vida Edad Hombres
(μg/día)
Mujeres
(μg/día)
Infantes 0-6 meses 5 5
Infantes 7-12 meses 6 6
Niños 1-3 años 8 8
Niños 4-8 años 12 12
Niños 9-13 años 20 20
Adolescentes 14-18 años 25 25
Adultos 19 años y más 30 30
Embarazo Todas las edades - 30
Período de lactancia Todas las edades - 35

Prevención de Enfermedades

Anomalías congénitas

Investigación actual indica que por lo menos un tercio de las mujeres desarrollan deficiencia de biotina marginal durante el embarazo (8), pero no se sabe si esto podría incrementar el riesgo de anomalías congénitas. Estudios basados en la observación pequeños en mujeres embarazadas han reportado una excreción urinaria anormalmente alta de ácido 3-hidroxiisovalérico tanto temprano como tarde en el embarazo, sugiriendo una actividad disminuida de metilcrotonil-CoA carboxilasa dependiente de la biotina (21, 22). En un estudio de intervención, aleatorio, simple ciego en 26 mujeres embarazadas, la suplementación con 300 μg/día de biotina por dos semanas limitó la excreción de ácido 3-hidroxiisovalérico en comparación al placebo, confirmando que la excreción incrementada de ácido 3-hidroxiisovalérico en efecto reflejó la deficiencia de biotina marginal en el embarazo (23). Un estudio de corte transversal pequeño en 22 mujeres embarazadas reportó una incidencia de actividad baja de propionil-CoA carboxilasa linfocitaria (otro marcador de la deficiencia de biotina) mayor al 80% (13). Aunque el nivel de deficiencia de biotina no está asociado con signos manifestados de deficiencia en mujeres embarazadas, tales observaciones son fuentes de preocupación porque se ha demostrado que la deficiencia subclínica de biotina causa paladar hendido e hipoplasia de extremidades en varias especies de animales (revisado en 13). Además, se ha encontrado que la depleción de biotina suprime la expresión de carboxilasas dependientes de la biotina, remueve las marcas de biotina de las histonas, y disminuye la proliferación en células mesenquimales palatales embrionarias humanas en cultivo (24). La actividad alterada de las carboxilasas puede resultar en alteraciones en el metabolismo de los lípidos, el cual ha sido ligado al paladar hendido y anormalidades del esqueleto en animales. Además, la deficiencia de biotina que conduce a la reducción de la biotinilación de histonas en específicos loci del genoma podría posiblemente incrementar la inestabilidad genómica y resultar en anomalías cromosómicas y malformaciones fetales (13).

Mientras que a las mujeres embarazadas se les aconseja consumir ácido fólico suplementario antes de y durante el embarazo para prevenir defectos de tubo neural (véase Folato), sería también prudente asegurar la ingesta adecuada de biotina durante el embarazo. La IA actual para las mujeres embarazadas es de 30 μg/dia de biotina, y toxicidad alguna no ha sido reportada a este nivel de ingesta (véase Seguridad).

Tratamiento de Enfermedades

Enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina

La enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina, también llamada síndrome-2 de disfunción del metabolismo de la tiamina es causada por mutaciones en el gen que codifica para el transportador de tiamina tipo 2 (THTR-2). Las características clínicas aparecen alrededor de los tres a cuatro años de edad e incluyen encefalopatía subaguda (confusión, somnolencia y alteración del nivel de conciencia), ataxia, y convulsiones. Un estudio retrospectivo de 18 individuos afectados provenientes de la misma familia o de la misma tribu en Arabia Saudita fue recientemente conducido. Los datos mostraron que la monoterapia con biotina (5-10 mg/kg/día) eficientemente suprimió las manifestaciones clínicas de la enfermedad, aunque un tercio de los pacientes sufrieron de crisis agudas recurrentes. A menudo asociadas con malos resultados, las crisis agudas no fueron observadas después de que la suplementación con tiamina iniciara (300-400 mg/día) y durante un periodo de seguimiento de cinco años. Un diagnóstico temprano y el tratamiento inmediato con biotina y tiamina llevaron a resultados positivos (25). El mecanismo para el efecto beneficial de la suplementación con biotina aún no ha sido dilucidado.

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune caracterizada por daños progresivos a la vaina de mielina que rodea las fibras nerviosas (axones) y perdida neuronal en el cerebro y medula espinal de los individuos afectados. La progresión de las discapacidades neurológicas en los pacientes con EM es a menudo evaluado por la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) con puntuaciones de entre 1 a 10, partiendo con señales mínimas de la disfunción motora (puntuación de 1) hasta muerte por EM (puntuación de 10). La deficiencia de ATP debido a la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo incrementado pueden ser parcialmente responsables por la degeneración progresiva de las neuronas en las EM (26). Dado su papel en el metabolismo intermediario y en la síntesis de ácidos grasos (requerido para la formación de mielina) (véase Función), se ha postulado que la biotina podría ejercer efectos beneficiosos que limitarían o revertirían alteraciones funcionales asociadas con la EM (26).

Un estudio piloto no aleatorio, no controlado en 23 pacientes con EM progresiva encontró que altas dosis de biotina (100-600 mg/día) se asociaban con mejoras clínicas sostenidas en 5 (de 5) pacientes con perdida visual progresiva y en 16 (de 18) pacientes con parálisis parcial de las extremidades después de un periodo medio de seguimiento de tres meses tras el inicio del tratamiento (27). Además los resultados preliminares del ensayo multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo en 154 sujetos con EM progresiva indicó que 13 de 103 pacientes que recibieron aleatoriamente biotina oral diaria (300 mg) por 48 semanas lograron un criterio de valoración funcional compuesto que incluyo una disminución en las puntuaciones de la EDSS. En comparación, ninguno de los 51 pacientes asignados aleatoriamente al grupo de placebo mostró mejoramientos clínicos significativos (28). Dos ensayos en proceso están evaluando el efecto de la suplementación con altas dosis de biotina en el tratamiento de la EM (véase ensayos NCT02220933 y NCT02220244 en www.clinicaltrials.gov).

Diabetes mellitus

Se ha demostrado que la deficiencia de biotina manifiesta afecta la utilización de glucosa en ratones (29) y causa hipoglicemia fatal en pollos. La deficiencia de biotina manifiesta probablemente también causa anormalidades en la regulación de glucosa en humanos (véase Función). Un estudio temprano en humanos reportó concentraciones más bajas de biotina del suero en 43 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en comparación con 64 sujetos de control no diabéticos, como también una relación inversa entre las concentraciones de glucosa en ayunas y biotina sanguíneas (30). En un estudio de intervención aleatorio, controlado con placebo en 28 pacientes con diabetes tipo 2, la suplementación diaria con 9 miligramos (mg) de biotina por un mes resultó en una disminución media del 45% en las concentraciones de glucosa sanguínea en ayunas (30). A pesar de todo, otro estudio pequeño en 10 pacientes con diabetes tipo 2 y 7 controles no diabéticos no encontró efecto alguno de la suplementación con biotina (15 mg/día) por 28 días en las concentraciones de glucosa sanguínea en ayunas en ambos grupos (31). Un estudio doble ciego, controlado con placebo más reciente por el mismo grupo de investigación mostró que el mismo régimen de biotina disminuyó las concentraciones de triglicéridos del plasma en tanto los pacientes diabéticos como los no diabéticos con hipertrigliceridemia (32). En este estudio, la administración de biotina no afectó las concentraciones de glucosa sanguínea en ambos grupos de pacientes. Adicionalmente, unos pocos estudios han demostrado que la co-suplementación con biotina y picolinato de cromo puede ser una terapia adjunta beneficiosa para pacientes con diabetes tipo 2 (33-36). Sin embargo, se ha demostrado que la administración de picolinato de cromo por si sola mejora el control glicémico en sujetos diabéticos (véase el artículo en Cromo) (37).

Como un cofactor de carboxilasas requerido para la síntesis de ácidos grasos, la biotina puede incrementar la utilización de glucosa para la síntesis grasa. Se ha encontrado que la biotina estimula la glucoquinasa, una enzima hepática que incrementa la síntesis de glicógeno, la forma almacenada de la glucosa. La biotina también parece desencadenar la secreción de insulina en el páncreas de ratas y mejorar la homeostasis de la glucosa (38). Sin embargo, se esperaría la actividad reducida de la ACC1 y la ACC2 para reducir la síntesis de ácidos grasos e incrementar la oxidación de ácidos grasos, respectivamente. No es de sorprenderse que actualmente no está claro si las dosis farmacológicas de biotina podrían beneficiar el manejo de la hiperglicemia en pacientes con intolerancia a la glucosa. Por otra parte, queda por ser demostrado si la biotina suplementaria disminuye el riesgo de complicaciones cardiovasculares en pacientes diabéticos al reducir los triglicéridos y el colesterol LDL del suero (32-34).

Uñas quebradizas (onicorrexis)

El descubrimiento de que los suplementos de biotina eran efectivos en el tratamiento de anormalidades de las pezuñas en animales ungulados, sugirió que la biotina podría también ser beneficiosa en el fortalecimiento de uñas quebradizas en humanos (39-41). Tres ensayos no controlados que examinaron los efectos de la suplementación con biotina (2.5 mg/día por varios meses) en mujeres con uñas quebradizas han sido publicados (42-44). En dos de los ensayos, se reportó evidencia subjetiva de mejora clínica en 67%-91% de las participantes disponibles para seguimiento al final del período de tratamiento (42, 43). Un ensayo que utilizó microscopía electrónica de barrido para evaluar la fragilidad de las uñas reportó menos resquebrajamiento de las uñas y un aumento del grosor del 25% de la placa ungueal en pacientes suplementados con biotina por 6 a 15 meses (44). Se encontró también que la suplementación con biotina (5 mg/día) era efectiva en controlar el cabello rebelde y resquebrajamiento de uñas en dos niños pequeños con síndrome del cabello impeinable hereditario (45). Aunque evidencia preliminar sugiere que la suplementación con biotina puede ayudar a fortalecer las uñas frágiles, ensayos controlados con placebo de mayor tamaño son necesarios para evaluar la eficacia de la suplementación con altas dosis de biotina para el tratamiento de uñas quebradizas.

Pérdida del cabello (alopecia)

Se encontró que la administración de biotina revierte la alopecia en niños tratados con el anticonvulsivo, ácido valproico (véase Interacción con drogas/fármacos). Sin embargo, aunque la pérdida de cabello es un síntoma de la deficiencia severa de biotina (véase Deficiencia), no existen estudios científicos publicados que apoyen la aseveración de que los suplementos de altas dosis de biotina son efectivos en la prevención o tratamiento de la pérdida del cabello en hombres y mujeres (46).

Fuentes

Fuentes alimenticias

La biotina se encuentra en muchos alimentos, ya sea como la forma libre que es directamente tomado por los enterocitos o como biotina unida a las proteínas dietarías. La yema de huevo, hígado, y las levaduras son fuentes ricas de biotina. Estimados de las ingestas diarias promedio de biotina provenientes de estudios pequeños oscilaron entre 40 a 60 microgramos (μg) por día en adultos (1). Sin embargo, cuestionarios nutricionales nacionales estadounidenses no han aun sido capaces de estimar la ingesta de biotina debido a la escasez y la falta de fiabilidad de los datos con respecto al contenido de biotina de los alimentos. Tablas de composición de alimentos para la biotina están incompletas de manera que la ingesta diaria no puede ser estimada de forma fiable en los seres humanos. Un estudio por Staggs et al. (47) empleó un método de cromatografía líquida de alta resolución en lugar de bioensayos (48) y reportó un contenido de biotina relativamente diferente para algunos de los alimentos seleccionados. La Tabla 2 lista algunas fuentes alimenticias de biotina, junto con su contenido en μg.

Tabla 2. Algunas Fuentes Alimenticias de Biotina (47, 48)
Alimento Porción Biotina (μg)
Levadura 1 paquete (7 gramos) 1.4-14
Pan, trigo entero 1 rebanada 0.02-6
Huevo, cocido 1 grande 13-25
Queso, cheddar 1 onza 0.4-2
Hígado, cocido 3 onzas* 27-35
Cerdo, cocido 3 onzas* 2-4
Salmón, cooked 3 ounces* 4-5
Aguacate 1 entero 2-6
Frambuesas 1 taza 0.2-2
Coliflor, cruda 1 taza 0.2-4
*Una porción de tres onzas de carnes es del tamaño de una baraja de cartas.

Síntesis bacteriana

La mayoría de las bacterias que normalmente colonizan el intestino delgado y el intestino grueso (colon) sintetizan biotina (49). Permanece sin conocerse si la biotina es liberada y absorbida por los humanos en cantidades significativas. La asimilación de biotina libre en las células intestinales a través del transportador multivitamínico dependiente del sodio humano (hSMVT) ha sido identificada en células en cultivo derivadas del revestimiento del intestino delgado y colon (50), sugiriendo que los humanos pueden ser capaces de absorber biotina producida por bacterias entéricas — un fenómeno documentado en porcinos.

Seguridad

Toxicidad

No se sabe que la biotina sea toxica. En las personas sin desordenes del metabolismo de biotina, dosis de hasta 5 mg/día por dos años no fueron asociados con efectos adversos (52). La suplementación oral con biotina ha sido bien tolerada en dosis de hasta 200 mg/día (casi 7,000 veces la IA) en personas con desordenes hereditarios del metabolismo de la biotina (1). Se encontró también que la suplementación diaria con una formulación altamente concentrada de biotina (100-600 mg) fue bien tolerada en individuos con esclerosis múltiple progresiva (27, 28). Sin embargo, hay un reporte de caso de derrame pleuropericárdico eosinofílico que pone en peligro la vida en una mujer de edad avanzada que tomó una combinación de 10 mg/día de biotina y 300 mg/día de ácido pantoténico (vitamina B5) por dos meses (53). Debido a que reportes de eventos adversos fueron escasos cuando las Ingestas Dietéticas de Referencia (IDR) para la biotina fueron establecidas en 1998, el Instituto de Medicina no estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la biotina (1).

Interacción con nutrientes

Grandes dosis de ácido pantoténico (vitamina B5) tienen el potencial de competir con la biotina por la asimilación intestinal y celular por el transportador multivitamínico dependiente del sodio humano (hSMVT) (54, 55). La biotina también comparte el hSMVT con el ácido α-lipoico (56). Se ha encontrado que las dosis farmacológicas (muy altas) de ácido α-lipoico disminuyen la actividad de carboxilasas dependientes de la biotina en ratas, pero tal efecto no ha sido demostrado en humanos (57).

Interacción con drogas

Individuos en terapia de anticonvulsivos (anti-convulsiones) a largo plazo según se informa, han reducido las concentraciones sanguíneas de biotina así como también incrementaron la excreción urinaria de ácidos orgánicos (p. ej. ácido 3-hidroxiisovalérico) que indican un descenso en la actividad carboxilasa (véase Marcadores del estatus de la biotina) (5). Los mecanismos potenciales de la depleción de la biotina por los anticonvulsivos, primidona (Mysoline), fenitoína (Dilantin), y carbamazepina (Carbatrol, Tegretol), incluyen la inhibición de la absorción intestinal y la reabsorción renal de la biotina, como también un catabolismo incrementado de la biotina (51). El uso del anticonvulsivo ácido valproico en niños ha resultado en la pérdida de cabello revertida por la suplementación con biotina (58-61). El tratamiento a largo plazo con drogas sulfonamidas antibacterianas (sulfa) u otros antibióticos puede disminuir la síntesis bacteriana de biotina. Sin embargo, dado que la medida en la que la síntesis bacteriana contribuye a la ingesta de biotina en los humanos no es conocida, los efectos de las drogas antimicrobianas en el estatus de la biotina nutricional permanecen siendo inciertas (51).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

Poco se conoce con respecto a la cantidad de biotina dietaría requerida para promover la salud optima o prevenir enfermedades crónicas. El Instituto Linus Pauling apoya la recomendación hecha por el Instituto de Medicina, la cual es de 30 microgramos (μg) de biotina por día para los adultos. Una dieta variada debería proveer biotina suficiente para la mayoría de las personas. Sin embargo, siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico-mineral diariamente proveerá generalmente de una ingesta de al menos 30 μg/día de biotina.

Adultos mayores (>50 años)

Actualmente, no existe indicación de que los adultos mayores tengan un requerimiento de biotina aumentado. Si la ingesta dietaría de biotina no es suficiente, un suplemento multivitamínico-mineral diariamente va generalmente a proveer de una ingesta de al menos 30 μg de biotina por día.


Autores y Críticos 

Originalmente escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio de 2004 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Agosto de 2008 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Julio de 2015 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Julio de 2015 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Septiembre de 2015 por: 
Donald Mock, M.D., Ph.D. 
Profesor
Departamentos de Bioquímica y Biología Molecular y Pediatría  
Universidad de Arkansas para las Ciencias Médicas

Traducido al Español en 2016 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Última actualización 10/21/15  Derechos de autoría 2000-2018  Instituto Linus Pauling


Referencias

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Folato

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Resumen

  • Folato es un término genérico que hace referencia tanto a los folatos naturales en los alimentos como al ácido fólico, la forma sintética usada en suplementos y alimentos fortificados. El folato es crítico en el metabolismo de los precursores del ácido nucleico y varios aminoácidos, como también en las reacciones de metilación. (Más información) 
  • Una severa deficiencia de folato o vitamina B12 puede conducir a una anemia megaloblástica, la cual causa fatiga, debilitamiento, y dificultad para respirar. El tratamiento inadecuado de la anemia megaloblástica dependiente de la vitamina B12 con altas dosis de ácido fólico suplementario puede potencialmente retrasar el diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12 y así dejar al individuo en un riesgo de desarrollar un daño cerebral irreversible. (Más información)
  • El estatus del folato es influenciado por la presencia de variaciones genéticas en el metabolismo del folato, particularmente aquellos encontrados en el gen 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). (Más información)
  • Un estatus inadecuado de folato durante el embarazo incrementa el riesgo de anomalías congénitas. La introducción de la fortificación obligatoria con ácido fólico de productos de granos refinados en los EE. UU. en 1998 ha reducido la prevalencia de defectos del tubo neural en recién nacidos. A pesar de todo, el estatus del folato es considerado inadecuado en la mayoría de mujeres a nivel mundial en edad de procrear. Por otra parte, los factores genéticos podrían modificar el riesgo de defectos del tubo neural al incrementar la susceptibilidad a una deficiencia de folato durante el embarazo. Varios estudios están actualmente investigando el papel de la suplementación con ácido fólico en la prevención de anomalías congénitas aparte de los defectos del tubo neural. (Más información)
  • La deficiencia de folato y las concentraciones de homocisteína en la sangre están asociadas con un riesgo incrementado de contraer enfermedades cardiovasculares (ECV). Aunque se ha probado que la suplementación con ácido fólico ha sido efectiva en el control de las concentraciones de homocisteína circulante, el efecto de la disminución de la homocisteína en la incidencia de las ECV es todavía debatido. (Más información)
  • Un estatus bajo del folato ha sido ligado con un riesgo incrementado de cáncer. Sin embargo, ensayos de intervención con altas dosis de ácido fólico no han mostrado generalmente algún beneficio en la incidencia de cáncer. (Más información)
  • Estudios de cohorte prospectivos han reportado una asociación inversa entre en el estatus del folato y el riesgo de cáncer colorrectal especialmente entre hombres. La relación entre el estatus del folato y el riesgo de cáncer es sin embargo complejo y requiere de más investigación. (Más información)
  • El folato es esencial para el desarrollo y función del cerebro. Un estatus bajo de folato y/o altas concentraciones de homocisteína se asocian con una disfunción cognitiva en el envejecimiento (desde deterioros leves hasta demencia). Aún se desconoce si las vitaminas B suplementarias, incluyendo el ácido fólico, tendrán beneficios a largo plazo en el mantenimiento de la salud cognitiva. (Más información)
  • Varios trastornos autosómicos recesivos que afectan el transporte y metabolismo del folato pueden ser tratados con altas dosis de ácido folínico un derivado del folato. (Más información)
     

Los términos de folato y el ácido fólico se usan indistintamente para esta vitamina B soluble en agua, que también es conocida como vitamina B9 o folacina. Los folatos producidos naturalmente existen en muchas formas químicas; los folatos se encuentran en los alimentos, como también en formas metabólicamente activas en cuerpo humano. El ácido fólico es la mayor forma sintética encontrada en alimentos fortificados y suplementos vitamínicos. Otras formas sintéticas incluyen ácido folínico (Figura 1) y ácido levomefólico. El ácido fólico no tiene alguna actividad biológica a menos que sea convertido en folatos (1). En la siguiente discusión, las formas encontradas en alimentos o en el cuerpo son referidos como “folatos,” mientras que la forma encontrada en suplementos o alimentos fortificados es referida como “ácido fólico.”

Folato Figura 1. Estructuras Químicas.

Función

Metabolismo de un carbono

La única función de las coenzimas del folato en el cuerpo es aparentemente mediar la transferencia de unidades de un carbono (2). Las coenzimas del folato actúan como aceptores y dadores de unidades de un carbono en una variedad de reacciones críticas para el metabolismo de los ácidos nucleicos y los aminoácidos (Figura 2) (3).

Folato Figura 2. Vista general del metabolismo de un carbono. La  5,10-metilentetrahidrofolato es requerida para la síntesis de ácidos nucleicos, y  la 5-metiltetrahidrofolato es necesaria para la formación de metionina a partir de la homocisteína. La metionina, en la forma de donante de metilo S-adenosilmetionina (SAM), es esencial para muchas reacciones de metilación biológicas, incluyendo la metilación del ADN. La  metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzima dependiente de la riboflavina y FAD que cataliza la reducción de la 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato.  SAM,  S-adenosilmetionina, SAH  S-adenosilhomocisteína; TH4-folato, Tetrahidrofolato.
Metabolismo de los ácidos nucleicos

Las coenzimas folato juegan un papel vital en el metabolismo del ADN a través de dos diferentes vías. (1) La síntesis de ADN desde sus precursores (timidinas y purinas) depende de las coenzimas folato. (2) Para la síntesis de metionina de la homocisteína se requiere de una coenzima folato, y la metionina es necesaria para la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM). SAM es un dador de grupos metilo (una unidad de carbono) usado en muchas reacciones biológicas de metilación, incluyendo la metilación de una serie de sitios en el ADN, ARN, proteínas, y fosfolípidos. La metilación del ADN juega un importante papel en el control de la expresión de genes y es crítica durante la diferenciación celular. Aberraciones en la metilación del ADN han sido ligadas al desarrollo de cáncer (véase Cáncer).

Metabolismo de los aminoácidos

Las coenzimas del folato son requeridas para el metabolismo de varios aminoácidos importantes, es decir la metionina, cisteína, serina, glicina, e histidina. La síntesis de la metionina a partir de la homocisteína es catalizada por la metionina sintasa, una enzima que no solo el folato (como 5-metiltetrahidrofolato) pero también la vitamina B12. Por lo tanto, una deficiencia de folato (y/o vitamina B12) puede resultar en una disminución de la síntesis de metionina y una acumulación de homocisteína. Las concentraciones sanguíneas elevadas de homocisteína han sido consideradas por muchos años como un factor de riesgo para algunas enfermedades crónicas, incluyendo las enfermedades cardiovasculares y demencia (véase Prevención de Enfermedades).

Interacción con nutrientes

Vitamina B12 y vitamina B6

El metabolismo de la homocisteína, un intermediario en el metabolismo de los aminoácidos que contienen sulfuro, es un ejemplo de las interrelaciones entre los nutrientes necesarios para una salud y funcionalidad fisiológica óptimas. Los individuos sanos utilizan dos vías diferentes para metabolizar la homocisteína (Figura 3). Una vía (metionina sintasa) sintetiza la metionina de la homocisteína, y es dependiente tanto del folato como la vitamina B12 como cofactores. La otra vía convierte la homocisteína en otro aminoácido, denominado cisteína y requiere de dos enzimas dependientes de la vitamina B6. Por lo tanto, la cantidad de homocisteína en la sangre es regulada por tres vitaminas B: folato, vitamina B12, y vitamina B6 (4). En algunos individuos, la riboflavina (vitamina B2) también se relaciona en la regulación de las concentraciones de homocisteína (véase Riboflavina).

Folato Figura 3. Metabolismo de la homocisteína. La homocisteína es metilada para formar el aminoácido esencial metionina mediante dos vías. La reacción de la remetilación de la homocisteína catalizada por la metionina sintasa dependiente de la vitamina B12 captura un grupo metilo de la reserva de un-carbono dependiente de folato (5-metiltetrahidrofolato). Una segunda vía requiere de la betaína (N,N,N- trimetilglicina) como un donante de metilo para la metilación de la homocisteína catalizada por la betaína homocisteína metiltransferasa. La vía catabólica de la homocisteína, conocida como la vía de transulfuración, convierte la homocisteína en el aminoácido cisteína a través de dos enzimas PLP-dependientes de la vitamina B6. La Cistationina β sintasa cataliza la condensación de homocisteína con la serina para formar cistationina, y la cistationina es entonces convertida a cisteína, α- cetobutirato, y amoníaco por la cistationina γ liasa. TH-folato4, Tetrahidrofolato.
Riboflavina

Aunque es menos reconocida, el folato tiene una importante interacción metabólica con la riboflavina. La riboflavina es un precursor del flavín adenín dinucleótido (FAD), una coenzima necesaria para la actividad de las enzimas del folato encargadas de la metabolización, la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). El FAD dependiente de la MTHFR en turno cataliza la reacción que genera el 5-metiltetrahidrofolato (ver Figura 2 arriba). Esta forma activa del folato es requerida para la formación de la metionina a partir de la homocisteína. Junto con otras vitaminas B, las ingestas más elevadas de riboflavina han sido asociadas con una disminución de las concentraciones de homocisteína en el plasma (5). Los efectos de la riboflavina en el metabolismo del folato parecen ser mayores en individuos homocigotos del polimorfismo común c.677C>T (genotipo TT) en el gen MTHFR (ver Variaciones genéticas en los requerimientos de folato) (6). Estos individuos (alrededor del 10% de los adultos a nivel mundial) típicamente presentan bajos estatus de folato, junto con elevadas concentraciones de homocisteína, particularmente cuando la ingesta de folato y/o riboflavina es subóptima. Las concentraciones elevadas de homocisteína en estos individuos, sin embargo, es altamente sensible a disminuir con la suplementación de riboflavina, confirmando la importancia de la interacción de la riboflavina y MTHFR (7).

Vitamina C

La vitamina C puede limitar la degradación de coenzimas folato naturales y ácido fólico suplementario en el estómago y así mejorar la biodisponibilidad del folato. Un ensayo cruzado en nueve hombres sanos encontró que la administración oral de ácido 5-metiltetrahidrofólico (343 μg) y vitamina C (289 mg o 974 mg) fue asociada con concentraciones más altas de folato en el suero en comparación con el ácido 5-metiltetrahidrofólico solo (8). Por otra parte, un reciente estudio sugirió que algunas variaciones genéticas del metabolismo del folato podrían influenciar el efecto de la vitamina C en el metabolismo del folato (9).

Biodisponibilidad

El folato dietario existe predominantemente en la forma de poliglutamilo (el cual contiene varios residuos de glutamato) mientras que el ácido fólico – la forma sintética de la vitamina- es un monoglutamato, es decir que contiene solo una fracción del glutamato. Además, folatos naturales son moléculas reducidas, mientras que el ácido fólico es completamente oxidado. Estas diferencias químicas tienen mayores implicaciones para la biodisponibilidad de la vitamina tal como que el ácido fólico es considerablemente más biodisponible que los folatos naturales en los alimentos a niveles de consumo equivalentes. 

La absorción intestinal de folatos dietarios es un proceso de dos pasos que involucra la hidrolisis de poliglutamatos del folato a los derivados monoglutamil correspondientes, seguidos por su transporte dentro de las células intestinales. Allí, el ácido fólico es convertido en un folato natural, llamado 5-metiltetrahidrofolato, el cual es la mayor forma de folato circulante en el cuerpo humano (vea Figura 1 arriba).

La biodisponibilidad de folatos de procedencia natural es inherentemente limitada y variable. Existe mucha variabilidad en la facilidad con la que los folatos son liberados de diferentes matrices alimenticias, y la “cola” del poliglutamil es removida (desconjugación) antes de la absorción por las células intestinales. Además, otros componentes de la dieta pueden contribuir a la inestabilidad de los folatos lábiles durante los procesos de digestión. Como resultado, los folatos naturales muestran una biodisponibilidad incompleta en comparación con el ácido fólico. La biodisponibilidad del ácido fólico, en contraste, se asume es un 100% cuando este es ingerido como suplemento, mientras que el ácido fólico en alimentos fortificados se estima que posee alrededor de un 85% de la biodisponibilidad del ácido fólico suplementario.

Nótese que las recomendaciones del folato en los EE.UU. y otros ciertos países están ahora expresadas como Equivalentes de Folato Dietario (EFD), un cálculo que fue ideado para tener en cuenta la extensiva biodisponibilidad del ácido fólico en comparación con los folatos de origen natural (ver La Ingesta Diaria Recomendada).

Transporte

El folato y sus coenzimas requieren de transportadores para atravesar las membranas celulares. Los transportadores del folato incluyen el transportador de folato reducido (RFC), el transportador de folato acoplado a protones (PCFT), y proteínas receptoras del folato, FRα y FRβ. La homeostasis del folato es soportada por la distribución ubicua de los transportadores de folato, aunque la abundancia e importancia varía entre los tejidos (10). El PCFT juega un papel mayor en el transporte del folato intestinal debido a que las mutaciones que afectan el gen que codifica el PCFT causa una malabsorción hereditaria del folato. Además, un PCFT defectuoso conlleva a un deterioro en el transporte de folato al cerebro (ver Tratamiento de Enfermedades). La FRα y el RFC son también críticos para el transporte de folato a través de la barrera hematoencefálica cuando el folato extracelular es bajo o alto, respectivamente. El folato es esencial para el desarrollo adecuado del embrión y el feto. La placenta es conocida por concentrar el folato a la circulación fetal, llevando a concentraciones altas de folato en el feto a comparación a aquellas encontradas en la mujer embarazada. Los tres tipos de receptores han sido asociados con el transporte de folato a través de la placenta durante el embarazo (11).

Deficiencia

Causas

La mayoría de las veces, una deficiencia de folato es causada por una insuficiencia alimentaria; sin embargo, una deficiencia de folato puede también presentarse en un cierto número de otras situaciones. Por ejemplo, el consumo crónico y pesado de alcohol está asociado con una disminución de la absorción del folato (sumada a una ingesta dietaría baja), las cuales pueden conducir a una deficiencia de folato (12). Fumar esta también asociado con un estatus bajo de folato. En un estudio, las concentraciones de folato en la sangre fueron un 15% más bajas en fumadores que en no fumadores (13). Además, un transporte deteriorado del folato hacia el feto ha sido observado en mujeres embarazadas que fumaron o abusaron del alcohol durante el embarazo (14, 15).

El embarazo es el momento cuando él requerimiento de folato se incrementa en gran medida para mantener la demanda de la rápida replicación celular y para el crecimiento del feto, la placenta, y tejido materno. Ciertas condiciones como el cáncer o inflamaciones pueden derivar en un incremento en las tasas de división celular y metabolismo, causando un incremento en la demanda corporal por folato (16). Por otra parte, la deficiencia de folato puede resultar de condiciones de malabsorción, incluyendo enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y la enfermedad celiaca (17). Varios medicamentos podrían también contribuir a una deficiencia de folato (véase Interacción con drogas). Finalmente, un cierto número de enfermedades genéticas que afectan la absorción, el transporte, o el metabolismo pueden causar una deficiencia de folato o impedir sus funciones metabólicas (véase Tratamiento de Enfermedades).

Síntomas

Una deficiencia clínica de folato conlleva a una anemia megaloblástica, la cual es reversible con un tratamiento con ácido fólico. Las células de división rápida como aquellas derivadas de la médula ósea son más vulnerables a los efectos de la deficiencia de folato debido a que la síntesis del ADN y la división celular dependen de las coenzimas del folato. Cuando el suministro de folato a las células de división rápida de la médula ósea es inadecuada, la división de glóbulos rojos es reducida, resultando en menos pero más grandes glóbulos rojos. Este tipo de anemia es llamada megaloblástica o anemia macrocítica, ya que hace referencia a glóbulos rojos inmaduros y agrandados. Los neutrófilos, un tipo de leucocito, se vuelven hipersegmentados, un cambio que pude ser observado al analizar microscópicamente una muestra de sangre. Debido a que los glóbulos rojos normales tienen un tiempo de vida en la circulación de aproximadamente cuatro meses, puede tomar meses para que los individuos deficientes de folato desarrollen la anemia megaloblástica característica. La progresión de este tipo de anemia conduce a una disminución de la capacidad de la sangre de transportar oxígeno y en última instancia, podría resultar en síntomas de fatiga, debilidad y dificultad para respirar (1). Es importante señalar que la anemia megaloblástica resultante de una deficiencia de folato es idéntica a la anemia megaloblástica resultante de una deficiencia de vitamina B12, y ensayos clínicos adicionales son requeridos para diagnosticar la verdadera causa de la anemia megaloblástica (véase Toxicidad).

Los individuos en etapas tempranas de una deficiencia de folato pueden no mostrar síntomas obvios, pero las concentraciones de homocisteína podrían incrementar (véase Prevención de Enfermedades). Sin embargo, la concentración de homocisteína circulante no es un indicador específico del estatus del folato, porque una homocisteína elevada puede ser el resultado de una deficiencia de vitamina B12 y de otras vitaminas B, factores del estilo de vida, e insuficiencia renal. Una deficiencia subclínica es comúnmente detectada midiendo las concentraciones de folato en el suero/plasma o en los glóbulos rojos.

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

Determinación de la IDR

Tradicionalmente, el requerimiento de folato dietario fue definido como la cantidad necesaria para prevenir una deficiencia severa capaz de causar síntomas como la anemia. La IDR más reciente (1998) se basó principalmente en la adecuación de las concentraciones de folato presentes en glóbulos rojos a diferentes niveles de la ingesta de folato a juzgar por la ausencia de indicadores hematológicos anormales. Se ha demostrado que el folato de los glóbulos rojos se correlaciona con los depósitos hepáticos de folato y es usado como un indicador a largo plazo del estatus del folato. El folato en el plasma refleja la reciente ingesta de folato y no es un biomarcador seguro para el estatus del folato. El mantenimiento de niveles normales de homocisteína en la sangre, un indicador del metabolismo de un carbono, fue considerado sólo como un indicador auxiliar de la ingesta adecuada de folato.

Debido a que el embarazo es asociado con un aumento significativo en la división celular y otros procesos metabólicos que requieren coenzimas folato, la IDR para mujeres embarazadas es considerablemente más alta que para las mujeres que no están embarazadas (3). Sin embargo, la prevención de defectos del tubo neural no fue considerada cuando se estableció la IDR para mujeres embarazadas. Más bien la reducción del riesgo de defectos del tubo neural fue considerada una recomendación separada para mujeres capaces de quedar embarazadas (véase Prevención de Enfermedades), debido a que los eventos más importantes en el desarrollo del tubo neural ocurren antes de que muchas mujeres sean conscientes de su embarazo (18).

Equivalentes de Folato Dietario (EFD)

Cuando la Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció la nueva recomendación dietaría de folato, ellos introdujeron una nueva unidad, el Equivalente de Folato Dietario (EFD) (1). El uso del EFD refleja una mayor biodisponibilidad del ácido fólico sintético encontrado en suplementos y alimentos fortificados, en comparación con la de folatos naturales presentes en los alimentos (18).

  • 1 microgramo (μg) de folato alimentario aporta 1 μg de EFD
  • 1 μg de ácido fólico ingerido con las comidas o como alimento fortificado aporta 1.7 μg de EFD
  • 1 μg de ácido fólico (suplemento) ingerido con el estómago vacío aporta 2 μg de EFD

Por ejemplo una porción de alimento que contenga 60 μg de folato aportaría 60 μg de EFD, mientras una porción de tallarines fortificados con 60 μg de ácido fólico aportaría 1.7 x 60 = 102 μg de EFD, debido a una biodisponibilidad más alta de ácido fólico. Un suplemento de 400 μg de ácido fólico ingerido con el estómago vacío aportaría 800 μg de EFD. Debe tenerse en cuenta que los EFDs fueron determinados en estudios con adultos, y no se ha estudiado si el ácido fólico en la fórmula infantil es más biodisponible que los folatos en la leche materna. El uso de EFD para determinar el requerimiento de folato para infantes no sería deseable.

Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Folato en Equivalentes de Folato Dietario (EFD)
Etapa de la Vida Edad Hombres (μg/día) Mujeres (μg/día)
Infantes 0-6 meses 65 (IA) 65 (IA)
Infantes 7-12 meses 80 (IA) 80 (IA)
Niños 1-3 años 150 150
Niños 4-8 años 200 200
Niños 9-13 años 300 300
Adolescentes 14-18 años 400 400
Adultos 19 años y más 400 400
Embarazo Todas las edades - 600
Período de lactancia Todas las edades - 500

Variación genética en las requerimientos de folato

Un polimorfismo o variación común en la secuencia del gen para la enzima, 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), conocido como polimorfismo C677T MTHFR, resulta en una enzima termolábil (19). La sustitución de una citosina (C) por una tiamina (T) en el nucleótido 677 en el exón 4 del gen MTHFR lleva a una transición de alanina a valina en el dominio catalítico de la enzima. Dependiendo en la población, un 20% a 53% de los individuos podrían haber heredado una copia T (677C/T genotipo), y de un 3% a un 32% de los individuos podrían haber heredado dos copias T (677T/T genotipo) del gen MTHFR (20). La MTHFR cataliza la reducción de 5,10-5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-metilen THF) en 5-metil tretrahidrofolato (5- MeTHF). Este último es la coenzima folato requerida para formar metionina de la homocisteína (ver Figura 2 arriba). La actividad de MTHFR es altamente disminuida en individuos heterocigóticos 677C/T (-30%) y homocigotos 677T/T (-65%) en comparación con aquellos con el genotipo 677C/C (21). La homocigocidad de la mutación (677T/T) está ligada a bajas concentraciones de folato en los eritrocitos y altas concentraciones de homocisteína (22, 23). El mejoramiento del estatus nutricional del folato en mujeres mayores con el alelo T redujo la concentración de homocisteína en el plasma (24). Una pregunta importante sin responder sobre el folato es si la presente IDR es suficiente para compensar por la actividad reducida de la enzima MTHR en individuos con al menos un alelo T, o si aquellos individuos tiene un requerimiento de folato superior que el IDR (25).

Prevención de Enfermedades

Complicaciones del embarazo

Defectos del tubo neural

El crecimiento y desarrollo fetal están caracterizados por una división celular generalizada. Disponer de suficiente folato es crítico para la síntesis del ADN y ARN. Los defectos del tubo neural (DTN) resultan del fracaso del cierre del tubo neural embrionario entre los días 21 y 28 después de la concepción, un tiempo en el que muchas mujeres no se dan cuenta de que están embarazadas (26). Los defectos del tubo neural incluyen varias malformaciones, como lesiones del cerebro (ej. anencefalia, encefalocele) o lesiones de la espina dorsal (espina bífida), los cuales son defectos de nacimiento devastadores, y algunas veces, fatales (27). La prevalencia de DTN en los EE.UU. previa a la fortificación de alimentos con ácido fólico se estimo fue 1 por cada 1,000 embarazos (1). Resultados de ensayos aleatorios han demostrado una reducción del 60% a 100% en casos de DTN cuando las mujeres consumieron suplementos de ácido fólico en adición a una dieta variada durante el período periconcepcional (aproximadamente un mes antes y al menos un mes después de la concepción) (28, 29). Los resultados de estos y otros estudios inspiraron al Servicio de Salud Pública de los EE.UU. a recomendar que todas las mujeres capaces de embarazarse consumieran 400 μg de ácido fólico diariamente para prevenir DTN. Las mujeres con un embarazo afectado previamente fueron también aconsejadas a recibir 4,000 μg de ácido fólico diariamente para así reducir la recurrencia de DTN (30). Estas recomendaciones fueron hechas para todas la mujeres en edad de procrear porque una cantidad folato adecuado debe estar disponible muy temprano en el embarazo, y porque muchos embarazos en los EE.UU. no son planeados (31).

A pesar de la efectividad de la suplementación con ácido fólico en el mejoramiento del estatus del folato, parece que globalmente solo un 30% de mujeres que se embarazan siguen correctamente la recomendación, y existe un poco de preocupación de que mujeres jóvenes de grupos étnicos minoritarios y niveles socioeconómicos más bajos son las menos propensas a seguir la recomendación (32-34). Para disminuir la incidencia de DTN, la legislación implementada por la FDA en 1998 exige la fortificación de todos los productos enriquecidos con granos con 1.4 mg de ácido fólico (véase Fuentes). El nivel de fortificación con ácido fólico requerido en los EE.UU. se estimó inicialmente que aportaba 100 μg de ácido fólico adicional a la dieta de una persona en promedio, aunque probablemente este aporte es aún mayor debido al abuso de ácido fólico por los fabricantes de alimentos (25, 35). La Red Nacional de la Prevención de Defectos del Nacimiento reporto aproximadamente una disminución del 30% en la frecuencia de DTN en los EE.UU. en comparación al periodo de pre-fortificación, y la prevalencia post-fortificación de DTN es 0.69 casos por cada 1,000 nacimientos vivos y muertes fetales (36).

También, un componente genético en la etiología de los DTN es evidenciado por el incremento del riesgo en mujeres con historial familiar de DTN y también por variaciones de riesgo entre etnias (37). Por otra parte, la ocurrencia de defectos del tubo neural puede ser atribuida a específicas interacciones gen-folato. El polimorfismo MTHFR c.677C>T y otras variaciones genéticas pueden incrementar el requerimiento de folato y susceptibilidad a un embarazo afectados con DTN. Previamente a la era de fortificación un estudio de caso y control mostro que ambas concentraciones de eritrocitos y folato del suero fueron significativamente más bajas en mujeres embarazadas con las variantes T/T y C/T en comparación al tipo natural del genotipo C/C (22), sugiriendo un metabolismo inadecuado del folato con genotipos maternos específicos. Un meta-análisis de 25 estudios de casos y controles, incluyendo 2,429 madres de caso y 3,570 madres de control, mostro una asociación positiva entre el polimorfismo maternal MTHFR c.677C>T y DTN (38). Otra variante del MTHFR, un cambio de A a C en la posición 1298, también ha sido asociado con una actividad reducida de MTHFR y un incremento en el riesgo de DTN (39). Los individuos heterocigotos para ambas de estas variantes (677C/T + 1298A/C) mostraron concentraciones más bajas de folato en el plasma y altas concentraciones de homocisteína que en los individuos con 677C/T + 1298A/A (40). Genotipos combinados con la homocigocidad G/G para el transportador de folato reducido (RFC-1) polimorfismo (c.80A>G) podrían contribuir aún más en la ocurrencia de DTN (41). El grado de riesgo de DTN fue también evaluado con polimorfismos MTHFR adicionales (c.116C>T, c.1793G>A) (42) como también con mutaciones que afectan otras enzimas del metabolismo de un carbono, incluyendo la metionina sintasa (MTR c.2756A>G) (43), metionina sintasa reductasa (MTRR c.66A>G) (44), y metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (MTHFD1 c.1958G>A) (45). Mientras que el genotipo materno puede impactar el resultado del embarazo, parece que las interacciones de gen a gen entre la madre y el feto es influenciado aún más. El riesgo de DTN se incrementa debido a ciertas combinaciones genéticas, incluyendo interacciones materno (MTHFR c.677C>T)-fetal (MTHFR c.677C>T) y materno (MTRR c.66A>G)-fetal (MTHFR c.677C>T) (43, 44, 46). Finalmente, el estatus de la vitamina B12 ha sido asociado con la modificación del riesgo de DTN en la presencia de polimorfismos específicos en el metabolismo de un carbono (47).

Malformaciones cardiovasculares
Las anomalías congénitas del corazón son la mayor causa de mortalidad infantil pero también causan muertes en la adultez (48). Usando información de la base de datos del Registro Europeo de Anomalías Congénitas y Gemelos (EUROCAT), un estudio de caso y control, que involucro 596 casos y 2,359 controles, encontró que el consumo de por lo menos 400 μg/día de ácido fólico durante el periodo periconceptual (un mes antes de la concepción y durante 8 semanas de post-concepción, cubriendo el periodo embrionario del desarrollo del corazón) se asoció con un 18% en la disminución del riesgo de defectos congénitos del corazón (49). Recientes meta-análisis de 20 a 25 estudios de caso y control y basados en la familia observaron asociaciones positivas entre la variante MTHFR c.677C>T maternal, fetal, o paternal y en la incidencia de defectos congénitos del corazón (50, 51). Estudios adicionales son requeridos para elucidar los efectos de la interacción gen-nutriente en el riesgo de defectos congénitos del corazón; sin embargo, la investigación disponible actualmente indica que una ingesta adecuada de folato puede jugar un papel importante.
Fisuras orofaciales
El estatus materno de folato durante el embarazo puede influir en el riesgo de anomalías congénitas llamadas fisuras orofaciales, es decir fisura labial o labio leporino con o sin paladar hendido (52). Un estudio de caso y control poblacional en Noruega investigo el impacto de los suplementos de ácido fólico en madres de 377 recién nacidos con fisuras labiales con o sin paladar hendido, 196 con paladar hendido únicamente y 763 controles (53). Aunque ingestas dietarías o suplementos (durante los primero 3 meses de embarazo) por si solos no modifico significativamente el riesgo de fisuras labiales con o sin paladar hendido, el estudio reporto una riesgo 64% menor entre mujeres que tomaron multivitamínicos y suplementos de ácido fólico (≥400 μg diariamente) en adición a folatos dietarios. En la misma población, polimorfismos en el gen (c.699C>T) cistationina beta-sintasa (CBS) o el gen MTHFR (c677C>T; cuando la ingesta de folato estuvo bajo 400 μg/día) aparecieron protegidos, mientras que otras variantes del gen del metabolismo de un carbono del folato no pudieron ser ligados a las fisuras labiales con o sin paladar hendido (54, 55). Sin embargo, un reciente meta-análisis de 18 estudios mostro una elevación del riesgo de una fisura labial con o sin paladar hendido con la homocigocidad materna 677T/T (56). Estudios adicionales son necesarios para evaluar el riesgo de fisuras labiales con o sin paladar hendido integrando al mismo tiempo tanto el polimorfismo genético como los parámetros de la ingesta de folato. La evidencia epidemiológica que apoya el papel del folato en el riesgo de una fisura labial con paladar hendido es deficiente.
Otros resultados adversos del embarazo

Un bajo peso al nacer ha sido asociado con un incremento en el riesgo de mortalidad durante el primer año de vida y podría también influenciar los resultados en la salud en la edad adulta (57). Una reciente revisión sistemática y un meta-análisis de ocho ensayos controlados aleatorios encontraron una asociación positiva entre la suplementación de ácido fólico y el peso al nacer; ninguna asociación fue observada con respecto a la duración del periodo de gestación (58). Adicionalmente, un estudio prospectivo de cohorte de 306 adolescentes embarazadas asocio bajas ingestas de folato y el estatus del folato materno durante el tercer trimestre de embarazo con una alta incidencia de nacimientos pequeños para su edad gestacional (peso al nacer <10o percentil) (59). Por otra parte, el genotipo materno c677C>T MTHFR y un incremento en las concentraciones de homocisteína, considerados un indicador de la deficiencia de folato funcional, han sido ligados a bajos pesos al nacer (60).

Las concentraciones elevadas de homocisteína han sido también asociadas con un incremento en la incidencia de abortos espontáneos y otras complicaciones del embarazo, incluyendo preeclampsia y el desprendimiento de la placenta (61). Un exhaustivo estudio retrospectivo mostro que la homocisteína del plasma en mujeres Noruegas estuvo fuertemente relacionado a resultados y complicaciones adversas, incluyendo preeclampsia, parto prematuro, y un peso muy bajo al nacer, en embarazos previos (62). Un reciente meta-analisis de 51 estudios de cohorte prospectivos ligados a la variante c677C>T MTHFR con un riesgo incrementado de preeclampsia en poblaciones caucásicas y asiático orientales, reforzó la noción de que el metabolismo del folato puede jugar un papel en la condición (63). Un ensayo multicéntrico, controlado aleatorio, el Ensayo Clínico de Ácido Fólico (FACT) ha sido iniciado para evaluar si la suplementación diaria de hasta 5.1 mg de ácido fólico durante el embarazo podría prevenir preeclampsia y otro resultado adverso (ej. muerte materna, desprendimiento placentario, parto prematuro) en mujeres de alto riesgo (64). Una ingesta adecuada de folato durante el embarazo protege contra la anemia megaloblástica (65). Un reciente estudio de caso y control encontró una reducción en el riesgo de trastornos del espectro autista con un consumo de ácido fólico diario de 600 μg o más antes y durante el embarazo cuando la madre y el niño poseían el genotipo c677C>T del gen MTHFR (66).

De esta manera, es razonable el mantener la suplementación de ácido fólico a través del embarazo, incluso después de que el tubo neural haya cerrado con el fin de disminuir el riesgo de otros problemas durante el embarazo. Por otra parte, recientes revisiones sistemáticas de estudios basados en la observación no encontró evidencia alguna de una asociación entre la exposición al folato durante el embarazo y resultados adversos a la salud en el producto, en particular asma en la infancia y alergias (67, 68).

Enfermedades cardiovasculares

Homocisteína y enfermedades cardiovasculares

Los resultados de más de 80 estudios indicaron que incluso moderadas concentraciones de homocisteína en la sangre incrementan el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) (4). Posibles predisposiciones a accidentes vasculares han sido también ligadas a deficiencias genéticas en el metabolismo de la homocisteína en ciertas poblaciones (69). El mecanismo por el cual la homocisteína puede incrementar el riesgo de enfermedades vasculares ha sido el tema de una gran cantidad de investigación, pero podría involucrar efectos adversos de la homocisteína en la coagulación sanguínea, vasodilatación arterial, y engrosamiento de las paredes arteriales (70). Aunque un incremento en los niveles de homocisteína en la sangre se ha asociado consistentemente con el riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares, no está claro aún, si al disminuir los niveles de homocisteína se reducirá el riesgo de una enfermedad cardiovascular (véase Folato y homocisteína). Investigaciones han inicialmente predicho que un descenso prolongado en los niveles de homocisteína en el suero de 3 micromoles/litro reduciría el riesgo de ECV por hasta un 25% y sería un objetivo de tratamiento razonable para los individuos con alto riesgo (71, 72). Sin embargo, el análisis de ensayos clínicos recientes de la suplementación con vitaminas B ha mostrado que al disminuir las concentraciones de homocisteína no previno la ocurrencia de un segundo evento cardiovascular en pacientes con ECV existentes (73, 74). Consecuentemente, la Asociación Americana del Corazón recomienda la detección de niveles elevados de homocisteína total sólo en personas de "alto riesgo," por ejemplo, aquellos con historial personal o familiar de enfermedad cardiovascular prematura, malnutrición o síndromes de malabsorción, hipotiroidismo, falla renal, lupus, o personas que toman ciertos medicamentos (ácido nicotínico, teofilina, resinas fijadoras de ácidos biliares, metotrexato, y L-dopa).

