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Resumen

  • Folato es un término genérico que hace referencia tanto a los folatos naturales en los alimentos como al ácido fólico, la forma sintética usada en suplementos y alimentos fortificados. El folato es crítico en el metabolismo de los precursores del ácido nucleico y varios aminoácidos, como también en las reacciones de metilación. (Más información) 
  • Una severa deficiencia de folato o vitamina B12 puede conducir a una anemia megaloblástica, la cual causa fatiga, debilitamiento, y dificultad para respirar. El tratamiento inadecuado de la anemia megaloblástica dependiente de la vitamina B12 con altas dosis de ácido fólico suplementario puede potencialmente retrasar el diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12 y así dejar al individuo en un riesgo de desarrollar un daño cerebral irreversible. (Más información)
  • El estatus del folato es influenciado por la presencia de variaciones genéticas en el metabolismo del folato, particularmente aquellos encontrados en el gen 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). (Más información)
  • Un estatus inadecuado de folato durante el embarazo incrementa el riesgo de anomalías congénitas. La introducción de la fortificación obligatoria con ácido fólico de productos de granos refinados en los EE. UU. en 1998 ha reducido la prevalencia de defectos del tubo neural en recién nacidos. A pesar de todo, el estatus del folato es considerado inadecuado en la mayoría de mujeres a nivel mundial en edad de procrear. Por otra parte, los factores genéticos podrían modificar el riesgo de defectos del tubo neural al incrementar la susceptibilidad a una deficiencia de folato durante el embarazo. Varios estudios están actualmente investigando el papel de la suplementación con ácido fólico en la prevención de anomalías congénitas aparte de los defectos del tubo neural. (Más información)
  • La deficiencia de folato y las concentraciones de homocisteína en la sangre están asociadas con un riesgo incrementado de contraer enfermedades cardiovasculares (ECV). Aunque se ha probado que la suplementación con ácido fólico ha sido efectiva en el control de las concentraciones de homocisteína circulante, el efecto de la disminución de la homocisteína en la incidencia de las ECV es todavía debatido. (Más información)
  • Un estatus bajo del folato ha sido ligado con un riesgo incrementado de cáncer. Sin embargo, ensayos de intervención con altas dosis de ácido fólico no han mostrado generalmente algún beneficio en la incidencia de cáncer. (Más información)
  • Estudios de cohorte prospectivos han reportado una asociación inversa entre en el estatus del folato y el riesgo de cáncer colorrectal especialmente entre hombres. La relación entre el estatus del folato y el riesgo de cáncer es sin embargo complejo y requiere de más investigación. (Más información)
  • El folato es esencial para el desarrollo y función del cerebro. Un estatus bajo de folato y/o altas concentraciones de homocisteína se asocian con una disfunción cognitiva en el envejecimiento (desde deterioros leves hasta demencia). Aún se desconoce si las vitaminas B suplementarias, incluyendo el ácido fólico, tendrán beneficios a largo plazo en el mantenimiento de la salud cognitiva. (Más información)
  • Varios trastornos autosómicos recesivos que afectan el transporte y metabolismo del folato pueden ser tratados con altas dosis de ácido folínico un derivado del folato. (Más información)

Los términos de folato y el ácido fólico se usan indistintamente para esta vitamina B soluble en agua, que también es conocida como vitamina B9 o folacina. Los folatos producidos naturalmente existen en muchas formas químicas; los folatos se encuentran en los alimentos, como también en formas metabólicamente activas en cuerpo humano. El ácido fólico es la mayor forma sintética encontrada en alimentos fortificados y suplementos vitamínicos. Otras formas sintéticas incluyen ácido folínico (Figura 1) y ácido levomefólico. El ácido fólico no tiene alguna actividad biológica a menos que sea convertido en folatos (1). En la siguiente discusión, las formas encontradas en alimentos o en el cuerpo son referidos como “folatos,” mientras que la forma encontrada en suplementos o alimentos fortificados es referida como “ácido fólico.”

Folato Figura 1. Estructuras Químicas.

Función

Metabolismo de un carbono

La única función de las coenzimas del folato en el cuerpo es aparentemente mediar la transferencia de unidades de un carbono (2). Las coenzimas del folato actúan como aceptores y dadores de unidades de un carbono en una variedad de reacciones críticas para el metabolismo de los ácidos nucleicos y los aminoácidos (Figura 2) (3).

Folato Figura 2. Vista general del metabolismo de un carbono. La  5,10-metilentetrahidrofolato es requerida para la síntesis de ácidos nucleicos, y  la 5-metiltetrahidrofolato es necesaria para la formación de metionina a partir de la homocisteína. La metionina, en la forma de donante de metilo S-adenosilmetionina (SAM), es esencial para muchas reacciones de metilación biológicas, incluyendo la metilación del ADN. La  metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzima dependiente de la riboflavina y FAD que cataliza la reducción de la 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato.  SAM,  S-adenosilmetionina, SAH  S-adenosilhomocisteína; TH4-folato, Tetrahidrofolato.
Metabolismo de los ácidos nucleicos

Las coenzimas folato juegan un papel vital en el metabolismo del ADN a través de dos diferentes vías. (1) La síntesis de ADN desde sus precursores (timidinas y purinas) depende de las coenzimas folato. (2) Para la síntesis de metionina de la homocisteína se requiere de una coenzima folato, y la metionina es necesaria para la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM). SAM es un dador de grupos metilo (una unidad de carbono) usado en muchas reacciones biológicas de metilación, incluyendo la metilación de una serie de sitios en el ADN, ARN, proteínas, y fosfolípidos. La metilación del ADN juega un importante papel en el control de la expresión de genes y es crítica durante la diferenciación celular. Aberraciones en la metilación del ADN han sido ligadas al desarrollo de cáncer (véase Cáncer).

Metabolismo de los aminoácidos

Las coenzimas del folato son requeridas para el metabolismo de varios aminoácidos importantes, es decir la metionina, cisteína, serina, glicina, e histidina. La síntesis de la metionina a partir de la homocisteína es catalizada por la metionina sintasa, una enzima que no solo el folato (como 5-metiltetrahidrofolato) pero también la vitamina B12. Por lo tanto, una deficiencia de folato (y/o vitamina B12) puede resultar en una disminución de la síntesis de metionina y una acumulación de homocisteína. Las concentraciones sanguíneas elevadas de homocisteína han sido consideradas por muchos años como un factor de riesgo para algunas enfermedades crónicas, incluyendo las enfermedades cardiovasculares y demencia (véase Prevención de Enfermedades).

Interaccion con nutrientes

Vitamina B12 y vitamina B6

El metabolismo de la homocisteína, un intermediario en el metabolismo de los aminoácidos que contienen sulfuro, es un ejemplo de las interrelaciones entre los nutrientes necesarios para una salud y funcionalidad fisiológica óptimas. Los individuos sanos utilizan dos vías diferentes para metabolizar la homocisteína (Figura 3). Una vía (metionina sintasa) sintetiza la metionina de la homocisteína, y es dependiente tanto del folato como la vitamina B12 como cofactores. La otra vía convierte la homocisteína en otro aminoácido, denominado cisteína y requiere de dos enzimas dependientes de la vitamina B6. Por lo tanto, la cantidad de homocisteína en la sangre es regulada por tres vitaminas B: folato, vitamina B12, y vitamina B6 (4). En algunos individuos, la riboflavina (vitamina B2) también se relaciona en la regulación de las concentraciones de homocisteína (véase Riboflavina).

Folato Figura 3. Metabolismo de la homocisteína. La homocisteína es metilada para formar el aminoácido esencial metionina mediante dos vías. La reacción de la remetilación de la homocisteína catalizada por la metionina sintasa dependiente de la vitamina B12 captura un grupo metilo de la reserva de un-carbono dependiente de folato (5-metiltetrahidrofolato). Una segunda vía requiere de la betaína (N,N,N- trimetilglicina) como un donante de metilo para la metilación de la homocisteína catalizada por la betaína homocisteína metiltransferasa. La vía catabólica de la homocisteína, conocida como la vía de transulfuración, convierte la homocisteína en el aminoácido cisteína a través de dos enzimas PLP-dependientes de la vitamina B6. La Cistationina β sintasa cataliza la condensación de homocisteína con la serina para formar cistationina, y la cistationina es entonces convertida a cisteína, α- cetobutirato, y amoníaco por la cistationina γ liasa. TH-folato4, Tetrahidrofolato.
Riboflavina

Aunque es menos reconocida, el folato tiene una importante interacción metabólica con la riboflavina. La riboflavina es un precursor del flavín adenín dinucleótido (FAD), una coenzima necesaria para la actividad de las enzimas del folato encargadas de la metabolización, la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). El FAD dependiente de la MTHFR en turno cataliza la reacción que genera el 5-metiltetrahidrofolato (ver Figura 2 arriba). Esta forma activa del folato es requerida para la formación de la metionina a partir de la homocisteína. Junto con otras vitaminas B, las ingestas más elevadas de riboflavina han sido asociadas con una disminución de las concentraciones de homocisteína en el plasma (5). Los efectos de la riboflavina en el metabolismo del folato parecen ser mayores en individuos homocigotos del polimorfismo común c.677C>T (genotipo TT) en el gen MTHFR (ver Variaciones genéticas en los requerimientos de folato) (6). Estos individuos (alrededor del 10% de los adultos a nivel mundial) típicamente presentan bajos estatus de folato, junto con elevadas concentraciones de homocisteína, particularmente cuando la ingesta de folato y/o riboflavina es subóptima. Las concentraciones elevadas de homocisteína en estos individuos, sin embargo, es altamente sensible a disminuir con la suplementación de riboflavina, confirmando la importancia de la interacción de la riboflavina y MTHFR (7).

