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Resumen

  • La vitamina A es un término genérico que se refiere a compuestos liposolubles encontrados como vitamina A preformada (retinol) en productos de origen animal y como carotenoides provitamina A en frutas y vegetales. Las tres formas activas de la vitamina A en el cuerpo son el retinol, retinal, y ácido retinoico. (Más información)
  • La vitamina A está involucrada en la regulación del crecimiento y especialización (diferenciación) de virtualmente todas las células del cuerpo humano. La vitamina A tiene papeles importantes en el desarrollo embriónico, la formación de órganos durante el desarrollo fetal, funciones inmunes normales, y el desarrollo de los ojos y la visión. (Más información)
  • La deficiencia de vitamina A es una causa mayor de ceguera evitable en el mundo. Esta es más prevalente entre niños y mujeres en edad de procrear. La deficiencia de vitamina A esta asociada con una susceptibilidad incrementada a infecciones, así como a desordenes de la tiroides y de la piel. (Más información)
  • La ingesta diaria recomendada (IDR) es de 700 microgramos de equivalentes de actividad de retinol (μg EAR)/día para mujeres y 900 μg de EAR/día para hombres. (Más información)
  • La profilaxis de la vitamina A parece reducir significantemente la mortalidad infantil en regiones con alto riesgo de deficiencia de vitamina A. Además, una suplementación de altas-dosis de vitamina A es ampliamente recomendada para niños mayores de seis meses de edad cuando son infectados con sarampión mientras están desnutridos, inmunodeficientes, o en riesgo de complicaciones por el sarampión. (Más información)
  • El ácido retinoico y sus análogos son usados en dosis farmacológicas en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda y varias enfermedades de la piel. (Más información)
  • Fuentes animales ricas en vitamina A preformada incluyen productos lácteos, cereal fortificado, el hígado, y aceites de pescado. Fuentes ricas de carotenoides provitamina A incluyen los vegetales naranjas y verdes, como el camote y las espinacas. (Más información)
  • El consumo excesivo de la vitamina A preformada puede ser altamente toxico y es especialmente contraindicado antes de y durante el embarazo debido a que puede resultar en defectos de nacimiento severos. El nivel máximo de ingesta tolerable (NM) para la vitamina A en adultos está establecida en 3,000 μg de EAR/día. El NM no se aplica a la vitamina A derivada de los carotenoides. (Más información)


Vitamina A es un término genérico que abarca un cierto número de compuestos relacionados (Figura 1). El retinol y los retinil ésteres son frecuentemente referidos como vitamina A preformada. El retinol puede ser convertido por el cuerpo a retinal, que puede a su vez ser oxidado a ácido retinoico, la forma de la vitamina A conocida por afectar la transcripción de genes. El retinol, retinal, ácido retinoico, y compuestos relacionados son conocidos como retinoides. El β-caroteno y otros carotenoides alimenticios que pueden ser convertidos por el cuerpo en retinol son referidos como carotenoides provitamina A (véase el artículo en Carotenoides). Cientos de carotenoides diferentes son sintetizados por las plantas, pero solo cerca de un 10% de ellos son capaces de ser convertidos a retinol (1). La siguiente discusión se enfocara principalmente en compuestos de vitamina A preformada y en el ácido retinoico.

Figura 1. Estructuras Químicas de β-caroteno, retinil palmitato, todo-trans-retinol, todo-trans-retinal, 11-cis-retinal, ácido todo-trans-retinoico, y ácido 9-cis-retinoico.

Función

Los compuestos de vitamina A son moléculas liposolubles esenciales predominantemente almacenadas en el hígado en la forma de retinil ésteres (p. ej. retinil palmitato). Cuando es apropiado, los retinil ésteres son hidrolizados para generar todo-trans-retinol, el cual se une a la proteína de unión al retinol (RBP) antes de ser liberado en el torrente sanguíneo. El complejo todo-trans-retinol/RBP circula unido a la proteína, transtiretina, la cual entrega el todo-trans-retinol a los tejidos periféricos (revisado en 2). Se encontró también que la vitamina A como retinil ésteres en quilomicrones tiene un papel apreciable en la entrega de vitamina A a tejidos extrahepáticos, especialmente en los primeros años de vida (3, 4).