Folato y homocisteína

Se ha asociado a las dietas ricas en folato con una disminución del riesgo de ECV, incluyendo la enfermedad coronaria cardíaca, infarto al miocardio (ataque al corazón), y accidente cerebrovascular. Un estudio que dio seguimiento a 1,980 hombres finlandeses por 10 años encontró que aquellos que consumieron más folato dietario tenían un riesgo 55% más bajo de un evento coronario agudo, en comparación con aquellos que consumieron menos folato dietario (75). De las tres vitaminas B que regulan las concentraciones de homocisteína, se ha demostrado que el ácido fólico tiene el mayor efecto en la disminución de los niveles basales de homocisteína en la sangre, cuando no hay una deficiencia de vitamina B12 o vitamina B6 coexistentes (véase Interacciones con nutrientes) (76). Se ha encontrado que un incremento en la ingesta de folato a través de alimentos ricos en folato o suplementos, reduce las concentraciones de homocisteína. Más aún, las concentraciones de homocisteína sanguínea han disminuido desde que la FDA ordenó la fortificación con ácido fólico del suministro de granos en los EE.UU. (25). Un meta-análisis de 25 ensayos controlados aleatorios, incluyendo casi 3,000 sujetos, encontró que la suplementación con 800 μg/día de ácido fólico podría alcanzar un máximo de un 25% en la disminución de las concentraciones de homocisteína en el plasma. En este meta-análisis dosis diarias de 200 μg y 400 μg de ácido fólico fueron asociadas con reducciones del 60% y 90% respectivamente, de homocisteína plasmática (78). Un régimen suplementario de 400 μg de ácido fólico, 2 mg de vitamina B6, y 6 μg de vitamina B12 ha sido ha sido recomendado por la Asociación Americana del Corazón, si una prueba inicial con una dieta rica en folato (véase Fuentes) no es exitosa en reducir adecuadamente las concentraciones de homocisteína (79).

Varios polimorfismos en el metabolismo de un carbono del folato modifican las concentraciones de homocisteína en la sangre (80). En particular el efecto de la variante c.677C>T de MTHFR ha sido examinada en relación a las políticas de fortificación del ácido fólico en todo el mundo. El análisis de ensayos aleatorios, incluyendo 59,995 sujetos sin un historial de ECV, revelo que la diferencia en las concentraciones de homocisteína entre los genotipos T/T y C/C fue mayor en regiones bajas en folato en comparación con regiones con políticas de fortificación de alimentos (3.12 vs. 0.13 micromoles/litro) (81). Aunque la suplementación con ácido fólico disminuye efectivamente las concentraciones de homocisteína, no está claro aún si también disminuye el riesgo de ECV. Un reciente meta-análisis de 19 ensayos clínicos aleatorios, incluyendo 47,921 sujetos con enfermedades cardiovasculares o renales preexistentes, encontró que la disminución de la homocisteína a través de la suplementación con ácido fólico y otra vitamina B fallo en reducir la incidencia de ECV a pesar de las significantes reducciones de las concentraciones de homocisteína en el plasma (74). Otros meta-análisis han confirmado la carencia de causalidad entre la disminución de homocisteína y el riesgo de ECV (80-82), incluyendo el riesgo de un accidente cerebrovascular (83, 84). Por consiguiente, La Asociación Americana del Corazón removió su recomendación del uso de ácido fólico para la prevención de enfermedades cardiovasculares en mujeres de alto riesgo (85). Debe notarse que la mayoría de ensayos preventivos a la fecha han sido realizados en pacientes con ECV con enfermedades avanzadas. La evidencia que apoya un papel beneficial del folato y relacionada con las vitaminas B parece ser más fuerte para la prevención primaria de accidentes cerebrovasculares (86). La introducción de la fortificación obligatoria con ácido fólico ha sido asociada con un decline en mortalidad relacionada a accidentes cerebrovasculares en Norte América, agregando más apoyo a el beneficio potencial del mejoramiento del estatus del folato y/o la disminución de homocisteína en la prevención de accidentes cerebrovasculares (87).

A pesar de la controversia sobre el papel de la disminución de la homocisteína en la prevención de ECV, algunos estudios han investigado el efecto de la suplementación del ácido fólico en el desarrollo de la aterosclerosis, un conocido factor de riesgo en accidentes vasculares. La medición del grosor íntima-media carotídeo (GIMc) es un objetivo subrogado para la aterosclerosis temprana y un pronosticador para eventos cardiovasculares (88). El meta-análisis de 10 ensayos aleatorios que probaron el efecto de la suplementación con ácido fólico mostro una significante reducción del GIMc en sujetos con enfermedades renales crónicas y en aquellos en riesgo de padecer de EC, pero no en participantes saludables (89). La disfunción endotelial es una característica común en la aterosclerosis y enfermedad vascular. Altas dosis de ácido fólico (400-10,000 μg/día) han sido asociadas con mejoramientos de la salud vascular en sujetos sanos y con ECV (90). Aunque recientes ensayos fallaron en demostrar alguna protección de enfermedades cardiovasculares de la suplementación con ácido fólico, una ingesta baja de folato es un conocido factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares y más investigación es necesaria para explorar el papel del folato en el mantenimiento de la salud vascular (91).

Cáncer

Se piensa que el cáncer surge de un daño al ADN por el exceso en la reparación continua de éste y/o de la expresión inadecuada de genes fundamentales. Debido a las importantes funciones que desempeña el folato en la síntesis y metilación del ADN y ARN, es posible que la ingesta inadecuada de folato contribuya a la inestabilidad del genoma y rotura de cromosomas que a menudo caracteriza el desarrollo del cáncer. En particular, la replicación y reparación del ADN son críticas para el mantenimiento del genoma, y la escasez en los nucleótidos causada por la deficiencia de folato podría llevar a una inestabilidad del genoma y mutaciones en el ADN. Una disminución de 5,10-metileno THF puede comprometer la conversión de desoxiuridina monofosfato (dUMP) a desoxitimidina monofosfato (dTMP) por la enzima timidilato sintasa (TS), causando una acumulación de uracilo y una reducción de timina. Esto podría entonces llevar a una incorporación errónea en el ADN durante la replicación o reparación, y causar un daño al ADN, incluyendo mutaciones puntuales y roturas de la cadena (92). Debido a que la 5,10-metileno THF es también el sustrato de la enzima MTHFR, es plausible que una reducción de la actividad de MTHFR con el polimorfismo c.677C>T pudiese incrementar el uso de 5,10-metileno THF para la síntesis de timidilato y prevención de daño al ADN. Sin embargo, la hipótesis podría solo ser validad en una situación de deficiencia de folato (93). Al contrario, se argumentó que la suplementación con ácido fólico podría alimentar la síntesis de ADN, de este modo promoviendo el crecimiento tumoral. Esto es apoyado por la observación de que la TS puede funcionar como un promotor de tumores (oncogén), mientras que una reducción en la actividad de la TS está ligada a un menor riesgo de cáncer (94, 95). Adicionalmente, las moléculas anti-folato que bloquean la vía de la síntesis de timidilato se utilizan con éxito en la terapia contra el cáncer (96). El folato también controla el ciclo de la homocisteína/metionina y el depósito de S-adenosilmetionina (SAM), el donante de metilo para las reacciones de metilación. De esta manera, la deficiencia de folato puede perjudicar la metilación del ADN y proteínas y alterar la expresión de genes involucrados en la reparación del ADN, proliferación y muerte celular. La hipometilación global del ADN, una característica distintiva del cáncer, causa inestabilidad del genoma y ruptura de cromosomas (revisado en 97).

El consumo de por lo menos cinco porciones de frutas y vegetales diariamente ha sido consistentemente asociado con una disminución de la incidencia de cáncer (98). Las frutas y vegetales son excelentes fuentes de folato, las cuales pueden jugar un papel en su efecto anti-cancerígeno. Estudios basados en la observación han encontrado que un estatus disminuido del folato está asociado con canceres de sitio específico. Mientras que la fortificación de alimentos es obligatoria en los EE.UU. (desde 1998; vea Fuentes), preocupaciones acerca del impacto de altas ingestas de ácido fólico en la salud han retrasado la practica en otros países (99). Sin embargo, los meta-análisis más recientes de ensayos de intervención del ácido fólico (dosis suplementarias de entre 500 a 5,000 μg/día durante al menos un año) no mostro algún beneficio especifico o daño con respecto a la incidencia de cáncer total o de sitio especifico (100, 101).

Cáncer colorrectal

Un análisis combinado de 13 estudios de cohorte prospectivos, los cuales dieron seguimiento a un total de 725,134 individuos por un periodo de 7 a 20 años, revelo una modesta asociación inversa entre la ingesta dietaría y total (proveniente de alimentos y suplementos) de folato y el riesgo de cáncer de colon. Específicamente, se estimó un decline del 2% del riesgo de cáncer de colon por cada incremento de 100 μg/día en la ingesta total de folato (102). Un exhaustivo estudio prospectivo estadounidense, el cual dio seguimiento a 525,488 sujetos, de edades entre 50 a 71 años entre 1995 y 2006, correlacionaron el folato dietario, ácido fólico suplementario, e ingestas totales de folato con una disminución del riesgo de cáncer colorrectal (103). Sin embargo, cuando se estratifico por género, no hubo asociación entre la ingesta de folato dietario y el riesgo de cáncer colorrectal en mujeres (103, 104). Una falta de asociación entre el riesgo de cáncer colorrectal e ingestas dietarías, suplementarias, y totales de folato, fue también reportada en otro estudio perspectivo que dio seguimiento a más de 90,000 mujeres postmenopáusicas estadounidenses durante un periodo de 11 años abarcando los periodos de pre y post fortificación (105). Estos datos sugirieron la posible influencia de género sobre la modificación del riesgo de cáncer colorrectal por el folato. En el último estudio, una elevación significante pero transitoria del riesgo fue también observada durante la era de post-fortificación; sin embargo algunos han afirmado que es poco probable que esto sea causado por una ingesta incrementada de folato debido a la fortificación obligatoria (106). Finalmente, un meta-análisis de 18 estudios de casos de controles encontró una ligera reducción en el riesgo de cáncer colorrectal con folato proveniente de alimentos (107). Sin embargo, es importante tener en cuenta que los estudios de caso y control fueron altamente heterogéneos, y que los autores declararon que la fibra dietaría, vitaminas, y el consumo de alcohol pudieran haber alterado sus resultados. Por otra parte, el límite más bajo del cuantil más alto de la ingesta de folato fue altamente variable, oscilando de entre 270 a 1,367 μg/día (107).

Mientras que la mayoría de la investigación epidemiológica muestra un efecto protector del folato en contra del desarrollo del cáncer colorrectal, se ha sugerido que las altas dosis de ácido fólico suplementario en realidad podrían acelerar el crecimiento del tumor en pacientes con cáncer (108). Mientras que un estatus más alto de folato dentro el rango dietario normal es extensamente considerado como protector contra el cáncer, algunos investigadores permanecen preocupados de que la exposición excesiva de altas ingestas de ácido fólico podrían incrementar el crecimiento de neoplasias pre-existentes (108). Varios ensayos clínicos abordaron el efecto de la suplementación de ácido fólico en pacientes con un historial de adenoma colorrectal, con ensayos que encontraron una reducción del riesgo o ningún efecto del ácido fólico suplementario (109-112). Un reciente meta-análisis de tres ensayos controlados aleatorios exhaustivos en sujetos de alto riesgo no demostró algún incremento en la recurrencia de adenoma colorrectal en sujetos suplementados con 500 o 1,000 μg/día de ácido fólico por 24 a 42 meses cuando se comparó con el tratamiento con placebo (113).

Como se sugirió anteriormente, el genotipo MTHFR 677T/T podría prevenir la incorporación errónea de uracilo y proteger la integridad y estabilidad del ADN bajo condiciones de folato bajo. Un meta-análisis de 62 estudios de caso-control y dos de cohorte revelaron que mientras la variante T/T reduce el riesgo de cáncer colorrectal un 12% en comparación a ambos C/T y C/C genotipos, el riesgo se redujo un 30% con altas (348-1,583 μg/día) frente a ingestas bajas totales de folato (264-450 μg/día), independientemente del genotipo (114). Un polimorfismo común (c.2756A>G) en el gen MTR, el cual codifica para la metionina sintasa, fue también examinado en relación con el riesgo de adenoma colorrectal y cáncer. La metionina sintasa cataliza la conversión simultánea de homocisteína y 5-metileno THF en metionina y TFH, respectivamente. El reciente meta-análisis de 27 estudios de caso y control mostro ninguna asociación entre la variante del MTR y el riesgo de cáncer (115).

Aunque el consumo de alcohol interfiere con la absorción y el metabolismo del folato (16), un estudio de caso y control y cinco estudios de cohorte prospectivos han reportado o una reducción en el riesgo de cáncer colorrectal entre no bebedores en comparación a bebedores o una falta de asociación (107). Sin embargo, un exhaustivo estudio prospectivo que dio seguimiento a más de 28,000 profesionales de la salud masculinos por 22 años, una ingesta de más de dos bebidas alcohólicas (>30 gramos de alcohol) por día aumento el riesgo de cáncer colorrectal por un 42% durante el periodo de pre-fortificación. El riesgo de cáncer colorrectal no se incrementó durante el periodo de post-fortificación, sugiriendo que es la combinación de una ingesta alta de alcohol y baja en folato que podría incrementar el riesgo de cáncer colorrectal. A pesar de todo, otro estudio perspectivo que dio seguimiento a más de 69,000 enfermeras por 28 años no reporto un incremento significante del riesgo de cáncer colorrectal con una ingesta de alcohol antes y después de la fortificación con ácido fólico obligatoria (116). En algunos estudios, individuos que son homocigotos para el polimorfismo c.677C>T MTHFR (T/T) se ha encontrado que están a un riesgo disminuido de padecer cáncer colorrectal cuando la ingesta de folato es adecuada. Sin embargo se ha descubierto que cuando la ingesta de folato es baja o la ingesta de alcohol es alta, los individuos con el genotipo (T/T) se encuentran en un riesgo incrementado de cáncer colorrectal (117, 118).
Cáncer de seno

Varios estudios de cohorte prospectivos y de caso y control han reportado resultados mixtos al investigar si la ingesta de folato afecta el riesgo de cáncer de seno (119). Un meta-análisis de 15 estudios prospectivos y un estudio caso-control anidado no encontró relación alguna con la ingesta de folato dietaría (120). Una ingesta de alcohol moderada ha sido asociada con un incremento en el riesgo de cáncer de seno en mujeres (121). Los resultados de tres estudios prospectivos sugirieron que una ingesta incrementada de folato puede reducir el riesgo de cáncer de seno en mujeres que regularmente consumen alcohol (122-124). De esta manera, una ingesta alta de folato podría estar asociada con una reducción del riesgo solo en mujeres cuyo riesgo de cáncer es incrementado por el consumo de alcohol. Un estudio prospectivo bastante exhaustivo en más de 88,000 enfermeras reporto que una ingesta de ácido fólico no estaba asociada con cáncer de seno en mujeres que consumieron menos de una bebida alcohólica por día. Sin embargo, en mujeres que consumieron por lo menos una bebida alcohólica por día, la ingesta de ácido fólico de al menos 600 μg diariamente resulto en aproximadamente la mitad del riesgo de cáncer de seno en comparación con las mujeres que consumieron 300 μg de ácido fólico diariamente (124). No obstante, si y como el consumo de alcohol incrementa el riesgo de cáncer de seno es aún un tema de discusión (125, 126). Finalmente, recientes meta-análisis que evaluaron la influencia de polimorfismos en el metabolismo de un carbono en el riesgo de cáncer de seno encontraron que variantes específicas en el gen que codifica la timidilato sintasa incrementaron el riesgo de cáncer de seno en ciertas poblaciones étnicas (127, 128).

Cáncer infantil

La incidencia de tumores de Wilm (cáncer de riñón) y ciertos tipos de cánceres cerebrales (neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, y ependimoma) en niños ha disminuido desde la fortificación obligatoria del suministro de granos estadounidense en 1998 (129). Sin embargo, las tasas de incidencia se mantuvieron sin cambios entre los periodos de pre y post fortificación para la leucemia- una malignidad predominante en la infancia. A pesar de estudios tempranos que ligaban la suplementación de ácido fólico materna durante el embarazo con la disminución del riesgo de leucemia infantil, investigaciones más recientes han encontrado poca evidencia para apoyar un efecto preventivo del ácido fólico (130). Varios meta-análisis también han encontrado poco a ningún efecto protector con los polimorfismos de MTHFR; sin embargo el meta-análisis más reciente de 22 estudios de caso y control encontró una reducción en el riesgo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) con la variante c.677C>T en caucásicos y asiáticos (131).

Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo

La enfermedad de Alzheimer es la forma de demencia más común, afectando más de 5 millones de individuos mayores de 65 años de edad en los EE.UU. (132). Se han asociado la deposición de la placa beta-amiloide, la proteína formadora de ovillos Tau, y un incremento de la muerte celular en el cerebro de los pacientes con Alzheimer con el descenso cognitivo y la perdida de la memoria. Un estudio asocio el incremento del consumo de frutas y verduras, las cuales son fuentes abundantes de folato con un riesgo reducido de desarrollar demencia y Alzheimer en mujeres (133). A través de su papel en la síntesis de ácidos nucleicos y la provisión de donantes de metilo para las reacciones de metilación, el folato es crítico para el funcionamiento y desarrollo normal del cerebro, no solamente durante el embarazo y después del nacimiento, sino también posteriormente en la vida (134). En un estudio de corte transversal en mujeres de edad avanzada, los pacientes con Alzheimer tuvieron concentraciones significantemente más altas de homocisteína y concentraciones más bajas de folato en los glóbulos rojos en comparación con individuos saludables. Sin embargo, no hubo diferencia en el nivel de folato en el suero entre los grupos, sugiriendo que el estatus de folato a largo plazo en lugar de la ingesta reciente de folato, podría estar asociado con el riesgo de Alzheimer (135).

Varios investigadores han descrito asociaciones entre el incremento de las concentraciones de homocisteína y el deterioro cognitivo en las personas mayores (136), pero estudios de cohorte prospectivos no han encontrado que altas ingestas de folato estén asociadas con un mejoramiento de la cognición (137, 138). Altas concentraciones de homocisteína fueron encontradas en individuos que sufrían de demencia, incluyendo Alzheimer, y demencia vascular, en comparación a sujetos sanos (139, 140). Aunque las deficiencias de folato, vitamina B12, y vitamina B6 podrían incrementar las concentraciones de homocisteína, una reducción en las concentraciones de vitamina en el suero de pacientes con Alzheimer en comparación a individuos sanos no pudo ser atribuido a una disminución de las ingestas de vitaminas (141). No está claro actualmente si la homocisteína sérica es un factor de riesgo para el desarrollo de la demencia o simplemente está asociada con la disminución cognitiva. En la última década, un cierto número de ensayos clínicos han probado el uso de las vitaminas B para disminuir la homocisteína y prevenir o retrasar el deterioro cognitivo. Un meta-análisis de nueve ensayos controlados aleatorios con placebo de la suplementación con ácido fólico (0.2 a 15 mg/día por una duración media de seis meses) en individuos mayores de 45 años de edad fallo en encontrar un efecto a corto plazo en las funciones cognitivas, incluyendo memoria, velocidad, lenguaje, y funciones ejecutivas (142). Más recientemente, un meta-análisis de 19 ensayos controlados aleatorios con placebo de la suplementación con vitaminas B no encontró alguna diferencia en los parámetros cognitivos entre los grupos de tratamiento y placebo, a pesar de que el tratamiento efectivamente disminuyo las concentraciones de homocisteína (143). Hallazgos inconsistentes a través de los ensayos puede deberse a diferencias en el diseño y metodología (revisado en 144).

No obstante, un ensayo controlado aleatorio con placebo de dos años en 168 sujetos de edad avanzada con deterioro cognitivo leve describió los beneficios de un régimen diario de 800 μg de ácido fólico, 500 μg de vitamina B12 y 20 mg de vitamina B6 (145, 146). La atrofia de regiones cerebrales especificas afectadas por el Alzheimer fue observada en individuos de ambos grupos, y esta atrofia estaba correlacionada con el deterioro cognitivo; sin embargo, el grupo de tratamiento con vitaminas-B experimento una menor perdida de materia gris en comparación a el grupo de placebo (0.5% vs. 3.7%). Un beneficio mayor fue observado en sujetos con concentraciones mayores de homocisteína al inicio del estudio, sugiriendo la importancia de la disminución de homocisteína circulante en la prevención del deterioro cognitivo y la demencia. Aunque alentador, el efecto de la suplementación con vitaminas B necesita ser estudiado más a fondo en ensayos exhaustivos que evalúen resultados a largo plazo, como la incidencia del Alzheimer.

Tratamiento de Enfermedades

Enfermedades metabólicas

El ácido folínico (vea Figura 1 arriba), un derivado del ácido tetrahidrofólico, es usado en el manejo clínico de errores congénitos raros que afectan el transporte y metabolismo del folato (revisado en 147). Tales condiciones son de una herencia autosómica recesiva, lo que significa que solo individuos que reciben dos copias del gen mutado (uno de cada padre) desarrollan la enfermedad.

Malabsorción del folato hereditaria

La malabsorción del folato hereditaria es causada por mutaciones en la codificación del gen SLC46A1 para el trasportador de folato PCFT y típicamente afecta la absorción gastrointestinal del folato y el transporte del folato en el cerebro (148). Los pacientes se presentan con bajas o indetectables concentraciones de folato en el suero y en el fluido cerebroespinal, pancitopenia (baja cantidad de todos los glóbulos rojos), respuestas inmunes deterioradas que incrementan la susceptibilidad a infecciones, y un fallo general para prosperar (149). Síntomas neurológicos incluyendo convulsiones, han sido también observadas (150). Mejoras clínicas han sido registradas tras la suministración parenteral de ácido folínico (151).

Síndrome de la deficiencia de folato cerebral (DFC)

La DFC se caracteriza por bajos niveles de coenzimas de folato en el fluido cerebroespinal a pesar de concentraciones normales de folato en la sangre. El transporte de folato a través de la barrera hematoencefálica está comprometida en la DFC y ha sido ligada ya sea a la presencia de anticuerpos bloqueando el receptor de folato FRα o a mutaciones en el gen FOLR1 que codifica el FRα (152, 153). Anormalidades neurológicas, junto con deficiencias visuales y auditivas, han sido descritas en niños con DFC; el desorden del espectro autista (TEA) está también presente en algunos casos. El ácido folínico (también conocido como leucovorina) puede entrar en el cerebro y normalizar el nivel de coenzimas de folato y se ha mostrado que normaliza las concentraciones de folato y mejora varias interacciones sociales en la DFC, incluyendo el estado de ánimo, comportamiento, y comunicación verbal en niños con (TEA) (152, 154, 155).

Deficiencia de dihidrofolato reductasa (DHFR)

La DHFR es la enzima dependiente de la NADPH que cataliza la reducción del ácido dihidrofólico (DHF) a ácido tetrahidrofólico (THF). La DHFR es también requerida para convertir el ácido fólico a DHF. La deficiencia de DHFR está caracterizada por una anemia megaloblástica y una deficiencia de folato cerebral causando convulsiones intratables y déficits mentales. Aunque el tratamiento con ácido folínico puede aliviar los síntomas de la deficiencia de DHFR, un diagnóstico temprano es esencial para prevenir un daño irreversible al cerebro y mejorar los resultados clínicos (156, 157).

Fuentes

Fuentes alimenticias

Las verduras de hojas verdes (follaje) son fuentes ricas en folato y proporcionan la base para su nombre. Los jugos de frutas cítricas, las legumbres, y los alimentos fortificados son también excelentes fuentes de folato (1); el contenido de folato de cereales fortificados varía en gran medida. La siguiente tabla muestra una serie de alimentos ricos en folato, junto con su contenido de folato en microgramos (μg). Para mayor información del contenido de nutrientes de alimentos específicos, busque en la base de datos de composición de los alimentos del USDA.

Alimento Porción Folato (μg)
Lentejas (semillas maduras, cocidas, hervidas) ½ taza 179
Garbanzos (cocidos, hervidos) ½ taza 141
Espárragos (cocidos, hervidos) ½ taza (~6 varitas) 134
Espinacas (cocidas, hervidas) ½ taza 131
Habas (grandes, semillas maduras, cocidas, hervidas) ½ taza 78
Jugo de naranja (recién extraído) 6 onzas 56
Espagueti (enriquecido, cocido) 1 taza 167*
Arroz blanco (enriquecido, cocido) 1 taza 153*
Pan (enriquecido) 1 rebana 84*
*Para ayudar a prevenir defectos del tubo neural, la FDA ordenó que se agregara 1.4 miligramos (mg) de ácido fólico por cada kilogramos (kg) de cereal a los productos de grano refinado, los que ya estaban enriquecidos con niacina, tiamina, riboflavina, y hierro desde el 1ro de enero de 1998. La adición de nutrientes en los alimentos con el fin de prevenir una deficiencia nutricional, o restaurar los nutrientes perdidos en el proceso, se conoce como fortificación. La FDA inicialmente estimo que este nivel de fortificación incrementaría la ingesta dietaría 100 μg de ácido fólico al día en promedio. Sin embargo evaluaciones adicionales basadas en estudios basados en la observación sugirieron aumentos del doble que lo predicho por la FDA (35). La prevalencia de bajas concentraciones de folato en ambos suero y eritrocitos es actualmente menos de 1% en la población de los EE.UU., en comparación a 24% y 3.5% respectivamente antes de los periodos de fortificación (158).

Suplementos

La principal forma de folato suplementario es el ácido fólico. Este se encuentra disponible en un sólo ingrediente y en productos combinados como vitaminas del complejo B y multivitamínicos. Dosis iguales o superiores a 1 mg requieren de receta médica (159). Adicionalmente, el ácido folínico, un derivado del ácido tetrahidrofólico, es usado para el manejo de ciertas enfermedades metabólicas (véase Tratamiento de Enfermedades). Ademas, la FDA estadounidense ha aprobado la suplementación de folato en anticonceptivos orales. La adición de levomefolato de calcio (la sal de calcio del meTHF; 451 μg/tableta) a anticonceptivos orales está destinada a elevar el nivel de folato en las mujeres en edad fértil (160). De acuerdo a un estudio nacional estadounidense, solo un 24% de mujeres no embarazadas entre la edad de 15-44 años están cumpliendo con la recomendación actual de 400 μg/día de ácido fólico (161).

Seguridad

Toxicidad

No hay efectos adversos asociados con el consumo en exceso de folato proveniente de alimentos. Las preocupaciones en cuanto a su seguridad se limitan a la ingesta de ácido fólico sintético. Una deficiencia de vitamina B12, aunque con frecuencia sin diagnosticar, podría afectar a un número significativo de personas, especialmente a adultos mayores (véase el artículo separado en Vitamina B12). Uno de los síntomas de la deficiencia de vitamina B12 es la anemia megaloblástica, la cual es indistinguible de la que se asocia con la deficiencia de folato (véase Deficiencia). Grandes dosis de ácido fólico, administradas a un individuo con deficiencia de vitamina B12 no diagnosticada, pueden corregir la anemia megaloblástica sin corregir la deficiencia de vitamina B12 subyacente, dejando al individuo en riesgo de desarrollar un daño neurológico irreversible. Tales casos de progresión neurológica en la deficiencia de vitamina B12, se han visto en su mayoría en dosis de ácido fólico de 5,000 μg (5 mg) o más altas. Con el fin de asegurar la prevención de un daño neurológico irreversible en personas con deficiencia de vitamina B12, La Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estadounidense recomienda que todos los adultos limiten su ingesta de ácido fólico (suplementos y fortificación) a 1,000 μg (1 mg diario). La junta también señaló que la deficiencia de vitamina B12, es muy rara en mujeres en edad fértil, haciendo poco probable que un consumo de ácido fólico igual o mayor a 1,000 μg/día, cause problemas (1); sin embargo, la información sobre los efectos de grandes dosis es limitada.

Nivel de Ingesta Tolerable Máximo (NM) para el Ácido Fólico
Grupo Etario NM (μg/día)
Infantes 0-12 meses No es posible establecer*
Niños 1-3 años 300
Niños 4-8 años 400
Niños 9-13 años 600
Adolescentes 14-18 años 800
Adultos 19 años o más 1,000
*La fuente de ingesta debiese ser solo de alimentos y formula.

La saturación de la capacidad metabólica de la DHFR por dosis orales de ácido fólico ha sido asociada con la aparición de ácido fólico sin metabolizar en la sangre (162). Alteraciones hematológicas y una cognición más pobre han sido asociadas con la presencia de ácido fólico sin metabolizar en adultos mayores (≥60 años) con una deficiencia de vitamina B12 (163, 164). Un estudio pequeño conducido en mujeres postmenopáusicas también planteo preocupaciones acerca del efecto de la exposición de ácido fólico sin metabolizar en la función inmune (165). En un pequeño ensayo aleatorio abierto en 38 mujeres en edad reproductiva que recibieron 30 semanas de suplementos multivitamínicos diarios, una suplementación diaria con ya sea 1.1 mg o 5mg de ácido fólico resulto en la aparición transitoria de ácido fólico sin metabolizar en la sangre en las primeras 12 semanas de la suplementación (166). Sin embargo las concentraciones de ácido fólico sin metabolizar regresaron a los niveles del inicio del estudio al final del estudio, sugiriendo que los mecanismos de adaptación eventualmente convirtieron el ácido fólico a formas reducidas de folato. No obstante, el uso de levomefolato (5-metil THF) suplementario podría proveer de una alternativa para prevenir los potenciales efectos negativos del ácido fólico sin convertir en adultos mayores. 

Interacción con drogas/fármacos

Cuando se toman drogas anti-inflamatorias no esteroidales (AINEs), como la aspirina o el ibuprofeno, en dosis terapéuticas muy grandes (por ejemplo, para tratar artritis severa), éstas podrían interferir con el metabolismo del folato. En comparación, no se ha demostrado que el uso rutinario de AINEs en bajas dosis afecte negativamente el estatus del folato. Se ha demostrado que el anticonvulsivo fenitoina inhibe la absorción intestinal de folato, y varios estudios han asociado un estado de folato disminuido con el uso a largo plazo de los anticonvulsivos fenitoina, fenobarbital, y pirimidona (167). Sin embargo, pocos estudios controlaron las diferencias en la ingesta de folato dietario, entre los usuarios, y los no usuarios de anticonvulsivos. Además, tomar ácido fólico al mismo tiempo que los agentes para reducir colesterol, colestiramina y colestipol, podría disminuir la absorción de ácido fólico (159). El metotrexato es un antagonista del ácido fólico, usado para tratar una serie de enfermedades incluyendo cáncer, artritis reumatoide y psoriasis. Algunos de los efectos secundarios del metotrexato son parecidos a los de una deficiencia de folato severa, y la suplementación con ácido fólico o folínico es usada para reducir la toxicidad del anti-folato. Otras moléculas anti-folato actualmente usadas en la terapia contra el cáncer incluyen aminopterina, pemetrexed, y raltitrexed (96). Además se ha demostrado que una serie de otros medicamentos tienen una actividad anti-folato, incluyendo trimetoprima (un antibiótico), pirimetamina (un antimalarial), triamtereno (un medicamento para la presión sanguínea), y sulfasalazina (un tratamiento para la colitis ulcerosa). Los primeros estudios de anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas), que contenían altas dosis de estrógeno, mostraron efectos adversos sobre los niveles del folato; sin embargo, estos hallazgos no han sido respaldados por estudios más recientes con bajas dosis de anticonceptivos donde la ingesta de folato fue controlada (168).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La evidencia científica disponible demuestra que una ingesta de folato adecuada previene defectos del tubo neural y otros problemas del embarazo, es útil en la disminución del riesgo de algunas formas de cáncer, especialmente en personas genéticamente susceptibles, y que podría reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. El Instituto Linus Pauling recomienda que los adultos tomen un suplemento multivitamínico-mineral diario, el cual típicamente contiene 400 μg de ácido fólico, el Valor Diario (VD). Incluso con una ingesta de ácido fólico mayor al promedio de alimentos fortificados, es poco probable que la ingesta de ácido fólico diaria de una persona regularmente exceda el nivel de ingesta máxima de 1,000 μg/día, establecida por la Junta de Nutrición y Alimentos (véase Seguridad).

Adultos mayores (>50 años)

La recomendación de 400 μg/día de ácido fólico suplementario, como parte de un suplemento multivitamínico-mineral diario, además de una dieta rica en folato, es especialmente importante en adultos mayores debido a que los niveles de homocisteína sanguínea tienden a aumentar con la edad (véase Prevención de Enfermedades).


Autores y Críticos

Escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Abril de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Septiembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Diciembre de 2014 por:
Helene McNulty, Ph.D., R.D.
Profesor de Nutrición Humana y Dietética
Centro para la Alimentación y Salud de Irlanda del Norte (NICHE)
Universidad de Ulster
Coleraine, Reino Unido

Traducido al Español en 2015 por: 
Silvia Vazquez Lima 
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

La actualización del 2014 de este artículo fue suscrito, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Suiza.

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2009-2018  Instituto Linus Pauling


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Niacina

English

Resumen

  • Los precursores dietarios del nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), incluyendo el ácido nicotínico, la nicotinamida, y la nicotinamida ribósido, son colectivamente referidos como niacina o vitamina B3. El aminoácido esencial triptófano puede también ser convertido en NAD a través de la vía de quinurenina. (Más información)
  • El NAD puede ser fosforilado (NADP) y reducido (NADH y NADPH). El NAD funciona en las reacciones de oxidación-reducción (redox) y en las reacciones no-redox. (Más información)
  • La pelagra es una enfermedad de deficiencia severa de niacina. Se caracteriza por síntomas que afectan la piel, el sistema digestivo, y el sistema nervioso; la pelagra puede causar la muerte si no es tratada. (Más información)
  • Las causas de deficiencia de niacina incluyen una ingesta oral inadecuada, la escasa biodisponibilidad de granos sin nixtamalizar, la absorción defectuosa de triptófano, desordenes metabólicos, y el uso a largo plazo de tratamientos quimioterapéuticos. (Más información)
  • Los requerimientos de la ingesta dietaria para la niacina están basados en la excreción urinaria de los metabolitos de niacina. (Más información)
  • El NAD es el único sustrato para las enzimas PARP y sirtuinas implicadas en las actividades de reparación del ADN; por lo que NAD es crítico para la estabilidad del genoma. Varios estudios, la mayoría usando modelos in vitro y animales, sugieren un posible papel para la niacina en la prevención del cáncer. En un reciente ensayo de fase III, se encontró que una dosis farmacológica de nicotinamida redujo la tasa de lesiones premalignas de la piel y cánceres no melanoma en sujetos en alto riesgo. (Más información)
  • A pesar de los resultados prometedores iniciales, la administración de nicotinamida ha fallado en prevenir o retrasar la aparición de la diabetes mellitus tipo 1 en familiares en alto riesgo de pacientes diabéticos tipo 1. Investigación futura podría explorar el uso de nicotinamida en la terapia combinada y evaluar los activadores de las enzimas dependiente de NAD. (Más información)
  • En dosis farmacológicas, el ácido nicotínico mejoró los perfiles lipídicos de pacientes con un historial de enfermedad vascular, sin embargo, falló en reducir eventos cardiovasculares recurrentes o la mortalidad. (Más información)
  • El desglose elevado de triptófano en la vía de quinurenina y la deficiencia de niacina han sido reportados en personas VIH positivas. Sin embargo, en la actualidad, es necesario un mejor entendimiento del papel de la vía de quinurenina y otras rutas biosintéticas del NAD durante la infección del VIH para establecer si esta población podría beneficiarse de la suplementación con niacina. (Más información)
  • La mayoría de los efectos adversos de la niacina (ácido nicotínico y nicotinamida) han sido reportados con dosis farmacológicas de ácido nicotínico. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la niacina está basado en la prevención del enrojecimiento de la piel, el efecto secundario más importante de la niacina. La coadministración con laropiprant — un antagonista del receptor 1 de prostaglandina D2 — ayuda a reducir el enrojecimiento de la piel inducido por el ácido nicotínico. (Más información)

Niacina o vitamina B3 es una vitamina hidrosoluble usada por el cuerpo para formar la coenzima nicotinamida, NAD+. El termino 'niacina' es frecuentemente usado para referirse al acido nicotínico (ácido piridina-3-carboxílico) únicamente, aunque otros vitámeros con un anillo de piridina, incluyendo la nicotinamida (piridina-3-carboxamida) y nicotinamida ribósido, también contribuyen a la formación de NAD+(1).  Ninguno de los vitámeros está relacionado a la nicotina encontrada en el tabaco, aunque sus nombres sean similares. De igual manera la nicotina — pero no el ácido nicotínico — es un agonista de los receptores nicotínicos que responden al neurotransmisor, acetilcolina.

Metabolismo

Esencial para todas las formas de vida, la coenzima nicotinamida NAD+ es sintetizada en el cuerpo a partir de cuatro precursores que son proporcionados en la dieta: el acido nicotínico, la nicotinamida, nicotinamida ribósido, y el triptófano (Figura 1).

La Figura 2 ilustra las distintas rutas biosintéticas que conducen a la producción de NAD+ proveniente de varios precursores dietarios. NAD+ es sintetizada a partir de la nicotinamida y nicotinamida ribósido a través de dos reacciones enzimáticas, mientras que la ruta que produce NAD+ del ácido nicotínico — conocida como la ruta de Preiss-Handler — incluye tres pasos. La vía de quinurenina es la ruta biosintetica mas larga del NAD+: el catabolismo del triptófano a través de la quinurenina produce ácido quinolínico, el cual es entonces convertido a ácido nicotínico mononucleótido, un intermedio en el metabolismo del NAD+. NAD+ es entonces sintetizado a partir del ácido nicotínico mononucleótido en la ruta de Preiss-Handler (2).

Todas las rutas generan mononucleótidos intermediarios — ácido nicotínico mononucleótido o nicotinamida mononucleótido. Enzimas específicas, conocidas como fosforribosiltransferasas, catalizan la adición de un grupo fosforribosa al ácido nicotínico o ácido quinolínico para producir ácido nicotínico mononucleótido o en la nicotinamida para generar nicotinamida mononucleótido. El nicotinamida mononucleótido también es generado por la fosforilación de nicotinamida ribósido, catalizada por quinasas nicotinamida ribosa (NRK). Además, las adenililtransferasas catalizan la adenilación de estos mononucleótidos para formar ya sea ácido nicotínico adenina dinucleótido o NAD+. El ácido nicotínico adenina dinucleótido es luego convertido a NAD+ por la NAD+ sintetasa dependiente de glutamina (NADSYN), la cual usa glutamina con un donante de grupo amida (Figura 2) (2). Debe notarse que se ha reportado que el ácido nicotínico adenina dinucleótido se forma después de la administración de nicotinamida ribósido en alta dosis, sugiriendo que una potencial desamidación podría ocurrir para convertir el NAD+ a ácido nicotínico adenina dinucleótido cuando el depósito de NAD+ es alto (1).

La NAD quinasa cataliza la fosforilación del NAD a NADP usando adenosil trifosfato (ATP) como donador de fosforilo (3). Las propiedades de oxido-reducción (redox) del dinucleótido no son afectadas por la fosforilación tal que las parejas redox NAD+/NADH y NADP+/NADPH muestran potenciales redox similares (4). La oxidación y reducción de la posición C-4 del grupo nicotinamida del NAD y su forma fosforilada son esenciales para las reacciones de transferencia de electrones que soportan funciones metabólicas y bioenergéticas vitales en todas las células (véase Función). Así, NAD y NADP son reciclados una y otra vez entre la forma oxidada (NAD+ y NADP+) y reducida, como se muestra en Figura 3.

Figura 1. Precursores del Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD+) en la Dieta.  Estructuras químicas de ácido nicotínico (ácido piridina-3-carboxílico; frecuentemente referido como ‘niacina’), triptófano, nicotinamida (piridina-3-carboxamida, niacinamida), y nicotinamida ribósido.

[Figura 1 - Clic para Agrandar]

Figura 2. Síntesis del Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD+). El triptófano puede ser convertido a ácido quinolínico en la vía de quinurenina; la QPRT cataliza la conversión del ácido quinolínico a ácido nicotínico mononucleótido. El ácido nicotínico mononucleótido es también el producto de la reacción de fosforibosilación del ácido nicotínico adenina dinucleótido catalizado por NAPRT.  El ácido nicotínico mononucleótido es luego convertido a ácido nicotínico adenina dinucleótido en una reacción catalizada por las NMNAT; la NADSYN cataliza la amidación del ácido nicotínico adenina dinucleótido a NAD+. Tanto la nicotinamida y el nicotinamida ribósido son precursores del nicotinamida mononucleótido. La adenilación del nicotinamida mononucleótido catalizada por NMNAT produce NAD+. NADSYN, nicotinamida adenina dinucleótido sintasa; NAMPT, nicotinamida fosforribosiltransferasa; NAPRT, Ácido nicotínico fosforribosiltransferasa; NMNAT, Nicotinamida mononucleotido adenililtransferasas; NRK, quinasas nicotinamida ribosa; QPRT, quinolinato fosforribosiltransferasa.

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Figura 3. Balance de Oxido-reducción del NAD(P). La fosforilación de NAD(H) a NADP(H) es catalizada por una enzima altamente conservada, NAD quinasa. Las oxidorreductasas catalizan la transferencia de electrones e hidrógenos entre las moléculas usando NAD(P)+ y NAD(P)H como aceptores y donadores de electrones, respectivamente. Así, en las reacciones de transferencia de electrones, los dinucleótidos son reciclados de ida y vuelta entre sus formas oxidadas (NAD+ y NADP+) y reducidas (NADH y NADPH).

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Función

NAD como una coenzima en las reacciones de transferencia de electrones

Los organismos vivos derivan la mayoría de su energía de reacciones redox, procesos que involucran la transferencia de electrones. Mas de 400 enzimas requieren las coenzimas de niacina, NAD y NADP, principalmente para aceptar o donar electrones para las reacciones redox (5). NAD y NADP parecen soportar funciones distintas (Figura 4). NAD funciona más frecuentemente en reacciones productoras de energía que involucran la degradación (catabolismo) de carbohidratos, grasas, proteínas, y alcohol. NADP generalmente sirve en las reacciones biosintéticas (anabolismo), como en la síntesis de ácidos grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol, ácidos biliares y hormonas esteroides), y como bloques de construcción de otras macromoléculas (4). NADP es también esencial para la regeneración de componentes de la detoxificación y de sistemas antioxidantes (4). Para soportar estas funciones, la célula mantiene NAD en un estado ampliamente oxidado (NAD+) para que sirva como un agente oxidante en las reacciones catabólicas, mientras que NADP se mantiene en gran medida en un estado reducido (NADPH) para donar fácilmente electrones para los procesos celulares reductivos (4, 6).

Figura 4. Una Visión General Simplificada de la Función del NAD/NADP en las Rutas Catabólicas y Anabólicas. A la izquierda – En las rutas catabólicas, la oxidación de macronutrientes esta acoplada con la reducción de NAD+; NAD+ acepta los electrones y se reduce (NADH).  A la derecha – En las rutas anabólicas, la oxidación de NADPH proporciona electrones necesarios para la biosíntesis de macromoléculas; NADPH dona electrones y se oxida (NADP+).

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NAD como un sustrato para las enzimas que consumen NAD

La coenzima de la niacina, NAD, es el sustrato (reactante) de por lo menos cuatros clases de enzimas. Dos clases de enzimas con actividades de mono adenosina difosfato (ADP)- ribosiltransferasa y/o poli (ADP-ribosa) polimerasa catalizan las reacciones de transferencia de ADP-ribosilo. Proteínas parecidas al regulador de información silencioso 2 (Sir2) (sirtuinas) catalizan la eliminación de los grupos acetilo provenientes de proteínas acetiladas, utilizando ADP-ribosa del NAD como un como un aceptor para grupos de acetilo. Finalmente, las ADP-ribosil ciclasas están involucradas en la regulación de la señalización del calcio intracelular.

ADP-ribosilación

Las enzimas con actividades ADP-ribosiltransferasa estaban previamente divididas entre mono ADP-ribosiltransferasas (ART) y poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARP). Las ART fueron primeramente descubiertas en ciertas bacterias patogénicas — como aquellas causantes del cólera y difteria — donde median las acciones de toxinas. Estas enzimas transfieren un grupo de residuo ADP-ribosa del NAD a un amino acido especifico de una proteína objetivo, con la creación de una proteína ADP-ribosilada y la liberación de nicotinamida.

Debido a que se ha encontrado que la mayoría de las PARP exhiben solo actividades mono ADP-ribosiltransferasa una nueva nomenclatura fue propuesta para las enzimas que catalizan la ADP-ribosilación: Una familia de mono ADP-ribosiltransferasas con homología con toxinas diftéricas bacterianas fue llamada ARTD, mientras que las enzimas con actividades mono o poli ADP-ribosiltransferasa y relacionadas a las toxinas clostridiales C2 y C3 fueron incluidas en la familia ARTC (7, 8).

ARTC son enzimas extracelulares que catalizan la mono ADP-ribosilación de proteínas secretadas o de membrana involucradas en la inmunidad innata y comunicación celular (2).

ARTD son enzimas intracelulares con actividades mono o poli ADP-ribosiltransferasa. Por lo menos 18 ARTD han sido identificadas. Todas las ARTD poseen un dominio catalítico similar a la toxina diftérica que se une a NAD+. Solo las ARTD 1, 2, 5 y 6 catalizan transferencias poli (ADP-ribosa); las otras tienen actividades mono ADP-ribosiltransferasas. Se demostró que las ARTD están involucradas en la reparación del ADN y respuestas al estrés, señalización celular, regulación de la transcripción, apoptosis, diferenciación celular, mantenimiento de la integridad genómica, y defensa antiviral (revisado en 8).

Desacetilación dependiente de NAD

Siete sirtuinas (SIRT 1-7) han sido identificadas en humanos. Las sirtuinas son una clase de enzimas deacetilasa dependientes de NAD que remueven grupos de acetilo de los restos de lisina acetilados de proteínas diana. Durante el proceso de desacetilación, el grupo acetilo es transferido al grupo ADP-ribosa escindido del NAD produciendo O-acetil-ADP-ribosa. La nicotinamida puede ejercer una inhibición de retroalimentación en la reacción de desacetilación (9). Al igual que la ADP-ribosilación, la acetilación es una modificación postraduccional que afecta la función de las proteínas diana. El interés inicial en las sirtuinas ocurrió después del descubrimiento de que su activación podía imitar la restricción calórica, la cual se ha mostrado incrementa la esperanza de vida en organismos inferiores. Tal papel en los mamíferos es controversial, aunque las sirtuinas son reguladores de detección de energía involucrados en las rutas de señalización que podrían jugar papeles importantes en el retraso de la aparición de enfermedades relacionadas a la edad (p. ej., enfermedades cardiovasculares, cáncer, demencia, artritis). Hasta la fecha, el espectro de sus funciones biológicas incluye el silenciamiento de genes, la reparación del daño al ADN, la regulación del ciclo celular, y la diferenciación celular.

Movilización del calcio

En los humanos CD38 y CD157 pertenecen a una familia de NAD+glicohidrolasas/ADP-ribosil ciclasas. Estas enzimas catalizan la formación de reguladores clave de la señalización por calcio, es decir ADP-ribosa (lineal), ADP-ribosa cíclica, y ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato (Figura 5). El ADP-ribosa cíclica y el ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato trabajan dentro de las células para provocar la liberación de los iones de calcio de los sitios de almacenamiento internos (es decir, el retículo endoplásmico, lisosomas, mitocondrias), mientras que el ADP-ribosa estimula la entrada de calcio extracelular a través de los canales de cationes TRPM2 de la membrana celular (2). Otro agonista de, TRPM2, 2’-desoxi-ADP-ribosa, fue identificado recientemente in vitro. Se encontró que CD38 cataliza la síntesis de 2’-desoxi-ADP-ribosa a partir del nicotinamida mononucleótido y 2’-desoxi-ATP (11). O-acetil-ADP-ribosa generada por la actividad de las sirtuinas también controla la entrada de calcio a través de los canales TRPM2 (6). La transducción de señal mediada por calcio intracelular es regulada por la entrada transitoria de calcio en la célula o la liberación de calcio de almacenamientos intracelulares. La señalización por calcio esta críticamente involucrada en procesos como la neurotransmisión, la liberación de insulina de células β pancreáticas, la contracción muscular, y la activación de linfocitos-T (6).

Figura 5. Derivados de Niacina que Movilizan el Calcio. Estructuras químicas de ADP-ribosa, ADP-ribosa cíclica, 2’-desoxi-ADP-ribosa, O-acetil-ADP-ribosa, y ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato.

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NAD como un ligando

NAD+ ha sido identificado como un agonista endógeno de receptores de membrana purinérgicos de subclase P2Y. en particular, se encontró que NAD se une al receptor P2Y1 y actúa como un neurotransmisor inhibitorio en las uniones neuromusculares en los músculos lisos viscerales (12). También se encontró que el NAD+ extracelular se comporta como una citoquina proinflamatoria, desencadenando la activación de granulocitos aislados. La unión de NAD+ al receptor P2Y11 en la superficie del granulocito activa una cascada de señalización involucrando la ADP-ribosa cíclica y el aumento del calcio intracelular, eventualmente estimulando la generación de superóxido y la quimiotaxis (13). Observaciones similares fueron hechas con monolitos activados por lipopolisacáridos (14). NAADP+ extracelular y ADP-ribosa podrían también unirse a los receptores P2Y y desencadenar NAADP+ intracelular — y ADP-ribosa-dependiente de la movilización del calcio (véase Movilización del calcio) (15, 16).

Efectos hipolipemiantes con dosis farmacológicas de ácido nicotínico

Por más de medio siglo, las dosis farmacológicas de ácido nicotínico, pero no de nicotinamida, han sido conocidas por reducir el colesterol del suero (véase Tratamiento de Enfermedades) (17). Sin embargo, los mecanismos exactos que subyacen el efecto hipolipemiante del ácido nicotínico siguen siendo especulativos. Dos receptores de membrana acoplados a proteína G, GPR109A y GPR109B, se unen al acido nicotínico con alta y baja afinidad, respectivamente. Estos receptores de ácido nicotínico son principalmente expresados en el tejido adiposo y células inmunes (pero no los linfocitos). También son encontrados en las células epiteliales colónicas y pigmentadas de la retina, queratinocitos, células mamarias, microglía, y posiblemente en niveles bajos en el hígado (18). Así, los efectos modificadores de lípidos del ácido nicotínico son mas propensos a ser mediados por mecanismos independientes de receptores en tejidos principales del metabolismo de los lípidos como el hígado y el musculo esquelético. Datos in vitro tempranos sugirieron que el ácido nicotínico podría perjudicar la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) al inhibir la síntesis de triglicéridos y desencadenar la degradación de lipoproteína ApoB en los hepatocitos (19). En otro estudio, el ácido nicotínico afecto la absorción hepática de lipoproteínas ApoAI, reduciendo así la eliminación de lipoproteínas de alta densidad (HDL) de la circulación (revisado en 20). En los adipocitos se encontró que la unión del acido nicotínico al GPR109A inicio una cascada de transducción de señales resultando en reducciones en la producción de ácidos grasos libres mediante la inhibición de la lipasa sensible a las hormonas involucrada en la lipólisis de triglicéridos (21). Sin embargo, observaciones recientes han sugerido que el efecto hipolipemiante del ácido nicotínico no se debe a su actividad anti-lipolítica (22). Ensayos mostraron que los agonistas sintéticos del GPR109A agudamente disminuyeron los ácidos grasos libres, pero fallaron en afectar los lípidos del suero (22). Aparte de su impacto en los HDL y otros lípidos del plasma, el ácido nicotínico ha exhibido actividades anti-ateroscleróticas en monocitos, macrófagos, o células endoteliales vasculares cultivadas, al modular la inflamación y estrés oxidativo y regulando la adhesión, migración, y diferenciación celular (revisado en 18).

Deficiencia

Pelagra

Causas

La última etapa de la deficiencia severa de niacina se conoce como pelagra. Los primeros registros de pelagra ocurrieron luego del cultivo generalizado de maíz en Europa en 1700 (23). La enfermedad es generalmente asociada con las clases sociales más pobres en la cuales el alimento básico principal consistía en cereales como el maíz o el sorgo. La pelagra también fue común en el sur de los Estados Unidos durante los inicios del año 1900, donde el ingreso era bajo y los productos de maíz eran un alimento básico importante (24). Curiosamente, la pelagra no era conocida en México, donde el maíz era también un alimento básico importante y mucha de la población era también pobre. De hecho, si el maíz contiene cantidades considerables de niacina, esta se encuentra presente en una forma ligada que no está nutricionalmente disponible para los seres humanos. La preparación tradicional de tortillas de maíz en México involucra remojar el maíz en una solución de cal (óxido de calcio) antes de cocinarlo. Calentar el maíz en una solución alcalina produce la liberación de la niacina ligada, aumentando así su biodisponibilidad (25). La epidemia de pelagra fue también desconocida por los nativos americanos quienes consumían maíz inmaduro que contiene predominantemente niacina desligada (biodisponible) (24).