Vitamina C

La vitamina C puede limitar la degradación de coenzimas folato naturales y ácido fólico suplementario en el estómago y así mejorar la biodisponibilidad del folato. Un ensayo cruzado en nueve hombres sanos encontró que la administración oral de ácido 5-metiltetrahidrofólico (343 mcg) y vitamina C (289 mg o 974 mg) fue asociada con concentraciones más altas de folato en el suero en comparación con el ácido 5-metiltetrahidrofólico solo (8). Por otra parte, un reciente estudio sugirió que algunas variaciones genéticas del metabolismo del folato podrían influenciar el efecto de la vitamina C en el metabolismo del folato (9).

Biodisponibilidad

El folato dietario existe predominantemente en la forma de poliglutamilo (el cual contiene varios residuos de glutamato) mientras que el ácido fólico – la forma sintética de la vitamina- es un monoglutamato, es decir que contiene solo una fracción del glutamato. Además, folatos naturales son moléculas reducidas, mientras que el ácido fólico es completamente oxidado. Estas diferencias químicas tienen mayores implicaciones para la biodisponibilidad de la vitamina tal como que el ácido fólico es considerablemente más biodisponible que los folatos naturales en los alimentos a niveles de consumo equivalentes. 

La absorción intestinal de folatos dietarios es un proceso de dos pasos que involucra la hidrolisis de poliglutamatos del folato a los derivados monoglutamil correspondientes, seguidos por su transporte dentro de las células intestinales. Allí, el ácido fólico es convertido en un folato natural, llamado 5-metiltetrahidrofolato, el cual es la mayor forma de folato circulante en el cuerpo humano (vea Figura 1 arriba).

La biodisponibilidad de folatos de procedencia natural es inherentemente limitada y variable. Existe mucha variabilidad en la facilidad con la que los folatos son liberados de diferentes matrices alimenticias, y la “cola” del poliglutamil es removida (desconjugación) antes de la absorción por las células intestinales. Además, otros componentes de la dieta pueden contribuir a la inestabilidad de los folatos lábiles durante los procesos de digestión. Como resultado, los folatos naturales muestran una biodisponibilidad incompleta en comparación con el ácido fólico. La biodisponibilidad del ácido fólico, en contraste, se asume es un 100% cuando este es ingerido como suplemento, mientras que el ácido fólico en alimentos fortificados se estima que posee alrededor de un 85% de la biodisponibilidad del ácido fólico suplementario.

Nótese que las recomendaciones del folato en los EE.UU. y otros ciertos países están ahora expresadas como Equivalentes de Folato Dietario (EFD), un cálculo que fue ideado para tener en cuenta la extensiva biodisponibilidad del ácido fólico en comparación con los folatos de origen natural (ver La Ingesta Diaria Recomendada).

Transporte

El folato y sus coenzimas requieren de transportadores para atravesar las membranas celulares. Los transportadores del folato incluyen el transportador de folato reducido (RFC), el transportador de folato acoplado a protones (PCFT), y proteínas receptoras del folato, FRα y FRβ. La homeostasis del folato es soportada por la distribución ubicua de los transportadores de folato, aunque la abundancia e importancia varía entre los tejidos (10). El PCFT juega un papel mayor en el transporte del folato intestinal debido a que las mutaciones que afectan el gen que codifica el PCFT causa una malabsorción hereditaria del folato. Además, un PCFT defectuoso conlleva a un deterioro en el transporte de folato al cerebro (ver Tratamiento de Enfermedades). La FRα y el RFC son también críticos para el transporte de folato a través de la barrera hematoencefálica cuando el folato extracelular es bajo o alto, respectivamente. El folato es esencial para el desarrollo adecuado del embrión y el feto. La placenta es conocida por concentrar el folato a la circulación fetal, llevando a concentraciones altas de folato en el feto a comparación a aquellas encontradas en la mujer embarazada. Los tres tipos de receptores han sido asociados con el transporte de folato a través de la placenta durante el embarazo (11).

Deficiencia

Causas

La mayoría de las veces, una deficiencia de folato es causada por una insuficiencia alimentaria; sin embargo, una deficiencia de folato puede también presentarse en un cierto número de otras situaciones. Por ejemplo, el consumo crónico y pesado de alcohol está asociado con una disminución de la absorción del folato (sumada a una ingesta dietaría baja), las cuales pueden conducir a una deficiencia de folato (12). Fumar esta también asociado con un estatus bajo de folato. En un estudio, las concentraciones de folato en la sangre fueron un 15% más bajas en fumadores que en no fumadores (13). Además, un transporte deteriorado del folato hacia el feto ha sido observado en mujeres embarazadas que fumaron o abusaron del alcohol durante el embarazo (14, 15).

El embarazo es el momento cuando él requerimiento de folato se incrementa en gran medida para mantener la demanda de la rápida replicación celular y para el crecimiento del feto, la placenta, y tejido materno. Ciertas condiciones como el cáncer o inflamaciones pueden derivar en un incremento en las tasas de división celular y metabolismo, causando un incremento en la demanda corporal por folato (16). Por otra parte, la deficiencia de folato puede resultar de condiciones de malabsorción, incluyendo enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y la enfermedad celiaca (17). Varios medicamentos podrían también contribuir a una deficiencia de folato (véase Interacción con drogas). Finalmente, un cierto número de enfermedades genéticas que afectan la absorción, el transporte, o el metabolismo pueden causar una deficiencia de folato o impedir sus funciones metabólicas (véase Tratamiento de Enfermedades).

Síntomas

Una deficiencia clínica de folato conlleva a una anemia megaloblástica, la cual es reversible con un tratamiento con ácido fólico. Las células de división rápida como aquellas derivadas de la médula ósea son más vulnerables a los efectos de la deficiencia de folato debido a que la síntesis del ADN y la división celular dependen de las coenzimas del folato. Cuando el suministro de folato a las células de división rápida de la médula ósea es inadecuada, la división de glóbulos rojos es reducida, resultando en menos pero más grandes glóbulos rojos. Este tipo de anemia es llamada megaloblástica o anemia macrocítica, ya que hace referencia a glóbulos rojos inmaduros y agrandados. Los neutrófilos, un tipo de leucocito, se vuelven hipersegmentados, un cambio que pude ser observado al analizar microscópicamente una muestra de sangre. Debido a que los glóbulos rojos normales tienen un tiempo de vida en la circulación de aproximadamente cuatro meses, puede tomar meses para que los individuos deficientes de folato desarrollen la anemia megaloblástica característica. La progresión de este tipo de anemia conduce a una disminución de la capacidad de la sangre de transportar oxígeno y en última instancia, podría resultar en síntomas de fatiga, debilidad y dificultad para respirar (1). Es importante señalar que la anemia megaloblástica resultante de una deficiencia de folato es idéntica a la anemia megaloblástica resultante de una deficiencia de vitamina B12, y ensayos clínicos adicionales son requeridos para diagnosticar la verdadera causa de la anemia megaloblástica (véase Toxicidad).

Los individuos en etapas tempranas de una deficiencia de folato pueden no mostrar síntomas obvios, pero las concentraciones de homocisteína podrían incrementar (véase Prevención de Enfermedades). Sin embargo, la concentración de homocisteína circulante no es un indicador específico del estatus del folato, porque una homocisteína elevada puede ser el resultado de una deficiencia de vitamina B12 y de otras vitaminas B, factores del estilo de vida, e insuficiencia renal. Una deficiencia subclínica es comúnmente detectada midiendo las concentraciones de folato en el suero/plasma o en los glóbulos rojos.