Sistema visual y la vista

Localizada en la parte posterior del ojo, la retina contiene dos tipos principales de células receptoras sensibles a la luz — conocidas como células fotorreceptoras de conos y bastones. Los fotones (partículas de luz) que pasan a través del cristalino son detectados por las células fotorreceptoras de la retina y convertidos a impulsos nerviosos (señales eléctricas) para la interpretación por el cerebro. El todo-trans-retinol es transportado a la retina a través de la circulación y acumulado en las células del epitelio pigmentario retinal (EPR) (Figura 2) (5). Aquí, el todo-trans-retinol es esterificado para formar un retinil éster, el cual puede ser almacenado. Cuando es necesario, los retinil esteres son descompuestos (hidrolizados) e isomerizados para formar 11-cis-retinol, el cual puede ser oxidado para formar 11-cis-retinal. El 11-cis retinal puede ser transportado a través del espacio interfotoreceptor hacia la célula fotorreceptora bastón que está especializada para la visión en condiciones de escasa luz y para la detección de movimiento. En las células bastones, el 11-cis-retinal se une a una proteína llamada opsina para formar el pigmento visual, rodopsina (también conocido como púrpura visual). La absorción de un fotón de luz cataliza la isomerización del 11-cis-retinal a todo-trans-retinal que es liberado de la molécula de la opsina. Esta fotoisomerización desencadena una cascada de eventos, que conducen a la generación de un impulso nervioso transmitido por el nervio óptico hacia la corteza visual del cerebro. El todo-trans-retinal es convertido a todo-trans-retinol y transportado a través del espacio intersticial hacia las células del EPR, completando así el ciclo visual.

Un ciclo similar ocurre en las células cono que contienen proteínas opsina rojas, verdes, y azules requeridas para la absorción de fotones provenientes del espectro de luz visible (2). La vitamina A es también esencial para el desarrollo del ojo mamífero (6). Por lo tanto, dado que la vitamina A es requerida para el funcionamiento normal de la retina, la visión en luz tenue, y la visión a color, el retinol inadecuado y la disponibilidad de retinal para la retina resulta en una adaptación a la oscuridad dañada. En los casos más severos de deficiencia de vitamina A, el adelgazamiento y ulceración de la córnea conducen a la ceguera (véase Deficiencia).

Figura 2. El Ciclo Visual. El retinol es transportado a la retina a través de la circulación, donde este se mueve hacia el interior de las células epiteliales pigmentarias retinales. En ese sitio, el retinol es esterificado para formar un retinil éster que puede ser almacenado. Cuando es necesario los retinil ésteres son descompuestos (hidrolizados) e isomerizados para formar 11-cis-retinol, el cual puede ser oxidado para formar 11-cis-retinal. El 11-cis-retinal puede ser transportado a la célula bastón, donde se une a la proteína llamada opsina para formar el pigmento visual, rodopsina (también conocido como púrpura visual). La absorción de un fotón de luz cataliza la isomerización del 11-cis-retinal a todo-trans-retinal y resulta en su liberación. Esta isomerización desencadena una cascada de eventos, que conducen a la generación de una señal eléctrica en el nervio óptico. El impulso nervioso generado por el nervio óptico es transmitido al cerebro donde puede ser interpretado como visión. Una vez liberado, el todo-trans-retinal es convertido a todo-trans-retinol, el cual puede ser transportado a través de la matriz del interfotorreceptor hacia el epitelio celular retinal para completar el ciclo visual.

Regulación de la expresión de genes

Capacidad regulatoria del ácido retinoico

En las células, el todo-trans-retinol puede ser tanto almacenado (en la forma de éster retinil) como oxidado a todo-trans-retinal por las alcohol deshidrogenasas. En turno, las retinaldehído deshidrogenasas pueden catalizar la conversión de todo-trans-retinal en dos isómeros del ácido retinoico (AR) biológicamente activos: el ácido todo-trans-retinoico y el ácido 9-cis-retinoico. Los isómeros del AR actúan como hormonas para afectar la expresión de genes y por lo tanto influir en numerosos procesos fisiológicos. El ácido todo-trans-retinoico y el ácido 9-cis-retinoico son transportados hacia el núcleo de la célula unidos a las proteínas celulares de unión al ácido retinoico (CRABP). Dentro del núcleo, los isómeros del AR se unen a proteínas de receptores nucleares específicas que son factores de transcripción dependientes de ligandos (Figura 3). Tanto el ácido todo-trans-retinoico como el ácido 9-cis-retinoico pueden unirse a los receptores de ácido retinoico (RARα, RARβ, y RARγ), mientras que solo el ácido 9-cis-retinoico se use a los receptores X retinoides (RXRα, RXRβ, y RXRβ) (7). Los subtipos RAR y RXR forman tanto complejos de dos de la misma proteína (RAR/RAR y RXR/RXR homodímeros) o complejos de dos proteínas diferentes (RAR/RXR heterodímeros). Los heterodímeros RAR/RXR pueden unirse a la secuencia de ADN regulatoria llamada elemento de respuesta al ácido retinoico (RARE) localizada dentro del promotor de genes retinoide-sensibles. La actividad transcripcional de los heterodímeros RAR/RXR parece estar basada principalmente por la unión del ácido todo-trans-retinoico al RAR.