La deficiencia de niacina o pelagra pueden resultar de la ingesta dietaría inadecuada de precursores de NAD, incluyendo triptófano. La deficiencia de niacina — frecuentemente asociada con la malnutrición — se observa en la población sin hogar, en individuos que sufren de anorexia nerviosa u obesidad, y en consumidores de dietas altas en maíz y pobres en proteína animal (26-29). Deficiencias de otras vitaminas B y algunos minerales traza pueden agravar la deficiencia de niacina (30, 31). Trastornos de malabsorción que pueden conducir a la pelagra incluyen la enfermedad de Crohn y megaduodeno (32, 33). Pacientes con la enfermedad de Hartnup, un trastorno hereditario que resulta en una absorción defectuosa de triptófano, han desarrollado pelagra (véase Trastornos genéticos sensibles a la niacina). El síndrome carcinoide, una condición de aumento de la secreción de serotonina y otras catecolaminas por tumores carcinoides, puede también resultar en pelagra debido al incremento en la utilización de triptófano para la serotonina en lugar de la síntesis de niacina. Además, el tratamiento prolongado con el fármaco anti-tuberculosis isoniacida ha resultado en deficiencia de niacina (34). Otros agentes farmacéuticos, incluyendo las drogas inmunosupresoras azatioprina (Imuran) y 6- mercaptopurina, el fármaco contra el cáncer 5-fluorouracilo (5-FU, Adrucil), y levodopa/carbidopa (Sinemet; dos fármacos dados a personas con la enfermedad de Parkinson) son conocidos por incrementar la dependencia en la niacina dietaría al interferir con la vía triptófano-quinurenina-niacina (35). Finalmente, otras poblaciones en riesgo de una deficiencia de niacina incluyen pacientes en diálisis, pacientes con cáncer (36, 37), individuos que sufren de alcoholismo crónico (38), y personas con VIH (véase VIH/SIDA abajo). Además, la ingesta crónica de alcohol puede llevar a una deficiencia de niacina severa a través de la reducción de la ingesta de niacina dietaría y al interferir con la conversión de triptófano-a-NAD (30).

Síntomas de la deficiencia

Los síntomas más comunes de la deficiencia de niacina involucran a la piel, al sistema digestivo, y al sistema nervioso. Los síntomas de pelagra son comúnmente referidos como a las tres D: dermatitis sensible al sol, diarrea, y demencia. Una cuarta D, deceso, ocurre si la pelagra no es tratada (5). En la piel, un sarpullido de pigmentación oscura, grueso y escamoso, se desarrolla simétricamente en las áreas expuestas a la luz del sol. De hecho, la palabra "pelagra" deriva de "pelle agra" la expresión italiana para la piel áspera. Los síntomas relacionados al sistema digestivo incluyen inflamación de la boca y lengua ("lengua roja brillante"), vómitos, constipación, dolor abdominal y por último diarrea. Los trastornos gastrointestinales y la diarrea contribuyen a la desnutrición continua de los pacientes. Los síntomas neurológicos incluyen dolor de cabeza, apatía, fatiga, depresión, desorientación, y pérdida de memoria y son más consistentes con delirio que con la demencia descrita históricamente (38). La presentación de la enfermedad varía en apariencia ya que la triada clásica raramente se presenta en su totalidad. La ausencia de la dermatitis, por ejemplo, es conocida como pelagra sinusoidal pelagra.

Tratamiento

Para tratar la pelagra, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda administrar nicotinamida para prevenir el enrojecimiento comúnmente causado por el ácido nicotínico (véase Seguridad). Los lineamientos del tratamiento sugieren usar 300 mg/día de nicotinamida oral en dosis divididas, o 100 mg/día administrados parenteralmente en dosis divididas, por tres a cuatro semanas (37, 39). Debido a que los pacientes con pelagra frecuentemente muestran deficiencias vitamínicas adicionales, la administración de una preparación de complejo de vitamina B es aconsejada (39).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

Equivalente de niacina (EN)

El termino "equivalente de niacina" (EN) es usado para describir la contribución de la ingesta dietaría de todas las formas de niacina que están disponibles para el cuerpo. En los individuos sanos, menos del 2% del triptófano dietario es convertido a NAD en la vía de quinurenina (40). La síntesis del NAD a partir del triptófano es bastante ineficiente y depende de enzimas que requieren de vitamina B6 y riboflavina como también de un enzima que contiene hemo (hierro). Sin embargo, el triptófano es esencial como precursor para el NAD+. Defectos congénitos en el trasporte del triptófano y el metabolismo resultan en trastornos clínicos severos atribuidos al agotamiento de NAD+ (véase Trastornos genéticos sensibles a la niacina). En promedio, 60 miligramos (mg) de triptófano se considera corresponden a 1 mg de niacina o 1 mg de EN.

Ingestas diarias recomendadas

La ingesta diaria recomendada (IDR) para la niacina esta basada en la prevención de la deficiencia. La pelagra puede ser prevenida con alrededor de 11 mg de EN/día, pero se ha encontrado que, de 12 mg a 16 mg de EN/día, se normaliza la excreción urinaria de metabolitos de niacina (productos de degradación) en adultos jóvenes sanos. Debido a que la pelagra representa una deficiencia severa, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de EE.UU. optó por utilizar la excreción de metabolitos de niacina como un indicador del estado nutricional de la niacina más que como un indicador de síntomas de pelagra (41). Sin embargo, se ha argumentado que el contenido de NAD y NADP celulares pueden ser indicadores más relevantes del estatus nutricional de la niacina (24).

Tabla 1. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Niacina
Etapa de la Vida Edad Hombres (mg EN*/día) Mujeres (mg EN/día)
Infantes 0-6 meses 2 (IA 2 (IA) 
Infantes  7-12 meses  4 (IA)  4 (IA) 
Niños   1-3 años 
Niños   4-8 años 
Niños   9-13 años  12  12 
Adolescentes  14-18 años  16  14 
Adultos  19 años y más  16  14 
Embarazo  Todas las edades  18 
Período de lactancia Todas las edades  17
*EN, equivalentes de niacina: 1 mg de EN = 60 mg de triptófano = 1 mg de niacina

Prevención de Enfermedades

Cáncer

Estudios de cultivos celulares (in vitro) aportan evidencia de que el contenido de NAD influencia mecanismos que mantienen la estabilidad genómica. La pérdida de estabilidad genómica, caracterizada por una alta tasa de daño en el ADN y cromosomas, es un sello distintivo del cáncer (42). La comprensión actual es que se reduce la piscina de NAD durante la deficiencia de niacina y esto afecta la actividad de enzimas que consumen NAD en lugar de funciones redox y metabólicas (43). Entre las reacciones dependientes de NAD, poli ADP-ribosilaciones catalizadas por enzimas PARP (ARTD) son críticas para la respuesta celular al daño del ADN. Después del daño al ADN, las PARP son activadas; se mostró que las subsiguientes poli ADP-ribosilaciones de una serie de señalización y moléculas estructurales por las PARP facilitan la reparación del ADN en roturas de la de cadena del ADN (44). Se ha encontrado que el agotamiento celular de NAD disminuye los niveles de la proteína supresora de tumores, p53, un objetivo para la poli ADP-ribosilación en células de mama, piel y pulmón humanas (45). La expresión de p53 fue también alterada por la deficiencia de niacina en las células de la medula ósea de ratas (46). El deterioro de la reparación del ADN causado por la deficiencia de niacina pudo conducir a la inestabilidad genómica e impulsar el desarrollo de tumores en modelos de ratas (47, 48). Ambas PARP y las sirtuinas han participado recientemente en el mantenimiento de la heterocromatina, un domino cromosómico asociado con la estabilidad del genoma, así como en el silenciamiento génico transcripcional, la integridad de los telómeros, y la segregación cromosómica durante la división celular (49, 50). Ni el contenido celular de NAD ni la ingesta dietaría de precursores de NAD necesarios para optimizar las respuestas de protección luego de un daño al ADN han sido determinados, pero ambos son posiblemente más altos que lo requerido para la prevención de la pelagra.

Medula ósea

Los pacientes con cáncer frecuentemente sufren de supresión de la medula ósea luego de la quimioterapia, dado que la medula ósea es uno de los tejidos mas prolíferos en el cuerpo y por lo tanto un objetivo principal para los agentes quimioterapéuticos. Se encontró que una deficiencia de niacina disminuye los niveles de NAD y poli-ADP-ribosa en la médula ósea y aumenta el riesgo de leucemia en ratas (51). Por el contrario, una dosis farmacológica de ácido nicotínico o nicotinamida fue capaz de aumentar el NAD y poli-ADP-ribosa en la medula ósea y disminuir el desarrollo de la leucemia en ratas (52). Se ha sugerido que la deficiencia de niacina a menudo observada en pacientes con cáncer podría sensibilizar el tejido de la medula ósea al efecto supresor de la quimioterapia. Sin embargo, poco se sabe acerca de los niveles de NAD celular y la prevención del daño al ADN o del cáncer en humanos. Un estudio en dos individuos sanos involucró el aumento de los niveles de NAD en leucocitos sanguíneos a través de la suplementación con 100 mg/día de ácido nicotínico por ocho semanas. En comparación con individuos no suplementados, los individuos con suplementación experimentaron una disminución en la ruptura de hebras del ADN en los linfocitos expuestos a radicales libres en un ensayo de tubo de ensayo (53). Sin embargo, la suplementación con ácido nicotínico de hasta 100 mg/día por 14 semanas en 21 fumadores sanos falló en aportar alguna evidencia de una disminución en el daño genético inducido por el humo del cigarrillo en linfocitos sanguíneos, en comparación con el placebo (38). Más reciente, se utilizó la frecuencia de translocación cromosómica para evaluar daños al ADN en los linfocitos de sangre periférica de 82 pilotos crónicamente expuestos a la radiación ionizante, un conocido carcinógeno humano. En este estudio basado en la observación, la tasa de aberraciones cromosómicas fue significativamente menor en los sujetos con una ingesta más alta de niacina dietaría (28.4 mg/día) en comparación con una más baja (20.5 mg/día) (55). La disponibilidad mas alta de NAD+ en linfocitos de sangre periférica irradiados con rayos X se encontró favorece la reparación del ADN al mejorar la supervivencia, particularmente a través de la deacetilación de p53 mediada por SIRT (56).

Tracto digestivo superior

Generalmente, las relaciones entre los factores dietarios y el cáncer son establecidos primero en los estudios epidemiológicos y seguidos luego por investigación básica del cáncer a nivel celular. En el caso de la niacina, la investigación sobre aspectos bioquímicos y celulares de la reparación del ADN ha estimulado un interés en la relación entre la ingesta de niacina y el riesgo de cáncer en la población humana (57). Un estudio de caso y control de gran magnitud encontró que el consumo aumentado de niacina, junto con nutrientes antioxidantes, se asociaba con una incidencia disminuida de cáncer oral (boca), faríngeo (garganta), y esofágico en el norte de Italia y Suiza. Un aumento de la ingesta de niacina diaria de 6.2 mg se asoció con un descenso de alrededor del 40% de los casos de cáncer de boca y garganta, mientras un aumento de 5.2 mg en la ingesta diaria de niacina se asoció con un descenso similar en los casos de cáncer esofágico (58, 59).

Piel

La deficiencia de niacina puede llevar a una sensibilidad severa a la luz solar en la piel expuesta. Dada la implicación de las enzimas dependientes de NAD en la reparación del ADN, ha habido cierto interés en el efecto de la niacina en la salud de la piel. Experimentos in vitro y en animales han ayudado a obtener información, pero los datos en humanos sobre el estatus de la niacina/NAD y el cáncer de piel son muy limitados. Un estudio reportó que la suplementación con niacina disminuyó el riesgo de canceres en la piel inducidos por luz ultravioleta (UV) en ratones, a pesar del hecho de que los ratones convierten triptófano a NAD más eficientemente que las ratas y los humanos y que por lo tanto no se ven severamente deficientes (60). La hiperproliferación y la diferenciación alterada de células de la piel pueden alterar la integridad de la barrera cutánea y aumentar la ocurrencia de enfermedades de la piel pre-malignas y malignas. Un efecto protector de la niacina fue sugerido a través de la aplicación tópica de miristil nicotinato, un derivado de niacina, que aumentó con éxito la expresión de marcadores de diferenciación epidérmica en sujetos con piel fotodañada (61). La activación de receptores del ácido nicotínico, GPR109A y GPR109B, por dosis farmacológicas de niacina podría estar involucrada en la mejora de la función de la barrera cutánea. Por lo contrario, los defectos de la diferenciación en células cancerígenas cutáneas fueron ligadas a la localización celular anormal de receptores del ácido nicotínico defectuosos (62). La restricción de nicotinamida con el subsecuente agotamiento de NAD celular ha demostrado incrementar el daño del ADN inducido por el estrés oxidativo en un modelo de células precancerosas de la piel, implicando un papel protector de las vías dependientes de NAD en el cáncer (63). La disponibilidad alterada del NAD también afecta la expresión y la actividad de las sirtuinas en las células de la piel humana expuestas a UV. Junto con las PARP, las sirtuinas que consumen NAD podrían jugar un papel importante en la respuesta celular al fotodaño y la homeostasis de la piel (64).

Un análisis agrupado de dos estudios de cohorte prospectivos de gran magnitud de los EE.UU. que dio seguimiento a 41,808 hombres y 72,308 mujeres por hasta 26 años sugirió que la ingesta mas alta de niacina versus la mas baja (proveniente de la dieta y suplementos) podría proteger contra el carcinoma de células escamosas pero no contra el carcinoma de células basales y melanoma (65). Un ensayo aleatorio, doble ciego, fase III, controlado con placebo en 386 sujetos con un historial de cáncer de piel no melanoma recientemente examinó el efecto de la suplementación diaria con nicotinamida (1 g) por 12 meses en la recurrencia del cáncer de piel en intervalos de tres meses sobre un periodo de 18 meses (66). La nicotinamida efectivamente redujo la tasa de queratosis actínica premaligna (-11%), carcinoma de células escamosas (-30%) y carcinoma de células basales (-20%) en comparación al placebo después de 12 meses, sin embargo, esta protección no fue sostenida durante el periodo de seis meses posterior a la suplementación (66). Ensayos de mayor magnitud son necesarios para evaluar si la nicotinamida podría reducir el riesgo de melanomas, los cuales no son tan comunes como otros canceres de piel, pero son más mortales (67).

Diabetes mellitus tipo 1

La diabetes mellitus tipo 1 en niños es causada por la destrucción autoinmune de las células beta secretoras de insulina en el páncreas. Antes del inicio de una diabetes sintomática, anticuerpos específicos, incluyendo autoanticuerpos de las células de los islotes (ACI), pueden ser detectados en la sangre de individuos en alto riesgo (68). En un modelo experimental animal de la diabetes, niveles altos de nicotinamida son administrados para proteger las células β del daño causado por la estreptozocina (69).

Sin embargo, no se ha encontrado que dosis farmacológicas de nicotinamida (de hasta 3 g/día) sean efectivas en el retraso o prevención de la aparición de la diabetes tipo 1 en sujetos en alto riesgo. Un análisis de 10 ensayos, de los cuales cinco fueron controlados con placebo, encontró evidencia de una función de células β mejorada después de un año de tratamiento con nicotinamida, pero el análisis falló en encontrar alguna evidencia clínica de un control glucémico mejorado (70). Un ensayo controlado aleatorio multicéntrico grande de la nicotinamida en familiares ACI positivos (edades, 3-12 años) de pacientes diabéticos tipo 1 también falló en encontrar una diferencia en la incidencia de diabetes tipo 1 después de tres años (70). Un ensayo multicéntrico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de la nicotinamida (un máximo de 3 g/día) fue conducido en 552 familiares ACI positivos de pacientes con diabetes tipo 1. La proporción de familiares que desarrollaron diabetes tipo 1 dentro del periodo de cinco años fue comparable ya fuera si fueron tratados con nicotinamida o placebo (71). La nicotinamida pudo reducir los parámetros relacionados a la inflamación en estos sujetos en alto riesgo, pero fue ineficaz para prevenir el inicio de la enfermedad (72). Mas recientemente, reportes de caso del uso combinado de nicotinamida (25 mg/kg/día) y acetil-L-carnitina (50 mg/kg/día) en niños en riesgo de diabetes tipo 1 mostró resultados prometedores, lo que justifica una mayor investigación (73).

Tratamiento de Enfermedades

Los suplementos con niacina en dosis farmacológicas (es decir, dosis más altas que aquellas necesarias para prevenir la deficiencia) han sido usados en un intento por tratar un cierto rango de condiciones, algunas de las cuales son discutidas a continuación.

Trastornos genéticos sensibles a la niacina

Trastornos congénitos relacionados a la deficiencia de NAD pueden resultar de mutaciones en genes involucrados en la absorción y transporte de varios precursores dietarios del NAD+ o en las distintas rutas metabólicas que conllevan a la producción de NAD+ (véase Metabolismo). Algunos de estos trastornos podrían responder a la suplementación con niacina. Por ejemplo, el transporte alterado de triptófano a las células resulta en la enfermedad de Hartnup, la cual presenta signos de deficiencia grave de niacina (74). La enfermedad de Hartnup se debe a mutaciones en el gen SLCA19, el cual codifica para un transportador de aminoácidos neutros dependiente de sodio principalmente expresado en los riñones e intestinos. El manejo de la enfermedad involucra la suplementación con ácido nicotínico o nicotinamida (75). Mutaciones recesivas en genes que codifican para las enzimas de la vía de quinurenina — es decir quinureninasa y ácido 3-hidroxiantranil 3,4-dioxigenasa — conducen a malformaciones congénitas vertebrales, anales, cardíacas, traqueoesofágicas, renales y de las extremidades (VACTERL) combinadas (76). Se encontró que el agotamiento de NAD+, en lugar de la acumulación de metabolitos intermedios en la vía de quinurenina era responsable de estas malformaciones. La suplementación con niacina a lo largo del embarazo aseguró niveles adecuados de NAD+ y previno anomalías congénitas en ratones con mutaciones en la vía de quinurenina (76). En los humanos, la dosis de precursores de NAD+ necesaria para evitar malformaciones congénitas VACTERL inducidas por deficiencia de NAD falta aun por definirse (77).

La nicotinamida puede también rescatar la depleción de NAD+ secundaria a un error innato ultra raro del metabolismo de la glutamina (78). La glutamina es requerida para la conversión del ácido nicotínico adenina dinucleótido a NAD+ catalizada por la NAD+ sintetasa (Figura 2). De este modo, la deficiencia de glutamina sintetasa hereditaria específicamente afecta la síntesis de NAD+ a partir de los precursores de NAD+, triptófano y ácido nicotínico. Si las deficiencias combinadas de glutamina y NAD+ son responsables por el fenotipo clínico severo de sujetos con deficiencia hereditaria de glutamina sintetasa, es probable que la suplementación con ambos glutamina y nicotinamida proporcionaría algo de alivio (78).

Finalmente, muchos errores innatos del metabolismo resultan de mutaciones genéticas que disminuyen la afinidad de unión del cofactor y, subsecuentemente, la eficacia de la enzima (79). En muchos casos, la administración de altas dosis de las vitaminas que sirven como precursores de cofactores puede restaurar la actividad enzimática — por lo menos parcialmente — y disminuir los signos de las enfermedades genéticas (79). Dado que un gran numero de enzimas requieren NAD, se especula que muchas de las condiciones debidas a enzimas defectuosas podrían ser rescatadas por la suplementación de niacina (5).

Enfermedades cardiovasculares

Factores de riesgo cardiovascular

El ácido nicotínico es un agente hipolipemiante bien conocido: la terapia con ácido nicotínico aumenta notablemente las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), disminuyendo las concentraciones séricas de lipoproteína(a) y desplaza partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas a partículas LDL grandes y boyantes. Todos estos cambios en el perfil sanguíneo lipídico son considerados cardioprotectores. Bajas concentraciones de colesterol HDL son un factor de gran riesgo para la enfermedad coronaria cardiaca (ECC), y un incremento en las concentraciones HDL esta asociado con una reducción de ese riesgo (80). Debido a los efectos secundarios adversos asociados con las altas dosis de ácido nicotínico (véase Seguridad), el ácido nicotínico ha sido utilizado a menudo en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes en dosis ligeramente menores (17). En particular, el ácido nicotínico en dosis bajas es frecuentemente coadministrado con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (estatinas), la piedra angular del tratamiento para la hiperlipidemia, un factor de riesgo importante para la ECC. Un estudio controlado con placebo en 39 pacientes que tomaron estatinas (cerivastatina, atorvastatina o simvastatina) encontró que una dosis muy baja de ácido nicotínico (100 mg/día) incremento el colesterol HDL en solo 2.1 mg/dL, y la combinación no tuvo efecto en las concentraciones de colesterol LDL, colesterol total, o triglicéridos (81).

El estudio de la Biología Arterial para la Investigación de los Efectos del Tratamiento de Reducción del Colesterol (ARBITER) 2 — un ensayo doble ciego, controlado con placebo — investigó el efecto incremental de la adición de niacina (1 g/día) a la terapia con estatinas en 167 pacientes con ECC y niveles bajos de HDL en el grosor íntima-media carotídeo (CIMT) (82), un punto final sustituto para el desarrollo de la aterosclerosis. La adición del ácido nicotínico de liberación prolongada a la simvastatina previene el aumento en CIMT en comparación a la monoterapia de simvastatina. Un análisis post-hoc de datos del ARBITER2 mostró que el bloqueo de la progresión de la aterosclerosis se relacionaba con el aumento en las concentraciones de HDL en pacientes con un estado glucémico normal. Sin embargo, en la presencia de factores de riesgo adicionales, como la glucosa en ayunas alterada o la diabetes mellitus, el incremento de las concentraciones de HDL no fue predictivo de reducción del CIMT y retraso aterosclerótico (83). Un ensayo comparativo de eficacia (ARBITER6) también mostro una reducción significativa del CIMT basal con ácido nicotínico de liberación extendida (2 g/día por 14 meses), a diferencia de ezetimibe (un fármaco hipolipemiante) en pacientes que tomaban estatinas (84).

Estudios adicionales han examinado el impacto del acido nicotínico en la dilatación mediada por flujo (DMF) braquial dependiente del endotelio en pacientes en riesgo de ECC o con ECC establecida. La medición de la DMF es frecuentemente usada como un marcador sustituto de la función endotelial; los valores de la DMF están inversamente correlacionados con el riesgo de eventos cardiovasculares futuros (85). Un meta-análisis de siete ensayos controlados aleatorios, que incluyo 441 participantes, mostro un incremento significante del 2% con el acido nicotínico (1-2 g/día) administrado por 12 semanas a un año (86).

Eventos cardiovasculares

Varios ensayos aleatorios, controlados con placebo, multicéntricos han investigado la eficacia y seguridad de la terapia con ácido nicotínico, sola o en combinación con otros agentes hipolipemiantes en los resultados de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Específicamente, el Proyecto de Drogas Coronarias (CDP) dio seguimiento a mas de 8,000 hombres con un infarto al corazón previo por seis años (87). En comparación al grupo de placebo, los pacientes que tomaron diariamente 3 g de ácido nicotínico de liberación inmediata una reducción del 10% en el colesterol total, una disminución del 26% en los triglicéridos, una reducción del 27% en infartos al miocardio no letales recurrentes, y una reducción del 26% en eventos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, y ataque isquémico transitorio). Además, un ensayo posterior de nueve años de seguimiento reveló una reducción del 10% en el total de muertes con el tratamiento con ácido nicotínico. 

El Estudio del Tratamiento de la Aterosclerosis HDL (HATS), un ensayo controlado aleatorio de tres años en 160 pacientes con ECC documentada y concentraciones bajas de HDL, encontró que una combinación de simvastatina y ácido nicotínico (2-3 g/día) incrementó los niveles HDL, inhibió la progresión de la estenosis (estrechamiento) de la arteria coronaria, y disminuyó la frecuencia de eventos cardiovasculares, incluyendo el infarto al miocardio y accidentes cerebrovasculares, en comparación al placebo (88). Un análisis de subgrupo de pacientes del HATS con síndrome metabólico mostro una reducción en la tasa de eventos clínicos primarios, aunque la glucosa y el metabolismo de la insulina estaban moderadamente alterados por el acido nicotínico (89).  Además, una revisión de la seguridad y tolerabilidad al ácido nicotínico entre los sujetos del HATS mostró que el control glucémico en pacientes con diabetes volvió a los valores de pretratamiento luego de ocho meses del manejo de la enfermedad con medicamento y dieta (90). Similarmente, el beneficio cardiovascular de la terapia con acido nicotínico a largo plazo superó el modesto aumento en el riesgo de una nueva aparición de diabetes tipo 2 en pacientes del estudio CDP (91).

En contraste, el ensayo AIM-HIGH (Intervención de la aterotrombosis en el síndrome metabólico con bajo HDL/triglicéridos altos: impacto en los resultados salud global), el cual examino el efecto incremental del ácido nicotínico de liberación extendida (1.5-2 g/día) en 3,414 pacientes que tenían ECV establecidas y dislipidemia aterogénica y eran tratados con simvastatina (+/- ezetimibe), proporcionó resultados decepcionantes. Ciertamente, en estos pacientes que habían alcanzado concentraciones objetivo de colesterol LDL (<70 mg/dL) antes de la aleatorización, el efecto de elevación de HDL del tratamiento con ácido nicotínico falló en reducir el numero de eventos cardiovasculares después de un seguimiento promedio de tres años (92, 93). Mientras que algunas de las limitaciones, como un uso mayor de simvastatina y ezetimibe en el grupo de control, han confundido los resultados, se sugirió también que el colesterol HDL bajo podría ser un marcador del riesgo en lugar de ser un factor de riesgo causal para la predicción de ECV (93). Además, un análisis post-hoc de 505 participantes con enfermedad crónica renal en etapa 3 encontró un incremento en la mortalidad por todas las causas en aquellos aleatorizados para el ácido nicotínico en comparación a aquellos en el grupo de placebo (94).

Aunque el acido nicotínico falló en reducir el numero de eventos cardiovasculares en pacientes con colesterol LDL bajo tratados con simvastatina, estos resultados no pueden extrapolar a pacientes con colesterol LDL más alto al inicio del estudio. Un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de mayor magnitud — el ensayo HPS2-THRIVE (Estudio para la protección del corazón 2: tratamiento de HDL para reducir la incidencia de eventos vasculares) — en 25,673 participantes con enfermedad vascular examinó el efecto incremental del ácido nicotínico de liberación extendida (2 g/día) y el laropiprant (un antagonista del receptor-1 de la prostaglandina D2; 40 mg/día) en la incidencia de eventos cardiovasculares. En comparación al placebo, el ácido nicotínico/laropiprant redujo el colesterol LDL en un promedio de 10 mg/dL, disminuyó los triglicéridos 33 mg/dL, e incrementó el colesterol HDL 6 mg/dL después de un periodo medio de seguimiento de 3.9 años. No obstante, el ácido nicotínico/laropiprant mostró no efecto en la incidencia de eventos vasculares mayores y muerte por cualquier causa (95).

Un reciente meta-análisis de 23 ensayos controlados aleatorios — incluyendo los ensayos CDP, AIM-HIGH y HPS2-THRIVE — en 39,195 sujetos con un historial de enfermedad vascular comparó el efecto del acido nicotínico solo o como un agregado a otros agentes hipolipemiantes. Ningún beneficio cardiovascular fue asociado con la terapia con ácido nicotínico: el numero de infartos al miocardio letales y no letales y accidentes cerebrovasculares no disminuyo con la suplementación de acido nicotínico (dosis mediana de 2 g/día por un periodo medio de 11.5 meses) (96).

A pesar de la falta de evidencia para un papel del acido nicotínico en la prevención de ECV (96, 97), el uso de la terapia con ácido nicotínico ha rápidamente incrementado a través de los años en los Estados Unidos (98).

Ataxia de Friedreich

La ataxia de Friedreich, una forma común de ataxia hereditaria es un trastorno recesivo de aparición temprana con características clínicas que incluyen ataxia progresiva, escoliosis, cardiomiopatía, y diabetes mellitus (99). La mayoría de los sujetos afectados tienen expansiones repetidas homocigotas de guanina-adenina-adenina (GAA) en el primer intrón del gen FXN que codifica para la proteína frataxina. Estas repeticiones GAA anormales e inestables desencadenan el silenciamiento genético a través de la formación de heterocromatina, llevando a una expresión de frataxina significantemente reducida (100). La frataxina es una proteína mitocondrial necesaria para la creación de agrupaciones de hierro y sulfuro (ISC). Las subunidades que contienen ISC son especialmente importantes para la cadena respiratoria mitocondrial y para la síntesis de proteínas que contienen hemo (99).

Predominantemente localizada en el núcleo, SIRT1 es una deacetilasa dependiente de NAD+ que promueve el silenciamiento genético a través de la formación de la heterocromatina. Se ha mostrado que la nicotinamida antagoniza la heterocromatización del locus FXN y regula positivamente la expresión de frataxina en células linfoblastoides derivadas de pacientes afectados por la ataxia de Friedreich, posiblemente a través la inhibición de la actividad de SIRT1 (100). En un ensayo piloto, abierto de aumento de dosis en 10 pacientes adultos con ataxia de Friedreich, encontró que dosis solas y repetidas de nicotinamida (2-8 g) por un periodo de hasta ocho semanas eran bien toleradas (101). Dosis repetidas de 3.5 a 6 g de nicotinamida condujeron a incrementos significantes en la concentración de frataxina en glóbulos blancos periféricos (101). Sin embargo, ninguna mejora neurológica fue reportada, sugiriendo que la duración del tratamiento fue muy corta y/o el sistema nervioso de los participantes no respondió a los aumentos de la frataxina (102). Que sepamos, no existe actualmente algún ensayo en progreso diseñado para investigar más allá el efecto de la nicotinamida en pacientes afectados con la ataxia de Friedreich.

VIH/SIDA

El primer paso en la vía de quinurenina es catalizado por la enzima extrahepática, indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), la cual es responsable por la escisión oxidativa del triptófano. La estimulación crónica de la oxidación del triptófano, mediada por un incremento en la actividad de IDO y/o las ingestas dietarías inadecuadas de niacina, es observada por la infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El interferón-gamma (IFN- γ) es una citoquina producida por células del sistema inmunitario en respuesta a la infección. A través de la estimulación de la enzima IDO, el IFN- γ incrementa la descomposición del triptófano, apoyando de esta manera el descubrimiento de que la concentración de triptófano promedio en la sangre es significantemente menor en pacientes con VIH en comparación con sujetos no infectados (40). Una degradación incrementada del triptófano a través de la vía de quinurenina parece coexistir con la deficiencia intracelular de niacina/NAD en la infección con VIH (103). Un modelo explicativo de estas observaciones paradójicas incrimina al estrés oxidativo inducido por múltiples deficiencias en los pacientes con VIH (103). En particular la activación de enzimas PARP (ARTD) por el daño oxidativo al ADN podría ser responsable por inducir el agotamiento de niacina/NAD (véase Función). La descomposición del triptófano seria entonces una respuesta compensatoria a los niveles de niacina/NAD inadecuados.

Sin embargo, los metabolismos derivados de la oxidación del triptófano en la vía de quinurenina regulan subgrupos de linfocitos T específicos. Como fue mencionado anteriormente, el IFN-γ circulante, pero también los productos virales y bacterianos, pueden activar la IDO durante la infección con VIH. La sobreestimulación de la ruta del triptófano ha sido involucrada en la perdida de la función normal de los linfocitos T, que caracteriza la infección por VIH (104, 105). El aumento en la actividad de la IDO ha sido ligado a la respuesta inmune alterada que contribuye a la persistencia del VIH (104). La terapia antirretroviral (TARV) solo restaura parcialmente la actividad normal de la IDO, sin normalizarla, pero induce la supresión viral y la recuperación de células T CD4 (106). En un modelo de mono para la infección por VIH, un bloqueo parcial y transitorio de la IDO con el inhibidor de IDO 1-metil-triptófano probó ser ineficaz para reducir la carga viral en el plasma y los tejidos intestinales más allá de los niveles logrados por la TARV (107). En la actualidad, un mejor entendimiento del papel de la vía de quinurenina y otras rutas NAD biosintéticas durante la infección por VIH es necesario antes de que se pueda considerar la relevancia y las implicaciones clínicas de la administración de suplementos de niacina en el tratamiento del VIH.

No obstante, las dosis farmacológicas de ácido nicotínico han mostrado ser bien toleradas en los pacientes con VIH con hiperlipidemia (108). Los perfiles de lípidos anormales observados en pacientes han sido atribuidos a la infección por VIH y al tratamiento antirretroviral altamente activo (TARAA) (109). Además, la resistencia a la insulina ha sido detectada junto con dislipidemia en pacientes tratados con TARV (110). Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la segunda causa más frecuente de muerte en la población con VIH, y se predice que la tasa de ECV incrementara aún más ya que los pacientes están viviendo más debido a las terapias antirretrovirales exitosas. Con respecto a la población general, la terapia basada en estatinas parece beneficiar los pacientes con VIH en términos de protección aterogénica y reducción del riesgo de ECV, aunque contraindicaciones existen debido a la interacción de drogas con la TARV. Otros tratamientos de primera línea incluyen fibratos hipolipemiantes, los cuales son preferidos al acido nicotínico debido al riesgo incrementado de intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina (111). Sin embargo, un estudio piloto controlado, sin cegar mostró que el ácido nicotínico de liberación extendida (0.5-1.5 g/día por 12 semanas) pudo efectivamente mejorar la función endotelial de la arteria braquial en los sujetos con VIH tratados con TARV con bajo colesterol HDL y sin historial de ECV (112). Además, un tratamiento combinado de fibratos, acido nicotínico de liberación extendida (0.5-2 g/día), y cambios en el estilo de vida (dieta baja en grasa y ejercicio) por 24 semanas fue eficaz en la normalización de los parámetros lipídicos en una cohorte de 191 pacientes tratados con TARV. El riesgo incrementado de disfunción hepática fue detectado en sujetos que recibían ambos fibratos y niacina, pero la sensibilidad a la insulina no fue afectada por el tratamiento con ácido nicotínico administrado solo o cuando fue combinado con fibratos (113). Otro ensayo no controlado, abierto, de 24 semanas en 99 pacientes tratados con TARV encontró que la aleatorización de ácido nicotínico de liberación extendida (0.5-2 g/día) o fenofibratos incrementó el colesterol HDL sanguíneo, pero no redujo los marcadores inflamatorios o mejoro la función endotelial en comparación al valor basal (114).

Esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno neurológico de etiología poco clara que se diagnostica solo a partir de su presentación clínica. Debido a que los trastornos neurológicos asociados con la pelagra se asemejan a la esquizofrenia aguda, la terapia basada en niacina para la condición fue investigada durante 1950-70 (revisado en 115). El uso adyuvante de nutrientes como la niacina para corregir las deficiencias asociadas con síntomas neurológicos se llama psiquiatría ortomolecular (116). Tal enfoque no se ha incluido en la práctica psiquiátrica; los profesionales se han basado únicamente en fármacos antipsicóticos para eliminar los síntomas clínicos de la esquizofrenia. Sin embargo, avances científicos recientes y nuevas hipótesis en el beneficio de la suplementación de nutrientes en el tratamiento de trastornos psiquiátricos han sugerido la reevaluación de la medicina ortomolecular por la comunidad médica (117, 118).

El enrojecimiento de la piel es uno de los principales efectos secundarios del uso terapéutico del ácido nicotínico y la razón principal de la falta de adherencia al tratamiento (ver Toxicidad). El enrojecimiento es causado por la activación de la fosfolipasa A2, una enzima que estimula la producción de un lípido específico de la familia prostanoide llamado prostaglandina D2. La prostaglandina D2, sintetizada por las células presentadoras de antígenos de la piel y la mucosa (es decir, las células de Langerhans), puede inducir la dilatación de los vasos sanguíneos y desencadenar una respuesta de enrojecimiento. Curiosamente, los pacientes con esquizofrenia tienden a no enrojecer luego del tratamiento con ácido nicotínico. Esta respuesta de enrojecimiento de piel deficiente sugiere una señalización prostanoide en pacientes esquizofrénicos (119, 120). Se ha encontrado una asociación entre la sensibilidad de niacina alterada y un mayor deterioro funcional en pacientes esquizofrénicos (121), que apoya otros hallazgos que sugieren que el metabolismo lipídico alterado podría críticamente alterar el desarrollo del cerebro y contribuir a la enfermedad (122). Curiosamente, las respuestas de enrojecimiento cutáneas deficientes son más prevalentes en familiares de primer grado de personas con esquizofrenia que en la población general, sugiriendo que la sensibilidad reducida a la niacina es un rasgo hereditario dentro de las familias afectadas (123).

Fuentes

Fuentes alimenticias

Buenas fuentes de niacina incluyen la levadura, carne, aves de corral, pescados rojos (p.ej. atún, salmón), los cereales (especialmente los cereales fortificados), legumbres, y semillas. La leche, verduras de hojas verdes, el café y té también aportan una pequeña cantidad de niacina (124). En las plantas, especialmente los granos de cereal maduro como el maíz y el trigo, la niacina podría estar ligada a moléculas de azúcar en la forma de glucósidos, lo que disminuye significativamente su biodisponibilidad (25).

En los Estados Unidos, la ingesta dietaría promedio de niacina es de alrededor de 30 mg/día para hombres adultos jóvenes y de 20 mg/día para las mujeres adultas jóvenes. En una muestra de adultos mayores de 60 años, se encontró que hombres y mujeres tenían una ingesta dietaría promedio de 21 mg/día y 17 mg/día, respectivamente (41). Algunos alimentos con cantidades sustanciales de niacina son listados en la Tabla 2, junto con su contenido de niacina en miligramos (mg). Las tablas de composición de los alimentos generalmente muestran el contenido de niacina sin incluir los equivalentes de niacina (EN) del triptófano o algún ajuste para la biodisponibilidad de niacina. Para mayor información en el contenido de nutrientes de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de los alimentos del USDA; la información incluida en la Tabla 2 proviene de esta base de datos (125).

Tabla 2. Algunas Fuentes Alimenticias de Niacina
Alimento Porción Niacina (mg)
Pollo (carne blanca, cocida sin piel) 3 onzas* 8.9
Atún (blanco, enlatado, en agua) 3 onzas 8.6
Pavo (carne blanca, cocida sin piel) 3 onzas 9.9
Salmón (chinook, cocido) 3 onzas 8.5
Res (90% magra, cocida) 3 onzas 4.4
Cereal (sin fortificar) 1 taza 5-7
Cereal (fortificado) 1 taza 20-27
Cacahuates (tostados en seco) 1 onza 4.1
Pasta (enriquecida, cocida) 1 taza 1.9-2.4
Lentejas (cocidas) 1 taza 2.1
Habas (cocidas) 1 taza 0.8
Pan (trigo entero) 1 rebanada 1.4
Café (preparado) 1 taza 2
*Una porción de tres onzas de carne es del tamaño de un mazo de cartas.

Suplementos

Los suplementos de niacina están disponibles como nicotinamida o acido nicotínico. La nicotinamida es la forma de la niacina típicamente usada en suplementos nutricionales y en la fortificación de alimentos. El ácido nicotínico esta disponible sin receta y con una prescripción como un agente reductor del colesterol (126). El ácido nicotínico para su uso anti-hiperlipidémico en tres formulaciones: acido nicotínico de liberación inmediata (cristalino) (tiempo de absorción, 1-2 horas), acido nicotínico de liberación extendida (tiempo de absorción, 8-12 horas), y acido nicotínico de liberación sostenida (tiempo de absorción, >12 horas) (127). En la dosis farmacológica requerida para los efectos de reducción del colesterol, el uso de ácido nicotínico debe ser abordado como si este fuese un fármaco (véase Seguridad). Las personas solo deben tomar una terapia de reducción del colesterol con ácido nicotínico bajo la supervisión de un proveedor del cuidado de la salud calificado con el fin de minimizar los efectos potencialmente adversos y maximizar los beneficios terapéuticos.

Seguridad

Toxicidad

A la niacina de los alimentos no se le conoce por causar efectos adversos. Aunque un estudio notó efectos adversos luego del consumo de bagels con 60 veces más la cantidad normal de la fortificación con niacina, la mayoría de los efectos han sido reportados con preparaciones farmacológicas de niacina (41).

Acido nicotínico 

Los efectos secundarios comunes de ácido nicotínico incluyen enrojecimiento, prurito (picazón severa de la piel), erupciones cutáneas y trastornos gastrointestinales, como las náuseas y vómitos (97). También se han informado episodios transitorios de presión arterial baja (hipotensión) y dolor de cabeza. La hepatotoxicidad (daño celular hepático), que incluye enzimas hepáticas elevadas e ictericia, ha sido observada en ingestas tan bajas de hasta 750 mg/día de ácido nicotínico (128). Aunque la hepatitis ha sido observada con dosis de ácido nicotínico de liberación extendida de tan poco como 500 mg/día por dos meses, casi todos los reportes de hepatitis severa han sido asociados con dosis de 3 a 9 g/día usados para tratar el colesterol alto por meses o años (41). No esta claro si el ácido nicotínico de liberación inmediata (cristalino) es menos toxico para el hígado que las formas de liberación extendida (41). Sin embargo, el ácido nicotínico de liberación inmediata es frecuentemente usado en dosis más altas que las formas de liberación extendida, y la toxicidad severa hepática ha ocurrido en individuos que sustituyeron el ácido nicotínico de liberación extendida por acido nicotínico de liberación inmediata en dosis equivalentes (126). Se ha observado que grades dosis de ácido nicotínico alteran la tolerancia a la glucosa probablemente debido a una disminución en la sensibilidad a la insulina. La tolerancia a la glucosa alterada en individuos susceptibles (prediabéticos) podría resultar en concentraciones elevadas de glucosa en la sangre y diabetes mellitus tipo 2. Un análisis del ensayo HPS2-THRIVE (véase Enfermedades cardiovasculares), usando datos de 17,374 participantes sin diabetes tipo 2 al inicio del estudio, encontró una proporción significantemente mas alta de casos recientemente diagnosticados entre aquellos aleatorizados para el ácido nicotínico/laropiprant que para el placebo (5.7% versus 4.3%) sobre un periodo de 3.9 años (95). De igual manera, la aleatorización para el ácido nicotínico/laropiprant significantemente incremento el riesgo de disturbios serios en el control para la diabetes (llevando a la hospitalización) en comparación al placebo entre 8,299 participantes con diabetes al inicio del estudio (95). Las concentraciones sanguíneas elevadas de ácido úrico, ocasionalmente resultando en ataques de gota en los individuos susceptibles, han sido también observados con la terapia con ácido nicotínico de alta dosis (126). La niacina en dosis de 1.5 a 5 g/día ha resultado en unos pocos reportes de caso de visión borrosa y otros problemas oculares, los cuales han sido generalmente reversibles luego de la discontinuación (41). Personas con una función hepática anormal o un historial de enfermedad hepática, diabetes, enfermedad de úlcera péptica activa, gota, arritmias cardiacas, enfermedad intestinal inflamatoria, migrañas, o alcoholismo pueden ser mas susceptibles a los efectos adversos de la ingesta de niacina en exceso que la población en general (41).

Nicotinamida

La nicotinamida es generalmente mejor tolerada que el acido nicotínico; generalmente no causa enrojecimiento (126). Sin embargo, náuseas, vómitos, y signos de toxicidad hepática (enzimas hepáticas elevadas, ictericia) han sido observados en dosis muy altas (≥10 g/día) (126).

Nicotinamida ribósido

Un estudio en 12 sujetos saludables encontró que la nicotinamida ribósido en tres dosis únicas (100 mg, 300 mg, y 1,000 mg) incremento el NAD+ sanguíneo sin peligro. Dos de los participantes auto-reportaron enrojecimiento de la piel después de tomar la dosis de 300 mg, y dos otros reportaron una sensación de calor luego de la ingesta de 1,000 mg de nicotinamida ribósido (1). En un ensayo aleatorio, controlado con placebo reciente en 120 adultos saludables (edades, 60-80 años), la suplementación diaria con nicotinamida ribósido (250 mg o 500 mg) y pteroestilbeno (un activador de SIRT; 50 mg o 100 mg) por ocho semanas mostro un perfil favorable de efectos secundarios, sin evidencia de una incidencia mayor de efectos adversos en comparación al placebo (129). Más recientemente, un ensayo aleatorio, controlado con placebo en 40 hombres obesos (edades, 40-70 años) encontró que la suplementación diaria con nicotinamida ribósido (2,000 mg/día dividida en dos dosis diarias) durante 12 semanas fue asociada con reportes de solo efectos secundarios, incluyendo sudoración excesiva, prurito y síntomas gastrointestinales leves como la hinchazón (139).

El nivel máximo de ingesta tolerable (NM)

El enrojecimiento de la piel principalmente en la cara, brazos, y pecho, es un efecto secundario común del ácido nicotínico y puede ocurrir inicialmente con dosis tan bajas como de 30 mg/día. Aunque el enrojecimiento causado por la nicotinamida es raro, la Junta de Nutrición y Alimentos estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la niacina (ácido nicotínico y nicotinamida) en 35 mg/día para los adultos para evitar el enrojecimiento como un efecto adverso (41). El análisis de datos de la Encuesta de Evaluación Nacional de Salud y Nutrición Estadounidense (NHANES) 2003-2006 encontró que el 15.8% de los niños y adolescentes (edades 2-18 años) y el 8.5% de los adultos (≥19 años) tuvieron ingestas usuales de niacina totales que excedían el NM (130). El NM se aplica a toda la población en general y no esta destinado a ser aplicado en individuos que están siendo tratados con un nutriente bajo supervisión médica (p. ej., acido nicotínico en altas dosis para las concentraciones elevadas de colesterol sanguíneo).

Tabla 3. Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Niacina
Grupo Etario  NM (mg/día) 
Infantes 0-12 meses  Imposible de determinar* 
Niños 1-3 años  10 
Niños 4-8 años  15 
Niños 9-13 años  20 
Adolescentes 14-18 años  30 
Adultos 19 años y más  35
*La fuente de la ingesta debiera ser sólo de alimentos y fórmula.

Interacción con drogas/fármacos

La ocurrencia de rabdomiolisis se incrementa en los pacientes tratados con estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa). La rabdomiolisis es una condición relativamente poco común en la cual las células musculares se degradan, liberando enzimas y electrolitos a la sangre, y algunas veces resultando en falla renal (131). La coadministración de ácido nicotínico con una estatina parece incrementar el riesgo de rabdomiolisis (132). Un nuevo fármaco, laropiprant, bloquea los receptores prostanoides y reduce el enrojecimiento inducido por el ácido nicotínico (133). Un ensayo aleatorio, controlado con placebo fue designado para identificar efectos adversos posibles de la combinación de niacina/laropiprant en más de 25,000 pacientes tratados con simvastatina (134). Cuando se agregó a la terapia con estatinas, la combinación de niacina/laropiprant aumentó el riesgo de miopatía y rabdomiolisis, particularmente en sujetos asiáticos. Es posible que la combinación de niacina/laropirant reduzca aún más la baja tolerabilidad del tratamiento con estatinas observadas en ciertas poblaciones (135).

En el estudio aleatorio controlado HATS de tres años, la terapia concurrente con antioxidantes (1,000 mg/día de vitamina C, 800 UI/día de RRR-α-tocoferol, 100 µg/día de selenio, y 25 mg/día de β-caroteno) disminuyó los efectos protectores de la combinación de simvastatina-acido nicotínico (136). Aunque el mecanismo para estos efectos es desconocido, el beneficio de la terapia antioxidante concurrente en pacientes que toman agentes hipolipemiantes ha sido cuestionado (137)

Los efectos adversos de grandes dosis de ácido nicotínico pueden ser exacerbados por el uso concomitante de ciertos medicamentos. El riesgo de miopatía puede aumentar aún más en aquellos que toman ácido nicotínico y secuestrantes de ácidos biliares (p. ej., colestiramina, colestipol) o la droga antilipidémica, gemfibrozil (Lopid), y el riesgo de hepatotoxicidad observado con el ácido nicotínico podría ser incrementado por fármacos como el paracetamol, la amiodarona (Cordarone) o la carbamazepina (Tegretol) (35). Además, grandes dosis de ácido nicotínico pueden reducir la excreción de ácido úrico, oponiéndose de este modo a la acción de los agentes uricosúricos como el probenecid (Probalan) (35).

Varios otros medicamentos pueden interactuar con la terapia con niacina o con la absorción y metabolismo de la vitamina (126). El estrógeno y los anticonceptivos que contienen estrógeno incrementan la eficacia de la síntesis de niacina a partir del triptófano, resultando en un requerimiento dietario disminuido para la niacina (138).

Se ha reportado que la administración a largo plazo de agentes de la quimioterapia causa síntomas de pelagra; por lo tanto, la suplementación con niacina puede ser necesaria (véase Causas de la pelagra).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La ingesta optima de niacina para la promoción de la salud y prevención de enfermedades crónicas no es aun conocida. La IDR (16 mg EN/día para hombres y 14 mg EN/día para mujeres) es obtenible fácilmente consumiendo una dieta variada y debería prevenir una deficiencia en la mayoría de las personas. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar a diario un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% del Valor Diario (VD) para niacina, aportará diariamente al menos 20 mg de niacina.


Autores y Críticos

Escrito en 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Agosto 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Julio 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Diciembre de 2017 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Marzo de 2018 por:
Mirella Meyer-Ficca, Ph.D.
Profesor Asistente de Investigación
Universidad del Estado de Utah

Traducido al Español en 2018 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

La actualización y traducciones al español de este artículo en el 2017 fue respaldada por una subvención de ChromaDex, Inc.

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2000-2018  Instituto Linus Pauling


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Riboflavina

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Resumen

  • La riboflavina es el precursor de las coenzimas, flavín adenín dinucleótido (FAD) y flavín mononucleótido (FMN). Estas actúan como transportadores de electrones en un cierto número de reacciones de oxidación-reducción (redox) involucradas en la producción de energía y en numerosas rutas metabólicas. (Más información)
  • La deficiencia de riboflavina puede afectar múltiples rutas en el metabolismo de la vitamina B6, folato, niacina, y del hierro. (Más información)
  • La deficiencia de riboflavina ha sido ligada a la preeclampsia en mujeres embarazadas. Esta condición puede progresar a eclampsia y causar hemorragias severas y la muerte. El riesgo de preeclampsia ha sido recientemente asociado con la presencia de una variante genética (C677T) en el gene de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Este gene codifica para la enzima MTHFR, la cual es dependiente de FAD. (Más información)
  • El estrés oxidativo puede causar opacificación del cristalino del ojo, conduciendo a las cataratas en individuos mayores. Mientras los resultados de algunos estudios basados en la observación son prometedores, estudios de intervención son necesarios para evaluar el beneficio potencial de la riboflavina en la prevención de cataratas. (Más información)
  • La riboflavina (en la forma de FAD) es requerida como cofactor para la enzima clave que metaboliza el folato, MTHFR. Un estatus bajo del estatus de la riboflavina puede interferir con el metabolismo del folato, particularmente en individuos homocigotos para la variante del gen MTHFR C677T; estos individuos exhiben un riesgo mayor de enfermedades cardiovasculares (ECV). Evidencia emergente proveniente de ensayos de intervención apoya un papel protector de la riboflavina contra la hipertensión en individuos con el genotipo MTHFR 677TT. (Más información)
  • Se ha evaluado a la riboflavina como un agente profiláctico en estudios con niños y adultos que padecen de migraña. La suplementación con riboflavina ha mostrado disminuir la frecuencia y severidad de los ataques de dolor de cabeza en adultos pero no en niños. (Más información)
  • Reportes de caso han mostrado que los pacientes con trastornos autosómicos recesivos del metabolismo de riboflavina podrían beneficiarse de la suplementación con riboflavina. (Más información)
  • Se ha evaluado a la riboflavina como una terapia adyuvante potencial en el cáncer y ciertos desordenes oculares. (Más información)

La riboflavina es una vitamina B hidrosoluble, también conocida como vitamina B2. En el cuerpo, la riboflavina es principalmente encontrada como un componente integral de las coenzimas, flavín adenín dinucleótido (FAD) y flavín mononucleótido (FMN) (1). Las coenzimas derivadas de la riboflavina se denominan flavocoenzimas, y enzimas que usan una flavocoenzima son llamadas flavoproteínas (2).