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

Determinación de la IDR

Tradicionalmente, el requerimiento de folato dietario fue definido como la cantidad necesaria para prevenir una deficiencia severa capaz de causar síntomas como la anemia. La IDR más reciente (1998) se basó principalmente en la adecuación de las concentraciones de folato presentes en glóbulos rojos a diferentes niveles de la ingesta de folato a juzgar por la ausencia de indicadores hematológicos anormales. Se ha demostrado que el folato de los glóbulos rojos se correlaciona con los depósitos hepáticos de folato y es usado como un indicador a largo plazo del estatus del folato. El folato en el plasma refleja la reciente ingesta de folato y no es un biomarcador seguro para el estatus del folato. El mantenimiento de niveles normales de homocisteína en la sangre, un indicador del metabolismo de un carbono, fue considerado sólo como un indicador auxiliar de la ingesta adecuada de folato.

Debido a que el embarazo es asociado con un aumento significativo en la división celular y otros procesos metabólicos que requieren coenzimas folato, la IDR para mujeres embarazadas es considerablemente más alta que para las mujeres que no están embarazadas (3). Sin embargo, la prevención de defectos del tubo neural no fue considerada cuando se estableció la IDR para mujeres embarazadas. Más bien la reducción del riesgo de defectos del tubo neural fue considerada una recomendación separada para mujeres capaces de quedar embarazadas (véase Prevención de Enfermedades), debido a que los eventos más importantes en el desarrollo del tubo neural ocurren antes de que muchas mujeres sean conscientes de su embarazo (18).

Equivalentes de Folato Dietario (EFD)

Cuando la Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció la nueva recomendación dietaría de folato, ellos introdujeron una nueva unidad, el Equivalente de Folato Dietario (EFD) (1). El uso del EFD refleja una mayor biodisponibilidad del ácido fólico sintético encontrado en suplementos y alimentos fortificados, en comparación con la de folatos naturales presentes en los alimentos (18).

  • 1 microgramo (mcg) de folato alimentario aporta 1 mcg de EFD
  • 1 mcg de ácido fólico ingerido con las comidas o como alimento fortificado aporta 1.7 mcg de EFD
  • 1 mcg de ácido fólico (suplemento) ingerido con el estómago vacío aporta 2 mcg de EFD

Por ejemplo una porción de alimento que contenga 60 mcg de folato aportaría 60 mcg de EFD, mientras una porción de tallarines fortificados con 60 mcg de ácido fólico aportaría 1.7 x 60 = 102 mcg de EFD, debido a una biodisponibilidad más alta de ácido fólico. Un suplemento de 400 mcg de ácido fólico ingerido con el estómago vacío aportaría 800 mcg de EFD. Debe tenerse en cuenta que los EFDs fueron determinados en estudios con adultos, y no se ha estudiado si el ácido fólico en la fórmula infantil es más biodisponible que los folatos en la leche materna. El uso de EFD para determinar el requerimiento de folato para infantes no sería deseable.


Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para Folato en Equivalentes de Folato Dietario (EFD)
Etapa de la Vida Edad Hombres (mcg/día) Mujeres (mcg/día)
Infantes 0-6 meses 65 (IA) 65 (IA)
Infantes 7-12 meses 80 (IA) 80 (IA)
Niños 1-3 años 150 150
Niños 4-8 años 200 200
Niños 9-13 años 300 300
Adolescentes 14-18 años 400 400
Adultos 19 años y más 400 400
Embarazo Todas las edades - 600
Amamantamiento Todas las edades - 500


Variación genética en las requerimientos de folato

Un polimorfismo o variación común en la secuencia del gen para la enzima, 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), conocido como polimorfismo C677T MTHFR, resulta en una enzima termolábil (19). La sustitución de una citosina (C) por una tiamina (T) en el nucleótido 677 en el exón 4 del gen MTHFR lleva a una transición de alanina a valina en el dominio catalítico de la enzima. Dependiendo en la población, un 20% a 53% de los individuos podrían haber heredado una copia T (677C/T genotipo), y de un 3% a un 32% de los individuos podrían haber heredado dos copias T (677T/T genotipo) del gen MTHFR (20). La MTHFR cataliza la reducción de 5,10-5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-metilen THF) en 5-metil tretrahidrofolato (5- MeTHF). Este último es la coenzima folato requerida para formar metionina de la homocisteína (ver Figura 2 arriba). La actividad de MTHFR es altamente disminuida en individuos heterocigóticos 677C/T (-30%) y homocigotos 677T/T (-65%) en comparación con aquellos con el genotipo 677C/C (21). La homocigocidad de la mutación (677T/T) está ligada a bajas concentraciones de folato en los eritrocitos y altas concentraciones de homocisteína (22, 23). El mejoramiento del estatus nutricional del folato en mujeres mayores con el alelo T redujo la concentración de homocisteína en el plasma (24). Una pregunta importante sin responder sobre el folato es si la presente IDR es suficiente para compensar por la actividad reducida de la enzima MTHR en individuos con al menos un alelo T, o si aquellos individuos tiene un requerimiento de folato superior que el IDR (25).

Prevención de Enfermedades

Complicaciones del embarazo

Defectos del tubo neural

El crecimiento y desarrollo fetal están caracterizados por una división celular generalizada. Disponer de suficiente folato es crítico para la síntesis del ADN y ARN. Los defectos del tubo neural (DTN) resultan del fracaso del cierre del tubo neural embrionario entre los días 21 y 28 después de la concepción, un tiempo en el que muchas mujeres no se dan cuenta de que están embarazadas (26). Los defectos del tubo neural incluyen varias malformaciones, como lesiones del cerebro (ej. anencefalia, encefalocele) o lesiones de la espina dorsal (espina bífida), los cuales son defectos de nacimiento devastadores, y algunas veces, fatales (27). La prevalencia de DTN en los EE.UU. previa a la fortificación de alimentos con ácido fólico se estimo fue 1 por cada 1,000 embarazos (1). Resultados de ensayos aleatorios han demostrado una reducción del 60% a 100% en casos de DTN cuando las mujeres consumieron suplementos de ácido fólico en adición a una dieta variada durante el período periconcepcional (aproximadamente un mes antes y al menos un mes después de la concepción) (28, 29). Los resultados de estos y otros estudios inspiraron al Servicio de Salud Pública de los EE.UU. a recomendar que todas las mujeres capaces de embarazarse consumieran 400 mcg de ácido fólico diariamente para prevenir DTN. Las mujeres con un embarazo afectado previamente fueron también aconsejadas a recibir 4,000 mcg de ácido fólico diariamente para así reducir la recurrencia de DTN (30). Estas recomendaciones fueron hechas para todas la mujeres en edad de procrear porque una cantidad folato adecuado debe estar disponible muy temprano en el embarazo, y porque muchos embarazos en los EE.UU. no son planeados (31).

A pesar de la efectividad de la suplementación con ácido fólico en el mejoramiento del estatus del folato, parece que globalmente solo un 30% de mujeres que se embarazan siguen correctamente la recomendación, y existe un poco de preocupación de que mujeres jóvenes de grupos étnicos minoritarios y niveles socioeconómicos más bajos son las menos propensas a seguir la recomendación (32-34). Para disminuir la incidencia de DTN, la legislación implementada por la FDA en 1998 exige la fortificación de todos los productos enriquecidos con granos con 1.4 mg de ácido fólico (véase Fuentes). El nivel de fortificación con ácido fólico requerido en los EE.UU. se estimó inicialmente que aportaba 100 mcg de ácido fólico adicional a la dieta de una persona en promedio, aunque probablemente este aporte es aún mayor debido al abuso de ácido fólico por los fabricantes de alimentos (25, 35). La Red Nacional de la Prevención de Defectos del Nacimiento reporto aproximadamente una disminución del 30% en la frecuencia de DTN en los EE.UU. en comparación al periodo de pre-fortificación, y la prevalencia post-fortificación de DTN es 0.69 casos por cada 1,000 nacimientos vivos y muertes fetales (36).