Función

Reacciones de oxidación-reducción (redox) 

Los organismos vivos derivan la mayoría de su energía de las reacciones redox, las cuales son procesos que involucran la transferencia de electrones. Las flavocoenzimas participan en las reacciones redox en numerosas rutas metabólicas (3). Son críticas para el metabolismo de los carbohidratos, lípidos, y proteínas. El FAD es parte de la cadena de transporte (respiratoria) de electrones, la cual es fundamental para la producción de energía. En conjunción con el citocromo P-450, las flavocoenzimas también participan en el metabolismo de drogas y toxinas (4).

Funciones antioxidantes

La glutatión reductasa es una enzima dependiente de FAD que participa en el ciclo redox del glutatión. El ciclo redox del glutatión juega un papel fundamental en la protección de organismos de especies reactivas del oxígeno, como los hidroperóxidos. La glutatión reductasa (GR) requiere de FAD para regenerar dos moléculas de glutatión reducido a partir del glutatión oxidado. La deficiencia de riboflavina ha sido asociada con un incremento del estrés oxidativo (4). La medición de la actividad de la GR en los glóbulos rojos es comúnmente usada para evaluar el estatus nutricional de la riboflavina (5). El ensayo del coeficiente de activación de la glutatión reductasa eritrocitaria (EGRAC) evalúa el estatus de la riboflavina al medir la actividad de la GR antes y después de la reactivación in vitro con su grupo prostético FAD; el EGRAC es calculado como la proporción de FAD-estimulado con respecto a la actividad enzimática no estimulada e indica el grado de saturación con riboflavina del tejido. De esta manera el EGRAC es una medida fundamental del estatus de riboflavina y ha mostrado ser efectiva en reflejar el estatus del biomarcador de una deficiencia severa a un estatus normal (6).

Las glutatión peroxidasas, enzimas que contienen selenio, necesitan de dos moléculas de glutatión reducido para degradar hidroperóxidos. Las GPx están involucradas en el ciclo de oxidación-reducción (redox) del glutatión (Figura 1).

La xantina oxidasa, otra enzima dependiente de FAD, cataliza la oxidación de hipoxantina y xantina a ácido úrico. El ácido úrico es uno de los antioxidantes hidrosolubles más efectivos en la sangre. Por lo tanto, la deficiencia de riboflavina puede derivar en una actividad disminuida de la xantina oxidasa, reduciendo los niveles sanguíneos de ácido úrico (7).

Figura 1. Ciclo de Oxidación y Reducción (Redox) del Glutatión. Una molécula de peróxido de hidróogeno es reducida a 2 moléculas de agua mientras que 2 moléculas de glutatión (GSH) son oxidadas en una reacción catalizada por la selenoenzima, glutatión peroxidasa. El glutatión oxidado (GSSG) puede ser reducido por la glutatión reductasa, una enzima dependiente del flavín adenín dinucleótido (FAD).

[Figura 1 - Clic para Agrandar]

 

Interacción con nutrientes

Vitaminas del complejo B

Las flavoproteínas están involucradas en el metabolismo de varias otras vitaminas: (vitamina B6, niacina, y folato). Por lo tanto, una deficiencia severa de riboflavina podría afectar muchos sistemas de enzimas. La conversión de la mayoría de vitamina B6 naturalmente disponible a su forma de coenzima, piridoxal 5’-fosfato (PLP), requiere de la enzima dependiente de FMN, piridoxina 5’-fosfato oxidasa (PPO) (8). Por lo menos dos estudios en adultos mayores han documentado interacciones significantes entre los indicadores de vitamina B6 y el estatus nutricional de la riboflavina (9, 10). La síntesis de coenzimas que contienen niacina, NAD y NADP, a partir del aminoácido triptófano, requiere de la enzima dependiente de FAD, quinurenina mono-oxigenasa. Una deficiencia severa de riboflavina puede disminuir la conversión de triptófano a NAD y NADP, incrementando el riesgo de una deficiencia de niacina (3). La 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzima dependiente de FAD que juega un papel importante en el mantenimiento de una coenzima folato específica, requerida para formar metionina a partir de homocisteína (Figura 2). Junto con otras vitaminas del complejo B, se ha asociado a las ingestas elevadas de riboflavina con niveles disminuidos de homocisteína en el plasma (11). Niveles incrementados de riboflavina en el plasma han sido también asociados con niveles disminuidos de homocisteína del plasma, principalmente en individuos homocigotos para el polimorfismo C677T en el gen de la MTHFR y en individuos con una baja ingesta de folato (12). Tales resultados muestran que el riesgo de enfermedades crónicas podría ser influenciado por interacciones complejas entre factores genéticos y dietarios (véase Enfermedades cardiovasculares y Cáncer).

Figura 2. Metabolismo del Folato y Ácidos Nucleicos. 5-10-Metilén tetrahidrofolato (TH4-folato) es requerido para la síntesis de los ácidos nucleicos, y el 5-metil TH4-folato es requerido para la formación de metionina a partir de la homocisteína. La metionina, en la forma de S-adenosilmetionina, es requerida por muchas reacciones de metilación biológicas, incluyendo la metilación del ADN. La metilén TH4-folato reductasa es una enzima dependiente de la flavina requerida para catalizar la reducción de 5,10-metilen TH4-folato a 5-metil TH4-folato.

[Figura 2 - Clic para Agrandar]

Hierro

La deficiencia de riboflavina altera el metabolismo del hierro. Aunque el mecanismo no está aún claro, investigación en animales sugiere que la deficiencia de riboflavina podría perjudicar la absorción del hierro, incrementar la pérdida intestinal de hierro y/o afectar la utilización del hierro para la síntesis de hemoglobina (Hb) (13). En humanos, se ha encontrado que al mejorar el estatus nutricional de la riboflavina se aumentan los niveles de Hb circulante (14). La corrección de una deficiencia de riboflavina en individuos que son deficientes de ambos riboflavina y hierro mejora la respuesta de individuos con anemia ferropénica a la terapia con hierro (15). La anemia durante el embarazo, un problema de salud pública alrededor del mundo, es responsable por una considerable morbilidad y mortalidad perinatal (16, 17). El manejo de la anemia materna incluye la suplementación con hierro solo o hierro en combinación con ácido fólico (18), y se ha considerado que la suplementación con riboflavina podría mejorar la suplementación con hierro-ácido fólico. Ensayos de intervención, aleatorios, doble ciegos conducidos en mujeres embarazadas con anemia en el Sureste Asiático mostraron que una combinación de ácido fólico, hierro, vitamina A, y riboflavina mejoró los niveles de Hb y disminuyó la prevalencia de anemia en comparación a la suplementación sola con hierro-ácido fólico (19, 20).

Deficiencia

Ariboflavonosis es el término médico para una deficiencia clínica de riboflavina. Una deficiencia de riboflavina es raramente encontrada de manera aislada; ocurre con frecuencia en combinación con deficiencia de otras vitaminas hidrosolubles. Los síntomas de una deficiencia de riboflavina incluyen dolor de garganta, enrojecimiento e hinchazón de la mucosa de la boca y garganta, grietas o llagas en el exterior de los labios (quelosis) y en las comisuras de la boca (estomatitis angular), inflamación y enrojecimiento de la lengua (lengua magenta), y una inflamación cutánea húmeda y escamosa (dermatitis seborreica). Otros síntomas podrían involucrar la formación de vasos sanguíneos en la capa transparente del ojo (vascularización de la córnea) y conteo disminuido de glóbulos rojos en el cual los glóbulos rojos existentes contienen niveles normales de hemoglobina y son de tamaño normal (anemia normocítica normocrómica) (1, 3). Una deficiencia severa de riboflavina podría resultar en la conversión disminuida de vitamina B6 a su forma de coenzima (PLP) y una conversión disminuida de triptófano a niacina (véase Interacciones con nutrientes).

La preeclampsia es definida como la presencia de presión sanguínea elevada, proteínas en la orina y edema (hinchazón significativa) durante el embarazo. Cerca del 5% de las mujeres con preeclampsia progresan a eclampsia, una causa importante de muerte materna y fetal. La eclampsia es caracterizada por convulsiones, además de presión sanguínea alta y un riesgo aumentado de hemorragia (sangramiento severo) (21). Un estudio en 154 mujeres embarazadas en riesgo incrementado de preeclampsia encontró que aquellas que estaban deficientes de riboflavina eran 4.7 veces más propensas a desarrollar preeclampsia que aquellas que tenían un estatus nutricional adecuado de riboflavina (22). La causa de la preeclampsia-eclampsia es desconocida. Niveles intracelulares de flavocoenzimas disminuidos podrían causar disfunción mitocondrial, aumento del estrés oxidativo e interferencia con la liberación de óxido nítrico y, por lo tanto, con la dilatación de vasos sanguíneos — todos estos cambios han sido asociados con la preeclampsia (22).

Un reciente meta-análisis de 51 estudios encontró que el polimorfismo C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) estaba asociado con la preeclamsia en las poblaciones caucásicas y del Este de Asia (23). Sin embargo un meta-análisis temprano reportó que el genotipo 677TT MTHFR acarreaba un riesgo significantemente mayor de preeclampsia entre mujeres asiáticas únicamente, mientras que en mujeres caucásicas el incremento del riesgo no fue significante (24). Tal heterogeneidad entre estudios podría sugerir que el efecto del genotipo 677TT MTHFR podría ser modulado por la riboflavina y otros factores dietarios relevantes que podrían variar considerablemente entre las diferentes poblaciones. La reducción en la actividad de la flavoproteína de la MTHFR observada en sujetos con la variante genética C677T conduce a un incremento leve en las concentraciones de homocisteína del plasma; los niveles incrementados de homocisteína han sido asociados con la preeclampsia (25). Un ensayo pequeño doble ciego, aleatorio, controlado con placebo en 450 mujeres embarazadas en alto riesgo de preeclampsia encontró que la suplementación con 15 mg de riboflavina diariamente no impidió la condición (26). Sin embargo, estudios son necesarios para evaluar el beneficio potencial de la suplementación con riboflavina en la reducción de complicaciones perinatales específicamente en mujeres preeclámpticas con el genotipo C677T.

Factores de riesgo para la deficiencia de riboflavina

Los alcohólicos están en un riesgo incrementado de deficiencia de riboflavina debido a una ingesta disminuida, una absorción disminuida y a la utilización deteriorada de la riboflavina. Curiosamente, los niveles elevados de homocisteína asociados con la deficiencia de riboflavina rápidamente declinaron durante la abstinencia de alcohol (27). Adicionalmente, las personas anoréxicas rara vez consumen riboflavina adecuada, e individuos con intolerancia a la lactosa podrían no consumir leche u otros productos lácteos que son buenas fuentes de riboflavina. La conversión de riboflavina a FAD y FMN es alterada en el hipotiroidismo e insuficiencia adrenal (3, 4). Además, las personas que son muy activas físicamente (atletas, trabajadores) pudiesen tener un requerimiento de riboflavina levemente incrementado. Sin embargo, generalmente no se ha encontrado que la suplementación con riboflavina incremente el desempeño o la tolerancia al ejercicio (28).

Aunque la deficiencia clínica de riboflavina (es decir, incluyendo signos tales como la estomatitis angular, queilosis, y glositis) es rara en el mundo desarrollado, existe evidencia que sugiere que el estatus subóptimo de la riboflavina (determinado por el biomarcador funcional EGRAC) podría ser un problema generalizado que afecta a muchas poblaciones de otro modo sanas dentro del mundo desarrollado. Por ejemplo, se reportó que una proporción alta de la población británica adulta poseía un estatus de riboflavina pobre como se determinó de los datos de la encuesta nacional usando EGRAC (29). Las ingestas dietarías sin embargo fueron generalmente favorables al ser comparadas con los valores recomendados, excepto en mujeres jóvenes que tuvieron ingestas bajas. La gran proporción de la población británica con valores anormales de EGRAC, a pesar de ingestas dietarías aparentemente adecuadas, requiere de investigación adicional.

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

La IDR para la riboflavina, revisada en 1998, está basada en la prevención de su deficiencia (Tabla 1). En humanos los signos clínicos de la deficiencia aparecen a ingestas de menos de 0.5-0.6 miligramos (mg)/día, y la excreción urinaria de riboflavina es vista a niveles de ingesta de aproximadamente 1 mg/día (1).

Tabla 1. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para la Riboflavina
Etapa de la Vida
Edad Hombres (mg/día)
Mujeres (mg/día)
Infantes  0-6 meses 0.3 (IA) 0.3 (IA)
Infantes  7-12 meses 0.4 (IA) 0.4 (IA)
Niños 1-3 años 0.5 0.5
Niños 4-8 años 0.6 0.6
Niños 9-13 años 0.9 0.9
Adolescentes  14-18 años 1.3 1.0
Adultos  19 años y más 1.3 1.1
Embarazo Todas las edades 1.4
Período de lactancia Todas las edades 1.6

Prevención de Enfermedades

Cataratas

Las cataratas seniles son la causa principal de discapacidad visual en los EE.UU. y otros países desarrollados. La investigación se ha enfocado en el papel de los antioxidantes nutricionales debido a la evidencia de que el daño oxidativo foto-inducido de las proteínas del cristalino podría conducir al desarrollo de cataratas relacionadas con la edad. Un estudio de caso y control encontró un riesgo significativamente disminuido de cataratas seniles (33 a 51%) en hombres y mujeres en el quintil más alto de la ingesta de riboflavina (mediana de 1.6 a 2.2 mg/día) en comparación a aquellos en el quintil más bajo (mediana de 0.08 mg/día tanto en hombres como en mujeres) (30). Otro estudio de caso y control reportó que los individuos en el quintil más elevado del estatus nutricional de la riboflavina, medido por la actividad de la glutatión reductasa de los glóbulos rojos, tenían aproximadamente la mitad de la incidencia de cataratas seniles que aquellos en el quintil más bajo del estatus de riboflavina, aunque estos resultados no fueron estadísticamente significativos (31). Un estudio de corte transversal de 2,900 hombres y mujeres australianos, de 49 años de edad y mayores, encontró que aquellos en el quintil más alto de la ingesta de riboflavina eran un 50% menos propensos a tener cataratas que aquellos en el quintil más bajo (32). Un estudio prospectivo de más de 50,000 mujeres no observo alguna diferencia entre las tasas de extracción de cataratas entre mujeres en el quintil más alto de la ingesta de riboflavina (mediana de 1.5 mg/día) y mujeres en el quintil más bajo (mediana de 1.2 mg/día) (33). Sin embargo, el rango entre el quintil más alto y el más bajo era pequeño, y los niveles de ingesta medianos para ambos quintiles estaban por sobre la actual IDR para la riboflavina. Un estudio en 480 mujeres encontró que ingestas recomendada más altas de riboflavina se asociaban inversamente con cambios en la opacificación de los cristalinos en un período de cinco años (34). Aunque estos estudios basados en la observación proporcionan apoyo al papel de la riboflavina en la prevención de las cataratas, es necesario realizar ensayos de intervención aleatorios, controlados con placebo que incluyan un biomacador de respuesta (como la EGRAC) para confirmar esta relación.

Enfermedades cardiovasculares

Por muchos años, los niveles elevados de homocisteína en el plasma han sido considerados como un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares (ECV), aunque esto recientemente se ha convertido de alguna manera en algo controversial (35). La homocisteína del plasma responde a los efectos reductores de las intervenciones con folato y vitaminas B relacionadas metabólicamente, incluyendo la riboflavina. La riboflavina actúa como un cofactor para la MTHFR y es por ello necesaria para generar 5-metiltetrahidrofolato requerido en la remetilación de la homocisteína a metionina (véase Figura 2 arriba). Estas vitaminas B, sin embargo, podrían tener papeles en la prevención de ECV que son independientes de sus efectos sobre la homocisteína. 

Estudios genéticos proporcionan evidencia convincente para apoyar un vínculo entre el estatus sub-óptimo de vitamina B y el riesgo de ECV. Un meta-análisis de tales estudios mostró que los individuos que son homocigotos para la variante del gen MTHFR C677T tuvieron un riesgo significantemente mayor de ECV (por un 14% a 21%) en comparación a aquellos sin este polimorfismo, pero hubo una gran cantidad de variación geográfica en el incremento del riesgo de ECV (36), sugiriendo fuertemente que los factores dietarios pueden modular el riesgo de la enfermedad relacionado a este factor genético.

La acumulación de pruebas vincula este polimorfismo común del folato con la hipertensión (definida como una presión sanguínea de 140/90 mm Hg o mayor), un factor de riesgo principal para las ECV, particularmente los accidentes cerebrovasculares. La evidencia emergente de que la presión sanguínea en pacientes homocigotos para este polimorfismo es altamente sensible a dosis bajas de riboflavina (véase Tratamiento de Enfermedades) aumenta la posibilidad de que el mejoramiento del estatus de la riboflavina tendrá un papel importante en la prevención de la hipertensión. Esto en turno podría potencialmente reducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares específicamente en individuos con el genotipo relevante. Notablemente, la frecuencia reportada del genotipo MTHFR C677T es de un 10% en todo el mundo, oscilando entre 4%-26% en Europa, 20% en el norte de China, y tan alto como un 32% en México (37).

Cáncer

La flavoproteína, metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), juega un papel fundamental en el metabolismo de la homocisteína mediada por el folato. La MTHFR convierte el 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato, el cual es necesario para le re-metilación de la homocisteína a metionina (véase Figura 2 arriba). La conversión de la homocisteína a metionina es de importancia para la desintoxicación de la homocisteína y para la producción de S-adenosilmetionina (SAM), el donante de metilo para la metilación del ADN y las histonas. La deficiencia de folato y elevadas concentraciones de homocisteína podrían incrementar el riesgo de cáncer (véase el artículo en Folato). Los cambios aberrantes en la metilación, son también conocidos por alterar la estructura y función del ADN y las histonas durante el desarrollo del cáncer (38). Ya que la MTHFR controla la desintoxicación de la homocisteína y el suministro de grupos de metilo para la síntesis de SAM, una reducción en su actividad puede afectar el metabolismo de la homocisteína y alterar los procesos de metilación celular. La sustitución de una citosina por una timina en la posición 677 (c.677C>T) en el gen de la MTHFR es un polimorfismo que afecta la unión de FAD y conduce a una mayor propensión de la MTHFR a perder su coenzima flavina (39). Individuos homocigotos para esta mutación (es decir, genotipo MTHFR 677TT) exhiben una actividad de la MTHFR reducida, y evidencia demuestra que tales individuos están un riesgo incrementado de cáncer en varios sitios (40-42); sin embargo, la naturaleza de la asociación entre este polimorfismo común y el riesgo de cáncer permanece incierto.

Como se mencionó previamente (véase Vitaminas del complejo B), la ingesta de riboflavina es un determinante de la concentración de homocisteína. Esto sugiere que el estatus de la riboflavina puede influenciar la actividad de la MTHFR y el metabolismo del folato, afectando potencialmente así el riesgo de cáncer (42). En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, a 93 sujetos con pólipos colorrectales y 86 sujetos saludable se les dio o un placebo, ácido fólico (400 o 1,200 mcg/día), o ácido fólico (400 mcg/día) más riboflavina (5 mg/día) por 45 días. Estas intervenciones significantemente mejoraron el estatus del folato y la riboflavina en los individuos suplementados con vitaminas en comparación con aquellos que tomaron el placebo. Curiosamente, la riboflavina mejoró el efecto de 400 mcg de ácido fólico en la 5-metil tetrahidrafolato (5-MeTH4) circulante específicamente en los pacientes con pólipos con la variante genética C677T (43). Esto sugiere que la riboflavina pudiese mejorar la respuesta a la suplementación con ácido fólico en individuos con una actividad de la MTHFR reducida. Adicionalmente, un estudio de cohorte prospectivo de 88,045 mujeres postmenopáusicas encontró que la ingesta total (dietaría más suplementaria) de riboflavina estaba inversamente correlacionada con el riesgo de cáncer colorrectal cuando se compararon los cuartiles más altos (>3.97 mg) y los más bajo (<1.80 mg) de la ingesta diaria (44); la ingesta en el grupo de referencia estaba muy por arriba de la IDR de 1.1 mg/día. Los sujetos en este estudio no fueron pre-cribados para identificar aquellos con el genotipo C677T, y la asociación entre el polimorfismo C677T y el cáncer colorrectal no es claro, con reportes sugiriendo una reducción en el riesgo con el alelo T (45).

Asociaciones entre la ingesta de riboflavina y el riesgo de cáncer han sido evaluadas en otros tipos de cáncer. Un estudio de intervención de siete años evaluó el uso de sal fortificada con riboflavina en 22,093 individuos en un alto riesgo de cáncer de esófago en China. El estatus de la riboflavina y la patología esofágica (porcentaje de tejidos normales, displásicos y cancerosos) mejoró en el grupo de intervención en comparación al grupo de control, pero la menor incidencia de cáncer de esófago encontrada en el grupo de intervención no fue estadísticamente significante (46). Adicionalmente, el Estudio de Cohorte Colaborativo de Melbourne, el cual dio seguimiento a 41,514 hombres y mujeres sobre un periodo de 15 años, encontró asociaciones inversas débiles entre la ingesta de riboflavina y el cáncer de pulmón (47) y el cáncer de seno (48) y no asociación alguna con el cáncer de próstata (49). Sin embargo, un seguimiento de 10 años de un ensayo de intervención en pacientes en alto riesgo de cáncer gástrico (estomago) encontró que la suplementación dietaría con minerales y vitaminas, incluyendo riboflavina (3.2 mg/día) y niacina (40 mg/día), por cinco años falló en disminuir la incidencia o la tasa de mortalidad del cáncer gástrico (50).

Tratamiento de Enfermedades

Migrañas

Cierta evidencia indica que un metabolismo mitocondrial del oxígeno deteriorado en el cerebro podría jugar un papel en la patología de las migrañas. Debido a que la riboflavina es el precursor de dos flavocoenzimas (FAD y FMN) requeridas por las flavoproteínas de la cadena transportadora de electrones mitocondrial, se ha investigado a la riboflavina suplementaria como un tratamiento para la migraña. Un ensayo aleatorio, controlado con placebo examinó el efecto de 400 mg/día de riboflavina al día por tres meses en la prevención de migraña en 54 hombres y mujeres con un historial de migrañas recurrentes (51). La riboflavina fue significativamente mejor que el placebo en la reducción de la frecuencia de los ataques y el número de días con dolores de cabeza, aunque el efecto benéfico fue más pronunciado durante el tercer mes de tratamiento. Otro estudio por los mismos investigadores encontró que el tratamiento tanto con un medicamento β-bloqueador o con riboflavina en dosis elevadas (400 mg/día) por cuatro meses resultó en una mejora clínica, pero cada terapia pareció actuar sobre un mecanismo patológico diferente: los β-bloqueadores en el procesamiento de información cortical anormal y la riboflavina sobre las reservas cerebrales de energía mitocondrial disminuidas (52). Un estudio pequeño en 23 pacientes reportó una reducción en la frecuencia media de ataques de migraña después de la suplementación con 400 mg de riboflavina diariamente por tres meses (53). Sin embargo, un estudio de 3 meses, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo que administró una combinación de riboflavina (400 mg/día), magnesio, y matricaria a personas que sufren de migraña reportó ningún beneficio terapéutico más allá del asociado con consumir un placebo que contenga 25 mg/día de riboflavina (54). En comparación con las mediciones basales en este estudio, tanto el grupo que recibió el placebo como el grupo en tratamiento experimentaron ciertos beneficios con respecto al promedio de migrañas, días con migraña, o en el índice de las migrañas (54). Aunque estos resultados son preliminares, los datos procedentes de la mayoría de los estudios hasta la fecha sugieren que la suplementación con riboflavina en adultos podría ser un complemento útil para la terapia farmacológica en la prevención de migrañas.

Dos ensayos aleatorios, doble ciegos, controlados con placebo investigaron el efecto de la suplementación con riboflavina en la frecuencia y severidad de los ataques de dolor de cabeza en niños con migrañas. El primer estudio evaluó la riboflavina en 200 mg/día por 12 semanas en 48 niños de entre 5 a 15 años de edad (55). El segundo estudio fue un ensayo cruzado con la mitad de los 42 niños, de entre 6 a 13 años de edad, recibiendo 50 mg/día de riboflavina por 16 semanas luego placebo (100 mg/día caroteno) por 16 semanas con un periodo de lavado de cuatro semanas de por medio, mientras que a la otra mitad se les dio primero placebo luego riboflavina (56). Ambos estudios no mostraron diferencias en la frecuencia, duración, o intensidad de migrañas entre tratamientos. La efectividad de la suplementación con riboflavina en niños con migraña no es aun establecida, e investigación futura debe primero determinar la dosis más apropiada de riboflavina para esta población.

Trastornos metabólicos

Evidencia creciente indica que pacientes con trastornos autosómicos recesivos causados por enzimas dependientes de FAD defectuosas podrían beneficiarse de la suplementación con riboflavina.

Deficiencia múltiple de acil CoA-deshidrogenasa (MADD)

MADD, también conocida como aciduria glutárica tipo II (o acidemia), es un trastorno del metabolismo de ácidos grasos caracterizado por la acumulación de acil-carnitias de cadena corta, mediana, y larga en varios tejidos. Formas neonatales y de aparición tardía de la MADD muestran un amplio espectro de severidad clínica y presentaciones variables, incluyendo encefalopatía episódica, vómitos periódicos, hepatopatía y rabdomiólisis (57). La MADD es causada por mutaciones en genes que perjudican la actividad de enzimas involucradas en la transferencia de electrones a partir de la acil-Coenzima A (acil-CoA) a la Coenzima Q10 ubiquinona dentro de la mitocondria (Figura 3). ETFA, ETFB, y ETFDH codifican para las dos subunidades de la flavoproteína de transferencia de electrones (ETF-A y -B), y para la ETF deshidrogenasa/ubiquinona oxidorreductasa (ETFDH/ETFQO), respectivamente.

Deficiencias en estas enzimas (ETF o ETFDH) conducen a una disminución en la FAD oxidada, la cual se torna no disponible para las reacciones de deshidrogenación dependientes de FAD, incluyendo el primer paso en la β-oxidación — un principal proceso catabólico de los ácidos grasos que tiene lugar en la mitocondria. Un defecto en la β-oxidación de ácidos grasos causa acumulación de lípidos en el musculo esquelético, llevando a una miopatía de almacenamiento de lípidos caracterizada por dolor y debilidad muscular e intolerancia al ejercicio. Junto con una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos, la suplementación con riboflavina ha llevado a mejoramientos clínicos significantes en pacientes con mutaciones de la ETFDH. El tipo específico de mutación en ETF/ETFDH contribuye a la edad de inicio, gravedad y capacidad de respuesta al tratamiento con riboflavina (58). Adicionalmente, el reciente reporte de un hombre de 20 años de edad con una MADD sensible a la riboflavina falló en encontrar mutaciones en los genes de la ETF y ETFDH, sugiriendo que otros sitios de mutación no deben ser excluidos (57). Finalmente, deficiencias secundarias en la cadena respiratoria son observadas en MADD y parecen responder favorablemente a la suplementación con riboflavina (58, 59).

Figura 3. Beta-Oxidación de Ácidos Grasos y el Sistema de la Flavoproteína de Transferencia de Electrones.  La deficiencia múltiple de acil-coenzima A (CoA) deshidrogenasa (MADD) es causada por mutaciones en los genes que codifican para la flavoproteína de transferencia de electrones (ETF) y el sistema de la flavoproteína de transferencia de electrones-ubiquinona oxidorreductasa (ETF-QO). Estas flavoproteínas son esenciales para la transferencia de electrones de la ruta de la β-oxidación-de-ácidos-grasos hacia la cadena respiratoria. CoA, Coenzima A; Q, Coenzima Q10/Ubiquinona; Flavín adenín dinucleótido, FAD; FAD Reducido, FADH

[Figura 3 - Clic para Agrandar]

Deficiencia de acil CoA-deshidrogenasa 9 (ACAD9)

Mutaciones recesivas en el gen de la ACAD9 que codifica para la acil CoA deshidrogenasa dependiente de FAD fueron encontradas en pacientes con deficiencia del complejo I mitocondrial, un trastorno de la cadena respiratoria (60). La deficiencia de ACAD9 no ha sido ligada a defectos de la β-oxidación de ácidos grasos, sugiriendo en cambio un papel en el ensamblaje del complejo I para la ACAD9 (61). El complejo I transporta electrones de la NADH a la Coenzima Q10 en la cadena transportadora de electrones. La fosforilación oxidativa defectuosa (síntesis de ATP por la cadena respiratoria) debido a la deficiencia del complejo I ha sido ligada a una amplia variedad de manifestaciones clínicas desde muerte neonatal hasta la aparición tardía de enfermedades neurodegenerativas. Los síntomas de la deficiencia de complejo I debido a mutaciones en ACAD9 incluyen debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, acidosis láctica, encefalopatía, y cardiomiopatía. La suplementación con riboflavina (100-300 mg/día) incremento la actividad del complejo I en pacientes con formas clínicas de la deficiencia de ACAD9 que aparecieron en la infancia. Mejoras en la resistencia muscular y tolerancia al ejercicio han sido también asociadas con la suplementación de riboflavina (62-64).

Trastornos asociados con el transporte defectuoso de la riboflavina

Los genes SLC52A1, SLC52A3, y SLC52A2 codifican para los transportadores de riboflavina humanos hRTF1, hRTF2, y hRTF3, respectivamente. Mutaciones en estos genes han sido ligados con el síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere (BVVL), un desorden neurodegenerativo raro caracterizado por su aparición de edades variable. El síndrome incluye parálisis bulbar con hipotonía y debilidad facial, sordera neurosensorial, e insuficiencia respiratoria. La falta de pérdida auditiva en la descripción clínica de los síntomas del BVVL es conocida como síndrome de Fazio-Londe (FL). Las características transitorias clínicas y bioquímicas de MADD fueron descritas en un recién nacido de una madre con deficiencia de riboflavina; esta leve deficiencia, causada por una mutación en el hRTF1, fue corregida rápidamente por la suplementación con riboflavina (65, 66). Una reciente revisión de la literatura, la cual analizó reportes de 74 pacientes afectados por el síndrome BVVL/FL, encontró que 8 de los 13 pacientes a los que se les dio riboflavina suplementaria (dosis promedio de 10 mg/kg/día) experimentaron mejoras clínicas, y los individuos tratados tuvieron una tasa de supervivencia del 100% (67). La riboflavina también restauró los niveles normales de flavina y acilcarnitina en pacientes que presentaban perfiles anormales.

Trimetilaminuria sensible a la riboflavina

La trimetilaminuria primaria es causada por la oxidación defectuosa de la trimetilamina por una flavoproteina del hígado llamada flavina monooxigenasa 3 (FMO3). Individuos con deficiencia de FMO3 tienen niveles incrementados de trimetilamina en la orina, sudor, y aliento (68). Esta condición socialmente angustiante es conocida como "síndrome de olor a pescado" debido al olor a pescado y naturaleza volátil de la trimetilamina. Mutaciones del gen FMO3 son usualmente asociadas con trimetilaminuria leve o intermitente; la condición es a veces limitada a periodos perimenstruales en sujetos femeninos o al consumo de alimentos ricos en trimetilamina. El manejo clínico de esta condición incluye restricciones dietarías de trimetilamina y sus precursores, como los alimentos ricos en colina y los mariscos, como también los vegetales crucíferos que contienen ambos precursores de la trimetilamina y antagonistas de la FMO3 (69). El uso de suplementos de riboflavina fue recientemente reportado en un paciente femenino de 17 años de edad afectado por homocistinuria no responsiva a la piridoxina (70). La enfermedad fue inicialmente tratada con betaína (un derivado de la colina), la cual causó olor corporal secundario a la deficiencia de FMO3. La suplementación con riboflavina (200 mg/día) redujo la excreción de trimetilamina y el olor corporal relacionado al tratamiento con betaína. Estos datos sugieren que la riboflavina podría ayudar a maximizar la actividad residual de la enzima FMO3 en pacientes con trimetilaminuria primaria.

Hipertensión

Aunque la etiología de la hipertensión no es clara, el polimorfismo C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es el principal determinante de las concentraciones de homocisteína y ha sido relacionado a una presión sanguínea elevada (un marcador de hipertensión) (71) y un riesgo incrementado de enfermedad coronaria cardíaca y accidente vascular (72-74). Dado que esta variante genética lleva a una actividad de la MTHFR disminuida, individuos con el genotipo 677TT podrían beneficiarse de la suplementación con riboflavina. En un ensayo inicial aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 77 sujetos sanos que habían sido pre-cribados para el genotipo de la MTHFR, la suplementación con riboflavina (1.6 mg/día por 12 semanas) disminuyó los niveles de homocisteína en el grupo con el genotipo 677TT MTHFR, pero en no en los grupos 677CC y 677CT de la misma edad que exhibieron niveles normales al inicio del estudio (75). Dos ensayos aleatorios, doble ciegos, controlados con placebo subsecuentes investigaron la posibilidad de la modulación de la hipertensión por la riboflavina en pacientes con enfermedades cardiovasculares (ECV) prematuras (pre-cribados para el polimorfismo MTHFR 677C→T) (76, 77). Los resultados mostraron una disminución significante de la presión sanguínea solo en pacientes con el genotipo 677TT suplementados con riboflavina (1.6 mg/día por 16 semanas) en comparación al placebo, tanto en la examinación inicial (69) como cuando la misma cohorte de pacientes en alto riesgo de ECV fue investigada nuevamente cuatro años después del ensayo original (70). Otro estudio investigó el efecto de la riboflavina en 88 pacientes hipertensos (pero sin ECV presentes) con el genotipo 677TT de la MTHFR, la mayoría de los cuales habían sido tratados con terapia antihipertensiva. Al inicio del estudio, el 60% de los participantes habían fallado en lograr el objetivo de los niveles de presión sanguínea (≤140/90 mm Hg), a pesar de haber tomado tres o más medicamentos antihipertensivos. La reducción en la presión sanguínea después de la suplementación con riboflavina (1.6 mg/día por 16 semanas) en estos pacientes sugirió que el exceso del riesgo de hipertensión ligado a esta variación genética pudo ser superado al optimizar el estatus de la riboflavina (78).

Cáncer

Los agentes anticancerosos frecuentemente muestran varios efectos secundarios que pueden forzar a los pacientes a limitar la dosis o a descontinuar el tratamiento. El efecto antioxidante de la coadministración de riboflavina (10 mg/día), niacina (50 mg/día), y coenzima Q10 (100 mg/día) fue evaluado en 78 pacientes postmenopáusicos con cáncer de seno tratados con tamoxifeno por 90 días. Esta suplementación previno efectivamente el estrés oxidativo asociado con el tratamiento con tamoxifeno (79). La riboflavina puede también actuar como un fotosensibilizador, y esta propiedad pudiese ser de valor en la terapia fotodinámica del cáncer. Un modelo de ratón fue usado para evaluar el efecto de la riboflavina en combinación con cisplatino, uno de los agentes anticancerosos más efectivos. Bajo exposición a la luz, la administración de riboflavina redujo el daño al ADN inducido por el cisplatino en el hígado y los riñones (80). Estos resultados son prometedores, pero estudios en humanos son necesarios para examinar si la riboflavina podría ser un adjunto para la quimioterapia.

Trastornos de la córnea

La ectasia corneal es una condición del ojo caracterizada por irregularidades de la córnea que afectan la visión. La reticulación corneal — un nuevo procedimiento usado por profesionales para limitar la progresión del daño corneal — involucra el uso de riboflavina en conjunción con irradiación de luz ultravioleta. La reticulación corneal modifica las propiedades de la córnea y fortalece su arquitectura (81).

Fuentes

Fuentes alimenticias

La mayoría de los alimentos derivados de plantas y animales contienen al menos pequeñas cantidades de riboflavina. En los EE.UU. se ha enriquecido la harina de trigo y el pan con riboflavina (y también con tiamina, niacina, y hierro) desde 1943. Datos provenientes de encuestas dietarías masivas indican que la ingesta promedio de riboflavina en hombres es de alrededor de 2 mg/día, y en mujeres es alrededor de 1.5 mg/día; ambas ingestas están muy por encima de la IDR. Los niveles de ingesta fueron similares para una población de hombres y mujeres de la tercera edad (1). La riboflavina es fácilmente destruida luego de su exposición a la luz. Por ello, hasta un 50% de la riboflavina de la leche contenida en una botella de vidrio transparente puede destruirse luego de dos horas de exposición a luz solar intensa (7). Algunos alimentos con cantidades substanciales de riboflavina están listados en la Tabla 2, junto con su contenido de riboflavina en miligramos (mg). Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, busque la base de datos de composición de los alimentos del USDA.

Tabla 2. Alguna Fuentes Alimenticias de Riboflavina
Alimento Porción Riboflavina (mg)
Cereal fortificado 1 taza 0.59 to 2.27
Leche (descremada) 1 taza (8 onzas) 0.34
Queso cheddar 1 onza 0.11
Huevo (cocido) 1 grande 0.27
Almendras 1 onza 0.23
Salmón (cocido) 3 onzas* 0.12
Rodaballo (a la parrilla) 3 onzas 0.08
Pollo, carne blanca (asada) 3 onzas 0.08
Pollo, carne oscura (asada) 3 onzas 0.16
Carne de vacuno (cocido) 3 onzas 0.16
Brócoli (hervido) ½ taza, picado 0.10
Espárragos (hervido) 6 varitas 0.13
Espinaca (hervido) ½ taza 0.21
Pan, trigo entero 1 rebanada 0.06
Pan, blanco (enriquecido) 1 rebanada 0.08
*Una porción de tres onzas de carnes es del tamaño de una baraja de cartas.

Suplementos

Las formas más comunes de riboflavina disponible en los suplementos son riboflavina y riboflavina-5’-monofosfato. La riboflavina se encuentra con frecuencia en preparaciones multivitamínicas y de vitaminas del complejo B (26)

Seguridad

Toxicidad

Se desconocen efectos tóxicos o adversos debido a ingestas elevadas de riboflavina en humanos. Estudios en células de cultivo señalan que un exceso de riboflavina podría aumentar el riesgo de ruptura de hebras de ADN en presencia de cromio (IV), un conocido carcinógeno (27). Esto podría ser motivo de preocupación para trabajadores expuestos al cromo, pero no hay información disponible de estudios en humanos. Se ha encontrado que la terapia con dosis elevadas de riboflavina intensifica el color de la orina a un amarillo fuerte (flavinuria), pero este es un efecto secundario inocuo. La Junta de Nutrición y Alimentos no estableció un nivel máximo de ingesta tolerable (NM) cuando se revisó la IDR en 1998 (1)

Interacción con drogas

Varios estudios preliminares señalaron que las mujeres tomando anticonceptivos orales (AO) en dosis altas habían disminuido su estado nutricional de riboflavina. Sin embargo, cuando los investigadores controlaron la ingesta de riboflavina alimentaria, no encontraron diferencias entre las usuarias de AO y las no usuarias (1). Los derivados de la fenotiazina (como el medicamento antipsicótico clorpromazina y los antidepresivos tricíclicos) inhiben la incorporación de riboflavina en el FAD y el FMN, así como lo hace la quinacrina, un medicamento contra la malaria, y la adriamicina, un agente quimioterapéutico contra el cáncer (4). La utilización a largo plazo del anticonvulsivo fenobarbital podría incrementar la destrucción de riboflavina por parte de las enzimas hepáticas, aumentando el riesgo de una deficiencia (3).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La IDR de riboflavina (1.3 mg/día para hombres y 1.1 mg/día para mujeres), que debiera prevenir una deficiencia en la mayoría de las personas, se alcanza fácilmente consumiendo una dieta variada. Consumir una dieta variada debería proporcionar 1.5 mg a 2 mg de riboflavina al día. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar un suplemento multivitamínico/multimineral que contenga el 100% del Valor Diario (VD) asegurará una ingesta de al menos 1.7 mg de riboflavina al día.

Adultos mayores (>50 años)

Algunos expertos en nutrición y envejecimiento consideraron que la IDR (1.3 mg/día para hombres y 1.1 mg/día para mujeres) dejaba un pequeño margen de error en personas sobre los 50 años de edad (28, 29). Un estudio reciente en personas que viven de manera independiente entre 65 y 90 años de edad reveló que casi el 25% consumía menos riboflavina que la ingesta recomendada, y que un 10% presentaba evidencia bioquímica de una deficiencia (30). Adicionalmente, estudios epidemiológicos de prevalencia de cataratas señalaron que la ingesta de riboflavina de 1.6 a 2.2 mg/día podría reducir el riesgo de sufrir de cataratas relacionadas con la edad. En individuos donde sus dietas podrían no proporcionar riboflavina suficiente, especialmente en aquellos sobre 50 años, deberían considerar consumir un suplemento multivitamínico/multimineral, el cual aporta generalmente, al menos 1.7 mg de riboflavina al día.


Autores y Críticos

Escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Septiembre de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Julio de 2013 por: 
Barbara Delage, Ph.D. 
Instituto Linus Pauling  
Universidad Estatal de Oregon 

Revisado en Diciembre de 2013 por: 
Helene McNulty, Ph.D., R.D. 
Profesor de Nutrición Humana y Dietética
Centro para la Alimentación y la Salud de Irlanda del Norte (NICHE) 
Universidad de Ulster 
Coleraine, Reino Unido

Revisado en Diciembre de 2013 por: 
Adrian McCann, Ph.D. 
Asociado en Investigación  
Centro para la Alimentación y la Salud de Irlanda del Norte (NICHE) 
Universidad de Ulster 
Coleraine, Reino Unido

Traducido al Español en 2016 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2000-2018  Instituto Linus Pauling


Referencias

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Tiamina

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Resumen

  • Pirofosfato de tiamina (TPP), la forma activa de la tiamina, está envuelto en varias funciones enzimáticas asociadas con el metabolismo carbohidratos, aminoácidos de cadena ramificada, y los ácidos grasos. (Más información)
  • La deficiencia severa de tiamina provoca beriberi, una enfermedad que afecta múltiples sistemas orgánicos, incluyendo los sistemas nerviosos central y periférico. (Más información)
  • Encefalopatía de Wernicke se refiere a un desorden neurológica agudo secundario a la deficiencia de tiamina. El síndrome de Wernicke-Korsakoff resulta en alteraciones persistentes en la formación de la memoria, junto con los síntomas relacionados con la encefalopatía. (Más información)
  • La deficiencia de tiamina puede resultar de una baja ingesta dietética, inadecuada provisión de nutrición parental, la reducción de la absorción gastrointestinal, aumento de las necesidades metabólicas, o pérdida excesiva de tiamina. El consumo crónico de alcohol es la causa principal de la deficiencia de tiamina en los países industrializados. (Más información)
  • La alteración del metabolismo de la glucosa se ha asociado con la disminución de las concentraciones plasmáticas de tiamina en pacientes diabéticos. Corrección de la deficiencia de tiamina puede reducir el riesgo de complicaciones vasculares en los sujetos diabéticos. (Más información)
  • La deficiencia de tiamina y la disminución de actividad enzimática dependiente de tiamina están asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Aunque la complementación de tiamina invierte notablemente el deterioro cognitivo en modelos de animales de deficiencia de tiamina, el efecto de la suplementación de tiamina en pacientes con la enfermedad de Alzheimer es aun no conocida. (Más información)
  • La excreción inducida por diuréticos puede aumentar el riesgo de deficiencia de tiamina y la gravedad en personas con insuficiencia cardiaca congestiva. Se necesitan más estudios para evaluar la inclusión de la suplementación de la tiamina en el tratamiento de la enfermedad. (Más información)

La tiamina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, tambien conocida como vitamina B1 o aneurina (1). Aislada y caracterizada en la década de 1930, la tiamina fue uno de los primeros compuestos orgánicos en ser reconocido como una vitamina (2). La tiamina se encuentra en el cuerpo humano como tiamina libre y como varias formas fosforilada: tiamina monofosfato (TMP), tiamina trifosfato (TTP), y tiamina pirofosfato (TPP), conocida también como tiamina difosfato.

Función

Función como coenzima

La síntesis de TPP de tiamina libre requiere magnesio, trifosfato de adenosina (ATP) y la enzima tiamina pyrophosphokinase. TPP se requiere como una coenzima para cuatro complexos enzimáticos de varios componentes asociados con el metabolismo de carbohidratos y cadenas ramificadas de aminoácidos.

Piruvato deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa, y deshidrogenasa de α-cetoácidos de cadena ramificada, cada una comprende un complejo enzimático diferente encontrados al interior de organelos celulares llamados mitocondrias. Ellos catalizan la descarboxilación de piruvato, a-cetoglutarato, y aminoácidos de cadena ramificada para formar acetil-coenzima A, succinil-coenzima A, y derivados de aminoácidos de cadena ramificada, respectivamente. Todos estos productos juegan un papel crítico en la producción de energía de los alimentos a través de su conexión con el ciclo del ácido cítrico (Kreb) (2). Aminoacidos de cadena ramificada (BCAA) incluyen leucina, isoleucina, y valina, son eventualmente degradados en acetil-CoA y sucinil-CoA como combustible para el ciclo de ácido cítrico. El catabolismo de las tres BCAAs también contribuye a las producción de colesterol y dona nitrógeno para la síntesis de los neurotransmisores, glutamato y acido γ-aminobutírico (GABA) (3). Además de la coenzima de la tiamina (TTP), cada complejo deshidrogenasa necesita de una coenzima que contenga niacina (NAD), una enzima que contenga riboflavina (FAD), y ácido lipoico.

La transcetolasa cataliza reacciones fundamentales en otra vía metabólica que ocurre en el citosol conocida como la vía de las pentosas fosfato. Uno de los intermediarios más importantes de esta vía es la ribosa-5-fosfato, un azúcar fosforilado de 5 carbonos, necesario para la síntesis de ribonucleótidos tales como, ATP y guanosina trifosfato (GTP). Nucleicos son los bloques de construcción de acidos nucleicos, ADN y ARN. La via del fosfato de pentosa también suministra diversas vías anabólicas, incluyendo ácidos grasos, con la coenzima que contiene niacina (1, 4). Debido a que la transcetolasa disminuye con rapidez ante una deficiencia de tiamina, y a diferencia de la mayoría de enzimas dependientes de tiamina, está presente en las células rojas, se ha utilizado la medición de su actividad en eritrocitos para evaluar el estado nutricional de la tiamina (2).

Deficiencia

El beriberi, la enfermedad causada por una deficiencia severa de tiamina, fue descrita en la literatura china ya en el 2600 A.C. La deficiencia de tiamina afecta el cardiovascular, muscular, gastrointestinal, y el sistema nervioso central y periférico (2). El beriberi dividido entre seco, húmedo cerebral, o gastrointestinal dependiendo de los sistemas afectados por la deficiencia severa de tiamina (1, 5).

Beriberi seco

La característica principal del beriberi seco (paralítico o nervioso) es la neuropatía periférica. Al inicio del transcurso de la neuropatía, podría tener lugar el "síndrome pies ardientes." Otros síntomas incluyen reflejos anormales (exagerados) así como también sensación disminuida y debilidad en brazos y piernas. También se han descrito dolores musculares, sensibilidad y dificultad al levantarse de una posición agachada (6).

Beriberi húmedo

Además de los síntomas neurológicos, el beriberi húmedo (cardiaco) se caracteriza por manifestaciones cardiovasculares de la deficiencia de tiamina, que incluyen ritmo cardiaco acelerado, agrandamiento del corazón, hinchazón severa (edema), dificultad para respirar, y en última instancia insuficiencia cardiaca congestiva. La literatura Japonesa describe la forma aguda fulminante del beriberi húmedo como "shoshin" (7).

Beriberi cerebral

El beriberi cerebral podría derivar en encefalopatía de Wernicke y psicosis de Korsakoff, especialmente en personas que abusan del alcohol. El diagnóstico de la encefalopatía de Wernicke se basa en una triada de señales, que incluye movimientos anormales del ojo, alteraciones de la postura y la marcha, la ataxia y deterioros cognitivos. Si no se trata el daño neurológico irreversible puede causar manifestaciones clínicas conocidas como la psicosis de Korsakoff. Este síndrome también conocido como demencia de Korsakoff, amnesia de Korsakoff, o síndrome amnésico confabulatoria implica un confuso estado apático y un trastorno profundo de la memoria, con amnesia severa y perdida de la memoria reciente y activa.

La deficiencia de tiamina que afecta al sistema nervioso central se define como la enfermedad de Wernicke cuando no se presenta el estado amnésico, y síndrome de Wernicke-Korsakoff (SWK) cuando se presentan los síntomas amnésicos junto a los trastornos del movimiento del ojo y la marcha. Las manifestaciones neurológicas más raras pueden incluir convulsiones (8). La mayoría de los que sufren de SWK son alcohólicos, aunque este síndrome se ha observado en otros trastornos de malnutrición grave, incluyendo cáncer al estómago y SIDA. Generalmente la administración de tiamina intravenosa a pacientes con SWK resulta en un rápido mejoramiento de los síntomas oculares, pero las mejoras en la coordinación motora y la memoria podrían ser menores, dependiendo de cuánto tiempo han estado presentes los síntomas. Evidencia reciente de activación aumentada de células inmunes y producción incrementada de radicales libres en las áreas del cerebro que son dañadas selectivamente, sugiere que el stress oxidativo juega un papel importante en la patología neurológica de la deficiencia de tiamina (9).

Beriberi gastrointestinal

TPP es crítico para las reacciones metabólicas que utilizan glucosa en la glicolisis y el ciclo ácido cítrico (Figura 1). Una disminución en la actividad de enzimas dependientes de tiamina limita la conversión de piruvato a acetil-CoA y la utilización del ciclo acido critico, lo que lleva a la acumulación de piruvato y lactato. Acidosis láctico, una condición resultante de la acumulación de lactato, se asocia con nauseas, vomito, y dolor abdominal severo en un síndrome descrito como beriberi gastrointestinal (5).

Figura 1. Las Vías Metabólicas que Requieren Pirofosfato de Tiamina: ciclo de las pentosas fosfato, ruta catabólica de los aminoácidos ramificados, y ciclo del ácido cítrico.

Causas de la deficiencia de tiamina

La deficiencia de tiamina podría derivar de una ingesta de tiamina insuficiente, necesidad aumentada de tiamina, pérdida excesiva de tiamina desde el cuerpo, consumos de factores anti-tiamina en los alimentos o una combinación de estos factores.

Ingesta insuficiente

El consumo insuficiente de tiamina es la causa principal de la deficiencia de tiamina en países subdesarrollados (2). La deficiencia de tiamina es común en poblaciones de bajos ingresos cuya dieta es alta en carbohidratos y baja en tiamina (por ejemplo, arroz blanqueado y pulido). Los infantes amamantados por madres con deficiencia de tiamina son propensos a desarrollar beriberi infantil. El alcoholismo, que se asocia con baja ingesta de tiamina, entre otros nutrientes, es la causa principal de la deficiencia de tiamina en países industrializados. Algunos de los condiciones no alcohólicas asociadas con WKS incluye anorexia, la cirugía bariatrica (cirugía para adelgazar) neoplasias gastrointestinales, y síndromes de mala absorción (10-13). Casos de encefalopia de Wernicke también se han relacionado a la falta de nutrición parental de suplementos vitamínicos (14, 15).

Requerimientos aumentados

Las condiciones que derivan en un requerimiento aumentado de tiamina incluyen esfuerzo físico intenso, fiebre, embarazo, amamantamiento y crecimiento durante la adolescencia. Tales condiciones colocan a los individuos con ingesta marginal de tiamina en riesgo de desarrollar una deficiencia de tiamina sintomática. Pacientes con Malaria en el Sur de Asia, se descubrió que pacientes con malaria sufrían con más frecuencia de deficiencia severa de tiamina que individuos no infectados (16, 17). La infección con malaria conduce a un gran aumento en la demanda metabólica por glucosa. Debido a que la tiamina es requerida por las enzimas involucradas en el metabolismo de la glucosa, el stress inducido por una infección con malaria podría exacerbar una deficiencia de tiamina en individuos predispuestos. También se encontró en personas infectadas con VIH, aún si no han desarrollado SIDA, que se encontraban en un riesgo mayor de sufrir una deficiencia de tiamina (18). Además, el abuso crónico del alcohol perjudica la absorción intestinal y la utilización de la tiamina (1); por lo tanto, los alcohólicos tienen un requerimiento de tiamina aumentado. La deficiencia de tiamina se observada también como una complicación del síndrome de realimentación. La introducción de carbohidratos en individuos severamente hambreados conduce a un aumento de demanda por tiamina en glucolisis y el ciclo ácido cítrico que precipita la deficiencia de tiamina (19).

Pérdida excesiva

La pérdida excesiva de tiamina podría precipitar una deficiencia de tiamina. Mediante el aumento del flujo urinario, los diuréticos podrían evitar la reabsorción de tiamina en los riñones y aumentar su excreción en la orina (20, 21). El riesgo de la deficiencia de tiamina puede aumentar en pacientes tratados con diuréticos con una ingesta marginal de tiamina (22) y en individuos que reciben terapias de diuréticos a largo plazo (23). Los individuos con falla renal que necesitan de hemodiálisis pierden tiamina a un ritmo aumentado y están en riesgo de una deficiencia de tiamina (24). Los alcohólicos que mantienen una ingesta de fluidos altos y un ritmo de flujo urinario altos podrían también experimentar una pérdida incrementada de tiamina, exacerbando los efectos de una baja ingesta de tiamina (25).

Factores Anti-Tiamínicos (FAT)

La presencia de factores anti-tiamínicos (FAT) en los alimentos contribuye también al riesgo de una deficiencia de tiamina. Ciertas plantas contienen FAT, los que reaccionan con la tiamina formando un producto oxidado inactivo. Beber grandes cantidades de té y café (incluso descafeinado), así como mascar hojas de té y nueces de betel, se han asociado con disminución de tiamina en seres humanos debido a la presencia de FAT (26, 27). FAT incluye micotoxinas (índole) y tiaminases que degradan la tiamina de los alimentos. Las personas que habitualmente comen ciertos pescados de agua dulce crudos, mariscos y helechos crudos están en un riesgo más alto de sufrir una deficiencia de tiamina debido a que estos alimentos contienen tiaminasa, la que normalmente se inactiva por el calor al cocinarse (1). En Nigeria se ha asociado a un grave síndrome neurológico (ataxia estacional) con la deficiencia de tiamina provocada por una tiaminasa en los gusanos de seda Africanos, una comida rica en proteínas tradicional para algunos Nigerianos (28).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

La IDR de tiamina, revisada en 1998por la Junta Directiva de Alimentación y Nutrición del Instituto de Medicinase basó en la prevención de su deficiencia en individuos generalmente sanos (29).

Ingesta Diaria Recomendada (IDR) de Tiamina
Etapa de la Vida Edad Hombres (mg/día) Mujeres (mg/día)
Infantes 0-6 meses 0.2 (IA) 0.2 (IA)
Infantes 7-12 meses 0.3 (IA) 0.3 (IA)
Niños 1-3 años 0.5 0.5
Niños 4-8 años 0.6 0.6
Niños 9-13 años 0.9 0.9
Adolescentes 14-18 años 1.2 1.0
Adultos 19 años y más 1.2 1.1
Embarazo Todas las edades - 1.4
Período de lactancia Todas las edades  - 1.4 

Prevención de Enfermedades

Cataratas

Un estudio transversal de 2,900 hombres y mujeres Australianos, de 49 años de edad o mayores, encontró que aquellos en el quintil más alto de ingesta de tiamina eran un 40% menos propensos a tener cataratas nucleares que aquellos en el quintil más bajo (30). Además, un estudio reciente en 480 mujeres Estadounidenses encontró que ingesta recomendada más altas de tiamina se asociaban inversamente con cambios en la opacificación de las lentes (cristalinos) en un periodo de cinco años (31). Sin embargo, las asociaciones de este estudio transversal aún deben ser aclaradas por estudios de causalidad.

Diabetes y complicaciones vasculares

Concentración plasmáticas bajas y el aclaramiento renal de tiamina alta se han observado en pacientes diabéticos en comparación con individuos saludables (32) lo que sugiere que individuaos con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 tienen un mayor riesgo de deficiencia de tiamina. Dos transportadores de tiamina, transportador-1 (THTR-1) y THTR-2 están implicados en la absorción de tiamina por los enterocitos en el intestino delgado y de la re-absorción en los túbulos próximos de los riñones. Un estudio reciente sugiere que la hiperglicemia en pacientes diabéticos podría afectar la re-absorción de tiamina por la disminución de la expresión de transportadores de tiamina en los riñones (33). Por lo contrario, la deficiencia de tiamina parece dañar la función endocrinal normal del páncreas y exacerbar la hiperglicemia. Los primeros estudios mostraron que la síntesis y la secreción de la insulina fueron alteradas en las células endocrinas pancreáticas de ratas con deficiencia de tiamina (34, 35). En los seres humanos, la deficiencia de tiamina causada por mutaciones recesivas en el gen que codifica para THTR-1 conduce a diabetes mellitus en el síndrome de anemia megaloblastica sensible a tiamina.

En un estudio piloto aleatorizado, de doble ciego, los suplementos de dosis alta de tiamina (300 mg/día) fueron repartidos por seis semanas a individuos hyperglicemicos (ya intolerantes a la glucosa o con diagnostico reciente de diabetes tipo 2). La complementación de tiamina impidió cualquier aumento adicional de la glucosa en ayunas y niveles de insulina en comparación con el tratamiento con placebo, pero no redujo la hiperglicemia (36). Sin embargo, un estudio sugerio que la complementación de tiamina puede mejorar los niveles de glucosa en diabetes tipo 2 en las primeras etapas de la enfermedad (es decir, pre-diabéticos o principios de diabetes) (37).

Hiperglicemia crónica en individuos con diabetes mellitus contribuye a la patogénesis enfermedades micros vasculares. Daños vasculares relacionados con la diabetes pueden afectar el corazón (cardiomiopatía), riñones (nefropatía), retina (retinopatía) y el sistema nervioso periférico (neuropatía). En individuos con diabetes, la hiperglicemia altera la función de la medula ósea derivada de las células progenitoras endoteliales (CPE) que son críticas para el crecimiento de los vasos sanguíneos (38). Curiosamente, una ingesta diaria alta de tiamina en la dieta se correlaciono con mayor circulación de CPE y con una mejor salud del endotelio vascular en 88 individuos con diabetes tipo 2 (39). Inversamente asociado se ha encontrado entre las concentraciones plasmáticas de tiamina en pacientes con diabetes y la presencia de la molecula-1 de adhesión vascular soluble (sVCAM-1), un marcado de disfunción vascular (32, 40). Marcadores anteriores de nefropatía diabetes incluye la presencia de suero de albumina en la orina, conocida como micro-albuminuria. La administración de tiamina o benfotiamina (un derivado de tiamina) previno el desarrollo de complicaciones renales en ratas diabéticas químicamente inducidas (41). Un estudio aleatorizado, de doble ciego conducido a cabo en 40 pacientes tipo 2 con micro-albuminuria encontró que los complementos con altas dosis de tiamina (300 mg/día) disminuyen la excreción de albumina en orina en comparación con placebo durante un periodo de tres meses (40). Dado que el tratamiento de tiamina ha mostrado comprometedores resultados en células cultivadas y en modelos animales (42-44), los efectos de tiamina y derivados de las complicaciones vasculares deben ser examinados en pacientes con diabetes.

Tratamiento de Enfermedades

Enfermedad de Alzheimer

Algunas personas mayores están a un riesgo mayor de desarrollar deficiencia sub-clínica de tiamina secundaria a una dieta deficiente, reducción de la absorción gastrointestinal, y varias condiciones médicas (45, 46). Debido a que la deficiencia de tiamina puede derivar en una forma de demencia (síndrome de Wernicke-Korsakoff), se ha investigado su relación con la enfermedad de Alzheimer y a otras formas de demencia. La EA está caracterizado por la disminución de funciones cognitivas en las personas de edad avanzada, acompañado por características patológicas que incluyen deposiciones de placa β-amiloidea y ovillos formados por la proteína Tau fosforada (47). Utilizando la tomografía por emisión de positrones (TEP), se observó un metabolismo de glucosa reducido en los pacientes con la EA (48). Un estudio grande, multe-céntrico PET usando un radio marcador con analogía de glucosa, 18 F-Fluoro-desoxiglucosa (FDG), correlacionado con la reducción en el consumo FDG (un marcador sustituto para el metabolismo de la glucosa) con el grado de deterior cognitivo en pacientes con la EA. Este estudio que incluye 822 individuos mayores de 55 años de edad que eran cognitivamente normales n=299) se muestra un deterior cognitivo leve (n=405) o tenía la EA leve (=188), demostró que la utilización de glucosa cerebral podría predecir el progresión del deterioro cognitivo leve a EA (49). Curiosamente, un estudio longitudinal de nueve años asocio la presencia de diabetes mellitus en personas de edad avanzada (mayores de 55 años) con un aumento en el riesgo de desarrollo EA (50).

Una reducción en los procesos de tiamina dependiente en el cerebro puede alterar el metabolismo de glucosa en pacientes con EA (51), Un estudio de caso y control en 38 mujeres ancianas encontró que los niveles sanguíneos de tiamina (TPF), y (TMF) eran más bajos en aquellos con demencia tipo Alzheimer (DTA) comparado aquellos en el grupo control (52). Por otra parte, varios investigadores han encontrado evidencia de actividad disminuida de las enzimas dependientes de TPP, a-cetoglutarato deshidrogenasa y transcetolasa, en los cerebros de pacientes que murieron de EA (53). El hallazgo de niveles cerebrales de TPF disminuidos en la presencia de niveles normales de tiamina libre y TMF sugiere modificaciones en la síntesis TPP en lugar de escasas biodisponibilidad de tiamina. Sin embargo no está claro si las actividades de las enzimas que metabolizan TPP (incluyendo tiamina pyrophophokinase) son alteradas en pacientes con EA (54, 55). Administración crónica de tiamina derivad de benfotiamina alivio alteraciones cognitivas y disminuyo el número de placas β-amiloidea en un modelo de ratón de ED sin aumentar los nivels de TMP y TPP en el cerebro. Esto sugiere que los efectos beneficiosos de la benfotiamina en el cerebro fueron probablemente mediados por la estimulación de las vías independientes de TPP (56).

La deficiencia de tiamina ha sido relacionada con el aumento de producción de β-amiloidea en células neurales cultivadas y para la formación de placas en modelos de animales (57, 58). Estas características patológicas de la EA pueden ser reversibles por la complementación de tiamina sugiriendo que la tiamina puede tener un efecto protector en AE. Por otra parte, otros desordenes incluyen las disfunción mitocondrial, y el estrés oxidativo crónico se han relacionada con la deficiencia de tiamina y la patogénesis y la progresión de EA (9, 59). Actualmente, sólo hay evidencia escasa e inconsistente de que los suplementos con tiamina sean beneficiosos en la EA. Un estudio de doble ciego controlado con placebo de 15 pacientes (10 completaron el estudio) no informó de ningún efecto benéfico de 3 gramos de tiamina al día sobre el deterioro cognitivo en un periodo de 12 meses (60). Un reporte preliminar de otro estudio informó de un leve beneficio de 3 a 8 gramos de tiamina por día en DTA, sin embargo no hay información adicional disponible sobre dicho estudio (61). Se reportó un leve efecto benéfico en pacientes con EA luego de 12 semanas de tratamiento con 100 mg/día de un derivado de la tiamina (disulfuro tetrahidrofurfuril tiamina), sin embargo, este estudio no fue controlado con placebo (62). Una revisión sistemática de ensayos aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo de tiamina en pacientes con DTA, no encontró evidencia de que la tiamina fuera un tratamiento útil para los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (63).

Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC)

La deficiencia severa de tiamina (beriberi húmedo) puede derivar en función cardiaca deteriorada y, en última instancia, en insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Aunque las manifestaciones cardiacas del beriberi se observan muy rara vez en países industrializados, la ICC debida a otras causas es común, especialmente entre los ancianos. Los diuréticos utilizados en el tratamiento de la ICC, en particular la furosemida (Lasix), incrementan la excreción de tiamina, conduciendo potencialmente a una deficiencia marginal de tiamina (64). Una serie de estudios han examinado el estado nutricional de la tiamina en pacientes con ICC y la mayoría descubrió una incidencia bastante baja de deficiencia de tiamina, medida a través de ensayos de actividad transcetolasa. Al igual que en la población general, se descubrió que los paciente con ICC más viejos están en un riesgo más alto de sufrir una deficiencia de tiamina que los más jóvenes (65). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es una medida importante de la función cardiaca en ICC, la que puede ser evaluada por medio de un ecocardiograma. Un estudio en 25 pacientes descubrió que el uso de furosemida, en dosis de 80 mg/día o más altas, se asociaba con un 98% de prevalencia de la deficiencia de tiamina (23). En un estudio aleatorizado y de doble ciego, de 30 pacientes con ICC, de los cuales todos habían estado tomando furosemida (80 mg/día) por al menos tres meses, la terapia con tiamina intravenosa (IV) (200 mg/día) por siete días dio como resultado una mejora en la FEVI comparado con la terapia de placebo IV (66). Cuando cada uno de los 30 pacientes con ICC en ese estudio recibió subsecuentemente seis semanas de terapia con tiamina oral (200 mg/día), el promedio de la FEVI mejoró en 22%. Este hallazgo podría ser relevante debido a que se han asociado las mejoras en la FEVI con una mejor supervivencia en pacientes con ICC (67). Sin embargo, las conclusiones de los estudios publicados hasta la fecha son limitadas, debido al pequeño tamaño de los grupos de muestra de estos estudios, a la falta de aleatorización en algunos de ellos, y a la necesidad de ensayos más precisos del estado nutricional de la tiamina. En la actualidad, la necesidad de la suplementación con tiamina en la mantención de la función cardiaca en pacientes con ICC.

Cáncer

Se ha visto deficiencia de tiamina en algunos pacientes con cancer con tumores de crecimiento rápido. La investigación en células de cultivo y en modelos animales señala que las células cancerígenas que se dividen rápidamente tienen un requerimiento de tiamina elevado (68). Todas las células que se dividen rápidamente necesitan ácidos nucleicos a un ritmo aumentado, y algunas células cancerígenas parecen depender fuertemente en la enzima dependiente de TPP, transcetolasa, para proveer la ribosa-5-fosfato necesaria para la síntesis de ácidos nucleicos. Un reciente estudio encontró que los niveles de THTR-1 transcetolasa, y TPP transportadores mitocondriales se aumentos en muestras de tejido humano con cáncer de mama a comparación de tejido normal, sugiriendo, una adaptación en la homeostasis de la tiamina en apoyo del metabolismo del cáncer (69). La suplementación con tiamina es común en pacientes con cáncer para prevenir una deficiencia de tiamina, pero Boros et al. advierten que demasiada tiamina podría de hecho estimular el crecimiento de algunos tumores malignos (70), sugiriendo que la suplementación con tiamina se reserve para aquellos pacientes con cáncer que sean efectivamente deficientes de tiamina. En la actualidad no existe evidencia disponible de estudios en humanos que apoye o refute esta teoría. Sin embargo, sería prudente que las personas con cáncer que estén considerando la suplementación con tiamina lo discutieran con el médico a cargo de su terapia contra el cáncer.

Enfermedades metabólicas

La suplementación de tiamina está incluida en el manejo clínico de las enfermedades dietéticas que afectan el metabolismo de carbohidratos y aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs).

Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa de tiamina sensible

Las mutaciones en PDHC previenen la oxidación eficiente de carbohidratos en individuos afectados. Deficiencia de PDHC es caracterizada comúnmente por acidosis láctica, la degeneración neurológica y muscular, y muerte en la infancia. Los pacientes que responden al tratamiento de la tiamina (de pocos mg/día a dosis superiores a 1,000 mg/día) presentan deficiencia de PDHC debido a la disminución de la afinidad de PDHC de TPP (71, 72). Aunque la complementación de vitamina puede reducir la acumulación de lactato y mejorar las características clínicas en pacientes que respondan a la tiamina, esto no constituye una cura (73).

Enfermedad de Orina de Jarabe de Arce

Errores innatos de BCAA metabolismo conducen a la tiamina sensible ketoaciduria de cadena ramificada, también conocida como enfermedad de orina olor a jarabe de Arce. Las alteraciones en la BCAA vía catabólica resultado de la disfunción por la acumulación de BCAAs y sus derivados, ketoacidos de cadena ramificada. El enfoque terapéutico incluye una dienta con una contenido reducido de BCAA y tiamina (10-1,000 mg/día) se complementa a los pacientes con mutaciones en la subunidad E2 del complejo BCKDH (74). En individuos sensibles a la tiamina, la complementación ha demostrado ser eficaz para corregir el fenotipo sin recurrir a la BCAA dieta restringida.

Anemia megaloblastica sensible a la tiamina

Mutaciones en THTR-1 que deterioran la absorción de la tiamina intestinal y causan deficiencia de tiamina se ha encontrado en pacientes con anemia megaloblastica sensibles a la tiamina. Este síndrome es caracterizado por anemia megaloblastica, diabetes mellitus, y la sordera. Una revisión de 30 casos reporto neurológicos adicionales, visual, y deterioro cardiaco (75). Dosis orales de tiamina (hasta 300 mg/día) mantiene la salud y corrige la hiperglicemia en niños pre-púberes. Sin embargo, después de la pubertad, a un deterioro en la función del páncreas resulta en requisito de la insulina junto con tiamina para controlar la hiperglicemia. Un estudio también reporto que el tratamiento de una niña de cuatro meses de edad, con 100 mg/dia de tiamina no evito la pérdida de audición a los 20 meses de edad (76).

Enfermedad de los ganglios basales de biotina sensible

Enfermedad de los ganglios basales de biotina sensible, también nombrada síndrome-2 de disfunción de tiamina, es causada por mutaciones en el código genético para THTR-2. Las características clínicas aparecen alrededor de tres y cuatro años de edad e incluye encefalopatía subaguda (confusión, somnolencia, alteración del nivel de conciencia) ataxia y convulsiones. Un estudio retrospectivo de 18 individuos afectados de la misma familia o de la misma tribu en Arabia Saudita fue conducido reciente. Los datos mostrados que la monoterapia de biotina (5-10 mg/kg/día) abolió efectivamente las manifestaciones clínicas de la enfermedad, aunque un tercio de las pacientes sufrieron de crisis agudas recurrentes. A menudo se asocia con malos resultados, crisis agudas no fueron observados después de que la complementación de tiamina comenzó 300-400 mg/día) y durante un periodo de cinco años. El tratamiento precoz y tratamiento inmediato con biotina y tiamina conducen a resultados positivos (77).

Fuentes

Los seres humanos obtienen tiamina a partir de fuentes dietéticas y de la microflora del colon, aunque la contribución de este último no es claro con respecto de la necesidad de tiamina del cuerpo (78).

Fuentes alimenticias

Una dieta variada debería aportar a la mayoría de las personas la tiamina suficiente para prevenir su deficiencia. En los EE.UU. la ingesta recomendada promedio de tiamina para hombres adultos jóvenes es cercana a los 2 mg/día, y 1.2 mg/día para mujeres adultas jóvenes. Una encuesta en personas sobre los 60 años de edad se encontró con una ingesta recomendada promedio de tiamina de 1.4 mg/día para hombres y 1.1 mg/día para mujeres (29). Sin embargo, tanto la institucionalización como la pobreza aumentan la probabilidad de una ingesta de tiamina insuficiente en los adultos mayores (79). Los cereales de grano entero, las legumbres (por ejemplo, porotos y lentejas), los frutos secos, el cerdo magro, y la levadura son fuentes ricas en tiamina (1). Debido a que la mayoría de la tiamina se pierde durante la producción de la harina blanca y del arroz blanqueado y pulido, el arroz blanco y los alimentos hechos a base harina blanca (por ejemplo, pan y tallarines) se fortifican con tiamina en mucho países occidentales. La siguiente tabla muestra una serie de alimentos ricos en tiamina junto a su contenido en miligramos (mg). Para mayor información sobre el contenido de nutrientes de los alimentos, consulte la base de datos de composición de los alimentos del USDA (80).

Alimento Porción Tiamina (mg)
Lentejas (cocidas, hervidas) ½ taza 0.17
Arvejas (cocidas, hervidas y escurridas) ½ taza 0.21
Arroz integral grano largo (cocido) 1 taza 0.19
Arroz blanco grano largo, enriquecido (cocido) 1 taza 0.26
Arroz blanco grano largo, no enriquecido (cocido) 1 taza 0.04
Pan de trigo entero 1 rebanada 0.10
Pan blanco, enriquecido 1 rebanada 0.23
Cereal de desayuno fortificado 1 taza 0.31
Cereal de desayuno de germen de trigo (tostados claro) 1 taza 1.88
Cerdo, magro (lomo, filete, cocido, rostisado) 3 onzas* 0.81
Pacanas 1 onza 0.19
Espinaca (cocida, hervidas, escurridas) ½ taza 0.09
Naranja 1 fruta 0.11
Melón calameño (cantalupo) ½ fruta 0.11
Leche 1 taza 0.10
Huevo (cocido) 1 grande 0.03
*Una porción de tres onzas de carnes es del tamaño de una baraja de cartas

Suplementos

La tiamina se encuentra disponible en suplementos nutricionales, y, para la fortificación, como clorhidrato de tiamina y nitrato de tiamina (81).

Seguridad

Toxicidad

La Junta de Nutrición y Alimentos no estableció un nivel máximo de ingesta de ingesta tolerable (NM) para la tiamina debido a que no existen efectos tóxicos bien establecidos producto del excesivo consumo de tiamina a través de los alimentos o a través de la suplementación oral a largo plazo (hasta 200 mg/día). Se ha visto un número pequeño de reacciones anafilácticas con riesgo vital con grandes dosis intravenosas de tiamina (29).

Interacción con drogas

Se han reportado niveles sanguíneos de tiamina reducidos en individuos con trastornos convulsivos (epilepsia) tomando el medicamento anticonvulsivo, fenitoina, por periodos largos de tiempo (82). El 5-Fluorouracil, un medicamento utilizado en la terapia contra el cáncer, inhibe la fosforilación de la tiamina a TPP (83). Los diuréticos, especialmente la furosemida (Lasix), podría incrementar el riesgo de una deficiencia de tiamina en personas con ingestas marginales de tiamina debido a una excreción urinaria de tiamina aumentada (21). Más aún, se asocia al abuso crónico del alcohol con deficiencia de tiamina debido a una baja ingesta recomendada, absorción y utilización deterioradas, y excreción incrementada de esta vitamina (1). La alimentación crónica de alcohol a ratas mostro una disminución en la absorción active de tiamina relacionada con la inhibición de los transportadores de membranas de tiamina THTR-1 en el epitelio intestinal (84). El consume de alcohol en ratas también disminuyo los nivels de THTR-1 y THTH-2 en las células epiteliales renales, limitando de este modo la reabsorción por los riñones (85).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

El Instituto Linus Pauling apoya la recomendación de la Junta de Nutrición y Alimentos de 1.2 mg de tiamina al día para hombres y 1.1 mg/día para mujeres. Una dieta variada debería aportar tiamina suficiente a la mayoría de las personas. Siguiendo la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar diariamente un suplemento multivitamínico/mineral que contenga el 100% del Valor Diario (VD), se asegurará una ingesta de al menos 1.5 mg de tiamina al día.

Adultos mayores (>50 años)

Actualmente no existe evidencia de que el requerimiento de tiamina sea mayor en adultos mayores, pero algunos estudios han encontrado que la ingesta recomendada insuficiente y la insuficiencia de tiamina son más comunes en poblaciones ancianas (79). Por lo tanto, sería prudente para los adultos mayores tomar un suplemento multivitamínico/mineral, el que aportará, generalmente, al menos 1.5 mg/día de tiamina.


Autores y Críticos

Escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Septiembre de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio de 2013 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Junio de 2013 por:
Christopher Bates, D.Phil.
Científico Senior Honor
Formerly Head of Micronutrient Status Research
MRC Human Nutrition Research
Elsie Widdowson Laboratorio
Cambridge, UK

Traducido al Español en 2013 por:
Guillermo Sandoval, Facultad de Odontologia, Universidad de Chile;
Revisado y editado en Diciembre 2012 por:
Andrew F.G. Quest, Ph.D. y Lisette Leyton, Ph.D.,
Profesores Titulares del Instituto de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile,
en el marco del proyecto Anillo #ACT1111, grupo NEMESIS.

La traducción de el MIC del Inglés al Español fue asegurado, en parte, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Switzerland.

Derechos de autoría 2000-2018  Instituto Linus Pauling


Referencias

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Vitamina A

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Resumen

  • La vitamina A es un término genérico que se refiere a compuestos liposolubles encontrados como vitamina A preformada (retinol) en productos de origen animal y como carotenoides provitamina A en frutas y vegetales. Las tres formas activas de la vitamina A en el cuerpo son el retinol, retinal, y ácido retinoico. (Más información)
  • La vitamina A está involucrada en la regulación del crecimiento y especialización (diferenciación) de virtualmente todas las células del cuerpo humano. La vitamina A tiene papeles importantes en el desarrollo embriónico, la formación de órganos durante el desarrollo fetal, funciones inmunes normales, y el desarrollo de los ojos y la visión. (Más información)
  • La deficiencia de vitamina A es una causa mayor de ceguera evitable en el mundo. Esta es más prevalente entre niños y mujeres en edad de procrear. La deficiencia de vitamina A esta asociada con una susceptibilidad incrementada a infecciones, así como a desordenes de la tiroides y de la piel. (Más información)
  • La ingesta diaria recomendada (IDR) es de 700 microgramos de equivalentes de actividad de retinol (μg EAR)/día para mujeres y 900 μg de EAR/día para hombres. (Más información)
  • La profilaxis de la vitamina A parece reducir significantemente la mortalidad infantil en regiones con alto riesgo de deficiencia de vitamina A. Además, una suplementación de altas-dosis de vitamina A es ampliamente recomendada para niños mayores de seis meses de edad cuando son infectados con sarampión mientras están desnutridos, inmunodeficientes, o en riesgo de complicaciones por el sarampión. (Más información)
  • El ácido retinoico y sus análogos son usados en dosis farmacológicas en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda y varias enfermedades de la piel. (Más información)
  • Fuentes animales ricas en vitamina A preformada incluyen productos lácteos, cereal fortificado, el hígado, y aceites de pescado. Fuentes ricas de carotenoides provitamina A incluyen los vegetales naranjas y verdes, como el camote y las espinacas. (Más información)
  • El consumo excesivo de la vitamina A preformada puede ser altamente toxico y es especialmente contraindicado antes de y durante el embarazo debido a que puede resultar en defectos de nacimiento severos. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la vitamina A en adultos está establecida en 3,000 μg de EAR/día. El NM no se aplica a la vitamina A derivada de los carotenoides. (Más información)


Vitamina A es un término genérico que abarca un cierto número de compuestos relacionados (Figura 1). El retinol y los retinil ésteres son frecuentemente referidos como vitamina A preformada. El retinol puede ser convertido por el cuerpo a retinal, que puede a su vez ser oxidado a ácido retinoico, la forma de la vitamina A conocida por afectar la transcripción de genes. El retinol, retinal, ácido retinoico, y compuestos relacionados son conocidos como retinoides. El β-caroteno y otros carotenoides alimenticios que pueden ser convertidos por el cuerpo en retinol son referidos como carotenoides provitamina A (véase el artículo en Carotenoides). Cientos de carotenoides diferentes son sintetizados por las plantas, pero solo cerca de un 10% de ellos son capaces de ser convertidos a retinol (1). La siguiente discusión se enfocara principalmente en compuestos de vitamina A preformada y en el ácido retinoico.

Figura 1. Estructuras Químicas de β-caroteno, retinil palmitato, todo-trans-retinol, todo-trans-retinal, 11-cis-retinal, ácido todo-trans-retinoico, y ácido 9-cis-retinoico.

Función

Los compuestos de vitamina A son moléculas liposolubles esenciales predominantemente almacenadas en el hígado en la forma de retinil ésteres (p. ej. retinil palmitato). Cuando es apropiado, los retinil ésteres son hidrolizados para generar todo-trans-retinol, el cual se une a la proteína de unión al retinol (RBP) antes de ser liberado en el torrente sanguíneo. El complejo todo-trans-retinol/RBP circula unido a la proteína, transtiretina, la cual entrega el todo-trans-retinol a los tejidos periféricos (revisado en 2). Se encontró también que la vitamina A como retinil ésteres en quilomicrones tiene un papel apreciable en la entrega de vitamina A a tejidos extrahepáticos, especialmente en los primeros años de vida (3, 4).

Sistema visual y la vista

Localizada en la parte posterior del ojo, la retina contiene dos tipos principales de células receptoras sensibles a la luz — conocidas como células fotorreceptoras de conos y bastones. Los fotones (partículas de luz) que pasan a través del cristalino son detectados por las células fotorreceptoras de la retina y convertidos a impulsos nerviosos (señales eléctricas) para la interpretación por el cerebro. El todo-trans-retinol es transportado a la retina a través de la circulación y acumulado en las células del epitelio pigmentario retinal (EPR) (Figura 2) (5). Aquí, el todo-trans-retinol es esterificado para formar un retinil éster, el cual puede ser almacenado. Cuando es necesario, los retinil esteres son descompuestos (hidrolizados) e isomerizados para formar 11-cis-retinol, el cual puede ser oxidado para formar 11-cis-retinal. El 11-cis retinal puede ser transportado a través del espacio interfotoreceptor hacia la célula fotorreceptora bastón que está especializada para la visión en condiciones de escasa luz y para la detección de movimiento. En las células bastones, el 11-cis-retinal se une a una proteína llamada opsina para formar el pigmento visual, rodopsina (también conocido como púrpura visual). La absorción de un fotón de luz cataliza la isomerización del 11-cis-retinal a todo-trans-retinal que es liberado de la molécula de la opsina. Esta fotoisomerización desencadena una cascada de eventos, que conducen a la generación de un impulso nervioso transmitido por el nervio óptico hacia la corteza visual del cerebro. El todo-trans-retinal es convertido a todo-trans-retinol y transportado a través del espacio intersticial hacia las células del EPR, completando así el ciclo visual.

Un ciclo similar ocurre en las células cono que contienen proteínas opsina rojas, verdes, y azules requeridas para la absorción de fotones provenientes del espectro de luz visible (2). La vitamina A es también esencial para el desarrollo del ojo mamífero (6). Por lo tanto, dado que la vitamina A es requerida para el funcionamiento normal de la retina, la visión en luz tenue, y la visión a color, el retinol inadecuado y la disponibilidad de retinal para la retina resulta en una adaptación a la oscuridad dañada. En los casos más severos de deficiencia de vitamina A, el adelgazamiento y ulceración de la córnea conducen a la ceguera (véase Deficiencia).

Figura 2. El Ciclo Visual. El retinol es transportado a la retina a través de la circulación, donde este se mueve hacia el interior de las células epiteliales pigmentarias retinales. En ese sitio, el retinol es esterificado para formar un retinil éster que puede ser almacenado. Cuando es necesario los retinil ésteres son descompuestos (hidrolizados) e isomerizados para formar 11-cis-retinol, el cual puede ser oxidado para formar 11-cis-retinal. El 11-cis-retinal puede ser transportado a la célula bastón, donde se une a la proteína llamada opsina para formar el pigmento visual, rodopsina (también conocido como púrpura visual). La absorción de un fotón de luz cataliza la isomerización del 11-cis-retinal a todo-trans-retinal y resulta en su liberación. Esta isomerización desencadena una cascada de eventos, que conducen a la generación de una señal eléctrica en el nervio óptico. El impulso nervioso generado por el nervio óptico es transmitido al cerebro donde puede ser interpretado como visión. Una vez liberado, el todo-trans-retinal es convertido a todo-trans-retinol, el cual puede ser transportado a través de la matriz del interfotorreceptor hacia el epitelio celular retinal para completar el ciclo visual.

Regulación de la expresión de genes

Capacidad regulatoria del ácido retinoico

En las células, el todo-trans-retinol puede ser tanto almacenado (en la forma de éster retinil) como oxidado a todo-trans-retinal por las alcohol deshidrogenasas. En turno, las retinaldehído deshidrogenasas pueden catalizar la conversión de todo-trans-retinal en dos isómeros del ácido retinoico (AR) biológicamente activos: el ácido todo-trans-retinoico y el ácido 9-cis-retinoico. Los isómeros del AR actúan como hormonas para afectar la expresión de genes y por lo tanto influir en numerosos procesos fisiológicos. El ácido todo-trans-retinoico y el ácido 9-cis-retinoico son transportados hacia el núcleo de la célula unidos a las proteínas celulares de unión al ácido retinoico (CRABP). Dentro del núcleo, los isómeros del AR se unen a proteínas de receptores nucleares específicas que son factores de transcripción dependientes de ligandos (Figura 3). Tanto el ácido todo-trans-retinoico como el ácido 9-cis-retinoico pueden unirse a los receptores de ácido retinoico (RARα, RARβ, y RARγ), mientras que solo el ácido 9-cis-retinoico se use a los receptores X retinoides (RXRα, RXRβ, y RXRβ) (7). Los subtipos RAR y RXR forman tanto complejos de dos de la misma proteína (RAR/RAR y RXR/RXR homodímeros) o complejos de dos proteínas diferentes (RAR/RXR heterodímeros). Los heterodímeros RAR/RXR pueden unirse a la secuencia de ADN regulatoria llamada elemento de respuesta al ácido retinoico (RARE) localizada dentro del promotor de genes retinoide-sensibles. La actividad transcripcional de los heterodímeros RAR/RXR parece estar basada principalmente por la unión del ácido todo-trans-retinoico al RAR.

Figura 3. Un Modelo Simplificado de la Regulación de la Expresión de Genes por  Isómeros de Ácido Retinoico (AR). El ácido todo-trans-retinoico y el ácido 9-cis-retinoico son transportados al núcleo de la célula unidos a las proteínas de unión a ácido retinoico citoplásmicas. Dentro del núcleo, el ácido todo-trans-retinoico se une a los receptores de ácido retinoico (RAR) y el ácido 9-cis-retinoico se une a los receptores retinoides (RXR). Los RAR y RXR forman los heterodímeros RAR/RXR, los cuales se unen a regiones regulatorias de los cromosomas llamadas elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE). La unión del ácido todo-trans-retinoico y acido 9-cis-retinoico a los RAR y RXR respectivamente permite al complejo regular la tasa de transcripción de genes.

La activación del RAR por la unión del AR desencadena el reclutamiento de correguladores transcripcionales que apuntan a los promotores, de este modo inhibiendo o permitiendo la transcripción de genes (8). El RXR también forma heterodímeros con otros varios receptores nucleares, incluyendo el receptor de hormona tiroidea (TR), el receptor de vitamina D (RVD), receptores de esteroides, y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) (9). De esta manera, la vitamina A pudiese interactuar con la hormona tiroidea, la vitamina D, los esteroides (p. ej., el estrógeno), o los ligandos del PPAR de las rutas de señalización e influenciar la transcripción de una amplia gama de genes.

Existe también evidencia de que el AR/RAR puede afectar la expresión de genes en una manera independiente del RARE. Por ejemplo, se reportó que el RAR pudo interferir con la ruta de señalización TGFβ/Smad a través de la interacción directa del RAR con el factor de transcripción heterodimérico, Smad3/Smad4. En la ausencia del AR, se encontró que el RAR actuó como un coactivador de la transcripción mediada por el Smad3/Smad4, mientras que los agonistas del RAR reprimieron la actividad transcripcional del Smad3/Smad4 (10). En las células del retinoblastoma, el RAR también estuvo involucrado en la activación inducida por el AR de las cascadas de señalización mediadas por las tirosina quinasas conocida como fosfoinositol 3-quinasa (PI3K) y condujo a la diferenciación celular (11, 12). El AR también pareció inducir la diferenciación neuronal mediante la activación de la ruta de señalización ERK1/2 MAP quinasa que fosforila el factor de transcripción, CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico). CREB fosforilado puede subsecuentemente unirse al elemento de respuesta del CREB en el promotor de los genes involucrados en la diferenciación celular (13). También, independientemente del RAR, se encontró que el AR inhibe la fosforilación/activación de las ERK1/2 y la subsecuente expresión mediada por la AP1 de la interleucina-6 en las células sinoviales (14). Por lo tanto el AR puede influenciar la expresión de genes cuyos promotores no contienen RARE.

Mediante la regulación de la expresión de más de 500 genes retinoide-sensibles (incluyendo varios genes involucrados en el metabolismo de la vitamina A en sí), los isómeros de ácido retinoico desempeñan papeles principales en la proliferación y diferenciación (es decir, el compromiso celular para funciones altamente especializadas).

Capacidad regulatoria del retinol

En el ojo y los tejidos como el adiposo blanco y el musculo, el receptor/transportador STRA6 de la membrana plasmática del retinol acepta el retinol proveniente de la RBP extracelular y lo descarga a la proteína de unión al retinol intracelular (CRBP). STRA6 también coopera con la lecitina:retinol aciltransferasa (LRAT), una enzima que cataliza la esterificación y almacenaje de retinol, para mantener un gradiente de concentración interno del retinol (15). Curiosamente, se encontró que la captación de retinol por el STRA6 desencadena la activación de la cascada de señalización mediada por las tirosina quinasas conocidas como quinasas Janus (JAK) y factores de transcripción asociados (STAT). La vía de señalización JAK/STAT regula la expresión de un amplio rango de citoquinas, hormonas, y factores de crecimiento (16). Estudios en animales han reportado que un incremento en la expresión de genes, como el SOCS3 por la vía JAK/STAT, pudo resultar en la inhibición del señalamiento de la insulina. Por lo tanto, ratones obesos faltos de LRAT o STRA6 parecen estar protegidos de la resistencia a la insulina inducida por el retinol/STRA6 (17, 18).

Capacidad regulatoria del retinal

Aparte de su papel como un ligando para la opsina en la cascada visual (véase Sistema visual y la vista), el retinal ha sido específicamente implicado en la regulación de genes importantes para el metabolismo de los lípidos.

En los humanos, dos tipos de tejido adiposo han sido distinguidos basados en sus respectivas funciones: el tejido adiposo blanco (WUT) almacena ácidos grasos como triglicéridos, y el tejido adiposo café (BAT) oxida ácidos grasos para generar calor (termogénesis). En la cadena transportadora de electrones de las células del tejido adiposo café, los procesos de transporte de electrones y la producción de ATP son desacoplados (disociados) para permitir la producción rápida de calor a partir de la oxidación de ácidos grasos (19).

La retinaldehído deshidrogenasa 1 (RALDH1), la cual convierte el retinal a ácido retinoico, es altamente expresada en el WAT pero no en el BAT. La supresión de la expresión de RALDH1 en el WAT puede inducir un fenotipo termogénico parecido al del BAT (20). Durante la diferenciación adipocitaria, se ha encontrado que la estimulación de células con todo-trans retinal activa el gen UCP1 requerido por la termogénesis mientras que inhibe genes que promueven la adipogénesis, como el PPARγ (20). También el retinal parece regular el metabolismo de los lípidos y la adiposidad en la médula ósea mediante la inhibición de la expresión de genes mediada por el heterodímero PPARγ/RXR (21). Además, se encontró que el retinal inhibe la expresión del gen gluconeogénico y la producción de glucosa en el hígado de ratones deficientes en RALDH1 (22).

Inmunidad

La vitamina A fue inicialmente acuñada como "la vitamina anti-infectiva" debido a su importancia en el funcionamiento normal del sistema inmune (23). Las células de la piel y de las mucosas, que recubren las vías respiratorias, el tracto digestivo, y el tracto urinario funcionan como una barrera y forman la primera línea de defensa del cuerpo contra alguna infección. El ácido retinoico (AR) es producido por las células presentadoras de antígeno (CPA), incluyendo macrófagos y células dendríticas, encontrados en estas interfaces mucosas y ganglios linfáticos asociados. El AR parece actuar en las propias células dendríticas para regular su diferenciación, migración y capacidad presentadora de antígenos. Además, la producción del AR por las CPA es requerida para la diferenciación de linfocitos-T CD4 naïve en los linfocitos-T reguladores inducidos (Tregs). Critica para el mantenimiento de la integridad de la mucosa, la diferenciación de Tregs es llevada a cabo por el ácido todo-trans-retinoico a través de la regulación de la expresión de genes mediada por el RARα (véase Regulación de la expresión de genes). También, durante la inflamación, la vía de señalización acido todo-trans-retinoico/RARα promueve la conversión de linfocitos-T CD4 naïve a linfocitos-T efectores — tipo 1 células-T colaboradoras (Th1) — (en lugar de Tregs) e induce la producción de citoquinas proinflamatorias por los linfocitos-T efectores en respuesta a la infección. Existe también evidencia substancial que sugiere que el AR pudiese ayudar a prevenir el desarrollo de la autoinmunidad (revisado en 24).

Desarrollo prenatal y postnatal

Ambos el exceso y la deficiencia de vitamina A son conocidos por causar defectos de nacimiento. La señalización retinoide comienza poco después de la fase temprana del desarrollo embriónico conocido como gastrulación. Durante el desarrollo fetal, el AR es crítico para el desarrollo de órganos, incluyendo el corazón, los ojos, oídos, pulmones, como también otros miembros y órganos viscerales. La vitamina A ha sido implicada en la maduración pulmonar fetal (2). El estatus de la vitamina A es más bajo en recién nacidos prematuros que en infantes nacidos a término (25). Existe algo de evidencia que sugiere que la suplementación con vitamina A puede ayudar a reducir la incidencia de enfermedad pulmonar crónica, y la mortalidad en recién nacidos prematuros (véase Prevención de Enfermedades). La señalización retinoide está también involucrada en la expresión de muchas proteínas de la matriz extracelular (MEC; material que rodea las células), incluyendo colágeno, laminina, y proteoglicanos (26). La deficiencia de vitamina A puede resultar en alteraciones de la composición de la MEC, interrumpiendo de esta manera la morfología y función de órganos (revisado en 26).

Producción de glóbulos rojos (eritropoyesis)

Los glóbulos rojos (eritrocitos), como todas las células sanguíneas, son derivadas de las células madre pluripotentes en la medula ósea. Estudios que involucraron sistemas de cultivo in vitro han sugerido un papel para los retinoides en el compromiso y diferenciación de las células madre al linaje de los glóbulos rojos. Los retinoides podrían también regular la apoptosis (muerte celular programada) de los precursores de los glóbulos rojos (células progenitoras eritropoyéticas) (27). Sin embargo, no ha sido establecido si los retinoides regulan la eritropoyesis in vivo. A pesar de todo, se ha demostrado que la suplementación con vitamina A en individuos deficientes de vitamina A incrementa las concentraciones de hemoglobina. Además, la vitamina A parece facilitar la movilización de hierro de sitios de depósito hacia los de desarrollo de glóbulos rojos para su incorporación a la hemoglobina, el transportador de oxígeno en los glóbulos rojos (27, 28).

Interacción con nutrientes

Zinc

Se piensa que la deficiencia de zinc interfiere con el metabolismo de la vitamina A de varias maneras (29): (1) la deficiencia de zinc resulta en una síntesis de la proteína de unión al retinol (RBP) disminuida, la cual transporta el retinol a través de la circulación hacia los tejidos periféricos y protege el organismo contra la toxicidad potencial del retinol; (2) la deficiencia de zinc resulta en la disminución de la actividad de la enzima que libera retinol de su forma de almacenamiento, retinil palmitato, en el hígado; y (3) el zinc es requerido para la enzima que convierte el retinol en retinal (30). Las consecuencias a la salud de la deficiencia de zinc en el estatus nutricional de la vitamina A en los humanos están aún por definirse (29).

Hierro

La deficiencia de vitamina A frecuentemente coexiste con la deficiencia de hierro y puede exacerbar la anemia por deficiencia de hierro al alterar el metabolismo del hierro (27). La suplementación con vitamina A tiene efectos beneficiales en la anemia por deficiencia de hierro y mejora el estatus nutricional del hierro entre niños y mujeres embarazadas (27, 28). La combinación de vitamina A y hierro suplementarios parece reducir la anemia más efectivamente que la suplementación con hierro o vitamina A solamente (31). Además, estudios en ratas han mostrado que la deficiencia de hierro altera los niveles de vitamina A del plasma y del hígado (32, 33).

Deficiencia

La deficiencia de vitamina A usualmente resulta de las ingestas inadecuadas de vitamina A proveniente de productos animales (como vitamina A preformada) y frutas y vegetales (como carotenoides provitamina A). En países en desarrollo, la deficiencia de vitamina A y trastornos asociados predominantemente afectan niños y mujeres en edad reproductiva. Otros individuos en riesgo de una deficiencia de vitamina A son aquellos con una pobre absorción de lípidos debido a una secreción pancreática o biliar alterada y aquellos con enfermedades inflamatorias intestinales, como la enfermedad de Crohn y la enfermedad celíaca (2). La deficiencia subclínica de vitamina A es frecuentemente definida por concentraciones de retinol en el suero menores de 0.70 mcmol/L (20 μg/dL). En la deficiencia severa de vitamina A, los depósitos de vitamina A del cuerpo se agotan y las concentraciones de retinol del suero caen por debajo de los 0.35 mcmol/L (10 μg/dL). Otros biomarcadores han sido calibrados para evaluar el estatus nutricional de la vitamina A (revisado en 34). Debe notarse que la Organización Mundial de la Salud considera la deficiencia de vitamina A un problema público de salud cuando la prevalencia de retinol del suero bajo (<0.70 mcmol/L) alcanza el 15% o más de una población definida.

Trastornos relacionados a la deficiencia de vitamina A

Enfermedad del ojo y ceguera

Con un estimado de entre 250,000 a 500,000 niños volviéndose ciegos anualmente, la deficiencia de vitamina A constituye la principal causa evitable de ceguera en naciones con bajos y medios ingresos (35). El síntoma más temprano de la deficiencia de vitamina A es la alteración de la adaptación a la oscuridad conocida como ceguera nocturna o nictalopía. La etapa clínica siguiente es la ocurrencia de cambios anormales en la conjuntiva (comisura del ojo), manifestada por la presencia de manchas de Bitot. La deficiencia prolongada o severa de vitamina A eventualmente resulta en una condición llamada xeroftalmia (ojo seco en griego), caracterizada por cambios en las células de la córnea (capa transparente del ojo) que en última instancia resulta en úlceras corneales, cicatrices y ceguera (36). La inmediata administración de 200,000 unidades internacionales (UI) de vitamina A por dos días consecutivos es requerida para prevenir la xeroftalmia cegadora (36).

Existe un estimado de 19.1 millones de mujeres embarazadas alrededor del mundo (especialmente en África Sub-sahariana, Sudeste de Asia, y América Central) con deficiencia de vitamina A y más de la mitad son afectadas por la ceguera nocturna (37). La prevalencia de la deficiencia de vitamina A y la ceguera nocturna es especialmente alta durante el tercer trimestre del embarazo debido al crecimiento fetal acelerado. También, aproximadamente 190 millones de niños en edad preescolar tienen concentración bajas de retinol en el suero (<0.70 mcmol/L), con 5.2 millones sufriendo de ceguera nocturna. Además, la mitad de los niños afectados por la xeroftalmia cegadora inducida por la deficiencia severa de vitamina A se estima mueren dentro del lapso de un año de volverse ciegos (37). La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (Unicef) promueven la suplementación con vitamina A como una intervención de salud pública para reducir la mortalidad infantil en áreas y poblaciones donde la deficiencia de vitamina A es prevalente (38-40).

Susceptibilidad a enfermedades infecciosas

Las enfermedades infecciosas han sido asociadas con el agotamiento de las reservas hepáticas de vitamina A (ya limitadas en sujetos deficientes de vitamina A), las concentraciones de retinol del suero reducidas, y un incremento en la perdida de vitamina A en la orina (37). Se encontró que la infección con el virus del sarampión precipita el daño conjuntivo y corneal, llevando a la ceguera en niños con un estatus pobre de vitamina A (41). Inversamente, la deficiencia de vitamina A puede ser considerada una enfermedad de inmunodeficiencia nutricionalmente adquirida (42). Incluso niños que están levemente deficientes de vitamina A tienen una incidencia más alta de complicaciones respiratorias y diarrea, como también una tasa mayor de mortalidad por infección de sarampión en comparación con niños que consumen la suficiente vitamina A (43). Debido a que la suplementación con vitamina A puede disminuir tanto la severidad como la incidencia de complicaciones por el sarampión en países en desarrollo (véase Prevención de Enfermedades), la OMS recomienda que los niños de por lo menos un años de edad reciban 200,000 UI de vitamina A (60 mg de EAR) por dos días consecutivos en adición al tratamiento estándar cuando son infectados con el virus de sarampión y viven en áreas de deficiencia de vitamina A (44).

Un reciente estudio de cohorte prospectivo, conducido en 2,774 niños colombianos (edades de entre 5-12 años) con un seguimiento medio de 128 días, también reporto una relación inversa entre las concentraciones de retinol del plasma y las tasas de diarrea con vómito y tos con fiebre, este último siendo un fuerte predictor de la infección por influenza (gripe) (45). Una revisión de cinco estudios aleatorios controlados con placebo que incluyeron 7,528 mujeres VIH positivas embarazadas o lactando no encontró algún beneficio substancial de la suplementación con vitamina A en la reducción de la transmisión del VIH de madre a hijo (46). Un estudio basado en la observación temprano encontró que las mujeres infectadas con VIH que eran deficientes de vitamina A fueron de tres a cuatro veces más propensas de transmitir el VIH a sus infantes (47). Sin embargo, ningún ensayo hasta la fecha ha proporcionado alguna información sobre los efectos adversos potenciales de la suplementación con vitamina A en la transmisión del VIH de madre a hijo (48).

Disfunción tiroidea

En el norte y oeste de África, la deficiencia de vitamina A y la deficiencia de yodo inducida por el bocio pueden coexistir hasta en un 50% de los niños. La respuesta a la profilaxis de yodo en las poblaciones deficientes de yodo parece depender de varios factores nutricionales, incluyendo el estatus de la vitamina A (49, 50). Se encontró que la deficiencia de vitamina A en modelos de animales interfiere con el eje hipófisis-tiroides al (1) incrementar la síntesis y secreción de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) por la glándula pituitaria, (2) incrementar el tamaño de la glándula tiroides, (3) reducir la captación de yodo por la glándula tiroides y afectar la síntesis y la yodación de la tiroglobulina, y (4) incrementar las concentraciones circulantes de las hormonas tiroideas (revisado en 51). Un estudio de corte transversal de 138 niños con deficiencias actuales de vitamina A y yodo encontró que la severidad de la deficiencia de vitamina A estaba asociada con un riesgo mayor de bocio y concentraciones mayores de TSH y hormonas tiroideas circulantes (50). Estos niños recibieron sal enriquecida con yodo con vitamina A (200,000 UI al inicio del estudio y 5 meses) o placebo en un ensayo aleatorio, doble ciego, de 10 meses. Esta suplementación con vitamina A significantemente disminuyo la concentración de la TSH y el volumen tiroideo en comparación al placebo (50). En otro ensayo, la suplementación con vitamina A en niños deficientes de yodo no tuvo efecto adicional al yodo en el estatus de la tiroides en comparación al placebo, pero la suplementación con vitamina A sola (sin yodo) redujo el volumen de la glándula tiroides, como también las concentraciones de TSH y tiroglobulina (52).