También, un componente genético en la etiología de los DTN es evidenciado por el incremento del riesgo en mujeres con historial familiar de DTN y también por variaciones de riesgo entre etnias (37). Por otra parte, la ocurrencia de defectos del tubo neural puede ser atribuida a específicas interacciones gen-folato. El polimorfismo MTHFR c.677C>T y otras variaciones genéticas pueden incrementar el requerimiento de folato y susceptibilidad a un embarazo afectados con DTN. Previamente a la era de fortificación un estudio de caso y control mostro que ambas concentraciones de eritrocitos y folato del suero fueron significativamente más bajas en mujeres embarazadas con las variantes T/T y C/T en comparación al tipo natural del genotipo C/C (22), sugiriendo un metabolismo inadecuado del folato con genotipos maternos específicos. Un meta-análisis de 25 estudios de casos y controles, incluyendo 2,429 madres de caso y 3,570 madres de control, mostro una asociación positiva entre el polimorfismo maternal MTHFR c.677C>T y DTN (38). Otra variante del MTHFR, un cambio de A a C en la posición 1298, también ha sido asociado con una actividad reducida de MTHFR y un incremento en el riesgo de DTN (39). Los individuos heterocigotos para ambas de estas variantes (677C/T + 1298A/C) mostraron concentraciones más bajas de folato en el plasma y altas concentraciones de homocisteína que en los individuos con 677C/T + 1298A/A (40). Genotipos combinados con la homocigocidad G/G para el transportador de folato reducido (RFC-1) polimorfismo (c.80A>G) podrían contribuir aún más en la ocurrencia de DTN (41). El grado de riesgo de DTN fue también evaluado con polimorfismos MTHFR adicionales (c.116C>T, c.1793G>A) (42) como también con mutaciones que afectan otras enzimas del metabolismo de un carbono, incluyendo la metionina sintasa (MTR c.2756A>G) (43), metionina sintasa reductasa (MTRR c.66A>G) (44), y metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (MTHFD1 c.1958G>A) (45). Mientras que el genotipo materno puede impactar el resultado del embarazo, parece que las interacciones de gen a gen entre la madre y el feto es influenciado aún más. El riesgo de DTN se incrementa debido a ciertas combinaciones genéticas, incluyendo interacciones materno (MTHFR c.677C>T)-fetal (MTHFR c.677C>T) y materno (MTRR c.66A>G)-fetal (MTHFR c.677C>T) (43, 44, 46). Finalmente, el estatus de la vitamina B12 ha sido asociado con la modificación del riesgo de DTN en la presencia de polimorfismos específicos en el metabolismo de un carbono (47).

Malformaciones cardiovasculares
Las anomalías congénitas del corazón son la mayor causa de mortalidad infantil pero también causan muertes en la adultez (48). Usando información de la base de datos del Registro Europeo de Anomalías Congénitas y Gemelos (EUROCAT), un estudio de caso y control, que involucro 596 casos y 2,359 controles, encontró que el consumo de por lo menos 400 mcg/día de ácido fólico durante el periodo periconceptual (un mes antes de la concepción y durante 8 semanas de post-concepción, cubriendo el periodo embrionario del desarrollo del corazón) se asoció con un 18% en la disminución del riesgo de defectos congénitos del corazón (49). Recientes meta-análisis de 20 a 25 estudios de caso y control y basados en la familia observaron asociaciones positivas entre la variante MTHFR c.677C>T maternal, fetal, o paternal y en la incidencia de defectos congénitos del corazón (50, 51). Estudios adicionales son requeridos para elucidar los efectos de la interacción gen-nutriente en el riesgo de defectos congénitos del corazón; sin embargo, la investigación disponible actualmente indica que una ingesta adecuada de folato puede jugar un papel importante.
Fisuras orofaciales
El estatus materno de folato durante el embarazo puede influir en el riesgo de anomalías congénitas llamadas fisuras orofaciales, es decir fisura labial o labio leporino con o sin paladar hendido (52). Un estudio de caso y control poblacional en Noruega investigo el impacto de los suplementos de ácido fólico en madres de 377 recién nacidos con fisuras labiales con o sin paladar hendido, 196 con paladar hendido únicamente y 763 controles (53). Aunque ingestas dietarías o suplementos (durante los primero 3 meses de embarazo) por si solos no modifico significativamente el riesgo de fisuras labiales con o sin paladar hendido, el estudio reporto una riesgo 64% menor entre mujeres que tomaron multivitamínicos y suplementos de ácido fólico (≥400 mcg diariamente) en adición a folatos dietarios. En la misma población, polimorfismos en el gen (c.699C>T) cistationina beta-sintasa (CBS) o el gen MTHFR (c677C>T; cuando la ingesta de folato estuvo bajo 400 mcg/día) aparecieron protegidos, mientras que otras variantes del gen del metabolismo de un carbono del folato no pudieron ser ligados a las fisuras labiales con o sin paladar hendido (54, 55). Sin embargo, un reciente meta-análisis de 18 estudios mostro una elevación del riesgo de una fisura labial con o sin paladar hendido con la homocigocidad materna 677T/T (56). Estudios adicionales son necesarios para evaluar el riesgo de fisuras labiales con o sin paladar hendido integrando al mismo tiempo tanto el polimorfismo genético como los parámetros de la ingesta de folato. La evidencia epidemiológica que apoya el papel del folato en el riesgo de una fisura labial con paladar hendido es deficiente.
Otros resultados adversos del embarazo

Un bajo peso al nacer ha sido asociado con un incremento en el riesgo de mortalidad durante el primer año de vida y podría también influenciar los resultados en la salud en la edad adulta (57). Una reciente revisión sistemática y un meta-análisis de ocho ensayos controlados aleatorios encontraron una asociación positiva entre la suplementación de ácido fólico y el peso al nacer; ninguna asociación fue observada con respecto a la duración del periodo de gestación (58). Adicionalmente, un estudio prospectivo de cohorte de 306 adolescentes embarazadas asocio bajas ingestas de folato y el estatus del folato materno durante el tercer trimestre de embarazo con una alta incidencia de nacimientos pequeños para su edad gestacional (peso al nacer <10o percentil) (59). Por otra parte, el genotipo materno c677C>T MTHFR y un incremento en las concentraciones de homocisteína, considerados un indicador de la deficiencia de folato funcional, han sido ligados a bajos pesos al nacer (60).

Las concentraciones elevadas de homocisteína han sido también asociadas con un incremento en la incidencia de abortos espontáneos y otras complicaciones del embarazo, incluyendo preeclampsia y el desprendimiento de la placenta (61). Un exhaustivo estudio retrospectivo mostro que la homocisteína del plasma en mujeres Noruegas estuvo fuertemente relacionado a resultados y complicaciones adversas, incluyendo preeclampsia, parto prematuro, y un peso muy bajo al nacer, en embarazos previos (62). Un reciente meta-analisis de 51 estudios de cohorte prospectivos ligados a la variante c677C>T MTHFR con un riesgo incrementado de preeclampsia en poblaciones caucásicas y asiático orientales, reforzó la noción de que el metabolismo del folato puede jugar un papel en la condición (63). Un ensayo multicéntrico, controlado aleatorio, el Ensayo Clínico de Ácido Fólico (FACT) ha sido iniciado para evaluar si la suplementación diaria de hasta 5.1 mg de ácido fólico durante el embarazo podría prevenir preeclampsia y otro resultado adverso (ej. muerte materna, desprendimiento placentario, parto prematuro) en mujeres de alto riesgo (64). Una ingesta adecuada de folato durante el embarazo protege contra la anemia megaloblástica (65). Un reciente estudio de caso y control encontró una reducción en el riesgo de trastornos del espectro autista con un consumo de ácido fólico diario de 600 mcg o más antes y durante el embarazo cuando la madre y el niño poseían el genotipo c677C>T del gen MTHFR (66).

De esta manera, es razonable el mantener la suplementación de ácido fólico a través del embarazo, incluso después de que el tubo neural haya cerrado con el fin de disminuir el riesgo de otros problemas durante el embarazo. Por otra parte, recientes revisiones sistemáticas de estudios basados en la observación no encontró evidencia alguna de una asociación entre la exposición al folato durante el embarazo y resultados adversos a la salud en el producto, en particular asma en la infancia y alergias (67, 68).

Enfermedades cardiovasculares

Homocisteína y enfermedades cardiovasculares

Los resultados de más de 80 estudios indicaron que incluso moderadas concentraciones de homocisteína en la sangre incrementan el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) (4). Posibles predisposiciones a accidentes vasculares han sido también ligadas a deficiencias genéticas en el metabolismo de la homocisteína en ciertas poblaciones (69). El mecanismo por el cual la homocisteína puede incrementar el riesgo de enfermedades vasculares ha sido el tema de una gran cantidad de investigación, pero podría involucrar efectos adversos de la homocisteína en la coagulación sanguínea, vasodilatación arterial, y engrosamiento de las paredes arteriales (70). Aunque un incremento en los niveles de homocisteína en la sangre se ha asociado consistentemente con el riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares, no está claro aún, si al disminuir los niveles de homocisteína se reducirá el riesgo de una enfermedad cardiovascular (véase Folato y homocisteína). Investigaciones han inicialmente predicho que un descenso prolongado en los niveles de homocisteína en el suero de 3 micromoles/litro reduciría el riesgo de ECV por hasta un 25% y sería un objetivo de tratamiento razonable para los individuos con alto riesgo (71, 72). Sin embargo, el análisis de ensayos clínicos recientes de la suplementación con vitaminas B ha mostrado que al disminuir las concentraciones de homocisteína no previno la ocurrencia de un segundo evento cardiovascular en pacientes con ECV existentes (73, 74). Consecuentemente, la Asociación Americana del Corazón recomienda la detección de niveles elevados de homocisteína total sólo en personas de "alto riesgo," por ejemplo, aquellos con historial personal o familiar de enfermedad cardiovascular prematura, malnutrición o síndromes de malabsorción, hipotiroidismo, falla renal, lupus, o personas que toman ciertos medicamentos (ácido nicotínico, teofilina, resinas fijadoras de ácidos biliares, metotrexato, y L-dopa).

Folato y homocisteína

Se ha asociado a las dietas ricas en folato con una disminución del riesgo de ECV, incluyendo la enfermedad coronaria cardíaca, infarto al miocardio (ataque al corazón), y accidente cerebrovascular. Un estudio que dio seguimiento a 1,980 hombres finlandeses por 10 años encontró que aquellos que consumieron más folato dietario tenían un riesgo 55% más bajo de un evento coronario agudo, en comparación con aquellos que consumieron menos folato dietario (75). De las tres vitaminas B que regulan las concentraciones de homocisteína, se ha demostrado que el ácido fólico tiene el mayor efecto en la disminución de los niveles basales de homocisteína en la sangre, cuando no hay una deficiencia de vitamina B12 o vitamina B6 coexistentes (véase Interacciones con nutrientes) (76). Se ha encontrado que un incremento en la ingesta de folato a través de alimentos ricos en folato o suplementos, reduce las concentraciones de homocisteína. Más aún, las concentraciones de homocisteína sanguínea han disminuido desde que la FDA ordenó la fortificación con ácido fólico del suministro de granos en los EE.UU. (25). Un meta-análisis de 25 ensayos controlados aleatorios, incluyendo casi 3,000 sujetos, encontró que la suplementación con 800 mcg/día de ácido fólico podría alcanzar un máximo de un 25% en la disminución de las concentraciones de homocisteína en el plasma. En este meta-análisis dosis diarias de 200 mcg y 400 mcg de ácido fólico fueron asociadas con reducciones del 60% y 90% respectivamente, de homocisteína plasmática (78). Un régimen suplementario de 400 mcg de ácido fólico, 2 mg de vitamina B6, y 6 mcg de vitamina B12 ha sido ha sido recomendado por la Asociación Americana del Corazón, si una prueba inicial con una dieta rica en folato (véase Fuentes) no es exitosa en reducir adecuadamente las concentraciones de homocisteína (79).

Varios polimorfismos en el metabolismo de un carbono del folato modifican las concentraciones de homocisteína en la sangre (80). En particular el efecto de la variante c.677C>T de MTHFR ha sido examinada en relación a las políticas de fortificación del ácido fólico en todo el mundo. El análisis de ensayos aleatorios, incluyendo 59,995 sujetos sin un historial de ECV, revelo que la diferencia en las concentraciones de homocisteína entre los genotipos T/T y C/C fue mayor en regiones bajas en folato en comparación con regiones con políticas de fortificación de alimentos (3.12 vs. 0.13 micromoles/litro) (81). Aunque la suplementación con ácido fólico disminuye efectivamente las concentraciones de homocisteína, no está claro aún si también disminuye el riesgo de ECV. Un reciente meta-análisis de 19 ensayos clínicos aleatorios, incluyendo 47,921 sujetos con enfermedades cardiovasculares o renales preexistentes, encontró que la disminución de la homocisteína a través de la suplementación con ácido fólico y otra vitamina B fallo en reducir la incidencia de ECV a pesar de las significantes reducciones de las concentraciones de homocisteína en el plasma (74). Otros meta-análisis han confirmado la carencia de causalidad entre la disminución de homocisteína y el riesgo de ECV (80-82), incluyendo el riesgo de un accidente cerebrovascular (83, 84). Por consiguiente, La Asociación Americana del Corazón removió su recomendación del uso de ácido fólico para la prevención de enfermedades cardiovasculares en mujeres de alto riesgo (85). Debe notarse que la mayoría de ensayos preventivos a la fecha han sido realizados en pacientes con ECV con enfermedades avanzadas. La evidencia que apoya un papel beneficial del folato y relacionada con las vitaminas B parece ser más fuerte para la prevención primaria de accidentes cerebrovasculares (86). La introducción de la fortificación obligatoria con ácido fólico ha sido asociada con un decline en mortalidad relacionada a accidentes cerebrovasculares en Norte América, agregando más apoyo a el beneficio potencial del mejoramiento del estatus del folato y/o la disminución de homocisteína en la prevención de accidentes cerebrovasculares (87).

A pesar de la controversia sobre el papel de la disminución de la homocisteína en la prevención de ECV, algunos estudios han investigado el efecto de la suplementación del ácido fólico en el desarrollo de la aterosclerosis, un conocido factor de riesgo en accidentes vasculares. La medición del grosor íntima-media carotídeo (GIMc) es un objetivo subrogado para la aterosclerosis temprana y un pronosticador para eventos cardiovasculares (88). El meta-análisis de 10 ensayos aleatorios que probaron el efecto de la suplementación con ácido fólico mostro una significante reducción del GIMc en sujetos con enfermedades renales crónicas y en aquellos en riesgo de padecer de EC, pero no en participantes saludables (89). La disfunción endotelial es una característica común en la aterosclerosis y enfermedad vascular. Altas dosis de ácido fólico (400-10,000 mcg/día) han sido asociadas con mejoramientos de la salud vascular en sujetos sanos y con ECV (90). Aunque recientes ensayos fallaron en demostrar alguna protección de enfermedades cardiovasculares de la suplementación con ácido fólico, una ingesta baja de folato es un conocido factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares y más investigación es necesaria para explorar el papel del folato en el mantenimiento de la salud vascular (91).

Cáncer

Se piensa que el cáncer surge de un daño al ADN por el exceso en la reparación continua de éste y/o de la expresión inadecuada de genes fundamentales. Debido a las importantes funciones que desempeña el folato en la síntesis y metilación del ADN y ARN, es posible que la ingesta inadecuada de folato contribuya a la inestabilidad del genoma y rotura de cromosomas que a menudo caracteriza el desarrollo del cáncer. En particular, la replicación y reparación del ADN son críticas para el mantenimiento del genoma, y la escasez en los nucleótidos causada por la deficiencia de folato podría llevar a una inestabilidad del genoma y mutaciones en el ADN. Una disminución de 5,10-metileno THF puede comprometer la conversión de desoxiuridina monofosfato (dUMP) a desoxitimidina monofosfato (dTMP) por la enzima timidilato sintasa (TS), causando una acumulación de uracilo y una reducción de timina. Esto podría entonces llevar a una incorporación errónea en el ADN durante la replicación o reparación, y causar un daño al ADN, incluyendo mutaciones puntuales y roturas de la cadena (92). Debido a que la 5,10-metileno THF es también el sustrato de la enzima MTHFR, es plausible que una reducción de la actividad de MTHFR con el polimorfismo c.677C>T pudiese incrementar el uso de 5,10-metileno THF para la síntesis de timidilato y prevención de daño al ADN. Sin embargo, la hipótesis podría solo ser validad en una situación de deficiencia de folato (93). Al contrario, se argumentó que la suplementación con ácido fólico podría alimentar la síntesis de ADN, de este modo promoviendo el crecimiento tumoral. Esto es apoyado por la observación de que la TS puede funcionar como un promotor de tumores (oncogén), mientras que una reducción en la actividad de la TS está ligada a un menor riesgo de cáncer (94, 95). Adicionalmente, las moléculas anti-folato que bloquean la vía de la síntesis de timidilato se utilizan con éxito en la terapia contra el cáncer (96). El folato también controla el ciclo de la homocisteína/metionina y el depósito de S-adenosilmetionina (SAM), el donante de metilo para las reacciones de metilación. De esta manera, la deficiencia de folato puede perjudicar la metilación del ADN y proteínas y alterar la expresión de genes involucrados en la reparación del ADN, proliferación y muerte celular. La hipometilación global del ADN, una característica distintiva del cáncer, causa inestabilidad del genoma y ruptura de cromosomas (revisado en 97).