Otros trastornos

La frinoderma o hiperqueratosis folicular es una condición de la piel caracterizada por una producción excesiva de queratina en los folículos pilosos. Las lesiones aparecen primero en las extremidades, hombros, y glúteos y pudiese extenderse sobre el cuerpo entero en los casos más severos (53). Mientras que la deficiencia de vitamina A pudiese contribuir a la ocurrencia de la frinoderma, la condición ha sido fuertemente asociada con múltiples deficiencias nutricionales y es considerada un signo de malnutrición general. Un raro caso de esofagitis (inflamación del esófago) ha sido recientemente atribuido a la hiperqueratosis secundaria a la deficiencia de vitamina A (54).

También, la deficiencia de vitamina A afecta la movilización de hierro, irrumpe la síntesis de hemoglobina, y precipita la anemia por deficiencia de hierro que es solo aliviada con la suplementación de ambos vitamina A y hierro (véase Interacción con nutrientes) (27).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

Equivalentes de Actividad de Retinol (EAR)

La vitamina A puede ser obtenida de los alimentos como vitamina A preformada en productos animales o como carotenoides provitamina A en frutas y vegetales (véase Fuentes alimenticias). A pesar de todo, mientras la vitamina A preformada es efectivamente absorbida, almacenada, e hidrolizada para formar retinol, los carotenoides provitamina A como el β-caroteno son menos fácilmente digeridos y absorbidos, y deben ser convertidos a retinol y otros retinoides por el cuerpo después de la captación en el intestino delgado. La eficacia de la conversión de carotenos provitamina A a retinol es altamente variable, dependiendo de factores como la matriz alimentaria, la preparación de los alimentos, y nuestras propias capacidades digestivas y de absorción (55).

El estándar internacional más reciente de medición de la vitamina A es los equivalentes de actividad de retinol (EAR), los cuales representan la actividad de la vitamina A como retinol. Se ha determinado que 2 microgramos (μg) de β-caroteno en aceite proporcionado como un suplemento podría ser convertido por el cuerpo a 1 μg de retinol dándole una proporción de EAR de 2:1. Sin embargo, 12 μg de β-caroteno proveniente de los alimentos son requeridos para proveer al cuerpo con 1 μg de retinol, dándole al β-caroteno dietario una proporción de EAR de 12:1. Otros carotenoides provitamina A en los alimentos son menos fáciles de absorber que el β-caroteno, resultando en proporciones de EAR de 24:1. Las proporciones de EAR se muestran en la Tabla 1 (56).

Tabla 1. Equivalentes de Actividad de Retinol (EAR) Proporciones para la Vitamina A Preformada y los Carotenoides Provitamina A
Cantidad Consumida Cantidad Bioconvertida a Retinol Proporción EAR
1 μg de vitamina A dietaría o suplementaria 1 μg de retinol*  1:1 
2 μg de β-caroteno suplementario 1 μg de retinol  2:1 
12 μg de β-caroteno dietario 1 μg de retinol  12:1 
24 μg de α-caroteno dietario 1 μg de retinol  24:1 
24 μg de β-criptoxantina dietaria 1 μg de retinol  24:1
*UI es equivalente a 0.3 microgramos (μg) de retinol, y 1 μg de retinol es equivalente a 3.33 UI de retinol.

Determinación de la IDR

La IDR para la vitamina A fue revisada por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina (IOM) de los EE.UU. en el 2001. La IDR está basada en el Requerimiento Estimado Promedio (REP), el cual está definido como el requerimiento biológico para el 50% de la población. La IDR es la ingesta recomendada necesaria por casi toda la población para asegurar depósitos hepáticos adecuados de la vitamina A en el cuerpo (20 μg/g por cuatro meses si la persona consume una dieta deficiente de vitamina A) para soportar la función reproductiva normal, función inmune, expresión de genes, y la visión (para cálculos detallados, vea 56). La Tabla 2 lista los valores de la IDR en microgramos (μg) de Equivalentes de Actividad de Retinol (EAR) por día.

 

Tabla 2. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para la Vitamina A como Vitamina A Preformada (microgramos [μg] de Equivalentes de Actividad de Retinol [EAR]/día)
Etapa de la Vida  Edad  Hombres: μg/día Mujeres: μg/día
Infantes (IA 0-6 meses  400 400
Infantes (IA)  7-12 meses  500 500
Niños  1-3 años  300 300
Niños  4-8 años  400 400
Niños  9-13 años  600 600
Adolescentes  14-18 años  900 700
Adultos  19 años y más  900 700
Embarazo  18 años y menos  750
Embarazo  19 años y más 770
Período de lactancia 18 años y menos  1,200
Período de lactancia 19 años y más  1,300

Prevención de Enfermedades

Displasia broncopulmonar en infantes prematuros

Los infantes prematuros nacen con depósitos inadecuados de vitamina A en el cuerpo, poniéndolos en riesgo de desarrollar enfermedades de los ojos y de los tractos respiratorios y gastrointestinales. Alrededor de un tercio de los infantes prematuros nacidos entre las 22 y 28 semanas de gestación desarrollan displasia broncopulmonar (DBP), una enfermedad pulmonar crónica que puede ser fatal o resultar en morbilidades para toda la vida en los sobrevivientes. Unos cuantos estudios controlados aleatorios han investigado el efecto de la suplementación postnatal en la incidencia de DBP y el riesgo de mortalidad en infantes con pesos muy bajos al nacer (≤1,500 g) requiriendo soporte respiratorio (57-59). En el ensayo de mayor escala, multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo que incluyó 807 recién nacidos prematuros con pesos extremadamente bajos al nacer (PEB; ≤1,000 g), la administración intramuscular de 5,000 UI de vitamina A tres veces a la semana por cuatro semanas significantemente, aunque modestamente, disminuyó el riesgo de DBP o muerte a las 36 semanas de edad postmenstrual (edad gestacional más la edad cronológica) (58). Mientras que la suplementación con vitamina A fue incluida en varios programas neonatales después de este ensayo (60), una escases nacional del suministro de vitamina A que ha afectado las unidades de cuidado intensivo neonatales estadounidenses desde el 2010 ha llevado a una significante reducción en el uso de la suplementación con vitamina A en los recién nacidos prematuros (401-1,000 g al nacer) con insuficiencia respiratoria (61, 62). Sin embargo, un análisis retrospectivo de datos a nivel nacional de los EE.UU. de 6,210 infantes prematuros nacidos entre el 2010 y 2012 encontró que una reducción en la profilaxis de la vitamina A de 27.2% a 2.1% durante el mismo periodo de tiempo no tuvo algún impacto significante en la incidencia de DBP o muerte antes del alta hospitalaria (62).

En otro estudio retrospectivo, se encontró que el uso no aleatorio de la suplementación con vitamina A con óxido nítrico inhalado (iNO) resulta en una incidencia menor de DBP (pero no de mortalidad) en comparación a la terapia con solo iNO en recién nacidos prematuros con un peso al nacer de 750-999 g (63). Puntuaciones del índice de desarrollo neurológico al año de edad fueron también mejorados en el grupo de vitamina A de los recién nacidos que pesaban 500-749 g al nacer. Sin embargo, se aconseja precaución con la interpretación de los resultados, especialmente porque el ensayo no fue diseñado para evaluar el efecto de la vitamina A. En Alemania, un estudio aleatorio, multicéntrico, de gran tamaño — el ensayo NeoVitaA — está en curso para explorar el efecto de dosis-altas de vitamina A oral (5,000 UI/kg/día) por 28 días en la incidencia de DBP y mortalidad a las 36 semanas de edad postmenstrual (64).

Mientras que las dosis altas de vitamina A durante el comienzo del embarazo pueden causar defectos de nacimiento (véase Seguridad), la suplementación con vitamina A hacia el final del embarazo puede mejorar el estatus de vitamina A materno y fetal (65). Aunque unos cuantos ensayos controlados aleatorios han fallado en mostrar un efecto en la mortalidad materna y neonatal (66), más investigación es requerida para evaluar si la suplementación con vitamina A durante el embarazo reduce la incidencia de DBP en infantes.

Morbilidad y mortalidad infantil

Un meta-análisis reciente de ensayos controlados aleatorios que evaluaron el efecto preventivo de la vitamina A en la mortalidad infantil indicó que la suplementación con vitamina A (200,000 UI cada 4 o 6 meses) disminuyo la mortalidad por todas las causas en un 25% (13 estudios) y la mortalidad especifica por diarrea en un 30% (7 estudios) en niños de entre 6 a 59 meses de edad. Sin embargo, la administración de vitamina A en este grupo de edad no tuvo efecto preventivo en las tasas de mortalidad específica por neumonía (7 estudios), mortalidad especifica por sarampión (5 estudios), o mortalidad especifica por meningitis (3 estudios). Además, no se encontró reducción en el riesgo de mortalidad por enfermedad especifica en neonatos (0 a 28 días de edad) e infantes de 1 a 6 meses de edad suplementados con vitamina A (67). Otro meta-análisis de ensayos controlados aleatorios no encontró evidencia de una reducción en el riesgo de mortalidad durante la infancia cuando las madres lactantes (7 estudios) o infantes de menos de seis meses de edad (9 estudios) fueron suplementados con vitamina A (68).

Actualmente la política de la OMS recomienda la suplementación con vitamina A en los contactos de vacunación de rutina en niños después de los seis meses de edad que viven en regiones en alto riesgo de una deficiencia de vitamina A. La suplementación con altas dosis de vitamina A — 100,000 UI (30 mg EAR) para infantes de 6 a 11 meses de edad y 200,000 UI (60 mg EAR) para niños de 12 a 59 meses de edad — se piensa que proporciona una protección adecuada por hasta seis meses (38). Un reciente ensayo controlado con placebo en Guinea-Bisáu, en el cual 7,587 niños (6 a 23 meses de edad) aleatoriamente recibieron suplementación con vitamina A en una vacunación de contacto, evaluó la coadministración de la vitamina A y vacunas en la mortalidad infantil (69). El estudio encontró que la suplementación con vitamina A no tuvo efecto en las tasas de mortalidad en general, aunque un seguimiento de seis meses de infantes a los cuales se les dio ambas vacunas de sarampión y DTP (difteria-tétanos-tosferina) mostro una reducción significante de la mortalidad en niñas, pero no en niños (69). Aunque la suplementación neonatal con vitamina A no es actualmente recomendada, un ensayo que evaluó el beneficio de la vacunación temprana contra el sarampión — a los 4.5 en lugar de a los usuales 9 meses de edad — no encontró reducción en las tasas de mortalidad cuando los niños habían recibido suplementación neonatal de vitamina A (70). El análisis agrupado reciente de ensayos previos de la suplementación con vitamina A (VITA I-III) en Guinea-Bisáu confirmó que la suplementación con vitamina A podría interferir con las vacunas. Específicamente, en comparación al placebo, la suplementación neonatal con vitamina A se asoció con un incremento significante en las tasas de mortalidad en niños (pero no en niñas) cuando los infantes habían recibido vacunas contra el virus del sarampión a los 4.5 meses de edad en lugar de a los usuales 9 meses de edad (71). El momento de las intervenciones de vitamina A necesita ser examinado más a fondo en relación con el momento de la vacunación con el fin de maximizar sus beneficios.

Complicaciones de la infección por sarampión

Un meta-análisis temprano de siete ensayos controlados aleatorios que examinaron específicamente el papel de la suplementación con vitamina A en 2,069 niños con sarampión no encontró una reducción en general del riesgo de mortalidad (72). Sin embargo, el análisis agrupado de cuatro estudios que reporto la distribución de la edad de participantes encontró un riesgo 83% menor de mortalidad con dos dosis de 200,000 UI de vitamina A en niños menores de dos años. Además, el análisis agrupado de tres estudios indicó una reducción del 67% del riesgo de mortalidad debido a la neumonía (72). Similar a las pautas de la OMS y Unicef la Academia Americana de Pediatría recomienda la suplementación con vitamina A para niños mayores de seis meses de edad cuando estos son infectados con sarampión mientras se encuentran desnutridos, inmunodeficientes, o en riesgo de complicaciones por el sarampión o trastornos de la deficiencia de vitamina A (73). Aunque la infección por sarampión ha sido asociada con la deficiencia de vitamina A y la ceguera, no existe evidencia actualmente que sugiera que la suplementación con vitamina A reduce el riesgo de ceguera en niños infectados con sarampión (74).

Cáncer

Estudios en células de cultivo y modelos animales han documentado la capacidad de los retinoides naturales y sintéticos de reducir significativamente la carcinogénesis en la piel, seno, colon, próstata, y otros lugares (2). Sin embargo, los resultados de los estudios humanos que examinan la relación entre el consumo de vitamina A preformada y el cáncer actualmente no sugieren que el consumo de vitamina A en ingestas mayores a la IDR benefician la prevención del cáncer (2).

Cáncer de pulmón

Los resultados del Ensayo de la Eficacia del β-Caroteno y Retinol (CARET) han sugerido que la suplementación con altas dosis de vitamina A preformada y β-caroteno deberían ser evitados en personas con alto riesgo de cáncer pulmonar (75). En el estudio CARET, alrededor de 9,000 personas (fumadores y personas con exposición al asbesto) fueron asignadas a un régimen diario de 25,000 UI (7,500 μg EAR) de retinil palmitato y 30 μg de β-caroteno, mientras que a un número similar de personas se les asigno un placebo. Después de cuatro años de seguimiento, la incidencia de cáncer pulmonar fue 28% más alta en el grupo suplementado en comparación al grupo del placebo; sin embargo, la incidencia no fue diferente seis años después de que la intervención finalizara (76). Una posible explicación para el incremento de cáncer de pulmón es que el entorno oxidativo del pulmón, creado por fumar o por la exposición al asbesto, pudo dar lugar a productos de escisión de carotenoides inusuales que podrían promover la carcinogénesis (77). Curiosamente, un estudio de caso y control que incluyo 749 casos de cáncer pulmonar y 679 controles del ensayo CARET encontró una asociación significante entre la reducción del riesgo de cáncer pulmonar y las ingestas altas de vitamina D (≥400 UI/día) en individuos que recibieron suplementos activos del CARET o en aquellos con ingestas de vitamina A iguales o mayores de 1,500 μg EAR/día (78). Además, un reciente meta-análisis de cuatro ensayos controlados aleatorios, incluyendo un total de 202,924 participantes en riesgo bajo de cáncer pulmonar, indicó que la suplementación con retinol y/o β-caroteno no tuvo efecto significante en la incidencia de cáncer de pulmón (79). Actualmente, parece poco probable que la ingesta incrementada de vitamina A preformada (p. ej., retinol) podría disminuir el riesgo de cáncer de pulmón.

Tratamiento de Enfermedades

Los retinoides pueden ser usados en dosis farmacológicas para tratar varias condiciones, incluyendo, leucemia promielocítica aguda, retinitis pigmentosa, y varias enfermedades cutáneas. Es importante destacar que el tratamiento con dosis altas de retinoides naturales o sintéticos anula los mecanismos de control propios del cuerpo; por lo tanto, la terapia con retinoides está asociada con potenciales efectos secundarios y toxicidades. Adicionalmente, se ha encontrado que todos los compuestos retinoides causan defectos de nacimiento. Así, las mujeres que tienen la posibilidad de quedar embarazadas deberían evitar el tratamiento con estos medicamentos. Los retinoides tienden a ser de muy larga duración: se han reportado que efectos secundarios y defectos de nacimiento ocurren meses después de descontinuar la terapia con retinoides (2). Los retinoides discutidos a continuación son medicamentos sujetos a prescripción y no deberían ser utilizados sin supervisión médica.

Leucemia promielocítica aguda

La diferenciación normal de las células madre mieloides en la médula ósea da lugar a las plaquetas, glóbulos rojos, y glóbulos blancos (también llamados leucocitos) que son importantes para la respuesta inmune. La diferenciación alterada de las células mieloides puede resultar en la proliferación de glóbulos blancos inmaduros, dando lugar a leucemia. Translocaciones cromosómicas reciprocas que involucran el gen de la leucemia promielocítica (PML) y el gen que codifica para el receptor del ácido retinoico α (RARα) llevan a un tipo específico de leucemia llamado leucemia promielocítica aguda (LPA). La fusión proteína PML/RAR α reprime la transcripción al unirse al RARE en el promotor de los genes retinoide-sensibles involucrados en la diferenciación celular hematopoyética. La represión de genes por la PML/RARα se lograr mediante el reclutamiento de varios modificadores de la cromatina, incluyendo histona deacetilasas (HDAC) y ADN metiltransferasas (ADNMTasas). Contrario al receptor de tipo silvestre del RARα, la PML/RARα parece ser insensible a concentraciones de ácido retinoico (AR) tal que solo tratamientos con altas dosis de ácido todo-trans-retinoico pueden restaurar la diferenciación normal y conducir a mejoras significantes y remisión completa en algunos pacientes con LPA (80).

Más información sobre los programas de tratamiento para la LPA pueden ser encontrados en el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer.

Enfermedades de la piel

Se han utilizado retinoides naturales y sintéticos como agentes farmacológicos para tratar trastornos de la piel. La acitretina es un retinoide sintético que ha sido probado útil en la combinación de tratamientos para la psoriasis (81). La tretinoina tópica (ácido todo-trans-retinoico) y la isotretinoina oral (ácido 13-cis-retinoico) se han utilizado exitosamente para tratar el acné común de leve-a-severo (82, 83). Los retinoides exhiben propiedades antiinflamatorias y regulan la proliferación y diferenciación de las células epiteliales cutáneas, así como también la producción de sebo. El uso de dosis farmacológicas de retinoides (especialmente la isotretinoina oral) por mujeres embarazadas causa defectos de nacimiento y está por lo tanto contraindicado antes de y durante el embarazo (véase Seguridad en el embarazo).

Para más información sobre el uso de retinoides en el manejo del acné, véase el artículo en Vitamina A y la Salud de la Piel.

Retinitis pigmentosa

La retinitis pigmentosa (RP) afecta aproximadamente 1.5 millones de personas alrededor del mundo y es la causa principal de ceguera hereditaria. La RP describe un amplio espectro de trastornos genéticos que resultan en la pérdida progresiva de células fotorreceptoras (bastones y conos) en la retina del ojo (84). Mientras que al menos 45 loci han sido asociados con la RP, las mutaciones en el gen de la rodopsina (RHO), gen de la usherina (USH2A), y en el gen regulador de GTPase de RP (RPGR) representan alrededor del 30% de todos los casos de RP (85).

Los síntomas tempranos de la RP incluyen adaptación a la oscuridad dañada y ceguera nocturna, seguidos por la pérdida progresiva de la visión periférica y central al pasar del tiempo (85). Los resultados de solo un ensayo controlado aleatorio en 601 pacientes con formas comunes de RP indicó que la suplementación con 15,000 UI/día de retinil palmitato (4,500 μg de EAR) desacelero significantemente la perdida de la función de la retina sobre un periodo de cuatro a seis años (86). En contraste, la suplementación con 400 UI/día de vitamina E (dl-α-tocoferol) modestamente pero significantemente incremento la perdida de la función de la retina, sugiriendo que los pacientes con formas comunes de RP pudiesen beneficiarse de la suplementación con vitamina A a largo plazo pero deberían evitar una suplementación con vitamina E en altas dosis. Con un seguimiento de hasta 12 años en estos pacientes no se reveló ningún signo de toxicidad en el hígado como resultado de la ingesta en exceso de vitamina A (87). Debido a que ni los niños menores de 18 años o los adultos afectados por las formas menos comunes de RP fueron incluidos en este ensayo, ninguna recomendación formal sobre la vitamina A y E podría ser hecha (85). La suplementación con vitamina A en altas dosis para desacelerar el curso de la RP requiere supervisión médica y debe ser descontinuada si existe la posibilidad de embarazo (véase Seguridad).

Fuentes

Fuentes alimenticias

El retinol libre no se encuentra generalmente en los alimentos. Los retinil ésteres (incluyendo el retinil palmitato) son las formas de almacenamiento del retinol en animales y de esta manera los precursores principales de retinol en los alimentos provenientes de animales. Las plantas contienen carotenoides, algunos de los cuales son precursores para la vitamina A (p. ej., α-caroteno, β-caroteno y β-criptoxantina). Los vegetales amarillos y naranjas contienen cantidades significantes de carotenoides. Los vegetales verdes también contienen carotenoides, aunque los pigmentos amarillo-a-rojo son enmascarados por el color verde de la clorofila (1). La tabla a continuación lista un cierto número de fuentes alimenticias buenas de vitamina A, incluyendo frutas y vegetales, junto con su contenido de vitamina A. La actividad de retinol es indicada en microgramos de equivalentes de actividad de retinol (μg de EAR). Para más información sobre esta unidad de medición, vea la sección sobre EAR. Además, use la base de datos de la composición de alimentos de la USDA para revisar los alimentos por su contenido de varios carotenoides sin la actividad de la vitamina A, como el licopeno, luteína y zeaxantina.

Unidades Internacionales de vitamina A (UI)

La vitamina A esta actualmente listada en el etiquetado de alimentos y suplementos en unidades internacionales. La base de datos de la USDA también proporciona el contenido de vitamina A de fuentes alimenticias usando la unidad internacional de vitamina A (UI). Sin embargo, contrario a los EAR, el número de UI de vitamina A no refleja la biodisponibilidad de la vitamina A de diferentes fuentes alimenticias. Las tasas de conversión entre las UI y μg de EAR son establecidas de la siguiente manera:

  • 1 UI de retinol es equivalente a 0.3 μg de EAR
  • 1 UI de β-caroteno suplementario es equivalente a 0.15 μg de EAR
  • 1 UI de β-caroteno dietario es equivalente a 0.05 μg de EAR
  • 1 UI de α-caroteno o β-criptoxantina es equivalente a 0.025 μg de EAR

Así, en la Tabla 3, el número de UI de vitamina A en los alimentos que contienen carotenoides (números en itálicas) puede ser obtenido multiplicando los EAR por aproximadamente 20.

Tabla 3. Algunas Fuentes Alimenticias de Vitamina A
Alimento Porción Vitamina A Preformada (Retinol), μg Vitamina A, μg de EAR Vitamina A, IU
Hígado de res, cocido 1 rebanda (68 g) 6,421* 6,421* 21,566*
Aceite de hígado de bacalao 1 cuchara de pequeña 1,350 1,350 4,500
Cereal de desayuno fortificado (avena) 1 porción (1 oz) 216 216 721
Huevo 1 grande 80 80 270
Mantequilla 1 cucharada grande 95 95 355
Leche entera 1 taza (8 oz fluidas) 110 110 395
Leche semi-descremada (2%) (adicionada con vitamina A) 1 taza (8 oz fluidas) 134 134 464
Leche descremada (adicionada con vitamina A) 1 taza (8 oz fluidas) 149 149 500
Camote (enlatado, hecho puré) ½ taza 0 555 11,091
Camote (asado) ½ taza 0 961 19,218
Calabaza (enlatada) ½ taza 0 953 19,065
Zanahoria (cruda, en trozos) ½ taza 0 534 10,692
Melón (cantalupo) ½ melón mediano 0 466 9,334
Mango 1 fruta 0 181 3,636
Espinacas (cocidas) ½ taza 0 472 9,433
Brócoli (cocido) ½ taza 0 60 1,207
Col rizada (cocida) ½ taza 0 443 8,854
Coles (cocidos) ½ taza 0 361 7,220
Calabaza, butternut (cocida) ½ taza 0 572 11,434
*Por arriba del nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de 3,000 μg de EAR (10,000 UI)/día

Suplementos

Las formas principales de vitamina A preformada en los suplementos son el retinil palmitato y retinil acetato. El β-caroteno también es una fuente común de vitamina A en los suplementos, y muchos de ellos proveen una combinación de retinol y β-caroteno (88). Si un porcentaje del total del contenido de vitamina A de un suplemento proviene del β-caroteno, esta información es incluida en la Información Nutricional etiquetada bajo vitamina A (Figura 4). Varios suplementos multivitamínicos disponibles en los EE.UU. proporcionan hasta 5,000 UI de vitamina A preformada, correspondiendo a 1,500 μg de EAR, lo cual es substancialmente más que la actual IDR para la vitamina A. Esto se debe al hecho de que los Valores Diarios (VD) utilizados por la Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (FDA) para el etiquetado de suplementos se basaron en la IDR establecida en 1968 en vez de la IDR más reciente, y típicamente los suplementos multivitamínicos aportan el 100% de los VD para la mayoría de los nutrientes. Debido a que las ingestas de retinol de 5,000 UI/día (1,500 μg de EAR) podrían asociarse con un riesgo incrementado de osteoporosis en adultos mayores (véase Seguridad), algunas compañías han reducido el contenido de retinol en sus suplementos multivitamínicos a 2,500 UI (750 μg de EAR).

Figura 4. Un Ejemplo del Etiquetado de un Suplemento Multivitamínico/Mineral.

Seguridad

Toxicidad

La condición causada por la toxicidad de la vitamina A se denomina hipervitaminosis A. Ésta es causada por el sobreconsumo de vitamina A preformada, no de carotenoides. La vitamina A preformada es rápidamente absorbida y lentamente eliminada del cuerpo. Por lo tanto, la toxicidad de la vitamina A preformada podría resultar agudamente debido a una exposición a dosis altas en un periodo de tiempo corto, o crónicamente de una ingesta mucho más baja (2). La toxicidad aguda por vitamina A es relativamente rara, y los síntomas incluyen nauseas, dolor de cabeza, fatiga, pérdida de apetito, mareos, piel seca, descamación y edema cerebral. Los signos de toxicidad crónica incluyen piel seca y pruriginosa, descamación, anorexia, pérdida de peso, dolor de cabeza, edema cerebral, agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo, anemia, y dolor de huesos y articulaciones. También en infantes, los síntomas de toxicidad de vitamina A incluyen fontanelas prominentes. Casos severos de hipervitaminosis A podrían resultar en daño hepático, hemorragia y coma. Generalmente, los signos de toxicidad están asociados con el consumo a largo plazo de vitamina A en excesos de 10 veces la IDR (8,000 a 10,000 EAR/día o 25,000 a 33,000 UI/día). Sin embargo, más investigación es necesaria para determinar si la toxicidad subclínica de vitamina A es un motivo de preocupación en ciertas poblaciones (89). Existe evidencia de que algunas poblaciones podrían ser más susceptibles a la toxicidad en dosis más bajas, incluyendo a los ancianos, bebedores de alcohol crónicos, y a algunas personas con predisposición genética al colesterol alto (90). En enero de 2001, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de vitamina A para adultos en 3,000 μg de EAR (10,000 UI)/día de vitamina A preformada (56).

Tabla 4. Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para la Vitamina A Preformada
Grupo Etario μg de EAR/día UI/día*
Infantes 0-12 meses 600 2,000
Niños 1-3 años 600 2,000
Niños 4-8 años  900 3,000
Niños 9-13 años 1,700  5,667
Adolescentes 14-18 años 2,800 9,333
Adultos 19 años y mas 3,000 10,000
*1 UI de vitamina A preformada es equivalente a 0.3 μg de EAR, y 1 μg de EAR es equivalente a 3.33 UI de vitamina A preformada.

Seguridad en el embarazo

Aunque el desarrollo fetal normal requiere una ingesta de vitamina A suficiente, el consumo en exceso de vitamina A preformada (como el retinol) durante el comienzo del embarazo es conocido por causar defectos de nacimiento. No se ha observado ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento asociados con la vitamina A en dosis de vitamina A preformada de suplementos por debajo de los 3,000 μg de EAR/día (10,000 UI/día) (56). Debe notarse que en el 2011, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó la suplementación con vitamina A (de hasta 3,000 μg de EAR/día o 7,500 μg EAR/semana) durante el embarazo en áreas con una alta prevalencia de deficiencia de vitamina A para la prevención de la ceguera (91). En países industrializados, las mujeres potencialmente o ya embarazadas debiesen monitorear sus ingestas de vitamina A provenientes de alimentos fortificados y alimentos naturalmente altos en vitamina A preformada (p. ej., el hígado) y evitar tomar suplementos multivitamínicos que contengan más de 1,500 μg de EAR (5,000 UI) de vitamina A. No existe evidencia de que el consumo de vitamina A del β-caroteno podría incrementar el riesgo de defectos de nacimiento. Se sabe que la isotretinoina, derivado sintético del retinol, causa serios defectos de nacimiento y no deberían tomarse durante el embarazo, o si existe la posibilidad de quedar embarazada (82). La tretinoina (ácido todo-trans-retinoico), otro derivado del retinol, se prescribe como una preparación tópica que se aplica sobre la piel. Aunque la absorción percutánea de tretinoina tópica es mínima, no se recomienda su uso durante el embarazo (92).

¿Las ingestas elevadas de vitamina A incrementan el riesgo de osteoporosis?

Los resultados de algunos estudios prospectivos han sugerido que las ingestas en exceso a largo plazo de vitamina A preformada de 1,500 μg de EAR/día (equivalente a 5,000 UI/día de vitamina A como retinol) se asociaron con una densidad mineral ósea (DMO) disminuida y con un riesgo incrementado de fractura osteoporótica en adultos mayores (93-95). Sin embargo, otros investigadores fallaron en observar tales efectos perjudiciales en la DMO y/o riesgo de fractura (96-98). El reciente meta-análisis de cuatro estudios prospectivos incluyendo casi 183,000 participantes mayores de 40 años de edad, encontró que los quintiles más altos frente a los más bajos de la ingesta de retinol (vitamina A preformada) incrementaron significativamente el riesgo de fractura de cadera (99). Solo las ingestas en exceso de retinol, no de β-caroteno, fueron asociadas con efectos adversos a la salud ósea. Además, el análisis agrupado de cuatro estudios basados en la observación también índico una relación en forma de U entre el retinol circulante y el riesgo de fractura de cadera, sugiriendo que tanto las concentraciones elevadas como las reducidas de retinol en la sangre se asociaron con un riesgo incrementado de fractura de cadera (99).

Hasta la fecha, datos experimentales han sugerido que la vitamina A (como ácido todo-trans-retinoico) puede afectar el desarrollo de las células de remodelación ósea y estimula la degradación de la matriz ósea (reabsorción) (revisado en 100). La vitamina A puede también interferir con la habilidad de la vitamina D para mantener el balance del calcio (101). En el estudio prospectivo de gran tamaño Women’s Health Initiative (WHI) se encontró que el quintil más alto frente al más bajo de la ingesta de retinol (≥1,426 μg/día vs. <474 μg/día) estaba significantemente asociado con un riesgo incrementado de fractura solo en mujeres con las ingestas más bajas de vitamina D (≤440 UI/día) (102).

Hasta que los suplementos y alimentos fortificados estén reformulados para reflejar la IDR actual de la vitamina A, es aconsejable para los individuos mayores el consumir suplementos multivitamínicos que contengan no más de 2,500 UI (750 μg) de vitamina A preformada (usualmente etiquetada acetato de vitamina A o palmitato de vitamina A) y no más de 2,500 UI de vitamina A adicional como β-caroteno.

Interacción con drogas/fármacos

El consumo crónico de alcohol resulta en el agotamiento de los depósitos hepáticos de vitamina A, y podría contribuir al daño hepático inducido por alcohol (cirrosis) (103). Sin embargo, la toxicidad hepática de la vitamina A preformada (retinol) es realzada por el consumo crónico de alcohol, disminuyendo así la ventana terapéutica para la suplementación con vitamina A en alcohólicos (103). Los anticonceptivos orales que contienen estrógeno y progestina incrementan la síntesis de la proteína de unión a retinol (RBP) por el hígado, aumentando la exportación del complejo todo-trans-retinol/RBP en la circulación. No se sabe si esto incrementa el requerimiento dietario de vitamina A. También, el uso de medicamentos que disminuyen el colesterol (como colestiramina y colestipol), como también el orlistat, aceite mineral, y el substituto de grasas, olestra, el cual interfiere con la absorción de grasas, podrían afectar la absorción de vitaminas liposolubles, incluyendo la vitamina A (88). Además, la ingesta de grandes dosis de vitamina A podrían disminuir la absorción de vitamina K. Los retinoides o los retinoides análogos, incluyendo acitretina, ácido todo-trans-retinoico, bexaroteno, etretinato, e isotretinoina no debieran ser usados en combinación con suplementos de vitamina A de un solo nutriente, debido a que podrían incrementar el riesgo de toxicidad de la vitamina A (88).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La IDR para la vitamina A (700 μg de EAR/día para las mujeres y 900 μg de EAR/día para los hombres) es suficiente para mantener una expresión de genes, función inmune, y visión normales. Sin embargo, seguir la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar diariamente un suplemento multivitamínico/mineral podría aportar hasta 5,000 UI (1,500 μg de EAR)/día de vitamina A como retinol, la cantidad que ha sido asociada con efectos adversos sobre la salud ósea en adultos mayores. Por esta razón, recomendamos tomar un suplemento multivitamínico/mineral que no aporte más de 2,500 UI (750 μg) de vitamina A preformada (usualmente etiquetada como acetato de vitamina A o palmitato de vitamina A) y no más de 2,500 UI de vitamina A adicional como β-caroteno. Los suplementos de vitamina A de alta potencia no deberían ser utilizados sin supervisión médica debido al riesgo de toxicidad.

Adultos mayores (>50 años)

Actualmente, existe poco evidencia de que el requerimiento de vitamina A en adultos mayores difiere de aquel de los adultos más jóvenes. Adicionalmente, la toxicidad por vitamina A puede ocurrir con dosis más bajas en los adultos mayores que en los adultos más jóvenes. Además, datos de estudios basados en la observación sugieren una asociación inversa entre las ingestas de vitamina A preformada en exceso de 1,500 μg de EAR (5,000 UI)/día y el riesgo de fractura de cadera en personas mayores (véase Seguridad). Sin embargo al seguir la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar diariamente un suplemento multivitamínico/mineral podría proveer hasta 5,000 UI/día de retinol, la cantidad que ha sido asociada con efectos adversos sobre la salud ósea en adultos mayores. Por esta razón, recomendamos tomar un suplemento multivitamínico/mineral que aporte (750 μg) de vitamina A preformada (usualmente etiquetada como acetato de vitamina A o palmitato de vitamina A) y no más de 2,500 UI de vitamina A adicional como β-caroteno. Con respecto a todos los grupos de edad, los suplementos de vitamina A de alta potencia no deberían utilizarse sin supervisión médica debido al riesgo de toxicidad.


Autores y Críticos

Originalmente escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Diciembre de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Noviembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Enero de 2015:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling  
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Febrero de 2015 por:
A. Catharine Ross, Ph.D.
Profesor de Nutrición
Dorothy Foehr Huck Catedrático
Departamento de Ciencias Nutricionales  
Universidad del Estado de Pennsylvania

Revisado en Marzo de 2015 por:
Libo Tan, Ph.D.
Profesor Adjunto
Departamento de Nutrición Humana
Universidad de Alabama

Traducido al Español en 2016 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2000-2018  Instituto Linus Pauling


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Vitamina B6

English

Resumen

  • La vitamina B6 y su derivado piridoxal 5’-fosfato (PLP) son esenciales en más de 100 enzimas mayormente involucradas en el metabolismo de las proteínas. (Más información)
  • Altos niveles de homocisteína circulante están asociados con un incremento en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Ensayos controlados aleatorios han demostrado que la suplementación con vitaminas B, incluyendo la vitamina B6 podrían efectivamente reducir los niveles de homocisteína. Sin embargo, la disminución de la homocisteína por las vitaminas B ha fallado en disminuir el riesgo de resultados cardiovasculares adversos en individuos de alto riesgo. (Más información)
  • Creciente evidencia de estudios clínicos y experimentales sugiere que la inflamación sistémica subyacente en la mayoría de las enfermedades crónicas podría perjudicar el metabolismo de la vitamina B6. (Más información)
  • Aunque la suplementación con vitamina B6 y otras vitaminas B no ha sido asociada con un mejoramiento del rendimiento cognitivo o el retraso del deterioro cognitivo en las personas mayores, estudios recientes sugieren que la vitamina B6 podría ayudar a reducir el riesgo de depresión tardía. (Más información)
  • Dosis farmacológicas de la vitamina B6 son usadas para tratar convulsiones en errores congénitos raros del metabolismo de la vitamina B6. También, ensayos controlados aleatorios apoyan el uso de la vitamina B6 para tratar nauseas matutinas en mujeres embarazadas y sugieren un posible beneficio en el control del síndrome premenstrual y del síndrome del túnel carpiano. (Más información)
  • La vitamina B6 es encontrada en una variedad de alimentos, incluyendo pescado, aves de corral, nueces, legumbres, papas, y bananas. (Más información)
  • Varios medicamentos, incluyendo fármacos anti-tuberculosis, anti-parkinsonianos, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, y anticonceptivos orales, podrían interferir con el metabolismo de la vitamina B6. (Más información)

La vitamina B6 es una vitamina hidrosoluble que se aisló por primera vez en la década de 1930. El termino vitamina B6 se refiere a seis formas comunes conocidas como piridoxal, piridoxina (piridoxol), piridoxamina y sus formas fosforiladas. El derivado éster fosfato, piridoxal 5’-fosfato (PLP), es la forma co-enzimática bioactiva que participa en más de un 4% de todas las reacciones enzimáticas (Figura 1) (1-3).

Figura 1. Estructuras Químicas de la Vitamina B6. Las formas de la vitamina B6 no fosforiladas incluyen la piridoxina, el piridoxal, y la piridoxamina. Mientras que todas estas tres variantes pueden ser fosforiladas, el derivado éster fosfato del piridoxal, piridoxal 5’-fosfato (PLP), es el cofactor de la mayoría de las enzimas dependientes de la vitamina B6 en el cuerpo.

Función

La vitamina B6 debe ser obtenida de la dieta, debido a que los humanos no pueden sintetizarla. La PLP juega un papel vital en la función de aproximadamente 100 enzimas que catalizan reacciones químicas esenciales en el cuerpo humano (4). Las enzimas dependientes de PLP han sido clasificadas en cinco clases estructurales conocidas como plegamiento tipo I-V (5):

•    Plegamiento Tipo I- familia aspartato aminotransferasa
•    Plegamiento Tipo II- familia triptófano sintasa
•    Plegamiento Tipo III- familia alanina racemasa
•    Plegamiento Tipo IV- familia D-aminoácido aminotransferasa
•    Plegamiento tipo V- familia glicógeno fosforilasa

Las muchas reacciones biológicas catalizadas por las enzimas dependientes de PLP están involucradas en procesos bilógicos esenciales, tales como la biosíntesis de la hemoglobina y amino ácidos, así como también el metabolismo de los ácidos grasos. Cabe destacar que la PLP también funciona como una coenzima para la glucógeno fosforilasa, una enzima que cataliza la liberación de la glucosa del glicógeno almacenado. Mucha de la PLP en el cuerpo humano se encuentra en el músculo unida a la glucógeno fosforilasa. La PLP es también una coenzima en las reacciones que generan glucosa a partir de aminoácidos, un proceso conocido como gluconeogénesis (6).

Funcionamiento del sistema nervioso

En el cerebro, la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa cataliza la síntesis de dos neurotransmisor principales: la serotonina, a partir del aminoácido triptófano y la dopamina a partir de la L-3,4 dihidroxifenilalanina (L-Dopa). Otros neurotransmisores, incluyendo la glicina, D-serina, glutamato, histamina, y el ácido γ-aminobutírico (GABA), también son sintetizados en reacciones catalizadas por enzimas dependientes de PLP (7).

Función y síntesis de la hemoglobina

Las funciones de la PLP como coenzima del ácido 5-aminolevulínico sintasa el cual está involucrado en la síntesis del grupo hemo, un componente de la hemoglobina que contiene hierro. La hemoglobina se encuentra en los eritrocitos y es fundamental en su capacidad para transportar oxígeno a lo largo del cuerpo. Tanto el piridoxal como la PLP son capaces de unirse a la molécula de hemoglobina e intervenir en su capacidad para captar y liberar el oxígeno. Sin embargo, se desconoce su impacto sobre la entrega normal del oxígeno a los tejidos (6, 8). La deficiencia de vitamina B6 podría perjudicar la síntesis de la hemoglobina y conducir a una anemia microcítica (3).

Metabolismo del triptófano

La deficiencia en otra vitamina B, la niacina, es fácilmente evitada por ingestas dietarías adecuadas. El requerimiento dietario de la niacina y la coenzima de la niacina, nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) puede ser también satisfecha, aunque en un grado bastante limitado, debido al catabolismo del amino acido esencial triptófano en la vía triptófano-quinurenina (Figura 2). Reacciones clave en esta vía son la PLP dependiente; en particular, la PLP es el cofactor para la enzima quinureninasa, la cual cataliza la conversión de 3-hidroxiquinurenina a ácido 3-hidroxiantranílico. Una reducción en la disponibilidad de la PLP parece afectar principalmente la actividad de la quinureninasa, limitando la producción de NAD y llevando a altas concentraciones de quinurenina, 3-hidroxiquinurenina y ácido xanturénico en la sangre y orina (Figura 2) (9). De este modo, mientras que la restricción de la vitamina B6 dietaría afecta la síntesis de la NAD a partir del triptófano, niveles adecuados de la PLP ayudan a mantener la formación de la NAD a partir del triptófano (10). El efecto de la insuficiencia de la vitamina B6 en la activación inmune e inflamación podría estar parcialmente relacionada al papel de la PLP en el metabolismo del triptófano-quinurenina (véase Prevención de Enfermedades).

Figura 2. Panorama general de la vía metabólica triptófano-quinurenina. La piridoxal 5-fosfato, una coenzima de la vitamina B6, es requerida para la actividad de varias enzimas claves en la vía catabólica del triptófano: KAT, KMO, y la quinureninasa. Una restricción dietaría de la vitamina B6 afecta más prominentemente la actividad de la quinureninasa y resulta en el cambio del metabolismo de la 3-hidroxiquinurenina y la formación de NAD a la producción de ácido quinurénico y ácido xanturénico. IDO, indolamina 2,3-dioxigenasa; KAT, aminotransferasa quinurenina; KMO, quinurenina 3-monooxigenasa; NAD, nicotinamida adenina dinucleótido; TDO, triptófano 2,3-dioxigenasa.

Función hormonal

Las hormonas esteroidales, como el estrógeno y la testosterona, ejercen sus efectos en el cuerpo al unirse a receptores de hormonas esteroidales en el núcleo de células diana. Los receptores nucleares se unen a secuencias reguladoras específicas en el ADN alterando la transcripción de genes diana. Estudios experimentales han descubierto un mecanismo por el cual la PLP podría afectar la actividad de los receptores esteroidales y disminuir sus efectos en la expresión de genes. Se encontró que la PLP pudo interactuar con la RIP140/NRIP1 un represor de los receptores nucleares conocido por su papel en la biología reproductiva (11). A pesar de todo, investigación adicional es necesaria para confirmar que esta interacción puede mejorar la actividad represiva de RIP140/NRIP1 en la expresión de genes mediada por receptores esteroidales. Si la actividad de los receptores esteroidales para el estrógeno, progesterona, testosterona, u otras hormonas esteroidales puede ser inhibida por la PLP, es posible que el estatus de la vitamina B6 influencie el riesgo de desarrollar enfermedades impulsadas por las hormonas esteroides, como el cáncer de próstata o seno (6).

Síntesis de ácidos nucleicos

La síntesis de ácidos nucleicos a partir de precursores de timidina y purinas depende de coenzimas de folato. La ruta biosintética de novo del timidilato (dTMP) involucra tres enzimas: la dihidrofolato reductasa (DHFR), la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) y la timidilato sintasa (TS) (Figura 3). La PLP sirve como coenzima para la SHMT, la cual cataliza las conversiones simultaneas de serina a glicina y de tetrahidrofolato (THF) a 5,10-metileno THF. Esta última molécula es el donante de un carbono para la generación del dTMP a partir del dUMP por la TS.

Figura 3. Biosíntesis de Novo del Timidilato. Las coenzimas de folato son intermediarios esenciales en la síntesis de precursores de los ácidos nucleicos la timidina y las purinas. La vía biosintetica del timidilato involucra tres enzimas: la dihidrofolato reductasa, serina hidroximetiltransferasa, y la timidilato sintasa. La piridoxal 5’-fosfato (PLP), una coenzima de la vitamina B6, es requerida por la serina hidroximetiltransferasa, la cual usa a la serina como un donante de un carbono para la generación de 5,10- metilentetrahidrofolato a partir del THF. El 5,10- metilentetrahidrofolato es entonces usado tanto en el ciclo de trasnmetilación de la metionina (no se muestra aquí) como en la biosíntesis del timidilato. DFH, dihidrofolato; dUMP, monofosfato de desoxiuridina; dTMP, monofosfato de desoxitimidina (timidilato); PLP, piridoxal 5’-fosfato; THF, tetrahidrofolato.

Deficiencia

Una severa deficiencia de vitamina B6 es poco común. Se piensa que alcohólicos se encuentran en un mayor riesgo de una deficiencia debido a ingestas dietarías bajas y a una alteración del metabolismo de la vitamina. A principios de 1950 se observaron convulsiones en infantes como resultado de una deficiencia severa de vitamina B6 provocada por un error en la fabricación de la fórmula infantil (7). También han sido reportados patrones de electroencefalogramas (EEG) alterados en adultos con una deficiencia de vitamina B6. Otros síntomas neurológicos observados en la deficiencia severa de vitamina B6 incluyen irritabilidad, depresión y confusión; síntomas adicionales incluyen inflamación de la lengua, dolor o úlceras en la boca y úlceras en la piel de las comisuras de la boca (12).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

Debido a que la vitamina B6 está involucrada en muchos aspectos del metabolismo, especialmente en vías metabólicas del amino ácido, la ingesta de proteína de un individuo es probable que influya en el requerimiento de vitamina B6 (13). A diferencia de las recomendaciones previas, la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina no expresó la IDR de la vitamina B6 más reciente en términos de la ingesta de proteínas, aunque la relación se consideró en el establecimiento de la IDR (14). La IDR actual fue revisada por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) en 1998 y se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Vitamina B6
Etapa de la Vida  Edad  Hombres (mg/día)  Mujeres (mg/día)  
Infantes  0-6 meses 0.1 (IA) 0.1 (IA)
Infantes  7-12 meses   0.3 (IA)  0.3 (IA) 
Niños  1-3 años  0.5  0.5 
Niños 4-8 años  0.6  0.6 
Niños  9-13 años  1.0  1.0 
Adolescentes  14-18 años  1.3  1.2 
Adultos  19-50 años  1.3  1.3 
Adultos  51 años y más  1.7  1.5 
Embarazo  Todas las edades  1.9 
Período de lactancia Todas las edades  2.0 

Prevención de Enfermedades

Disfunción inmune

Varias reacciones enzimáticas en la vía triptófano-quinurenina dependen de la coenzima de la vitamina B6, piridoxal-5'-fosfato (PLP) (véase Figura 2 arriba) (véase Metabolismo del triptófano). Esta vía es conocida por estar activada durante las respuestas inmunes pro-inflamatorias y juega un papel crítico en la tolerancia inmune del feto durante el embarazo (15). Intermediarios claves en la vía triptófano-quinurenina están involucrados en la regulación de las respuestas inmunes. Se ha encontrados que varios derivados del triptófano inducen la muerte (apoptosis) o bloquean la proliferación de ciertos tipos de células inmunitarias, como los linfocitos (en particular los linfocitos T colaboradores 1). Estos también pueden inhibir la producción de citoquinas pro-inflamatorias (revisado en 15). Existe evidencia que sugiere que una ingesta adecuada de vitamina B6 es importante para una función óptima del sistema inmunitario, especialmente en individuos mayores (16, 17). A pesar de todo, la inflamación crónica que desencadena la degradación del triptófano y subyace en muchas enfermedades (ej. enfermedades cardiovasculares y canceres) podría precipitar la perdida de la PLP e incrementar los requerimientos de la vitamina B6. Investigación adicional es necesaria para evaluar si las ingestas elevadas de vitamina B6 más que la actual IDR podría prevenir y/o invertir las deficiencias del sistema inmunológico (véase también Vitamina B6 y la inflamación).

Enfermedades cardiovasculares

El uso de suplementos multivitamínicos (incluyendo la vitamina B6) ha sido asociado con un riesgo 24% menor de padecer una enfermedad coronaria cardíaca (ECC) incidental en un estudio prospectivo exhaustivo en 80,082 mujeres de la cohorte del Estudio de Salud de Enfermeras estadounidense (18). Usando cuestionarios de frecuencia de alimentos, los autores observaron que las mujeres en el quintil más alto de la ingesta de vitamina B6 proveniente tanto de alimentos como suplementos (mediana, 4.6 mg/día) tuvieron un riesgo 34% menor de ECC en comparación con aquellas en el quintil más bajo (mediana, 1.1 mg/día). La ECC se caracteriza por la estenosis (estrechamiento) anormal de las arterias coronarias (generalmente debido a la aterosclerosis), la cual puede resultar en un infarto al miocardio (ataque al corazón) potencialmente fatal. Más recientemente, un estudio prospectivo que dio seguimiento a una cohorte japonesa de más de 40,000 individuos de edad media por 11.5 años reporto un riesgo 48% menor de un infarto al miocardio en aquellos en el quintil más alto (promedio, 1.6 mg/día) en comparación con aquellos en el quintil más bajo (promedio 1.3 mg/día) de las ingestas de vitamina B6 en usuarios no suplementados (19).

Estudios basados en la observación tempranos han también demostrado una asociación entre niveles subóptimos de piridoxal-5'-fosfato (PLP) en el plasma, niveles elevados de homocisteína en la sangre, y un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares (20-22). Investigación más reciente ha confirmado que un estatus bajo de PLP en el plasma es un factor de riesgo para ECC. En un estudio de caso y control, el cual incluyo 184 participantes con ECC y 516 controles sanos, niveles bajos de PLP en el plasma (<30 nanomoles/litro) fueron asociados con casi el doble del riesgo de padecer ECC cuando se comparó con altos niveles de PLP (≥30 nanomoles/litro) (23). En un estudio caso-control anidado basado en la cohorte del Estudio de Salud de Enfermeras e incluyendo 144 casos de infarto al miocardio (de las cuales 21 fueron fatales), las mujeres con niveles de PLP en la sangre en el cuartil más alto (≥70 nanomoles/litro) tuvieron un 79% menos riesgo de padecer un infarto al miocardio en comparación con aquellas en el cuartil más bajo (<27.9 nanomoles/litro) (24).

La vitamina B6 y la homocisteína

Incluso niveles moderadamente elevados de homocisteína en la sangre han sido asociados con un incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), incluyendo insuficiencia cardiaca, ECC, infarto al miocardio, y accidentes cerebrovasculares (25). Durante la digestión de proteínas, los aminoácidos, incluyendo la metionina, son liberados. La metionina es un aminoácido esencial y precursor de la S-adenosilmetionina (SAM), el donante de metilo universal para la mayoría de las reacciones de metilación, incluyendo la metilación del ADN, ARN, proteínas y fosfolípidos (Figura 4). La homocisteína es un intermediario en el metabolismo de la metionina. Los individuos sanos utilizan dos vías diferentes para regenerar la metionina de la homocisteína en el ciclo de la remetilacion de la metionina (Figura 5). Una vía se basa en la metionina sintasa dependiente de la vitamina B12 y el donante de metilo, el 5-metil tetrahidrofolato (un derivado del folato), para convertir la homocisteína de regreso a metionina. La otra reacción es catalizada por la betaína homocisteína metiltransferasa, la cual utiliza la betaína como fuente de grupos metilo para la formación de la metionina a partir de la homocisteína. Por otra parte, dos enzimas dependientes de la PLP son requeridas para convertir la homocisteína al amino acido cisteína en la vía de transulfuración de la homocisteína: la cistationina β sintasa y la cistationina γ liasa (Figura 5). Así, la cantidad de homocisteína en la sangre podría ser influenciada por el estatus nutricional de por lo menos tres vitaminas B, es decir el folato, la vitamina B12 y la vitamina B6.