El consumo de por lo menos cinco porciones de frutas y vegetales diariamente ha sido consistentemente asociado con una disminución de la incidencia de cáncer (98). Las frutas y vegetales son excelentes fuentes de folato, las cuales pueden jugar un papel en su efecto anti-cancerígeno. Estudios basados en la observación han encontrado que un estatus disminuido del folato está asociado con canceres de sitio específico. Mientras que la fortificación de alimentos es obligatoria en los EE.UU. (desde 1998; vea Fuentes), preocupaciones acerca del impacto de altas ingestas de ácido fólico en la salud han retrasado la practica en otros países (99). Sin embargo, los meta-análisis más recientes de ensayos de intervención del ácido fólico (dosis suplementarias de entre 500 a 5,000 mcg/día durante al menos un año) no mostro algún beneficio especifico o daño con respecto a la incidencia de cáncer total o de sitio especifico (100, 101).

Cáncer colorrectal

Un análisis combinado de 13 estudios de cohorte prospectivos, los cuales dieron seguimiento a un total de 725,134 individuos por un periodo de 7 a 20 años, revelo una modesta asociación inversa entre la ingesta dietaría y total (proveniente de alimentos y suplementos) de folato y el riesgo de cáncer de colon. Específicamente, se estimó un decline del 2% del riesgo de cáncer de colon por cada incremento de 100 mcg/día en la ingesta total de folato (102). Un exhaustivo estudio prospectivo estadounidense, el cual dio seguimiento a 525,488 sujetos, de edades entre 50 a 71 años entre 1995 y 2006, correlacionaron el folato dietario, ácido fólico suplementario, e ingestas totales de folato con una disminución del riesgo de cáncer colorrectal (103). Sin embargo, cuando se estratifico por género, no hubo asociación entre la ingesta de folato dietario y el riesgo de cáncer colorrectal en mujeres (103, 104). Una falta de asociación entre el riesgo de cáncer colorrectal e ingestas dietarías, suplementarias, y totales de folato, fue también reportada en otro estudio perspectivo que dio seguimiento a más de 90,000 mujeres postmenopáusicas estadounidenses durante un periodo de 11 años abarcando los periodos de pre y post fortificación (105). Estos datos sugirieron la posible influencia de género sobre la modificación del riesgo de cáncer colorrectal por el folato. En el último estudio, una elevación significante pero transitoria del riesgo fue también observada durante la era de post-fortificación; sin embargo algunos han afirmado que es poco probable que esto sea causado por una ingesta incrementada de folato debido a la fortificación obligatoria (106). Finalmente, un meta-análisis de 18 estudios de casos de controles encontró una ligera reducción en el riesgo de cáncer colorrectal con folato proveniente de alimentos (107). Sin embargo, es importante tener en cuenta que los estudios de caso y control fueron altamente heterogéneos, y que los autores declararon que la fibra dietaría, vitaminas, y el consumo de alcohol pudieran haber alterado sus resultados. Por otra parte, el límite más bajo del cuantil más alto de la ingesta de folato fue altamente variable, oscilando de entre 270 a 1,367 mcg/día (107).

Mientras que la mayoría de la investigación epidemiológica muestra un efecto protector del folato en contra del desarrollo del cáncer colorrectal, se ha sugerido que las altas dosis de ácido fólico suplementario en realidad podrían acelerar el crecimiento del tumor en pacientes con cáncer (108). Mientras que un estatus más alto de folato dentro el rango dietario normal es extensamente considerado como protector contra el cáncer, algunos investigadores permanecen preocupados de que la exposición excesiva de altas ingestas de ácido fólico podrían incrementar el crecimiento de neoplasias pre-existentes (108). Varios ensayos clínicos abordaron el efecto de la suplementación de ácido fólico en pacientes con un historial de adenoma colorrectal, con ensayos que encontraron una reducción del riesgo o ningún efecto del ácido fólico suplementario (109-112). Un reciente meta-análisis de tres ensayos controlados aleatorios exhaustivos en sujetos de alto riesgo no demostró algún incremento en la recurrencia de adenoma colorrectal en sujetos suplementados con 500 o 1,000 mcg/día de ácido fólico por 24 a 42 meses cuando se comparó con el tratamiento con placebo (113).

Como se sugirió anteriormente, el genotipo MTHFR 677T/T podría prevenir la incorporación errónea de uracilo y proteger la integridad y estabilidad del ADN bajo condiciones de folato bajo. Un meta-análisis de 62 estudios de caso-control y dos de cohorte revelaron que mientras la variante T/T reduce el riesgo de cáncer colorrectal un 12% en comparación a ambos C/T y C/C genotipos, el riesgo se redujo un 30% con altas (348-1,583 mcg/día) frente a ingestas bajas totales de folato (264-450 mcg/día), independientemente del genotipo (114). Un polimorfismo común (c.2756A>G) en el gen MTR, el cual codifica para la metionina sintasa, fue también examinado en relación con el riesgo de adenoma colorrectal y cáncer. La metionina sintasa cataliza la conversión simultánea de homocisteína y 5-metileno THF en metionina y TFH, respectivamente. El reciente meta-análisis de 27 estudios de caso y control mostro ninguna asociación entre la variante del MTR y el riesgo de cáncer (115).

Aunque el consumo de alcohol interfiere con la absorción y el metabolismo del folato (16), un estudio de caso y control y cinco estudios de cohorte prospectivos han reportado o una reducción en el riesgo de cáncer colorrectal entre no bebedores en comparación a bebedores o una falta de asociación (107). Sin embargo, un exhaustivo estudio prospectivo que dio seguimiento a más de 28,000 profesionales de la salud masculinos por 22 años, una ingesta de más de dos bebidas alcohólicas (>30 gramos de alcohol) por día aumento el riesgo de cáncer colorrectal por un 42% durante el periodo de pre-fortificación. El riesgo de cáncer colorrectal no se incrementó durante el periodo de post-fortificación, sugiriendo que es la combinación de una ingesta alta de alcohol y baja en folato que podría incrementar el riesgo de cáncer colorrectal. A pesar de todo, otro estudio perspectivo que dio seguimiento a más de 69,000 enfermeras por 28 años no reporto un incremento significante del riesgo de cáncer colorrectal con una ingesta de alcohol antes y después de la fortificación con ácido fólico obligatoria (116). En algunos estudios, individuos que son homocigotos para el polimorfismo c.677C>T MTHFR (T/T) se ha encontrado que están a un riesgo disminuido de padecer cáncer colorrectal cuando la ingesta de folato es adecuada. Sin embargo se ha descubierto que cuando la ingesta de folato es baja o la ingesta de alcohol es alta, los individuos con el genotipo (T/T) se encuentran en un riesgo incrementado de cáncer colorrectal (117, 118).
Cáncer de seno

Varios estudios de cohorte prospectivos y de caso y control han reportado resultados mixtos al investigar si la ingesta de folato afecta el riesgo de cáncer de seno (119). Un meta-análisis de 15 estudios prospectivos y un estudio caso-control anidado no encontró relación alguna con la ingesta de folato dietaría (120). Una ingesta de alcohol moderada ha sido asociada con un incremento en el riesgo de cáncer de seno en mujeres (121). Los resultados de tres estudios prospectivos sugirieron que una ingesta incrementada de folato puede reducir el riesgo de cáncer de seno en mujeres que regularmente consumen alcohol (122-124). De esta manera, una ingesta alta de folato podría estar asociada con una reducción del riesgo solo en mujeres cuyo riesgo de cáncer es incrementado por el consumo de alcohol. Un estudio prospectivo bastante exhaustivo en más de 88,000 enfermeras reporto que una ingesta de ácido fólico no estaba asociada con cáncer de seno en mujeres que consumieron menos de una bebida alcohólica por día. Sin embargo, en mujeres que consumieron por lo menos una bebida alcohólica por día, la ingesta de ácido fólico de al menos 600 mcg diariamente resulto en aproximadamente la mitad del riesgo de cáncer de seno en comparación con las mujeres que consumieron 300 mcg de ácido fólico diariamente (124). No obstante, si y como el consumo de alcohol incrementa el riesgo de cáncer de seno es aún un tema de discusión (125, 126). Finalmente, recientes meta-análisis que evaluaron la influencia de polimorfismos en el metabolismo de un carbono en el riesgo de cáncer de seno encontraron que variantes específicas en el gen que codifica la timidilato sintasa incrementaron el riesgo de cáncer de seno en ciertas poblaciones étnicas (127, 128).

Cáncer infantil

La incidencia de tumores de Wilm (cáncer de riñón) y ciertos tipos de cánceres cerebrales (neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, y ependimoma) en niños ha disminuido desde la fortificación obligatoria del suministro de granos estadounidense en 1998 (129). Sin embargo, las tasas de incidencia se mantuvieron sin cambios entre los periodos de pre y post fortificación para la leucemia- una malignidad predominante en la infancia. A pesar de estudios tempranos que ligaban la suplementación de ácido fólico materna durante el embarazo con la disminución del riesgo de leucemia infantil, investigaciones más recientes han encontrado poca evidencia para apoyar un efecto preventivo del ácido fólico (130). Varios meta-análisis también han encontrado poco a ningún efecto protector con los polimorfismos de MTHFR; sin embargo el meta-análisis más reciente de 22 estudios de caso y control encontró una reducción en el riesgo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) con la variante c.677C>T en caucásicos y asiáticos (131).

Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo

La enfermedad de Alzheimer es la forma de demencia más común, afectando más de 5 millones de individuos mayores de 65 años de edad en los EE.UU. (132). Se han asociado la deposición de la placa beta-amiloide, la proteína formadora de ovillos Tau, y un incremento de la muerte celular en el cerebro de los pacientes con Alzheimer con el descenso cognitivo y la perdida de la memoria. Un estudio asocio el incremento del consumo de frutas y verduras, las cuales son fuentes abundantes de folato con un riesgo reducido de desarrollar demencia y Alzheimer en mujeres (133). A través de su papel en la síntesis de ácidos nucleicos y la provisión de donantes de metilo para las reacciones de metilación, el folato es crítico para el funcionamiento y desarrollo normal del cerebro, no solamente durante el embarazo y después del nacimiento, sino también posteriormente en la vida (134). En un estudio de corte transversal en mujeres de edad avanzada, los pacientes con Alzheimer tuvieron concentraciones significantemente más altas de homocisteína y concentraciones más bajas de folato en los glóbulos rojos en comparación con individuos saludables. Sin embargo, no hubo diferencia en el nivel de folato en el suero entre los grupos, sugiriendo que el estatus de folato a largo plazo en lugar de la ingesta reciente de folato, podría estar asociado con el riesgo de Alzheimer (135).

Varios investigadores han descrito asociaciones entre el incremento de las concentraciones de homocisteína y el deterioro cognitivo en las personas mayores (136), pero estudios de cohorte prospectivos no han encontrado que altas ingestas de folato estén asociadas con un mejoramiento de la cognición (137, 138). Altas concentraciones de homocisteína fueron encontradas en individuos que sufrían de demencia, incluyendo Alzheimer, y demencia vascular, en comparación a sujetos sanos (139, 140). Aunque las deficiencias de folato, vitamina B12, y vitamina B6 podrían incrementar las concentraciones de homocisteína, una reducción en las concentraciones de vitamina en el suero de pacientes con Alzheimer en comparación a individuos sanos no pudo ser atribuido a una disminución de las ingestas de vitaminas (141). No está claro actualmente si la homocisteína sérica es un factor de riesgo para el desarrollo de la demencia o simplemente está asociada con la disminución cognitiva. En la última década, un cierto número de ensayos clínicos han probado el uso de las vitaminas B para disminuir la homocisteína y prevenir o retrasar el deterioro cognitivo. Un meta-análisis de nueve ensayos controlados aleatorios con placebo de la suplementación con ácido fólico (0.2 a 15 mg/día por una duración media de seis meses) en individuos mayores de 45 años de edad fallo en encontrar un efecto a corto plazo en las funciones cognitivas, incluyendo memoria, velocidad, lenguaje, y funciones ejecutivas (142). Más recientemente, un meta-análisis de 19 ensayos controlados aleatorios con placebo de la suplementación con vitaminas B no encontró alguna diferencia en los parámetros cognitivos entre los grupos de tratamiento y placebo, a pesar de que el tratamiento efectivamente disminuyo las concentraciones de homocisteína (143). Hallazgos inconsistentes a través de los ensayos puede deberse a diferencias en el diseño y metodología (revisado en 144).

No obstante, un ensayo controlado aleatorio con placebo de dos años en 168 sujetos de edad avanzada con deterioro cognitivo leve describió los beneficios de un régimen diario de 800 mcg de ácido fólico, 500 mcg de vitamina B12 y 20 mg de vitamina B6 (145, 146). La atrofia de regiones cerebrales especificas afectadas por el Alzheimer fue observada en individuos de ambos grupos, y esta atrofia estaba correlacionada con el deterioro cognitivo; sin embargo, el grupo de tratamiento con vitaminas-B experimento una menor perdida de materia gris en comparación a el grupo de placebo (0.5% vs. 3.7%). Un beneficio mayor fue observado en sujetos con concentraciones mayores de homocisteína al inicio del estudio, sugiriendo la importancia de la disminución de homocisteína circulante en la prevención del deterioro cognitivo y la demencia. Aunque alentador, el efecto de la suplementación con vitaminas B necesita ser estudiado más a fondo en ensayos exhaustivos que evalúen resultados a largo plazo, como la incidencia del Alzheimer.

Tratamiento de Enfermedades

Enfermedades metabólicas

El ácido folínico (vea Figura 1 arriba), un derivado del ácido tetrahidrofólico, es usado en el manejo clínico de errores congénitos raros que afectan el transporte y metabolismo del folato (revisado en 147). Tales condiciones son de una herencia autosómica recesiva, lo que significa que solo individuos que reciben dos copias del gen mutado (uno de cada padre) desarrollan la enfermedad.

Malabsorción del folato hereditaria

La malabsorción del folato hereditaria es causada por mutaciones en la codificación del gen SLC46A1 para el trasportador de folato PCFT y típicamente afecta la absorción gastrointestinal del folato y el transporte del folato en el cerebro (148). Los pacientes se presentan con bajas o indetectables concentraciones de folato en el suero y en el fluido cerebroespinal, pancitopenia (baja cantidad de todos los glóbulos rojos), respuestas inmunes deterioradas que incrementan la susceptibilidad a infecciones, y un fallo general para prosperar (149). Síntomas neurológicos incluyendo convulsiones, han sido también observadas (150). Mejoras clínicas han sido registradas tras la suministración parenteral de ácido folínico (151).

Síndrome de la deficiencia de folato cerebral (DFC)

La DFC se caracteriza por bajos niveles de coenzimas de folato en el fluido cerebroespinal a pesar de concentraciones normales de folato en la sangre. El transporte de folato a través de la barrera hematoencefálica está comprometida en la DFC y ha sido ligada ya sea a la presencia de anticuerpos bloqueando el receptor de folato FRα o a mutaciones en el gen FOLR1 que codifica el FRα (152, 153). Anormalidades neurológicas, junto con deficiencias visuales y auditivas, han sido descritas en niños con DFC; el desorden del espectro autista (TEA) está también presente en algunos casos. El ácido folínico (también conocido como leucovorina) puede entrar en el cerebro y normalizar el nivel de coenzimas de folato y se ha mostrado que normaliza las concentraciones de folato y mejora varias interacciones sociales en la DFC, incluyendo el estado de ánimo, comportamiento, y comunicación verbal en niños con (TEA) (152, 154, 155).

Deficiencia de dihidrofolato reductasa (DHFR)

La DHFR es la enzima dependiente de la NADPH que cataliza la reducción del ácido dihidrofólico (DHF) a ácido tetrahidrofólico (THF). La DHFR es también requerida para convertir el ácido fólico a DHF. La deficiencia de DHFR está caracterizada por una anemia megaloblástica y una deficiencia de folato cerebral causando convulsiones intratables y déficits mentales. Aunque el tratamiento con ácido folínico puede aliviar los síntomas de la deficiencia de DHFR, un diagnóstico temprano es esencial para prevenir un daño irreversible al cerebro y mejorar los resultados clínicos (156, 157).

Fuentes

Fuentes alimenticias

Las verduras de hojas verdes (follaje) son fuentes ricas en folato y proporcionan la base para su nombre. Los jugos de frutas cítricas, las legumbres, y los alimentos fortificados son también excelentes fuentes de folato (1); el contenido de folato de cereales fortificados varía en gran medida. La siguiente tabla muestra una serie de alimentos ricos en folato, junto con su contenido de folato en microgramos (mcg). Para mayor información del contenido de nutrientes de alimentos específicos, busque en la base de datos de composición de los alimentos del USDA.

Alimento Porción Folato (mcg)
Lentejas (semillas maduras, cocidas, hervidas) ½ taza 179
Garbanzos (cocidos, hervidos) ½ taza 141
Espárragos (cocidos, hervidos) ½ taza (~6 varitas) 134
Espinacas (cocidas, hervidas) ½ taza 131
Habas (grandes, semillas maduras, cocidas, hervidas) ½ taza 78
Jugo de naranja (recién extraído) 6 onzas 56
Espagueti (enriquecido, cocido) 1 taza 167*
Arroz blanco (enriquecido, cocido) 1 taza 153*
Pan (enriquecido) 1 rebana 84*
*Para ayudar a prevenir defectos del tubo neural, la FDA ordenó que se agregara 1.4 miligramos (mg) de ácido fólico por cada kilogramos (kg) de cereal a los productos de grano refinado, los que ya estaban enriquecidos con niacina, tiamina, riboflavina, y hierro desde el 1ro de enero de 1998. La adición de nutrientes en los alimentos con el fin de prevenir una deficiencia nutricional, o restaurar los nutrientes perdidos en el proceso, se conoce como fortificación. La FDA inicialmente estimo que este nivel de fortificación incrementaría la ingesta dietaría 100 mcg de ácido fólico al día en promedio. Sin embargo evaluaciones adicionales basadas en estudios basados en la observación sugirieron aumentos del doble que lo predicho por la FDA (35). La prevalencia de bajas concentraciones de folato en ambos suero y eritrocitos es actualmente menos de 1% en la población de los EE.UU., en comparación a 24% y 3.5% respectivamente antes de los periodos de fortificación (158).