Figura 4. Vista general del metabolismo de un carbono.

Figura 5. Metabolismo de la homocisteína. La homocisteína es metilada para formar el aminoácido esencial metionina mediante dos vías. La reacción de la remetilación de la homocisteína catalizada por la metionina sintasa dependiente de la vitamina B12 captura un grupo metilo de la reserva de un-carbono dependiente de folato (5-metiltetrahidrofolato). Una segunda vía requiere de la betaína (N,N,N- trimetilglicina) como un donante de metilo para la metilación de la homocisteína catalizada por la betaína homocisteína metiltransferasa. La vía catabólica de la homocisteína, conocida como la vía de transulfuración, convierte la homocisteína en el aminoácido cisteína a través de dos enzimas PLP-dependientes de la vitamina B6: la cistationina β sintasa cataliza la condensación de la homocisteína con la serina para formar cistationina, y la cistationina es entonces convertida a cisteína, α-cetobutirato, y amoníaco por la cistationina γ liasa.

Deficiencias en una o en todas estas vitaminas B podrían afectar tanto los procesos de remetilación como de transulfuración y resultar en niveles anormalmente elevados de homocisteína. Un estudio temprano encontró que la suplementación con vitamina B6 pudo disminuir los niveles de homocisteína después de que una dosis oral de metionina fue administrada (es decir una prueba de carga de metionina (26), pero la suplementación con vitamina B6 podría no ser efectiva en la disminución de los niveles de homocisteína en ayunas. En un reciente estudio conducido en nueve voluntarios jóvenes saludables, se encontró que el aumento de la homocisteína durante el periodo postprandrial (después de una comida) era mayor con una deficiencia de vitamina B6 marginal (nivel promedio de PLP en el plasma de 19 nanomoles/litro) en comparación con la suficiencia de vitamina B6 (nivel promedio de PLP en el plasma de 49 nanomoles/litro) (27). Los autores reportaron una mayor tasa de la síntesis de cistationina con la restricción de la vitamina B6, sugiriendo que el catabolismo de la homocisteína en la transulfuración podría ser mantenido o mejorado en respuesta a una reducción marginal en la disponibilidad de PLP. A pesar de todo, la proporción del flujo entre el ciclo de la metionina y la vía de transulfuración pareció favorecer el despeje de la homocisteína más bien por la remetilación que por la transulfuración en seis de nueve participantes (27).

Numerosos ensayos controlados aleatorios, muchos basados en sujetos con hiperhomocisteinemia y disfunción vascular existentes han demostrado que la suplementación con ácido fólico, sola o combinada con la vitamina B6 y la vitamina B12, pudo efectivamente reducir las concentraciones de homocisteína en el plasma en ayunas. En 19 estudios de intervención recientemente incluidos en un meta-análisis, las reducciones en el nivel de homocisteína en la sangre después de una suplementación con vitamina B oscilo entre un 7.6% y un 51.7% en comparación con los niveles al inicio del estudio (28). En contraste, estudios que suplementaron a individuos con solo vitamina B6 han usualmente fallado en mostrar un efecto en los niveles de homocisteína en la sangre en ayunas (29, 30). De las tres vitaminas B suplementarias, el ácido fólico parece ser el determinante principal en la regulación de los niveles de homocisteína en ayunas cuando no hay una deficiencia de vitamina B12 o vitamina B6 (31). A pesar de todo, el efecto de la disminución de la homocisteína en la reducción del riesgo de ECV es debatido. Un reciente meta-análisis de nueve ensayos controlados aleatorios reporto una reducción del 10% en casos de accidentes cerebrovasculares con vitaminas B suplementarias, con mayores beneficios para sujetos de alto riesgo (ej. Aquellos con enfermedad renal) (32). Sin embargo, la mayoría de las revisiones sistemáticas y meta-análisis de estudios de intervención de la vitamina B hasta la fecha han indicado una falta de causalidad entre la disminución de los niveles de homocisteína en ayunas y la prevención de eventos cardiovasculares (28, 33-35). Por otra parte, ensayos de suplementación con vitamina B en sujetos de alto riesgo no han resultado en cabios significativos en el grosor íntima-media carotídeo (CIMT) y la dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial, dos marcadores de la salud vascular usada para evaluar la progresión aterosclerótica (36). Finalmente, en el Ensayo de Intervención de la Vitamina B de Noruega Occidental (WENBIT), un ensayo controlado aleatorio, doble ciego con placebo en 87 sujetos con sospecha de ECC, la suplementación con vitamina B6 (40 mg/día de piridoxina) por un promedio de 10 meses no tuvo efecto en la progresión de la estenosis coronaria, evaluada por la angiografía cuantitativa (37).

Se ha sugerido que la terapia antiplaquetaria usada en la prevención primaria de ECV podría interferir con el efecto de la disminución de la homocisteína por las vitaminas B en el riesgo de ECV (38). En este contexto, un análisis post-hoc de un subgrupo del ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo VITATOPS (39) propuso que el pequeño beneficio de la reducción de la homocisteína por las vitaminas B podría ser cancelada en pacientes tratados con fármacos antiplaquetarios (40). A pesar de todo, el beneficio de la suplementación con vitamina B en la prevención primaria (es decir, en usuarios no antiplaquetarios) falta por ser establecida. 

La vitamina B6 y la inflamación

Un creciente cuerpo de evidencia actualmente sugiere que un estatus bajo de vitamina B6 pudiese incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares a través de mecanismos independientes de la disminución de homocisteína (41-43). Marcadores de la activación inmune e inflamación han sido asociados con la hiperhomocisteinemia (niveles de homocisteina >15 micromoles/litro) en individuos con enfermedades coronarias cardíacas (ECC) (44). De hecho, la inflamación está involucrada en las primeras etapas de la aterosclerosis en las cuales los lípidos se depositan en las plaquetas (conocidos como ateromas) dentro de las paredes arteriales y aumentan el riesgo de ECC (45). En un estudio de caso y control que incluyo 267 pacientes con ECC y 475 controles saludables, las concentraciones de PLP en el plasma fueron inversamente correlacionadas con los niveles de dos marcadores de la inflamación sistémica, la proteína C reactiva (PCR) y el fibrinógeno (46). A pesar de todo, el estudio sugirió que niveles subóptimos de PLP (<36.3 nanomoles/litro) podrían contribuir a un riesgo incrementado de ECC independientemente de la inflamación ya que el riesgo se mantuvo sin cambios después del ajuste de los marcadores de la inflamación (razón de momios (RM) sin ajustar: 1.71 vs. RM multivariada ajustada: 1.73). Además, el análisis de los marcadores de inflamación en 2,686 participantes del US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) del 2003-2004 indico que las concentraciones de la PCR del suero fueron inversamente relacionadas a las ingestas totales de la vitamina B6 (tanto de alimentos como suplementos). Específicamente, el riesgo de tener niveles de PCR en el suero de más de 10 mg/L (correspondientes a una alta actividad inflamatoria) fue 57% mayor en individuos con ingestas de vitamina B6 menores de 2 mg/día en comparación con aquellos con ingestas iguales a o mayores de 5 mg/día (41). Además, la prevalencia de un estatus inadecuado de vitamina B6 (niveles de PLP en el plasma <20 nanomoles/litro) con ingestas menores de 5 mg/día fue sistemáticamente mayor en individuos con concentraciones altas de PCR en el suero frente a las bajas (>10 mg/L vs. ≤3 mg/L), sugiriendo que la inflamación podría perjudicar el metabolismo de la vitamina B6. Estas observaciones fueron confirmadas en el estudio de otra cohorte (Framingham Offspring Study) en el cual el estatus de la vitamina B6 fue ligado a un puntaje inflamatorio general basado en los niveles de 13 marcadores de inflamación (incluyendo PCR, fibrinógeno, factor de necrosis tumoral α, e Interleucina-6) (42). Específicamente, los niveles de la PLP en el plasma fueron 24% menor en individuos en el tercil más alto frente a aquellos en el tercil más bajo del puntaje inflamatorio. Por otra parte, la correlación inversa entre los niveles de PLP y los puntajes inflamatorios permanecieron significativos independientemente de la ingesta de vitamina B6, cuestionando nuevamente la naturaleza de esta relación. Curiosamente, un reciente análisis de datos recolectados del estudio WENBIT demostró que la inflamación sistémica estuvo asociada con un incremento en la degradación de piridoxal (PL) a ácido 4-piridóxico (AP), apoyando el uso de la proporción PA:(PL+PLP) como un marcador de ambos el estatus de la vitamina B6 y la inflamación sistémica (47). Finalmente, mientras que la inflamación podría contribuir a disminuir el estatus de la vitamina B6, evidencia actual falla en apoyar un papel para la vitamina B6 en el control de la inflamación en pacientes con enfermedades cardiovasculares (48, 49).

Deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer

Algunos estudios basados en la observación han sido ligados al deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer en las personas de edad avanzada con estatus inadecuados de folato, vitamina B12 y vitamina B6 (50). A pesar de todo, la relación entre las vitaminas B y la salud cognitiva en el envejecimiento es complicada por tanto la prevalencia de la hiperhomocisteinemia como por las señales de inflamación sistémica en personas de edad avanzada (51). Por un lado, debido a que la inflamación puede perjudicar el metabolismo de la vitamina B6, niveles bajos de la PLP en el suero pueden bien ser causados por los procesos relacionados al envejecimiento en lugar de ser causados por la malnutrición. Por el otro lado, la homocisteína elevada del suero puede posiblemente ser un factor de riesgo para el declive cognitivo en personas de edad avanzada, aunque el tema aún está bajo debate. Específicamente, el meta-análisis de 19 ensayos aleatorios controlados con placebo de la suplementación de vitamina B fallo en reportar alguna diferencia en varios parámetros de la función cognitiva entre los grupos de tratamiento y placebo, a pesar de que el tratamiento efectivamente disminuyo los niveles de homocisteína (52). En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo reciente de 2,695 sobrevivientes de accidentes cerebrovasculares con o sin alteraciones cognitivas, una suplementación diaria con 2 mg de ácido fólico, 0.5 mg de vitamina B12 y 25 mg de vitamina B6 por 3.4 años resulto en reducciones significativas en los niveles medios de homocisteína (por un 28% y 43% en pacientes con alteraciones cognitivas y sin ellas respectivamente) en comparación con el placebo. A pesar de todo, la intervención de la vitamina B no tuvo efecto en tanto la incidencia de deterioros cognitivos recién diagnosticados como en parámetros del rendimiento cognitivo cuando se compara con el placebo (53). En contraste, otro ensayo controlado con placebo reciente encontró que un régimen diario de vitamina B que llevo a una disminución significativa de la homocisteína en individuos de edad avanzada de alto riesgo pudo limitar la atrofia progresiva de la materia gris de regiones del cerebro asociadas con el proceso del Alzheimer (54). A pesar de todo, los autores atribuyeron los cambios en los niveles de homocisteína principalmente a la vitamina B12. Debido a los descubrimientos mixtos, en la actualidad no está claro si la suplementación con vitaminas B podría atenuar el deterioro cognitivo en las personas mayores. Evidencia es necesaria para determinar si las deficiencias de vitamina B marginales, las cuales son relativamente comunes en las personas mayores, podrían incluso contribuir a deterioros de la función cognitiva asociados con la edad, o si ambas resultan de procesos asociados con el envejecimiento y/o enfermedad.

Depresión

La depresión tardía o en personas de edad avanzada es un trastorno común que a veces ocurre después de enfermedades agudas, como fractura de cadera o accidentes cerebrovasculares (55, 56). La coexistencia de síntomas de depresión y un estatus bajo de la vitamina B6 (niveles de PLP en el plasma ≤20 nanomoles/litro) ha sido reportada en algunos estudios de corte transversal (57, 58). En un estudio prospectivo de 3,503 personas viviendo libremente de 65 años y mayores del Chicago Health and Aging Project, ingestas totales de vitamina B6 (pero ingestas no dietarías únicamente) fueron inversamente correlacionadas con la incidencia de síntomas depresivos durante un periodo medio de seguimiento de 7.2 años (59). En un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 563 individuos que sufrieron de un accidente cerebrovascular reciente, una suplementación diaria de 2 mg de ácido fólico, 0.5 mg de vitamina B12, y 25 mg de vitamina B6, redujo a la mitad el riesgo de desarrollar un episodio depresivo mayor durante un periodo de seguimiento medio de 7.1 años (60). Esta reducción del riesgo fue asociada con un nivel 25% inferior de la homocisteína plasmática en pacientes suplementados en comparación a los controles. Evidencia adicional es requerida para evaluar si las vitaminas B podrían ser incluidas en el tratamiento habitual de personas mayores en alto riesgo de depresión.

Cáncer

La inflamación crónica que subyace a la mayoría de canceres podría aumentar la degradación de la vitamina B6 (véase La vitamina B6 y la inflamación). Además, el requerimiento de PLP en el ciclo de la metionina, el catabolismo de la homocisteína, y la síntesis de timidilato que disminuyen el estatus de la vitamina B6 puede contribuir al comienzo y/o progresión de tumores. La revisión sistemática de nueve estudios prospectivos encontró tanto asociaciones inversas como positivas entre las ingestas de vitamina B6 y el riesgo de cáncer colorrectal (CCR) (61). Evidencia inconsistente con respecto a la relación entre las ingestas de vitamina B6 y el cáncer de seno fue también reportada recientemente en un meta-análisis (62). A pesar de todo, un estudio prospectivo que dio seguimiento a aproximadamente 500,000 adultos mayores por nueve años observo que el riesgo de cáncer esofágico y gástrico fue menor en participantes en el quintil más alto que aquellos en el quintil más bajo de las ingestas totales de vitamina B6 (valores medios, 2.7 mg/día vs. 1.4 mg/día) (63). Adicionalmente, un meta-análisis de cuatro estudios de caso y control anidados reporto una reducción del 48% en el riesgo de CCR en el cuartil más elevado frente al cuartil más bajo del nivel de PLP de la sangre (61). Otro meta-análisis de cinco estudios de caso y control anidados encontró que los niveles más altos frente a los más bajos de PLP en el suero estuvieron asociados con un riesgo 29% menor de cáncer de seno en mujeres posmenopáusicas, pero no premenopáusicas (62).

Muy pocos ensayos aleatorios controlados con placebo que investigan la naturaleza de la asociación entre vitaminas B y el riesgo de cáncer se han enfocado en la vitamina B6. Dos estudios tempranos conducidos en sujetos con una enfermedad coronaria cardiaca fallaron en observar algún beneficio de la vitamina B6 suplementaria (40 mg/día) en el riesgo y mortalidad del CCR (revisado en 64). Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo conducido en 1,470 mujeres con un alto riesgo cardiovascular mostro que la suplementación diaria con 2.5 mg de ácido fólico, 1 mg de vitamina B12, y 50 mg de vitamina B6 por un periodo de tratamiento promedio de 7.3 años no tuvo efecto en el riesgo de desarrollar adenoma colorrectal cuando se comparó con el placebo (65).

Cálculos renales

Un estudio prospectivo de gran magnitud examino la relación entre la ingesta de vitamina B6 y la ocurrencia de cálculos renales sintomáticos en mujeres. A un grupo de más de 85,000 mujeres sin un historial previo de cálculos renales se les dio seguimiento por sobre 14 años, y aquellas que consumieron 40 mg o más de vitamina B6 diariamente tuvieron solo dos tercios del riesgo de desarrollar cálculos renales en comparación con aquellas que consumieron 3 mg o menos (66). Sin embargo, en un grupo de ms de 45,000 hombres con un seguimiento de 14 años, no se encontró alguna asociación entre la ingesta de vitamina B6 y la ocurrencia de cálculos renales (67). Datos experimentales limitados han sugerido que la suplementación con altas dosis de piridoxamina puede ayudar a disminuir la formación de cálculos renales de oxalato de calcio y reducir los niveles de oxalato urinario, un determinante importante de la formación de cálculos renales de oxalato de calcio (68, 69). Actualmente, la relación entre la ingesta de vitamina B6 y el riesgo de desarrollar cálculos renales requiere de estudios adicionales antes de que alguna recomendación puede ser hecha.

Tratamiento de Enfermedades

Los suplementos de vitamina B6 en dosis farmacológicas (es decir, en dosis mucho más grandes que las necesarias para prevenir una deficiencia) han sido utilizados en un intento de tratar una amplia variedad de condiciones, algunas de las cuales se comentan a continuación.

Enfermedades metabólicas

Algunos trastornos metabólicos congénitos raros, incluyendo la epilepsia dependiente de piridoxina (EDP) y la deficiencia de fosfato de piridoxamina oxidasa (PNPO), son la causa de la aparición temprana de encefalopatías epilépticas las cuales se encontró son sensibles a dosis farmacológicas de vitamina B6. En individuos afectados por EDP y la deficiencia de PNPO, la biodisponibilidad de la PLP es limitada, y el tratamiento con piridoxina y/o PLP han sido usados para aliviar o abolir las convulsiones epilépticas que caracterizan estas condiciones (70, 71). La terapia con piridoxina, en conjunto con la restricción de proteína dietaría, es también usada en el manejo de la homocistinuria sensible a la vitamina B6 causada por la deficiencia de la enzima dependiente de la PLP, la cistationina β sintasa (72).

Malestar matutino

Las náuseas y vómitos en el embarazo (NVE), frecuentemente referidos como malestar matutino, pueden afectar hasta un 85% de las mujeres durante el inicio del embarazo y usualmente dura entre 12 a 16 semanas (73). La vitamina B6 ha sido usada desde 1940 para tratar las náuseas durante el embarazo. Originalmente la vitamina B6 se incluyó en el medicamento Bendectina, el cual era recetado para el tratamiento del malestar matutino y que posteriormente fue retirado del mercado debido a preocupaciones no probadas que incrementaban el riesgo de defectos de nacimiento. La vitamina B6 por si sola es considerada segura durante el embarazo y ha sido usada en mujeres embarazadas sin ninguna evidencia de daño fetal (74). Los resultados de dos ensayos doble ciegos, controlados con placebo que incluyeron 401 mujeres embarazadas que usaron 25 mg de piridoxina cada ocho horas por tres días (75) o 10 mg de piridoxina cada ocho horas por cinco días (76), sugiriendo que la vitamina B6 puede ser beneficiosa en la reducción de náuseas. Una revisión sistemática reciente de ensayos controlados aleatorios en síntomas del malestar matutino durante el inicio del embarazo encontró que la vitamina B6 suplementaria fue algo eficaz (77). Cabe señalar que las NVE usualmente se resuelven sin ningún tratamiento, por lo que es difícil llevar a cabo ensayos bien controlados. Más recientemente los síntomas del malestar matutino fueron evaluados usando puntuaciones de la Cuantificación Única de Emesis en el Embarazo (PUQE) en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo conducido en 256 mujeres embarazadas (7-14 semanas de gestación) que padecían de NVE (78). La suplementación con piridoxina y el fármaco doxilamina mejoró significativamente los síntomas de NVE, como se evaluó con puntuaciones más bajas de la PUQE en comparación con el placebo. Por otra parte, más de las mujeres suplementadas con piridoxina-doxilamina (48.9%) que aquellas con el tratamiento de placebo (32.8%) pidieron la continuación de su tratamiento al final de la prueba de 15 días. Los Colegios Americanos y Canadienses de Obstetricia y Ginecología han recomendado el uso de la vitamina B6 (hidrocloruro de piridoxina, 10 mg) y el succinato de doxilamina (10 mg) como terapia de primera line para las NVE (73).

Síndrome premenstrual

El síndrome premenstrual SPM hace referencia a un grupo de síntomas incluyendo, aunque no limitado a la fatiga, irritabilidad, mal humor/depresión, la retención de líquidos, y la sensibilidad mamaria, que comienzan poco después de la ovulación (mitad del ciclo) y que disminuyen con el inicio de la menstruación (el periodo menstrual). Una revisión sistemática y meta-análisis de nueve ensayos aleatorios, controlados con placebo sugirieron que la vitamina B6 suplementaria, de hasta 100 mg/día, puede ser de valor para tratar el SPM, incluyendo síntomas del estado de ánimo, sin embargo, sólo se pueden extraer conclusiones limitadas debido a que la mayoría de los estudios eran de baja calidad (79). Otra revisión reciente de 13 estudios controlados aleatorios también enfatizo la necesidad por evidencia concluyente antes de poder hacer recomendaciones (80).

Depresión

La importancia de las enzimas dependientes de la PLP en la síntesis de varios neurotransmisores (vea Funcionamiento del sistema nervioso) ha llevado a investigadores a considerar si la deficiencia de vitamina B6 puede contribuir al comienzo de los síntomas depresivos (véase Prevención de Enfermedades). Existe evidencia limitada que sugiere que la vitamina B6 suplementaria puede tener una eficacia terapéutica en el manejo de la depresión. En un ensayo aleatorio controlado con placebo conducido en 225 pacientes de edad avanzada hospitalizados por una enfermedad aguda, una intervención de seis meses con suplementos minerales/multivitamínicos mejoro el estatus de la vitamina B y disminuyo el número y severidad de los síntomas depresivos al compararse con el placebo (81). Además, mientras la ingesta del suplemento efectivamente redujo los niveles de homocisteína en el plasma en comparación con el placebo, el efecto de la suplementación en los síntomas depresivos al final de la prueba fue mayor en sujetos tratados en el cuartil más bajo de los niveles de homocisteína frente a aquellos en el cuartil más alto (≤10 micromoles/litro vs. ≥16.1 micromoles/litro) (82). A pesar de todo, la etiología de la depresión tardía no es aun clara y evidencia actualmente carece de sugerir si las vitaminas B suplementarias (incluyendo la vitamina B6) podrían aliviar los síntomas depresivos.

Síndrome del túnel carpiano

El síndrome del túnel carpiano causa entumecimiento, dolor y debilidad de la mano y los dedos debido a la compresión del nervio mediano en la muñeca. Esto podría derivar de una lesión de la muñeca por estrés repetitivo o de la hinchazón de tejido blando, lo que algunas veces ocurre con el embarazo o el hipotiroidismo. Estudios tempranos por el mismo investigador sugirieron que la suplementación con 100 a 200 mg/día de vitamina B6 por varios meses podría mejorar los síntomas del síndrome del túnel carpiano en individuos con un estatus bajo de vitamina B6 (83, 84). Además, un estudio transversal en 137 hombres que no tomaban suplementos vitamínicos encontró que la disminución de los niveles de PLP en la sangre se asociaba con un incremento del dolor, hormigueo y despertar nocturno, todos síntomas del síndrome del túnel carpiano (85). Sin embargo, estudios que utilizan mediciones electrofisiológicas de la conducción del nervio mediano han fallado ampliamente en encontrar una asociación entre la deficiencia de vitamina B6 y el síndrome del túnel carpiano (86). Mientras que algunos estudios han notado algún alivio sintomático con la suplementación de la vitamina B6, ensayos doble ciegos controlados con placebo no han encontrado que la vitamina B6 sea generalmente eficaz en el tratamiento del síndrome del túnel carpiano (86). Sin embargo, a pesar de su eficacia equívoca, la suplementación con vitamina B6 es a veces usada en la terapia complementaria en un intento de evitar la cirugía de la mano. Los pacientes que toman altas dosis de vitamina B6 deben ser aconsejados por un médico y monitoreados en caso de síntomas relacionados con la toxicidad de la vitamina B6 (véase Toxicidad) (87).

Fuentes

Fuentes alimenticias

El análisis de los datos recolectados en el US NHANES 2003-2004 ha indicado que las ingestas de vitamina B6 de los alimentos solo promedian alrededor de 1.9 mg/día (88). Sin embargo, a pesar de los valores muy por encima de la actual IDR, las ingestas totales de vitamina B6 (combinando los alimentos y suplementos) por debajo de los 2 mg/día parecieron estar asociados con proporciones relativamente altas de un estatus bajo de vitamina B6 en todos los grupos de edad (véase Suplementos). Muchos alimentos vegetales contienen una forma única de vitamina B6 denominada glucósido de piridoxina; esta forma de vitamina B6 parece ser sólo la mitad de biodisponible que la vitamina B6 de otras fuentes alimenticias o suplementos (7). Se ha encontrado que la vitamina B6 en una dieta variada es biodisponible en aproximadamente un 75% (14). En la mayoría de los casos, incluir en la dieta alimentos ricos en vitamina B6 debería ser suficiente como para satisfacer la IDR actual. Sin embargo, aquellos que siguen una dieta vegetariana estricta podrían necesitar incrementar su ingesta de vitamina B6 consumiendo alimentos fortificados con vitamina B6 o tomando un suplemento. Algunos alimentos que son relativamente ricos en vitamina B6 y su contenido de vitamina B6 en miligramos (mg) se muestran en la Tabla 2. Para más información sobre el contenido de nutrientes de alimentos específicos, revise la base de datos de composición de los alimentos del USDA.

Tabla 2. Algunas Fuentes Alimenticias de Vitamina B6
Alimento Porción Vitamina B6 (mg)
Cereal fortificado 1 taza 0.5-2.5
Salmón, silvestre, cocido 3 onzas* 0.48-0.80
Papa, Russet, al horno, con cáscara 1 mediano 0.70
Pavo, carne blanca (cocido) 3 onzas 0.69
Aguacate 1 mediano 0.52
Pollo, carne blanca sin piel (cocido) 3 onzas 0.51
Espinacas (cocidas) 1 taza 0.44
Plátano 1 mediano 0.43
Ciruelas secas, sin hueso 1 taza 0.36
Avellanas (tostadas) 1 onza 0.18
Cóctel de jugo de verduras 6 onzas 0.13
*Una porción de tres onzas de carne o de pescado es del tamaño de una baraja de cartas.

Suplementos

La vitamina B6 está disponible como clorhidrato de piridoxina en suplementos multivitamínicos, de vitaminas del complejo B y en suplementos de vitamina B6 (89). En el NHANES 2003-2004, se reportó un estatus bajo de la vitamina B6 (nivel de PLP en el plasma <20 nanomoles/litro) en un 24% de los usuarios no suplementados y en un 11% en los usuarios suplementados. Además, las ingestas totales de vitamina B6 (proveniente de alimentos y suplementos) menores de 2 mg/día fueron asociadas con altas proporciones de niveles bajos de PLP en el plasma: 16% en hombres de entre 13 a 54 años, 24% en mujeres que menstruaban, y 26% en individuos de 65 años y mayores. Finalmente, se encontró que la prevalencia de niveles bajos de PLP era mayor en individuos que consumían menos de 2 mg/día de vitamina B6 en comparación con ingestas más altas. Por ejemplo, solo el 14% de los hombre y mujeres de 65 y mayores tuvieron valores bajos de PLP con ingestas totales de vitamina B6 de entre 2-2.9 mg/día en comparación con el 26% en aquellos que consumieron menos de 2 mg/día de vitamina B6 (88).

Seguridad

Toxicidad

Debido a que sólo se han documentado efectos adversos provenientes de suplementos de vitamina B6 y nunca de fuentes alimenticias, sólo se discute sobre la seguridad respecto a la forma suplementaria de la vitamina B6 (piridoxina). Aunque la vitamina B6 es una vitamina hidrosoluble y se secreta en la orina, la suplementación a largo plazo con dosis muy altas de piridoxina podría resultar en dolorosos síntomas neurológicos conocidos como neuropatía sensorial. Los síntomas incluyen dolor y entumecimiento de las extremidades y, en casos severos, dificultad para caminar. Típicamente, la neuropatía sensorial se desarrolla con dosis de piridoxina excesivas de 1,000 mg por día. Sin embargo, ha habido algunos reportes de casos de personas que desarrollaron neuropatías sensoriales con dosis de menos de 500 mg al día por un periodo de uno o más meses. A pesar de todo, ninguno de los estudios en los que se realizó un examen neurológico objetivo, reportó evidencia de daño a los nervios sensoriales con ingestas por debajo de los 200 mg de piridoxina diariamente (90). Para prevenir la neuropatía sensorial en virtualmente todos los individuos, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de piridoxina en 100 mg/día para adultos (Tabla 3) (14). Debido a que generalmente los estudios controlados con placebo han fallado en demostrar los beneficios terapéuticos de las dosis elevadas de piridoxina, existe poco fundamento para exceder el NM de 100 mg/día.

Tabla 3. Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para Vitamina B6
Grupo Etario   NM (mg/día)
Infantes 0-12 meses Imposible de determinar*
Niños 1-3 años 30
Niños 4-8 años   40
Niños 9-13 años   60
Adolescentes 14-18 años 80
Adultos 19 años y más 100
*La fuente de la ingesta debiera ser de alimentos y fórmula.

Interacción con drogas/fármacos

Ciertos medicamentos interfieren con el metabolismo de la vitamina B6, por lo que algunas personas podrían ser vulnerables a una deficiencia de vitamina B6 si no toman vitamina B6 suplementaria. En el análisis del NHANES 2003-2004, significativamente más usuarias actuales y usuarias pasadas de anticonceptivos orales (AO) de entre mujeres que menstruaban tuvieron niveles bajos de PLP en el plasma en comparación con aquellas que nunca usaron anticonceptivos orales, sugiriendo que el contenido de estrógeno puede interferir con el metabolismo de la vitamina B6 (véase Efectos secundarios de los anticonceptivos orales) (88). Medicamentos antituberculosos (ej. isoniazida y cicloserina), la penicilamina quelante de metales, y fármacos antiparkinsonianos como L-Dopa pueden formar complejos con la vitamina B6 y limitar su biodisponibilidad, de esta manera creando una deficiencia funcional. La biodisponibilidad de la PLP puede ser también reducida por las metilxantinas como la teofilina usada para tratar ciertas condiciones respiratorias (7). El uso a largo plazo de fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE: ej. celecoxib y naproxeno) puede también perjudicar el metabolismo de la vitamina B6 (91). Inversamente, se ha descubierto que altas dosis de vitamina B6 disminuyen la eficiencia de dos anticonvulsivos, el fenobarbital y la fenitoína, y de la L-Dopa (9, 90).

Efectos secundarios de los anticonceptivos orales

Debido a que la vitamina B6 es requerida para el metabolismo del amino ácido triptófano, la prueba de carga de triptófano (un análisis de los metabolitos de triptófano después de una dosis oral de triptófano) ha sido usada como una evaluación funcional del estatus de la vitamina B6. Pruebas de carga de triptófano anormales en mujeres que tomaron altas dosis de anticonceptivos orales (AO) en 1960 y 1970 sugirieron que estas mujeres estaban deficientes de vitamina B6, lo cual condujo a la prescripción de altas dosis de vitamina B6 (100-150 mg/día) en mujeres que toman AO. Sin embargo, la mayoría de los otros índices del estatus de la vitamina B6 fueron normales en mujeres con altas dosis de anticonceptivos orales, y el contenido de estrógeno de los anticonceptivos orales pareció ser más probable responsable de la anormalidad en el metabolismo del triptófano (88). A pesar de todo, más recientemente, el uso de formulaciones de dosis más bajas también se ha asociado con la insuficiencia de vitamina B6 (88, 92). Aunque aún se desconoce si los AO en realidad perjudican el metabolismo de la vitamina B6 o meramente afectan la distribución tisular de la PLP, el uso de AO puede colocar a las mujeres en un riesgo mayor de una deficiencia de vitamina B6 cuando descontinúen los AO y queden embarazadas (93). También es necesario determinar si los usuarios de AO están en un riesgo mayor padecer enfermedades cardiovasculares a pesar de poseer niveles normales de homocisteína. Finalmente, aunque altas dosis de vitamina B6 (piridoxina) no han demostrado algún beneficio en la prevención del riesgo de efectos secundarios de los AO (94), el uso de suplementos de vitamina B6 puede estar justificado en usuarias actuales y pasadas de anticonceptivos orales.

Recomendación del Instituto Linus Pauling

El Instituto Linus Pauling apoya la IDR para la vitamina B6. El Instituto Linus Pauling recomienda que todos los adultos mayores tomen un suplemento multivitamínico/mineral diariamente, el cual usualmente contiene por lo menos 2 mg de vitamina B6. Esta cantidad está ligeramente por encima de la IDR pero 50 veces aún menor que el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) establecido por la Junta de Alimentos y Nutrición (véase Seguridad).

Adultos mayores (>50 años)

Estudios metabólicos tempranos han indicado que el requerimiento para la vitamina B6 en adultos mayores es de aproximadamente 2 mg al día (95). A pesar de todo, el análisis de la encuesta de población de EE.UU. (NHANES) 2003-2004 mostro que un estatus adecuado de vitamina B6 y niveles bajos de homocisteína fueron asociados con ingestas totales de vitamina B6 iguales a o por encima de los 3 mg/día en personas de 65 años y mayores (88). El Instituto Linus Pauling recomienda que adultos mayores tomen un suplemento multivitamínico/mineral, el cual provee de al menos 2.0 mg de vitamina B6 diariamente.


Autores y Críticos

Escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Febrero de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Noviembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Mayo de 2014 por: 
Barbara Delage, Ph.D. 
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Junio de 2014 por: 
Jesse F. Gregory, Ph.D. 
Profesor, Ciencia de los Alimentos y Nutrición Humana
Universidad de Florida

Traducido al Español en 2015 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

La actualización del artículo del 2014 fue suscrito en parte, por un donación de Bayer Consumer Care AG, Basel, Suiza.

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2000-2018  Instituto Linus Pauling


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95.  Ribaya-Mercado JD, Russell RM, Sahyoun N, Morrow FD, Gershoff SN. Vitamin B-6 requirements of elderly men and women. J Nutr. 1991;121(7):1062-1074.  (PubMed)


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Vitamina B12

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Resumen

  • La vitamina B12, o cobalamina juega papeles importantes en el metabolismo del folato y en la síntesis del ciclo del acído cítrico intermedio, succinil-CoA. (Más informacíon)
  • La deficiencia de vitamina B12 es comúnmente asociada con una inflamación crónica del estomago, que puede contribuir a un síndrome de malabsorción autoinmune de la vitamina B12 llamado anemia perniciosa y a un síndrome de malabsorción de vitamina B12 unida a los alimentos. Un deterioro de la absorción de la vitamina B12 puede causar una anemia megaloblástica y desordenes neurológicos en sujetos con deficiencia. (Más información)
  • Una función normal del sistema digestivo requerida para una absorción de la vitamina B12 esta comúnmente deteriorada en individuos mayores de 60 años de edad, poniéndolos en riesgo de una deficiencia de vitamina B12. (Más información)
  • La vitamina B12 y el folato son importantes para el metabolismo de la homocisteína. Niveles elevados de homocisteína en la sangre son un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares (ECV). Aunque la suplementación de vitamina B ha probado un control efectivo en los niveles de homocisteína, datos actuales de ensayos de intervención no han mostrado que al disminuir los niveles de homocisteína un riesgo de padecer ECV disminuya. (Más información)
  • La preservación de la integridad del ADN depende del folato y la disponibilidad de la vitamina B12. Un estatus pobre de la vitamina B12 ha sido ligado a un incremento en el riesgo de padecer cáncer de seno en algunos, pero no todos, los estudios observacionales. Existe la necesidad de evaluar si la vitamina B12 suplementaria, junto con el acido fólico, pudieran ayudar a reducir la incidencia de cáncer de seno. (Más información)
  • Un nivel bajo de vitamina B12 materno ha sido asociado con un riesgo incrementado de defectos del tubo neural (NTD, por sus siglas en inglés), pero aun se sabe si la suplementación de vitamina B12 podría ayudar a reducir el riesgo de NTD. (Más información)
  • La vitamina B12 es esencial para la preservación de la vaina de la mielina alrededor de las neuronas y para la síntesis de neurotransmisores. Mientras que la hiperhomocisteinemia puede incrementar el riesgo de un defecto cognitivo, no está claro si la deficiencia de vitamina B12 contribuye al riesgo de demencia en los ancianos. Aunque la suplementación de vitamina B disminuye los niveles de homocisteína en sujetos de edad mayor, el beneficio a largo plazo es aún desconocido. (Más información)
  • Ambos la depresión y la osteoporosis han sido ligadas a una disminución del estado de la vitamina B12 y niveles elevados de homocisteína. (Más información)
  • Los productos de origen animal constituyen la fuente primaria de vitamina B12. Individuos de edad avanzada y vegetarianos se les aconseja el uso de alimentos y suplementos fortificados con vitamina B12 para satisfacer sus necesidades. (Más información)
  • El uso a largo plazo de ciertos medicamentos, como inhibidores de la secreción del acido estomacal, pueden afectar adversamente la absorción de vitamina B12. (Más información)

 

La vitamina B12 tiene la estructura química más grande y compleja de todas las vitaminas. Es única entre las vitaminas debido a que contiene un ión metálico, el cobalto. Por esta razón cobalamina es el término usado para referirse a los compuestos que poseen actividad de la vitamina B12. La metilcobalamina y la 5-desoxiadenosilcobalamina son las formas de vitamina B12 utilizadas en el cuerpo humano (1). La forma de cobalamina usada en la mayoría de los suplementos nutricionales y alimentos fortificados, "cianocobalamina," es rápidamente convertida en 5-desoxiadenosil y metilcobalamina en el cuerpo. En los mamíferos, la cobalamina es un cofactor para solo dos enzimas, la metionina sintasa y la L-metilmalonil-CoA mutasa (2).

Función

Cofactor para la metionina sintasa

La metilcobalamina es requerida para el funcionamiento de la enzima folato dependiente, la metionina sintasa. Esta enzima es requerida para la síntesis del aminoácido metionina proveniente de la homocisteína. La metionina a su vez es requerida para la síntesis de S-adenosilmetionina, un donante del grupo metilo utilizado en muchas reacciones de metilación biológica, incluyendo la metilación de una serie de sitios dentro del ADN, ARN y las proteínas (3). La metilación aberrante del ADN y las proteínas, que causa alteraciones en la estructura de la cromatina y la expresión de genes, son una característica común de las células cancerosas. Un funcionamiento inadecuado de la metionina sintasa puede conducir a una acumulación de homocisteína, la cual ha sido asociada con un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares (Figura 1).

Figura 1. Metabolismo de la Homocisteína y Vitamina B12. La S-adenosilhomocisteína se forma durante las reacciones de metilación dependientes de S-adenosilmetionina, y la hidrólisis de la S-adenosilhomocisteína da como resultado homocisteína. La homocisteína se puede volver a metilar para formar metionina a través de una reacción dependiente de folato catalizada por la metionina sintasa, una enzima dependiente de vitamina B12. Alternativamente, la homocisteína puede ser metabolizada en cisteína en reacciones catalizadas por dos enzimas dependientes de vitamina B6.

Cofactor para la L-metilmalonil-CoA mutasa

La 5-desoxiadenosilcobalamina es requerida por la enzima que cataliza la conversión de L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA, que luego entra en el ciclo del ácido cítrico (Figura 2). El succinil CoA juega un importante papel en la producción de energía de lípidos y proteínas y es también requerido para la síntesis de la hemoglobina, el pigmento en los eritrocitos que transporta el oxígeno (3).

Figura 2. Vía metabólica que requiere 5-desoxiadenosilcobalamina. La 5-desoxiadenosilcobalamina es requerida por la enzima que cataliza la conversión de L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA, que luego entra en el ciclo del ácido cítrico.

Deficiencia

En adultos sanos, la deficiencia de la vitamina B12 no es común, principalmente porque el suministro total del cuerpo puede exceder 2,500 μg, el desgaste diario es lento, y la ingesta dietaría de solo 2.4 μg/día es suficiente para mantener un nivel adecuado de vitamina B12 (vea IDR debajo) (4). En individuos de mayor edad, la deficiencia de vitamina B12 es más común principalmente debido a una absorción intestinal alterada que puede resultar de marginal a una deficiencia severa de la vitamina B12 en esta población.

Causas de una deficiencia de vitamina B12

La malabsorción intestinal más bien que una inadecuada ingesta dietaría, puede explicar la mayoría de los casos de deficiencia de vitamina B12 (5). La absorción de la vitamina B12 de los alimentos requiere una función normal del estomago, páncreas y el intestino delgado. El acido y las enzimas estomacales liberan la vitamina B12 de los alimentos, permitiéndole unirse a la proteína-R (también conocida como transcobalamina-1 o haptocorrina), encontrada en la saliva y fluidos gástricos. En el ambiente alcalino del intestino delgado, las proteínas-R son degradadas por enzimas pancreáticas, liberando la vitamina B12 para unirse al factor intrínseco (IF), una proteína secretada por células especializadas en el estomago. Los receptores en la superficie del íleon (parte final del intestino delgado) absorben el complejo IF-B12 solo en la presencia de calcio, el cual es suministrado por el páncreas (5). La vitamina B12 puede ser también absorbida por una difusión pasiva, pero este proceso es bastante ineficiente-solo aproximadamente un 1% de la absorción de la dosis de la vitamina B12 es absorbida pasivamente (2). Las frecuentes causas de la deficiencia de vitamina B12 son: (1) una condición autoinmune conocida como anemia perniciosa y (2) malabsorción de la vitamina B12 ligada a los alimentos. Aunque ambas causas han sido asociadas con una enfermedad inflamatoria crónica del estomago conocida como gastritis atrófica.

Gastritis atrófica

La gastritis atrófica se cree afecta del 10% al 30% de las personas mayores de 60 años de edad (6). Esta condición es frecuentemente asociada con la presencia de autoanticuerpos dirigidos hacia las células estomacales (vea Anemia perniciosa) y/o una infección debido a la bacteria Helicobacter pylori (H. pylori) (7). La infección por H. pylori induce a una inflamación crónica del estomago, la cual puede progresar a una enfermedad de ulcera péptica, gastritis atrófica, y/o cáncer gástrico en algunos individuos. Una disminución en la función gástrica en individuos con gastritis atrófica puede resultar en un sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado y causar una malabsorción de la vitamina B12 ligada a los alimentos. Los niveles de la vitamina B12 en el suero, plasma, y fluidos gástricos son significativamente disminuidos en individuos con una infección por H. pylori y la erradicación de la bacteria ha mostrado que mejora significativamente las concentraciones de vitamina B12 en el suero (8).

Anemia perniciosa

Se ha estimado que la anemia perniciosa se encuentra presente en aproximadamente 2% de los individuos mayores de 60 años de edad (9). Aunque la anemia es con frecuencia un síntoma, la enfermedad es de hecho la etapa final de una inflamación autoinmune del estómago conocida como gastritis atrófica autoinmune, que resulta en la destrucción de las células del estómago por anticuerpos propios (autoanticuerpos). La destrucción progresiva de las células que recubren el estómago provoca una disminución en la secreción del ácido y las enzimas requeridas para liberar la vitamina B12 ligada a los alimentos. Los anticuerpos contra el factor intrínseco (IF) se unen al IF evitando la formación del complejo FI-B12, inhibiendo además la absorción de la vitamina B12. Alrededor del 20% de los familiares de los pacientes con anemia perniciosa también padecen la misma condición, sugiriendo una predisposición genética. También se piensa que la infección por H. pylori podría estar involucrada en la iniciación de la respuesta autoinmune en un subconjunto de individuos (10). Además ha sido reportada la co-ocurrencia de la gastritis atrófica autoinmune con otras condiciones autoinmunes, especialmente la tiroiditis autoinmune y la diabetes mellitus tipo 1 (11, 12).

Generalmente el tratamiento de la anemia perniciosa requiere de inyecciones de vitamina B12 para evitar la absorción intestinal. La suplementación oral en dosis elevadas es otra opción del tratamiento, porque al consumir 1.000 μg (1 mg)/día de vitamina B12 oralmente debería resultar en la absorción de cerca de 10 μg/día (1% de la dosis) por difusión pasiva. De hecho, la terapia oral en dosis elevadas es considerada tan efectiva como una inyección intramuscular (4).

Malabsorción de vitamina B12 ligada a los alimentos

La malabsorción de vitamina B12 ligada a los alimentos se define como un deterioro en la capacidad de absorber la vitamina B12 ligada a los alimentos o a proteínas, individuos con esta condición pueden completamente absorber la forma libre (13). Mientras la condición es la mayor causa de un estado pobre de la vitamina B12 en la población de edad avanzada, es usualmente asociada con la gastritis atrófica, una inflamación crónica de la mucosa del estomago que en última instancia resulta en la pérdida de las glándulas estomacales (atrofia) y el descenso de la producción del acido estomacal (vea Gastritis atrófica arriba). Debido a que el ácido estomacal es requerido para la liberación de la vitamina B12 desde las proteínas en los alimentos, la absorción de la vitamina B12 disminuye. La disminución de la producción de ácido estomacal también provee de un ambiente propicio para el sobrecrecimiento estomacal de bacterias anaeróbicas, las que además interfieren con la absorción de la vitamina B12 (3). Debido a que la vitamina B12 en los suplementos no está unida a las proteínas, y debido a que el factor intrínseco (IF) se encuentra aun disponible, la absorción de la vitamina B12 suplementaria no se reduce como en la anemia perniciosa. Así, individuos con una malabsorción de la vitamina B12 ligada a los alimentos no poseen un requerimiento mayor de vitamina B12; sólo la necesitan en su forma cristalina, la que se encuentra en alimentos fortificados y en suplementos alimenticios.

Otras causas de la deficiencia de vitamina B12

Otras causas de la deficiencia de vitamina B12 incluyen la extracción quirúrgica del estómago o de porciones del intestino delgado donde se localizan los receptores para el complejo FI-B12. Las condiciones que afectan al intestino delgado, como los síndromes de malabsorción (enfermedad celíaca y esprúe tropical), pueden resultar también en una deficiencia de vitamina B12. Debido a que el páncreas provee tanto las enzimas fundamentales como el calcio necesario para la absorción de la vitamina B12, la insuficiencia pancreática puede contribuir a la deficiencia de vitamina B12. Ya que la vitamina B12 sólo se encuentra en alimentos de origen animal, una dieta vegetariana estricta ha resultado en casos de deficiencia de vitamina B12. Más aun, los alcohólicos pueden experimentar una absorción intestinal de vitamina B12 reducida (2), e individuos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) parecen estar en un mayor riesgo de deficiencia, posiblemente relacionada a una falla del receptor FI-B12 para captar el complejo FI-B12 (3). Además, el uso a largo plazo de medicamentos antiácidos también se ha implicado en la deficiencia de vitamina B12 (vea Interacción con drogas).

Desordenes hereditarios de la absorción de la vitamina B12

Raros casos de errores innatos del metabolismo de la vitamina B12 se han reportado en la literatura (revisado en 5). El síndrome de Imerslund-Gräsbeck es un síndrome de malabsorción hereditario de la vitamina B12 que causa anemia megaloblástica y desordenes neurológicos de gravedad variable en sujetos afectados. Síntomas clínicos similares son encontrados en individuos con una deficiencia hereditaria del factor intrínseco (FI) (también llamada anemia perniciosa congénita) en los cuales la deficiencia del IF resulta en una deficiente absorción de la vitamina B12. Adicionalmente, mutaciones que afectan el transporte de la vitamina B12 en el cuerpo han sido identificadas (14).

Síntomas de la deficiencia de la vitamina B12

La deficiencia de la vitamina B12 resulta en un deterioro de las actividades de las enzimas que requieren de la vitamina B12. La actividad deteriorada de la metionina sintasa resulta en niveles elevados de homocisteína, mientras que la actividad deteriorada de L-metilmalonil-CoA mutasa resulta en niveles aumentados de un metabolito del metilmalonil-CoA denominado ácido metilmalónico (AMM). Los individuos con una leve deficiencia de vitamina B12 pueden no experimentar síntomas, aunque los niveles sanguíneos de homocisteína y/o AMM podrían estar elevados (15).

Anemia megaloblástica

La actividad disminuida de la metionina sintasa en la deficiencia de vitamina B12 inhibe la regeneración del tetrahidrofolato (THF) y atrapa el folato en una forma que no es utilizable por el cuerpo (Figura 3), resultando en síntomas de deficiencia de folato incluso en presencia de niveles de folato adecuados. De esta manera, tanto en la deficiencia de folato como en la de vitamina B12, el folato no está disponible para participar en la síntesis de ADN. Este deterioro de la síntesis de ADN afecta a las células de división rápida de la médula ósea más temprano que a otras células, resultando en la producción de eritrocitos grandes, inmaduros, y con poca hemoglobina. La anemia resultante es conocida como anemia megaloblástica y es el síntoma por el cual se nombró a la enfermedad anemia perniciosa (3). La suplementación con ácido fólico proveerá suficiente folato utilizable como para restaurar la formación normal de glóbulos rojos. Sin embargo, si la causa es la deficiencia de vitamina B12, esta persistirá a pesar de la resolución de la anemia. Así, la anemia megaloblástica no debería tratarse con ácido fólico hasta que la causa subyacente haya sido determinada (16).

Figura 3. Metabolismo de Ácidos Nucleicos y Vitamina B12: El 5,10-metilén-tetrahidrofolato (TH4-folato) es necesario para la síntesis de ácidos nucleicos, y se requiere de 5-metil-TH4-folato para formar metionina a partir de homocisteína. La metionina, en la forma de S-adenosilmetionina, es necesaria en muchas reacciones biológicas de metilación, includyendo la metiliación de ADN. La metilén-TH4-folato reductasa es una enzima dependiente de flavina, necesaria para catalizar la reducción del 5,10-metilén-tetrhidrofolato en 5-metil-TH4-folato.

Síntomas neurológicos

Los síntomas neurológicos de la deficiencia de vitamina B12 incluyen entumecimiento y cosquilleo de las manos y, más comúnmente, en los pies; dificultad para caminar, pérdida de memoria, desorientación y demencia con o sin cambios de humor. Aunque, la progresión de las complicaciones neurológicas generalmente es gradual, dichos síntomas no son reversibles con el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12, especialmente si han estado presentes por mucho tiempo. Las complicaciones neurológicas no siempre están asociadas con la anemia megaloblástica y son el único síntoma clínico de la deficiencia de vitamina B12 en alrededor de un 25% de los casos (17). Aunque se sabe que la deficiencia de vitamina B12 daña la vaina de mielina que cubre los nervios craneales, espinales y nervios periféricos, los procesos bioquímicos que conducen al daño neurológico en la deficiencia de vitamina B12 aun no son bien comprendidos (18).

Síntomas gastrointestinales

El dolor en la lengua, la pérdida de apetito y la constipación también han sido asociados a la deficiencia de vitamina B12. El origen de estos síntomas no está claro, pero puede estar relacionado con la inflamación del estómago subyacente a algunos casos de deficiencia de vitamina B12, y a la progresiva destrucción del revestimiento estomacal (17).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

La IDR para la vitamina B12 fue revisada por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina de los Estados Unidos en 1998. Debido al incremento del riesgo de una malabsorción de vitamina B12 ligada a los alimentos en adultos mayores, la JNA recomendó que los adultos sobre los 50 años de edad obtengan la mayor parte de la IDR de alimentos fortificados o de suplementos que contengan vitamina B12 (17).

Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Vitamina B12
Etapa de la Vida  Edad  Hombres (μg/día)  Mujeres (μg/día)  
Infantes  0-6 meses  0.4 (IA 0.4 (IA) 
Infantes  7-12 meses  0.5 (IA)  0.5 (IA) 
Niños  1-3 años  0.9  0.9 
Niños 4-8 años  1.2  1.2 
Niños  9-13 años  1.8  1.8 
Adolescentes   14-18 años  2.4  2.4 
Adultos  19-50 años  2.4  2.4 
Adultos  51 años y más  2.4*  2.4* 
Embarazo  Todas las edades  2.6 
Período de lactancia  Todas las edades  2.8
*La ingesta de vitamina B12 debiera provenir de suplementos o de alimentos fortificados debido al incremento de la malabsorción ligada a los alimentos relacionada con la edad.