Suplementos

La principal forma de folato suplementario es el ácido fólico. Este se encuentra disponible en un sólo ingrediente y en productos combinados como vitaminas del complejo B y multivitamínicos. Dosis iguales o superiores a 1 mg requieren de receta médica (159). Adicionalmente, el ácido folínico, un derivado del ácido tetrahidrofólico, es usado para el manejo de ciertas enfermedades metabólicas (véase Tratamiento de Enfermedades). Ademas, la FDA estadounidense ha aprobado la suplementación de folato en anticonceptivos orales. La adición de levomefolato de calcio (la sal de calcio del meTHF; 451 mcg/tableta) a anticonceptivos orales está destinada a elevar el nivel de folato en las mujeres en edad fértil (160). De acuerdo a un estudio nacional estadounidense, solo un 24% de mujeres no embarazadas entre la edad de 15-44 años están cumpliendo con la recomendación actual de 400 mcg/día de ácido fólico (161).

Seguridad

Toxicidad

No hay efectos adversos asociados con el consumo en exceso de folato proveniente de alimentos. Las preocupaciones en cuanto a su seguridad se limitan a la ingesta de ácido fólico sintético. Una deficiencia de vitamina B12, aunque con frecuencia sin diagnosticar, podría afectar a un número significativo de personas, especialmente a adultos mayores (véase el artículo separado en Vitamina B12). Uno de los síntomas de la deficiencia de vitamina B12 es la anemia megaloblástica, la cual es indistinguible de la que se asocia con la deficiencia de folato (véase Deficiencia). Grandes dosis de ácido fólico, administradas a un individuo con deficiencia de vitamina B12 no diagnosticada, pueden corregir la anemia megaloblástica sin corregir la deficiencia de vitamina B12 subyacente, dejando al individuo en riesgo de desarrollar un daño neurológico irreversible. Tales casos de progresión neurológica en la deficiencia de vitamina B12, se han visto en su mayoría en dosis de ácido fólico de 5,000 mcg (5 mg) o más altas. Con el fin de asegurar la prevención de un daño neurológico irreversible en personas con deficiencia de vitamina B12, La Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina estadounidense recomienda que todos los adultos limiten su ingesta de ácido fólico (suplementos y fortificación) a 1,000 mcg (1 mg diario). La junta también señaló que la deficiencia de vitamina B12, es muy rara en mujeres en edad fértil, haciendo poco probable que un consumo de ácido fólico igual o mayor a 1,000 mcg/día, cause problemas (1); sin embargo, la información sobre los efectos de grandes dosis es limitada.

Nivel de Ingesta Tolerable Máximo (NM) para el Ácido Fólico
Grupo Etario NM (mcg/día)
Infantes 0-12 meses No es posible establecer*
Niños 1-3 años 300
Niños 4-8 años 400
Niños 9-13 años 600
Adolescentes 14-18 años 800
Adultos 19 años o más 1,000
*La fuente de ingesta debiese ser solo de alimentos y formula.

La saturación de la capacidad metabólica de la DHFR por dosis orales de ácido fólico ha sido asociada con la aparición de ácido fólico sin metabolizar en la sangre (162). Alteraciones hematológicas y una cognición más pobre han sido asociadas con la presencia de ácido fólico sin metabolizar en adultos mayores (≥60 años) con una deficiencia de vitamina B12 (163, 164). Un estudio pequeño conducido en mujeres postmenopáusicas también planteo preocupaciones acerca del efecto de la exposición de ácido fólico sin metabolizar en la función inmune (165). En un pequeño ensayo aleatorio abierto en 38 mujeres en edad reproductiva que recibieron 30 semanas de suplementos multivitamínicos diarios, una suplementación diaria con ya sea 1.1 mg o 5mg de ácido fólico resulto en la aparición transitoria de ácido fólico sin metabolizar en la sangre en las primeras 12 semanas de la suplementación (166). Sin embargo las concentraciones de ácido fólico sin metabolizar regresaron a los niveles del inicio del estudio al final del estudio, sugiriendo que los mecanismos de adaptación eventualmente convirtieron el ácido fólico a formas reducidas de folato. No obstante, el uso de levomefolato (5-metil THF) suplementario podría proveer de una alternativa para prevenir los potenciales efectos negativos del ácido fólico sin convertir en adultos mayores. 

Interacción con drogas/fármacos

Cuando se toman drogas anti-inflamatorias no esteroidales (AINEs), como la aspirina o el ibuprofeno, en dosis terapéuticas muy grandes (por ejemplo, para tratar artritis severa), éstas podrían interferir con el metabolismo del folato. En comparación, no se ha demostrado que el uso rutinario de AINEs en bajas dosis afecte negativamente el estatus del folato. Se ha demostrado que el anticonvulsivo fenitoina inhibe la absorción intestinal de folato, y varios estudios han asociado un estado de folato disminuido con el uso a largo plazo de los anticonvulsivos fenitoina, fenobarbital, y pirimidona (167). Sin embargo, pocos estudios controlaron las diferencias en la ingesta de folato dietario, entre los usuarios, y los no usuarios de anticonvulsivos. Además, tomar ácido fólico al mismo tiempo que los agentes para reducir colesterol, colestiramina y colestipol, podría disminuir la absorción de ácido fólico (159). El metotrexato es un antagonista del ácido fólico, usado para tratar una serie de enfermedades incluyendo cáncer, artritis reumatoide y psoriasis. Algunos de los efectos secundarios del metotrexato son parecidos a los de una deficiencia de folato severa, y la suplementación con ácido fólico o folínico es usada para reducir la toxicidad del anti-folato. Otras moléculas anti-folato actualmente usadas en la terapia contra el cáncer incluyen aminopterina, pemetrexed, y raltitrexed (96). Además se ha demostrado que una serie de otros medicamentos tienen una actividad anti-folato, incluyendo trimetoprima (un antibiótico), pirimetamina (un antimalarial), triamtereno (un medicamento para la presión sanguínea), y sulfasalazina (un tratamiento para la colitis ulcerosa). Los primeros estudios de anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas), que contenían altas dosis de estrógeno, mostraron efectos adversos sobre los niveles del folato; sin embargo, estos hallazgos no han sido respaldados por estudios más recientes con bajas dosis de anticonceptivos donde la ingesta de folato fue controlada (168).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La evidencia científica disponible demuestra que una ingesta de folato adecuada previene defectos del tubo neural y otros problemas del embarazo, es útil en la disminución del riesgo de algunas formas de cáncer, especialmente en personas genéticamente susceptibles, y que podría reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. El Instituto Linus Pauling recomienda que los adultos tomen un suplemento multivitamínico-mineral diario, el cual típicamente contiene 400 mcg de ácido fólico, el Valor Diario (VD). Incluso con una ingesta de ácido fólico mayor al promedio de alimentos fortificados, es poco probable que la ingesta de ácido fólico diaria de una persona regularmente exceda el nivel de ingesta máxima de 1,000 mcg/día, establecida por la Junta de Nutrición y Alimentos (véase Seguridad).

Adultos mayores (>50 años)

La recomendación de 400 mcg/día de ácido fólico suplementario, como parte de un suplemento multivitamínico-mineral diario, además de una dieta rica en folato, es especialmente importante en adultos mayores debido a que los niveles de homocisteína sanguínea tienden a aumentar con la edad (véase Prevención de Enfermedades).


Autores y Críticos

Escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Abril de 2002 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Septiembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Junio de 2014 por:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Diciembre de 2014 por:
Helene McNulty, Ph.D., R.D.
Profesor de Nutrición Humana y Dietética
Centro para la Alimentación y Salud de Irlanda del Norte (NICHE)
Universidad de Ulster
Coleraine, Reino Unido

Traducido al Español en 2015 por: 
Silvia Vazquez Lima 
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

La actualización del 2014 de este artículo fue suscrito, por una subvención de Bayer Consumer Care AG, Basel, Suiza.


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