Prevención de Enfermedades

Enfermedades cardiovasculares

Como se menciona arriba, la gastritis atrófica crónica y la infección por H. pylori pueden causar una deficiencia de vitamina B12 secundaria a los trastornos de malabsorción (vea Causas de la deficiencia de la vitamina B12). Sin embargo la ocurrencia de la infección por H. pylori y la gastritis atrófica crónica no modificaron la incidencia de 5 años de accidentes cardiovasculares (Accidente cerebrovascular y ataque al corazón) o mortalidad en un exhaustivo estudio de cohorte de aproximadamente 10,000 hombres y mujeres mayores de 50 años de edad (19). Sin embargo, el estado de la vitamina B12 no fue evaluado en este estudio, a pesar de la alta prevalencia de deficiencia de vitamina B12 en personas mayores.

Homocisteína y enfermedades cardiovasculares

Los estudios epidemiológicos indicaron que incluso niveles de homocisteína elevados moderadamente en la sangres incrementan el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV) (20), aunque el mecanismo por el cual la homocisteína puede incrementar el riesgo de ECV sigue siendo objeto de una gran cantidad de investigación (21). La cantidad de homocisteína en la sangre es regulada por al menos tres vitaminas: folato, vitamina B6, y vitamina B12 (vea Figura 1 arriba). El análisis temprano de los resultados de 12 pruebas aleatorias controladas en la reducción de la homocisteína mostro que la suplementación con ácido fólico (0.5-5 mg/día) tuvo el mayor efecto reductor sobre los niveles de homocisteína sanguínea (reducción del 25%); la co-suplementación con ácido fólico y vitamina B12 (500 μg/día) proporcionó una reducción adicional del 7% (reducción del 32%) en las concentraciones de homocisteína sanguínea (22). Los resultados de un ensayo de suplementación secuencial en 53 hombres y mujeres indicaron que, luego de la suplementación con ácido fólico, la vitamina B12 se convirtió en el determinante principal de los niveles de homocisteína en el plasma (23). Se piensa que la elevación de los niveles de homocisteína podría ser en parte debido a la deficiencia de vitamina B12 en individuos mayores de 60 años de edad. Dos estudios encontraron que los niveles sanguíneos de ácido metilmalónico (AMM) estaban aumentados en más del 60% de los individuos de edad avanzada con niveles de homocisteína elevados. En la ausencia de una insuficiencia renal, un nivel elevado de AMM en conjunto con niveles de homocisteína elevados, indican tanto una deficiencia de vitamina B12 como una deficiencia combinada de vitamina B12 y folato (24). De tal manera, parece importante evaluar el estado de la vitamina B12, como también la función renal, en adultos de edad avanzada con elevados niveles de homocisteína antes de iniciar una terapia de disminución de la homocisteína. Para más información acerca de la homocisteína y ECV, vea el artículo en Folato.

Estudios de intervención

Aunque un incremento en la ingesta de ácido fólico y vitamina B12 es efectivo en la disminución de los niveles de homocisteína, la intervención combinada de estas vitaminas B no disminuyeron el riesgo de ECV. Ciertamente, varias pruebas aleatorias controladas con placebo han sido conducidas a determinar si la disminución de la homocisteína a través de la suplementación con acido fólico, vitamina B12, y vitamina B6 reduce la incidencia de ECV. Un meta-análisis de la información de 11 ensayos que incluyeron 45,000 participantes en riesgo de ECV, mostro que la suplementación de vitamina B no tuvo algún efecto significante en el riesgo de infarto agudo de miocardio (ataque al corazón) o accidente cerebrovascular como tampoco modifico el riesgo de mortalidad por todas las causas (25). Otros meta-análisis que incluyeron pacientes con enfermedad renal crónica han confirmado la deficiencia del efecto de la disminución de la homocisteína en el riesgo de un infarto agudo al miocardio y muerte. Sin embargo, el riesgo de un accidente cerebrovascular fue significantemente reducido en un 7%-12% con la suplementación de vitamina B (26, 27). Otro meta-análisis de 12 ensayos clínicos que midieron la vasodilatación mediada por flujo (VMF un marcador sustituto de la salud vascular) en respuesta a la reducción de la homocisteína revelo que la suplementación de vitamina B estuvo acompañada por un mejoramiento en la VMF a corto plazo <8 semanas) pero no en estudios a largo plazo conducidos en sujetos con enfermedades vasculares preexistentes (28). A pesar de todo, algunos de los estudios incluidos en estos meta-análisis no usaron vitamina B12, y la administración de folato por si sola ha mostrado un papel protector en la función vascular y el riesgo de accidente cerebrovascular (29). Además, la alta prevalencia de los desordenes de malabsorción y la deficiencia de vitamina B12 en individuos de edad avanzada podrían justificar el uso de dosis más altas de vitamina B12 que aquellas usadas en estos ensayos (30); en casos de malabsorción, solo una terapia de altas dosis orales o inyecciones intramusculares pueden superar la deficiencia de vitamina B12 (4).

Cáncer

El folato es requerido para la síntesis del ADN, y existe evidencia que de que la disponibilidad disminuida de folato resulta en hebras de ADN que son más susceptibles a dañarse. La deficiencia de vitamina B12 atrapa el folato en una forma que es inutilizable para el cuerpo en la síntesis del ADN. Tanto la deficiencia de vitamina B12 como la deficiencia de folato derivan en una capacidad disminuida para las reacciones de metilación (vea Figura 3 arriba). De esta manera, la deficiencia de vitamina B12 puede conducir a un a una taza de daño elevada del ADN y a una metilación alterada del ADN, los cuales son factores importantes del riesgo de padecer cáncer. Una serie de estudios en adultos jóvenes y adultos mayores señaló que los niveles incrementados de homocisteína y los niveles disminuidos de vitamina B12 en la sangre fueron asociados con un biomarcador de la ruptura de cromosomas en leucocitos (revisado en 31). En un estudio doble ciego controlado con placebo, el mismo marcador de ruptura de cromosomas fue minimizado en adultos jóvenes que fueron suplementados con 700 μg de ácido fólico y 7 μg de vitamina B12 diariamente en el cereal, por dos meses (32).

Cáncer de seno

Un estudio de caso y control comparó los niveles prediagnósticos del folato, vitamina B6, y vitamina B12 en el suero en 195 mujeres, posteriormente diagnosticadas con cáncer de mama y de 195 mujeres de edades similares que fueron diagnosticadas sin cáncer de mama. Entre las mujeres postmenopáusicas, la asociación entre los niveles sanguíneos de vitamina B12 y el cáncer de mama mostró un efecto umbral. El riesgo de cáncer de mama fue más del doble en mujeres con los niveles de vitamina B12 en el suero en el quintil más bajo comparado con el de las mujeres en los cuatro quintiles más altos (33). Sin embargo el meta-análisis de este estudio en conjunto con tres estudios de caso y control adicionales no encontraron protección asociada con la comparación entre los niveles altos y bajos de la vitamina B12 en el suero (34). Un estudio de caso y control en mujeres mexicanas (475 casos y 1.391 controles) reportó que el riesgo de cáncer de mama para las mujeres en el cuartil más alto de la ingesta de vitamina B12 (7.3-7.7 μg/día) fue un 68% más bajo que el de las mujeres en el cuartil más bajo (2.6 μg/día). La estratificación de la información reveló que la asociación inversa entre la ingesta de vitamina B12 dietaría y el riesgo de cáncer de mama era más fuerte en mujeres postmenopáusicas en comparación con mujeres premenopáusicas, aunque ambas asociaciones fueron estadísticamente significativas. Más aun, entre las mujeres postmenopáusicas, la aparente protección conferida por el folato fue únicamente observada en mujeres en los más altos cuartiles de la ingesta de vitamina B12 (35). Sin embargo estudios de cohorte prospectivos y estudios de casos y controles recientes han reportado una débil o ninguna reducción del riesgo con las ingestas de vitamina B12 en diferentes poblaciones incluyendo mujeres hispanas, afroamericanas, y euroamericanas (36, 37). Un meta-análisis de siete estudios de casos y controles y siete estudios de cohorte prospectivos concluyeron que el riesgo de cáncer de seno no se modifico por altas versus bajas ingestas de vitamina B12 (34). No hubo asociación conjunta entre las ingestas de folato y vitamina B12 y el cáncer de seno. Actualmente, hay poca evidencia para sugerir una relación entre el estatus de la vitamina B12 y el cáncer de mama. En adición, resultados de estudios observacionales no están consistentemente en apoyo a una asociación entre altas ingestas de folato dietario y una reducción en el riesgo de cáncer de seno (vea el artículo en Folato). No existe evidencia para evaluar el efecto de la suplementación de folato y vitamina B12 de ensayos clínicos, aleatorios bien controlados, mientras se consideran varios factores que modifican el riesgo de cáncer de mama, como el estado de la menopausia, etnicidad, y la ingesta de alcohol.

Defectos del tubo neural

Los defectos del tubo neural (DTN) pueden resultar en anencefalia o espina bífida, los cuales son malformaciones congénitas mayormente fatales del sistema nervioso central. Los defectos surgen a partir del fracaso del tubo neural embrionario al cerrar, que ocurre entre el 21. º y el 28. º días después de la concepción, el tiempo cuando muchas mujeres son inconscientes de su embarazo (38). Pruebas aleatorias controladas han demostrado una reducción del 60% al100% en casos de DTN cuando las mujeres consumieron suplementos de acido fólico en adición a una dieta variada durante el anterior y el mes posterior después de la concepción. El incremento de la evidencia indica que el efecto reductor de la homocisteína del acido fólico juega un papel crítico en la reducción del riesgo de DTN (39). La homocisteína puede acumularse en la sangre cuando el folato y/o la vitamina B12 son inadecuados para el funcionamiento eficaz de la enzima metionina sintasa. Niveles de vitamina B12 disminuidos y concentraciones elevadas de homocisteína han sido encontrados en la sangre y el líquido amniótico en mujeres embarazadas en alto riesgo de DTN (40). El reciente meta-análisis de 12 estudios de casos y controles que incluyo 567 madres con un actual o anterior embarazo afectado por DTN y 1566 madres que no fueron afectadas, mostro que un bajo nivel de vitamina B12 materno estuvo asociado con un riesgo incrementado del riesgo de DTN (41). Sin embargo aun no se ha evaluado si la suplementación de vitamina B12 puede ser beneficial en la prevención de DTN (42).

Deterioro cognitivo, demencia, y enfermedad de Alzheimer

La ocurrencia de la deficiencia de vitamina B12 prevalece en la población de edad avanzada y ha sido frecuentemente asociada con la enfermedad de Alzheimer (revisado en 43). Un estudio encontró niveles más bajos de vitamina B12 en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con Alzheimer que en pacientes con otros tipos de demencia, aunque los niveles sanguíneos de vitamina B12 no difirieron (44). La razón para la asociación de un bajo estatus de vitamina B12 con la enfermedad de Alzheimer aun no está clara. La deficiencia de vitamina B12, al igual que la deficiencia de folato, puede conducir a un decline de la síntesis de metionina y S-adenosil metionina (SAM), de este modo afecta adversamente las reacciones de metilación. Las reacciones de metilación son esenciales para el metabolismo de los componentes de la vaina de mielina de las células nerviosas así como de los neurotransmisores (18). Otras implicaciones metabólicas de la deficiencia de vitamina B12 incluyen la acumulación de la homocisteína y el ácido metilmalónico, que podría contribuir a las características neuropatológicas de la demencia (43).

Estudios observacionales

Una gran mayoría de estudios transversales y de cohorte prospectivos han asociado elevadas concentraciones de homocisteína con mediciones de resultados cognitivos pobres y un riesgo incrementados de demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (revisado en 45). Un estudio de caso y control en 164 pacientes con demencia del tipo de Alzheimer incluyo 76 casos en los que se confirmó el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer al examinarse las células cerebrales después de su muerte. Comparados con los 108 sujetos de control sin evidencia de demencia, los sujetos con demencia del tipo Alzheimer y con enfermedad de Alzheimer confirmada tuvieron niveles sanguíneos de homocisteína más altos y niveles sanguíneos de folato y vitamina B12 más bajos. Las mediciones del estado nutricional general señaló que la asociación de los niveles de homocisteína aumentados y un estado de vitamina B12 disminuido junto a la enfermedad de Alzheimer no se debió a una malnutrición relacionada a la demencia (46). En una muestra de 1,092 hombres y mujeres sin demencia con un seguimiento por un promedio de 10 años, aquellos con niveles más altos de homocisteína en el plasma al inicio del estudio tuvieron un riesgo significativamente más alto de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia. Específicamente, aquellos con niveles de homocisteína plasmática mayores a 14 μmol/L tuvieron un riesgo casi doble de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (47). Un estudio en 650 hombres y mujeres ancianos reportó que el riesgo de niveles elevados de homocisteína plasmática fue significativamente más elevado en aquellos con resultados más bajos de la función cognitiva (48). Un estudio prospectivo en 816 hombres y mujeres ancianos reportó que aquellos con hiperhomocisteinemia (niveles de homocisteína >15 μmol/L) tuvieron un riesgo significativamente más alto de desarrollar enfermedad de Alzheimer o demencia. Aunque niveles elevados de homocisteína podrían se parcialmente debido a un estatus pobre de vitamina B12, este último no estaba relacionada con el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer o demencia en este estudio (49).

Una reciente revisión sistemática de 35 estudios de cohorte prospectivo evaluaron la asociación ente el estatus de la vitamina B12 y el deterioro cognitivo en individuos mayores con o sin demencia al inicio del estudio no apoyo una relación entre las concentraciones de vitamina B12 en el suero y el decline cognitivo, demencia o enfermedad de Alzheimer (50). No obstante, estudios que utilizaron biomarcadores más sensibles del estatus de la vitamina B12, incluyendo mediciones de la holo-transcobalamina (holo-TC; un transportador de la vitamina B12), y el ácido metilmalónico mostraron resultados más consistentes y una tendencia hacia las asociaciones entre un estado pobre de la vitamina B12 y un decline cognitivo más rápido y el riesgo de la enfermedad de Alzheimer (51-55). Además, no se puede excluir que la co-ocurrencia de posibles factores de confusión como niveles elevados de la homocisteína y un estado pobre del folato podría mitigar la verdadera contribución del estatus de la vitamina B12 en el funcionamiento cognitivo (45).

Estudios de intervención

Una suplementación de altas dosis de vitamina B ha probado su efectividad al tratar la hiperhomocisteinemia en individuos de edad avanzada con o sin un deterioro cognitivo. Sin embargo, ensayos de la disminución de la homocisteína han producido resultados equívocos respecto a la prevención del deterioro cognitivo en estas población. Una revisión sistemática y un meta-análisis de 18 pruebas aleatorias controladas con placebo que examinaron el efecto de la suplementación de vitamina B no encontraron que la disminución en el nivel de homocisteína previno o retraso el decline cognitivo entre los sujetos de mayor edad (56). Un ensayo clínico aleatorio doble ciego controlado con placebo en 900 individuos de mayor edad en un riesgo alto de deterioro cognitivo encontró que la suplementación diaria de 400 μg de ácido fólico y 100 μg de vitamina B12 por dos años mejoro significativamente las medidas de memoria inmediata y retardada y alentó el aumento de las concentraciones de homocisteína en el plasma (57). Sin embargo sujetos suplementados no tuvieron alguna reducción en las concentraciones de homocisteína comparadas con las del inicio del estudio, ni tampoco se desempeñaron mejor en el procesamiento de pruebas de velocidad en comparación con el placebo. Otro estudio aleatorio controlado con placebo de un lapso de 2 años en adultos ancianos reporto que un régimen diario de 800 μg de ácido fólico, 500 μg de vitamina B12 y 20 mg de vitamina B6, redujeron significantemente la tasa de atrofia cerebral comparado con el tratamiento con placebo (0.5% vs. 3.7%). Curiosamente, un beneficio mayor fue observado en aquellos con altas en comparación con bajas concentraciones de homocisteína al inicio del estudio, sugiriendo la importancia de la disminución de los niveles de homocisteína en la prevención de atrofia muscular y el decline cognitivo (58, 59). Los autores atribuyeron los cambios en los niveles de homocisteína ante todo a la vitamina B12 (59). Finalmente el ensayo clínico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo más reciente en aproximadamente 2,500 individuos que sufrieron un accidente cerebrovascular mostro que la normalización de las concentraciones de homocisteína debido a la suplementación de vitamina B (2 mg de ácido fólico, 500 μg de vitamina B12, y 25 mg de vitamina B6) no mejoro el rendimiento cognitivo o disminuyo la incidencia de un decline cognitivo en comparación con el placebo (60). Actualmente, hay una necesidad de ensayos más amplios para evaluar el efecto de la suplementación de vitamina B en los resultados a largo plazo, como lo es la incidencia de la enfermedad de Alzheimer.

Depresión

Estudios observacionales han encontrado que hasta el 30% de los pacientes hospitalizados por depresión son deficientes en vitamina B12 (61). Un estudio transversal de 700 mujeres físicamente discapacitadas que viven en comunidad sobre los 65 años de edad, encontró que las mujeres deficientes de vitamina B12 eran dos veces más propensas a estar severamente deprimidas que las mujeres sin deficiencia (62). Un estudio de base poblacional en 3,884 hombres y mujeres ancianos con trastornos depresivos encontró que aquellos con una deficiencia de vitamina B12 eran casi 70% más propensos a sufrir de depresión que aquellos con un estatus normal de vitamina B12 (63). Las causas de la relación entre la deficiencia de vitamina B12 y la depresión no son claras, pero podrían involucrar una escazes de S-adenosilmetionina (SAM). La SAM es un donante del grupo metilo en numerosas reacciones de metilación en el cerebro, incluyendo aquellos involucrados en el metabolismo de los neurotransmisores cuya deficiencia ha sido relacionada con la depresión (64). Una deficiencia severa de B12 en un ratón modelo mostro alteraciones dramáticas en la metilación al nivel del ADN en el cerebro, que podrían conducir a alteraciones neurológicas (65). Esta hipótesis se sostiene en varios estudios que han demostrado que la suplementación con SAM mejora los síntomas depresivos (66-69).

Un nivel incrementado de la homocisteína es otro biomarcador no específico de la deficiencia de vitamina B12 que ha sido ligado a síntomas depresivos en los ancianos (70). Sin embargo, en un estudio transversal reciente conducido en 1,677 individuos mayores, niveles altos de vitamina B12 en el plasma, pero ningún cambio en las concentraciones de homocisteína fueron correlacionados con una menor prevalencia de síntomas depresivos (71). Algunos pocos estudios han examinado la relación del estatus de la vitamina B12, los niveles de homocisteína y el desarrollo de la depresión con el tiempo. En un estudio de intervención aleatorio controlado con placebo en un poco mas de 900 participantes mayores que experimentaron malestar psicológico, una suplementación con ácido fólico (400 μg) y vitamina B12 (100 μg) por dos años no redujo la ocurrencia de síntomas de depresión a pesar de la mejora significativa de los niveles de folato, vitamina B12 y homocisteína en la sangre a comparación con el placebo (72). Sin embargo, en un estudio a largo plazo, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo entre enfermos con accidentes cerebrovasculares en un riesgo alto de depresión, diariamente suplementados con 2 mg de acido fólico, 25 mg de vitamina B6 y 500 μg de vitamina B12 redujeron significativamente el riesgo de mayores episodios depresivos durante un periodo de seguimiento de siete años comparado con el placebo (73). Aunque aun no puede ser determinado si la deficiencia de vitamina B12 juega un papel causal en la depresión, podría ser beneficial cubrir la deficiencia de vitamina B12 en individuos de edad avanzada como parte de una evaluación médica para la depresión.

Osteoporosis

Niveles altos de homocisteína podrían afectar la remodelación ósea al incrementar la resorción ósea (desglose), disminuyendo la formación ósea, y reduciendo el flujo sanguíneo óseo. Otro mecanismo propuesto involucra la unión de la homocisteína a la matriz de colágeno del hueso, la cual puede modificar las propiedades del colágeno y reducir la resistencia ósea (revisado en 74). Las alteraciones de las propiedades biomecánicas del hueso pueden contribuir a la osteoporosis e incrementar el riesgo de fracturas en los ancianos. Debido a que la vitamina B12 es un determinante del metabolismo de la homocisteína, se sugirió que le riesgo de fracturas osteoporóticas en sujetos de mayor edad podrían ser mas ocurrentes por una deficiencia de vitamina B12. Un meta-ánalisis de cuatro estudios observacionales que dieron seguimiento de 3 a 16 años a un total de 7,475 individuos de mayor edad, encontró una débil asociación entre una elevación en la vitamina B12 de 50 picomoles/L en la sangre y una reducción en el riesgo de fracturas (75). Un ensayo aleatorio controlado con placebo en 559 individuos ancianos con bajos niveles de folato y vitamina B12 en el suero y un riesgo incrementado del riesgo de fracturas evaluó la suplementación combinada de muy altas dosis de acido fólico (5 mg/día) y vitamina B12 (1.5 mg/día). El estudio de dos años encontró que la suplementación mejoro el estatus de la vitamina B, disminuyo las concentraciones de homocisteína, y redujo el riesgo de fracturas totales en comparación con el placebo (76). Sin embargo un estudio multicentrico en 5,485 sujetos con enfermedades cardiovasculares o diabetes mellitus mostro que la suplementación diaria de acido fólico (2.5 mg), vitamina B12 (1mg) y vitamina B6 (50 mg) disminuyo las concentraciones de homocisteína pero no tuvo efecto en el riesgo de fracturas en comparación con el placebo (77). Otro ensayo aleatorio, doble ciego pequeño en 93 individuos con un bajo estado de vitamina D no encontró beneficios adicionales de la suplementación de vitamina B (50 mg/día de vitamina B6, 0.5 mg/día de acido fólico, y 0.5 mg/día de vitamina B12) en marcadores de la salud ósea en un periodo de tiempo de un año después de asociado con la suplementación de vitamina D y calcio. A pesar de todo, la corta escala del estudio no permitió una conclusión sobre si la disminución de la homocisteína a través de la suplementación de vitamina B podría tener beneficios a largo plazo en la resistencia ósea y el riesgo de fracturas (78). Un exhaustivo estudio de intervención conducido en personas de mayor edad sin condiciones preexistentes está evaluando el efecto de la suplementación de vitamina B en marcadores de la salud ósea e incidencias de fracturas; este ensayo podría aclarar si las vitaminas B podría tener un efecto protector en la salud ósea en la población anciana (79).

Fuentes

Fuentes alimenticias

Sólo las bacterias pueden sintetizar la vitamina B12 (80). La vitamina B12 está presente en productos animales como la carne, las aves de corral, el pescado (incluyendo mariscos), y en menor medida, en productos lácteos y huevos (1). La leche fresca pasteurizada contiene 0.9 μg por vaso y es una fuente importante de vitamina B12 para algunos vegetarianos (17). Aquellos vegetarianos estrictos que no comen ningún producto animal (veganos) necesitan vitamina B12 suplementaria para satisfacer sus requerimientos. Análisis recientes revelaron que algunos alimentos vegetales, como ciertos frijoles fermentados y verduras y algas y hongos comestibles, contienen sustanciales cantidades de vitamina B12 bioactiva (81). Junto con alimentos y suplementos fortificados con vitamina B12, estos alimentos pueden contribuir, aunque modestamente, a prevenir una deficiencia de vitamina B12 en individuos que consumen dietas vegetarianas. También, las personas mayores de 50 años deberían obtener su vitamina B12 de suplementos o alimentos fortificados (ej., Cereal fortificado) debido a un incremento en la probabilidad de una malabsorción de vitamina B12 ligada a los alimentos al incrementarse la edad.

La mayoría de las personas no tiene problemas para alcanzar la IDR de 2.4 μg/día de vitamina B12 en la comida. De acuerdo a una encuesta nacional en los Estados Unidos, la ingesta promedio de vitamina B12 es de alrededor de 5.4 μg/día para hombres adultos, y 3.4 μg/día para mujeres adultas. Los adultos mayores de 60 años tuvieron una ingesta promedio de 4.8 μg/día (42). Sin embargo, el consumo de cualquier tipo de dieta vegetariana dramáticamente incrementa la prevalencia de la deficiencia de vitamina B12 en individuos de todas las edades (82). Algunos alimentos con cantidades substanciales de vitamina B12 son listados en la tabla a continuación al igual con su contenido de vitamina B12 en microgramos (μg). Para más información en el contenido nutrimental de alimentos específicos busque en la base de datos de composición de los alimentos del USDA.

Alimento Porción Vitamina B12 (μg)
Almejas (al vapor) 3 onzas 84.1
Mejillones (al vapor) 3 onzas 20.4
Caballa (Atlantico, cocido, seco) 3 onzas 16.1
Cangrejo (Rey de Alaska, al vapor) 3 onzas 9.8
Carne de res (cocida, asada) 3 onzas 6.9
Salmon (cocido, al horno) 3 onzas 2.4
Pez piedra (cocido, al horno) 3 onzas 1.0
Leche (descremada) 8 onzas 0.9
Pavo (cocinado, rostizado) 3 onzas 0.8
Brie (queso) 1 onza 0.5
Huevo (escalfado) 1 grande 0.4
Pollo (carne ligera, cocido, rostizado) 3 onzas 0.3
*Una porción de tres onzas de carnes es del tamaño de una baraja de cartas.

Suplementos

La cianocobalamina es la forma principal de vitamina B12 utilizada en suplementos orales, pero la metilcobalamina también está disponible como un suplemento. La cianocobalamina está disponible por prescripción médica en una forma inyectable y como un gel nasal para el tratamiento de la anemia perniciosa. Las preparaciones de venta libre que contienen cianocobalamina incluyen multivitamínicos, suplementos de vitaminas del complejo B, y suplementos de vitamina B12 (83).

Seguridad

Toxicidad

Efectos tóxicos o adversos no han sido asociados con grandes ingestas de vitamina B12 proveniente de alimentos o de suplementos en personas sanas. Se han utilizado dosis orales de hasta 2 mg (2,000 μg) diariamente o de 1 mg al mes por inyección intramuscular (IM) para tratar la anemia perniciosa sin efectos secundarios significativos (84). Cuando se administran oralmente altas dosis de vitamina B12, sólo un pequeño porcentaje puede ser absorbido, lo que podría explicar la baja toxicidad (4). Debido a la baja toxicidad de la vitamina B12, ningún nivel máximo de ingesta tolerable (NM) ha sido establecido por la Junta de Nutrición y Alimentos Estadounidense (17).

Interacción con drogas/fármacos

Una serie de drogas reducen la absorción de la vitamina B12. Los inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol y lansoprazol), usados en la terapia del síndrome de Zollinger-Ellison y en la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), reducen notablemente la secreción de ácido estomacal requerida para la liberación de la vitamina B12 de los alimentos, aunque no de la de los suplementos. Se ha encontrado que la utilización a largo plazo de inhibidores de la bomba de protones disminuye los niveles sanguíneos de vitamina B12. Sin embargo, la deficiencia de vitamina B12 generalmente no se desarrolla hasta por lo menos después de tres años de terapia continua (85, 86). Otra clase de inhibidores del acido gástrico conocidos como antagonistas de histamina2 receptor-(H2) (ej. cimetidina, famotidina, y ranitidina), usados frecuentemente al tratar la enfermedad de ulcera péptica, han sido también descubierto que disminuyen la absorción de vitamina B12 de los alimentos. No está claro si el uso a largo plazo los antagonistas de los receptores-H2¬ podrían causar una evidente deficiencia de vitamina B12 (87, 88). Los individuos que toman fármacos que inhiben la secreción de acido gástrico deberían considerar tomar vitamina B12 en forma de suplementos porque el acido gástrico no es requerido para su absorción. Otras drogas que se han encontrado que inhiben la absorción de vitamina B12 de los alimentos incluyen colestiramina (una resina que se une a los ácidos biliares utilizada en el tratamiento del colesterol elevado), cloramfenicol y neomicin (antibióticos), y colchicina (medicamento en el tratamiento de la gota) La metformina, un medicamento para individuos con diabetes tipo 2, se encontró que disminuye la absorción de vitamina B12 a través de la ligadura del calcio libre necesario para la absorción del complejo FI-B12 (89). Sin embargo, el significado clínico de esta no está claro (90). No se conoce si la suplementación con calcio puede revertir la malabsorcion de vitamina B12; por ello, la suplementación con calcio no está actualmente prescrita para la prevención o tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 inducida por la metformina (91). Reportes previos de que megadosis de vitamina C destruyan la vitamina B12 no han sido apoyados (92) y podrían haber sido un artefacto del ensayo utilizado para medir los niveles de vitamina B12 (17).

El óxido nitroso, un anestésico comúnmente usado, oxida e inactiva la vitamina B12, inhibiendo así ambas enzimas dependientes de vitamina B12 y puede producir muchas de las manifestaciones clínicas de la deficiencia de vitamina B12, tales como la anemia megaloblástica o la neuropatía. Debido a que el óxido nitroso se utiliza comúnmente para la cirugía en ancianos, algunos expertos consideran que la deficiencia de vitamina B12 debe descartarse antes de su uso (6, 15).

Grandes dosis de ácido fólico administradas a un individuo con una deficiencia de vitamina B12 no diagnosticada podría corregir la anemia megaloblástica sin corregir la deficiencia de vitamina B12 subyacente, dejando a la persona en riesgo de sufrir daño neurológico irreversible (17). Por esta razón la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina Estadounidense aconseja que todos los adultos limiten su ingesta de ácido fólico (suplementos y fortificación) a 1,000 μg (1 mg) diarios.

Recomendación del Instituto Linus Pauling

Una dieta variada debería proporcionar suficiente vitamina B12 como para prevenir una deficiencia en la mayoría de los individuos de 50 años de edad o menos. Los vegetarianos estrictos y mujeres que planean embarazarse debiesen tomar un suplemento multivitaminico diariamente o comer cereal fortificado, los cuales asegurarían una ingesta de 6 a 30 μg de vitamina B12 en una forma que es fácilmente absorbida. Los suplementos de dosis más altas de vitamina B12 son recomendados a pacientes que toman medicamentos que interfieren con su absorción (vea Interacción con drogas).

Adultos mayores (>50 años)

Debido a que la malabsorción y la deficiencia de vitamina B12 son más comunes en adultos mayores, el instituto Linus Pauling recomienda que los adultos mayores de 50 años tomen entre 100 a 400 μg/día de vitamina B12 suplementaria.


Autores y Críticos

Escrito en Marzo de 2003 por: 
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Enero de 2014 por: 
Barbara Delage, Ph.D. 
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Abril de 2014 por: 
Joshua W. Miller, Ph.D. 
Profesor y Presidente, Departamento de Ciencias Nutricionales
Rutgers, La Universidad del Estado de New Jersey

Traducido al Español en 2014 por: 
Silvia Vazquez Lima 
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Originalmente traducido al español en 2012 por Guillermo Sandoval y editado por Andrew Quest (Ph.D.) y Lisette Leyton (Ph.D.), todos provenientes de la Universidad de Chile. Estos esfuerzos fueron patrocinados por el projecto Anillo #ACT1111, CONICYT-Chile, programa PIA.

Derechos de autoría 2000-2018  Instituto Linus Pauling


Referencias

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Vitamina C

English

Resumen

  • La vitamina C, también conocida como ácido ascórbico, es una vitamina hidrosoluble. A diferencia de la mayoría de mamíferos y otros animales, los humanos no tienen la habilidad de producir ácido ascórbico y deben de obtener la vitamina C de su dieta.
  • Dentro de nuestros cuerpos, las funciones de la vitamina son un cofactor esencial en numerosas reacciones enzimáticas, p. ej., en la biosíntesis del colágeno, carnitina, y catecolaminas, y como un potente antioxidante. (Más información)
  • Estudios de cohorte prospectivos indicaron que altas ingestas de vitamina C ya sea de una dieta o suplementos están relacionadas con la disminución del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV), incluyendo enfermedades coronarias y accidentes cerebrovasculares. (Más información)
  • Estudios de cohorte observacionales reportaron ninguna o ligera asociación inversa entre la ingesta de vitamina C y el riesgo de desarrollar algún tipo conocido de cáncer. Ensayos controlados aleatorios no han mostrado algún efecto de la suplementación de vitamina C en casos de cáncer. (Más información)
  • Estudios de cohorte prospectivos indicaron que altos niveles de vitamina C en la sangre están asociados con un bajo riesgo de muerte por todas-causas, cáncer y ECV. (Más información)
  • Dosis farmacológicas de vitamina C, administradas vía intravenosa son generalmente seguras y bien toleradas en pacientes con cáncer. El potencial de ácido ascórbico vía intravenosa como una terapia adyuvante para el cáncer está actualmente bajo investigación en la fase II de ensayos clínicos. (Más información)
  • En conjunto, hay evidencia de que el uso regular de suplementos de vitamina C acorta la duración del resfriado común, pero el efecto en el tratamiento de este puede ser limitado. (Más información)
  • Suplementos de vitamina C están disponible en varias formas, pero hay poca evidencia científica de que alguna de esas formas sea mejor absorbida o más efectiva que otra. (Más información)
  • No hay evidencia científica de que grandes cantidades de vitamina C (mayor de 10gr/día en adultos) ejerza algún desfavorable o toxico efecto. Un nivel superior a 2gr/día es recomendado en orden para prevenir algunos adultos de experimentar diarrea y alteraciones gastrointestinales. (Más información)
  • Vitamina C suplementaria incrementa los niveles de oxalato urinario, pero si un incremento en el oxalato urinario eleva el riesgo de padecer cálculos renales aun no es bien conocida. Aquellos predispuestos a padecer piedras en los riñones pueden considerar evitar una alta dosis (≥1,000 mg/día) de suplementación de vitamina C. (Más información)

Función

La vitamina C es un potente agente reductor, esto significa que fácilmente dona electrones a moléculas receptoras. Relacionadas a el potencial de oxidación-reducción (reacción redox), dos de las principales funciones de la vitamina C son actuar como antioxidante y como un cofactor de enzimas (1, 2).

La vitamina C es el hidrosoluble y no-enzimático antioxidante primario en el plasma y tejidos (1, 2). Incluso en pequeñas cantidades la vitamina C puede proteger moléculas indispensables en el cuerpo, como proteínas, lípidos (grasas), carbohidratos, y ácidos nucleicos (ADN y ARN), de daños por radicales libres y especies reactivas de oxigeno (ERO) que son generados durante el metabolismo normal, activando células, y a través de la exposición de toxinas y contaminantes (p. ej., ciertas drogas de la quimioterapia y el humo de cigarros). La vitamina C también participa en el reciclado de la reacción redox de otros antioxidantes importantes; por ejemplo, la vitamina C es conocida por regenerar vitamina E de su forma oxidada (3, 4).

El papel de la vitamina C como un cofactor está también relacionado a su potencial redox. Manteniendo metales unidos a enzimas en su forma reducida, la vitamina C asiste funciones mixtas de oxidasas en la síntesis de algunas biomoléculas críticas (1, 2). Síntomas de la deficiencia de vitamina C, como la lenta cicatrización de heridas y fatiga, resultan del deterioro de estas reacciones enzimáticas y la insuficiente síntesis de colágeno, carnitina, y catecolaminas (ver Deficiencia). Investigaciones también sugieren que la vitamina C está involucrada en el metabolismo del colesterol en ácidos biliares, la cual puede tener implicaciones en los niveles de colesterol en la sangre y la incidencia de colelitiasis o cálculos biliares (5).

Finalmente, la vitamina C incrementa la biodisponibilidad de hierro en alimentos, mejorando la absorción intestinal de hierro no heminico (ver el articulo en Hierro) (1).

Biodisponibilidad

Experimentos de eliminación y reposición farmacocinéticos demostraron que la concentración de vitamina C en el plasma está fuertemente controlada por tres mecanismos primarios: absorción intestinal, transporte en el tejido y reabsorción renal (6). En respuesta al incremento de dosis orales de vitamina C, la concentración de vitamina C del plasma se eleva abruptamente en dosis entre 30 y 100ml/día y alcanza un estado estable en concentración (60 a 80 μmol/L) en dosis de 200 a 400 mg/día en adultos jóvenes sanos (7, 8). Un cien por ciento de eficacia en la absorción es observada cuando hay una ingesta de vitamina C en dosis separadas de 200mg a la vez. Una vez el ácido ascórbico en el plasma alcanza niveles de saturación, vitamina C adicional es excretada en gran parte por la orina. Notablemente, la administración de vitamina C vía intravenosa sobrepasa el control de absorción en el intestino tales concentraciones de ácido ascórbico pueden ser alcanzadas en el plasma; con el tiempo, la excreción renal restaura el nivel plasmático base de la vitamina C (ver Tratamiento del Cáncer) (9).

Mientras la concentración de vitamina C en el plasma refleja la reciente ingesta dietaría, los leucocitos (glóbulos blancos) reflejan más detalladamente el almacenamiento en los tejidos. Sin embargo, un reciente ensayo controlado aleatorio (RCT por sus siglas en Inglés) demostró que el musculo esquelético humano, una fuente principal de almacenamiento para la vitamina C, es altamente lábil y más sensible a la ingesta de vitamina C que a la de neutrófilos o células mononucleares (abarcando uno de los principales tipos de leucocitos) (10). Por lo tanto, la concentración de la vitamina C en leucocitos no reflejan precisamente el ácido ascórbico en los músculos esqueléticos y puede sobreestimar el consumo de ácido ascórbico en el tejido muscular. Sin embargo, la concentración de ácido ascórbico en plasma ≥50 μmol/L son suficientes para saturar el tejido muscular en vitamina C.

Debido a la farmacocinética y estrecha regulación del ácido ascórbico plasmático, la suplementación con vitamina C tendrá efectos variables en vitamina C repleto (niveles de plasma cerca a la saturación) versus sub-optima (niveles de plasma <50 μmol/L), ligeramente deficiente (niveles de plasma <28 μmol/L), o severamente deficientes (niveles de plasma <11 μmol/L) en individuos. Estudios científicos investigando la eficacia de la vitamina C para prevenir o tratar enfermedades necesitan evaluar el estatus de la línea de base de la vitamina C antes de embarcarse en una intervención o análisis estadístico (6, 11-13).

Para una más detallada discusión en la biodisponibilidad de diferentes formas de vitamina C, vea el artículo separado, La Biodisponibilidad de Las Diferentes Formas de Vitamina C.

Deficiencia

Una deficiencia severa de vitamina C ha sido conocida por muchos siglos como una enfermedad potencialmente fatal, el escorbuto. A Finales de 1700, la marina Británica estaba consciente que el escorbuto podía curarse comiendo naranjas o limones, aunque el ácido ascórbico no sería aislado hasta principios de 1930. Los síntomas del escorbuto incluyen hemorragia subcutánea, deficiencia en la cicatrización de heridas y aparición de moretones fácilmente, caída de cabello y dientes, y dolor e hinchazón en las articulaciones. Tales síntomas parecen estar relacionados con el debilitamiento de los vasos sanguíneos, tejido conectivo y óseo, los cuales contienen colágeno. Los síntomas tempranos del escorbuto, como fatiga, pueden ser el resultado de la disminución de los niveles de carnitina, la cual es necesitada para obtener energía de lípidos, o de la disminución de la síntesis de la catecolaminas noradrenalina (ver Función). El escorbuto es raro en países desarrollados porque este puede ser prevenido por un mínimo de 10mg de vitamina C diariamente (14). Sin embargo, han ocurrido casos en niños e infantes con dietas muy restringidas (15, 16).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

En los Estados Unidos, la ingesta diaria recomendada (IDR) para la vitamina C fue revisado en el año 2000 en base de la previa recomendación de 60mg/día para hombres y mujeres. El IDR está basado en la cantidad de vitamina C ingerida, necesaria para mantener la concentración de neutrófilos con una mínima excreción urinaria de ácido ascórbico, el cual se considera que provee suficiente protección antioxidante (17). La ingesta recomendada para fumadores es de 35mg/día más que los no fumadores, porque fumadores están bajo un incremento de estrés oxidativo de las toxinas en el humo del cigarro y generalmente tienen niveles bajos de vitamina C en la sangre.

Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Vitamina C
Etapa de la Vida Edad Hombres (mg/día) Mujeres (mg/día)
Infantes 0-6 meses 40 (IA) 40 (IA)
Infantes 7-12 meses 50 (IA) 50 (IA)
Niños 1-3 años 15 15
Niños 4-8 años 25 25
Niños 9-13 años 45 45
Adolescentes 14-18 años 75 65
Adultos 19 años y más 90 75
Fumadores 19 años y más 125 110
Embarazo 18 años y menos - 80
Embarazo 19 años y más - 85
Período de lactancia 18 años y menos - 115
Período de lactancia 19 años y más - 120

Prevención de Enfermedades

La cantidad de vitamina C requerida para ayudar a prevenir enfermedades crónicas es superior que la cantidad querida para prevenir escorbuto. Información con respecto a la vitamina C y la prevención de enfermedades crónicas está basada en ambos observacional, y prospectivos estudios de cohorte y ensayos controlados aleatorios (randomized controlled trial; RCT por sus siglas en Inglés) (3, 11). Estudios de cohorte prospectivos evalúan la ingesta de vitamina C o el estado corporal en grandes cantidades de personas que son vigiladas con el tiempo, para determinar si desarrollan algún caso específico de enfermedad crónica. Pruebas aleatorias controladas evalúan el efecto de la suplementación de la vitamina C en la reducción de enfermedades crónicas en participantes aleatoriamente asignados para recibir ya sea vitamina C o placebo por una dicha duración de tiempo.

Enfermedades cardiovasculares

Enfermedad coronaria

La enfermedad coronaria está caracterizada por la acumulación de placa dentro de las arterias que suministran sangre al corazón (aterosclerosis). Después de años de acumulación y daño a las arterias coronarias, la enfermedad coronaria puede culminar en un infarto del miocardio o ataque al corazón. Muchos estudios de cohorte prospectivos han examinado la relación entre la ingesta de vitamina C de la dieta y suplementos y el riesgo de padecer enfermedad coronaria, los resultados han sido agrupados y analizados en dos estudios diferentes (18, 19). En el 2004, un análisis combinado de nueve estudios de cohorte prospectivo encontró que la ingesta de vitamina suplementaria (≥400 mg/día en un promedio de 10 años), pero sin ingesta de vitamina dietética estaba inversamente asociada con el riesgo de padecer enfermedad coronaria (18). Al contrario, un meta-análisis del 2008 de 14 estudios de cohorte concluyeron que la ingesta dietaría, pero no suplementaria, de vitamina C estaba inversamente relacionada con el riesgo de padecer enfermedad coronaria (19). El más reciente exhaustivo estudio de cohorte prospectivo encontró una inversa asociación entre una ingesta de vitamina C dietaría y la mortalidad de enfermedad coronaria en mujeres japonesas, pero no en hombres (20). A pesar de la variable asociación en las fuentes de información, estos análisis indican una asociación inversa generalizada entre altas ingestas de vitamina C y el riesgo de enfermedad coronaria.

Limitaciones inherentes a la metodología de evaluación dietaría, tales como sesgo de recuerdo, errores de medición, y confusión residual, pueden contar como algunas de las inconsistentes asociaciones entre la ingesta de vitamina C y el riesgo de padecer la enfermedad coronaria. En orden para superar tales limitaciones, algunos estudios prospectivos miden niveles de plasma y suero de la vitamina C como un índice más confiable de la ingesta de vitamina C y como un biomarcador del estatus de vitamina C en el cuerpo. El Estudio Prospectivo Europeo sobre Dieta y Cáncer (EPIC), un estudio de cohorte prospectico de Norfolk investigo la relación entre el estatus de la vitamina C e incidentes de insuficiencia cardiaca en adultos saludables (9,187 hombres y 11,112 mujeres, entre 58.1±9.2 años) (21). Después de un promedio seguido de 12.8 años la vitamina C del plasma estuvo inversamente asociada con incidentes de casos de insuficiencia cardiaca. Específicamente, la vitamina C del plasma oscilaba entre aproximadamente 23-70 μmol/L en hombres y 33-82 μmol/L en mujeres; a través de este rango, cada 20 μmol/L de incremento de la vitamina C en el plasma estaba asociada con un 9% de reducción del riesgo de insuficiencia cardiaca. Auto-informes del consumo de frutas y verduras; evaluado por cuestionarios de frecuencia de alimentos, no estuvo asociado con insuficiencia cardiaca, consistente con la noción de que limitaciones asociadas con los métodos de evaluación dietéticos pueden ser superados usando biomarcadores en la ingesta de nutrientes (22, 23).

Un meta-análisis de 13 ensayos controlados aleatorios evaluó el efecto de la suplementación de la vitamina C en colesterol sérico y triglicéridos, establecieron factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) (24). El análisis incluyo 549 hipercolesterolémicos sujetos con un rango de 48-82 años, quienes recibieron suplementos o placebo en dosis entre 500 a 2,000 mg/día por 4 a 24 semanas. En general, la suplementación de vitamina C redujo significantemente los niveles en suero de lipoproteínas de baja densidad del colesterol (LDL-C) (-7.9 mg/dL, 95% de Intervalo de Confianza (CI): -12.3 a -3.5) y triglicéridos séricos (-20.1 mg/dL, 95% CI: -33.3 a -6.8), pero no tuvieron efecto en niveles de suero de lipoproteínas de alta densidad del colesterol (HDL-C). Por otro lado, una prueba controlada aleatoria en más de 14,000 hombres mayores que participaron en el Physicians' Health Study II (estudio de la salud de médicos II) encontraron que la suplementación de vitamina C (500 mg/día) en un promedio de 8 años no tuvieron un significante efecto en mayores eventos cardiovasculares, infarto total al miocardio, o mortalidad cardiovascular (25). Notablemente, este estudio tuvo varias limitaciones (26), incluyendo la medición del nivel de vitamina C y el reclutamiento de una población adecuadamente nutrida.

En general, los resultados de análisis individuales y agrupados de exhaustivos estudios prospectivos en conjunto con información farmacocinética de vitamina C en humanos (ver Biodisponibilidad) y pruebas aleatorias controladas (RCT) sugieren que la máxima reducción del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV) pueden requerir ingestas de vitamina C de 400 mg/día o más (27).

Accidente cerebrovascular

Un accidente cerebrovascular o apoplejía, pueden ser clasificadas como hemorrágicos o isquémicos. Un ictus o accidente cerebrovascular hemorrágico, ocurre cuando un vaso sanguíneo debilitado se rompe y sangra dentro del tejido que rodea el cerebro. Un ictus o accidente cerebrovascular isquémico ocurre cuando hay una obstrucción dentro de un vaso sanguíneo el cual bloquea el flujo de sangre hacia el cerebro. La mayoría (80%) de casos de accidente cerebrovascular son de naturaleza isquémica y están asociados con aterosclerosis como una condición subyacente (28).

Con respecto a la vitamina C y accidentes cardiovasculares, un estudio de cohorte prospectivo que asistió más de 2,000 residentes de un comunidad Japonesa rural por más de 20 años encontró que el riesgo de padecer un accidente cardiovascular en aquellos con niveles altos de vitamina C en suero fue 29% más bajo que en aquellos con el nivel más de vitamina C en el suero (29). Adicionalmente, el riesgo de un accidente cerebrovascular en aquellos que consumieron vegetales entre 6-7 días a la semana fue 54% más bajo que en aquellos que consumieron vegetales entre 0-2 días a la semana. Similarmente, el estudio de EPIC-Norfolk, un estudio de cohorte de 10 años en 20,649 adultos, encontró que individuos con niveles de vitamina C en el plasma en el cuartil superior (25%) tuvieron un 42% más bajo riesgo de un accidente cerebrovascular comparado con aquellos en el cuartil más bajo (30). En ambas japonesa (29) y EPIC-Norfolk (30) poblaciones, los niveles de vitamina C en suero fueron altamente correlacionados con la ingesta de frutas y vegetales. Por lo tanto, como en muchos estudios de ingesta de vitamina C y el riesgo de padecer enfermedades crónicas, es difícil de separar los efectos de la vitamina C de los efectos de otros componentes en frutas y vegetales, enfatizando los beneficios de una dieta rica en frutas y vegetales en la reducción del riesgo de accidentes cerebrovasculares. Por ejemplo, el potasio — encontrado en altos niveles en plátanos, papas, y otras frutas y verduras — es conocido por ser importante en la regulación de la presión sanguínea, y una elevada presión sanguínea es un mayor factor de riesgo en accidentes cerebrovasculares (ver el articulo en Potasio). Por lo tanto los niveles de vitamina C en el plasma pueden ser un adecuado biomarcador para la ingesta de frutas y verduras y otros factores en el estilo de vida que contribuyen a una reducción del riesgo de un accidente cerebrovascular.

Algunos estudios han investigado el efecto de la suplementación de vitamina C en tipos específicos de accidentes cerebrovasculares. Una pequeña prueba aleatoria controlada (RCT) realizada en 60 pacientes con un accidente cerebrovascular isquémico demostró que una suplementación intravenosa de vitamina C (500 mg/día por 10 días, iniciada en el día 1 después del accidente) no tuvo efecto en los marcados de suero de estrés oxidativo o resultados neurológicos comparado con el placebo, el cual fue administrado en ambos, pacientes de accidente cardiovascular y pacientes con controles sanos (31). Una prueba aleatoria, doble ciega, con placebo controlada en más de 14,000 hombres mayores que participaron en el Physicians’ Health Study II (PHS II) encontraron que la suplementación de vitamina C (500mg/día) en un lapso de 8 años no tuvieron un significante efecto en la incidencia de o mortalidad de ningún tipo de accidente cardiovascular (25). Sin embargo, este estudio tuvo numerosas limitaciones que hacen difícil sacar conclusiones para la población en general (26).

Hipertensión

En un análisis que combino datos de tres, grandes e independientes cohortes prospectivos: (1) Nurses' Health Study 1 (NHS1; 88,540 mujeres, edad promedio 49 años); (2) Nurses' Health Study 2 (NHS2; 97,315 mujeres edad promedio 36 años); y (3) Health Professionals Follow-up Study (HPFS; 37,375 hombres edad promedio 52 años), altas ingestas de fructosa y vitamina C no estuvieron asociadas con el riesgo de desarrollar hipertensión (32). Por otra parte, cuando la concentración de vitamina C en el plasma es medida, superando así algunas de las limitaciones de la evaluación dietética (23), estudios transversales consistentemente indican que la concentración vitamina C en el plasma esta inversamente relacionada a la presión sanguínea en ambos hombres y mujeres (33-35).

Cáncer

En general, estudios observacionales prospectivos de cohorte reportaron nula o modesta asociación inversa entre la ingesta de vitamina C y el riesgo de desarrollar un tipo dado de cáncer (3, 36-38). Detalle adicional es proporcionado a continuación en estos sub-tipos de cáncer con información científica substancial obtenida de estudios prospectivos de cohorte. Ensayos controlados aleatorios, doble ciegos, con placebo, que han probado el efecto de la suplementación de vitamina C (sola o en combinación con otros nutrientes antioxidantes) en incidencias de cáncer o mortalidad no han mostrado efecto (39).

Cáncer de seno/mama

Dos exhaustivos estudios prospectivos encontraron que la ingesta de vitamina C dietaría esta inversamente asociada con incidencias de cáncer de pecho en ciertos subgrupos. En el Nurses' Health Study, mujeres pre-menopáusicas con un historial familiar de cáncer de seno que consumieron un promedio de 205 mg/día de vitamina C de su dieta diaria, tuvieron un 63% menos riesgo de padecer cáncer de seno que aquellas que consumieron un promedio de 70 mg/día (40). En el Cohorte de Mamografía Sueco (Swedish Mammography Cohort) mujeres con sobrepeso que consumieron un promedio de 110 mg/día de vitamina C tuvieron un 39% menos riego de padecer cáncer de seno comparado con mujeres con sobrepeso que consumieron un promedio de 31 mg/día (41). Los más recientes estudios prospectivos de cohorte han encontrado ninguna asociación entre la ingesta de vitamina C dietaría y/o suplementa