Figura 3. Un Modelo Simplificado de la Regulación de la Expresión de Genes por  Isómeros de Ácido Retinoico (AR). El ácido todo-trans-retinoico y el ácido 9-cis-retinoico son transportados al núcleo de la célula unidos a las proteínas de unión a ácido retinoico citoplásmicas. Dentro del núcleo, el ácido todo-trans-retinoico se une a los receptores de ácido retinoico (RAR) y el ácido 9-cis-retinoico se une a los receptores retinoides (RXR). Los RAR y RXR forman los heterodímeros RAR/RXR, los cuales se unen a regiones regulatorias de los cromosomas llamadas elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE). La unión del ácido todo-trans-retinoico y acido 9-cis-retinoico a los RAR y RXR respectivamente permite al complejo regular la tasa de transcripción de genes.

La activación del RAR por la unión del AR desencadena el reclutamiento de correguladores transcripcionales que apuntan a los promotores, de este modo inhibiendo o permitiendo la transcripción de genes (8). El RXR también forma heterodímeros con otros varios receptores nucleares, incluyendo el receptor de hormona tiroidea (TR), el receptor de vitamina D (RVD), receptores de esteroides, y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) (9). De esta manera, la vitamina A pudiese interactuar con la hormona tiroidea, la vitamina D, los esteroides (p. ej., el estrógeno), o los ligandos del PPAR de las rutas de señalización e influenciar la transcripción de una amplia gama de genes.

Existe también evidencia de que el AR/RAR puede afectar la expresión de genes en una manera independiente del RARE. Por ejemplo, se reportó que el RAR pudo interferir con la ruta de señalización TGFβ/Smad a través de la interacción directa del RAR con el factor de transcripción heterodimérico, Smad3/Smad4. En la ausencia del AR, se encontró que el RAR actuó como un coactivador de la transcripción mediada por el Smad3/Smad4, mientras que los agonistas del RAR reprimieron la actividad transcripcional del Smad3/Smad4 (10). En las células del retinoblastoma, el RAR también estuvo involucrado en la activación inducida por el AR de las cascadas de señalización mediadas por las tirosina quinasas conocida como fosfoinositol 3-quinasa (PI3K) y condujo a la diferenciación celular (11, 12). El AR también pareció inducir la diferenciación neuronal mediante la activación de la ruta de señalización ERK1/2 MAP quinasa que fosforila el factor de transcripción, CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico). CREB fosforilado puede subsecuentemente unirse al elemento de respuesta del CREB en el promotor de los genes involucrados en la diferenciación celular (13). También, independientemente del RAR, se encontró que el AR inhibe la fosforilación/activación de las ERK1/2 y la subsecuente expresión mediada por la AP1 de la interleucina-6 en las células sinoviales (14). Por lo tanto el AR puede influenciar la expresión de genes cuyos promotores no contienen RARE.

Mediante la regulación de la expresión de más de 500 genes retinoide-sensibles (incluyendo varios genes involucrados en el metabolismo de la vitamina A en sí), los isómeros de ácido retinoico desempeñan papeles principales en la proliferación y diferenciación (es decir, el compromiso celular para funciones altamente especializadas).

Capacidad regulatoria del retinol

En el ojo y los tejidos como el adiposo blanco y el musculo, el receptor/transportador STRA6 de la membrana plasmática del retinol acepta el retinol proveniente de la RBP extracelular y lo descarga a la proteína de unión al retinol intracelular (CRBP). STRA6 también coopera con la lecitina:retinol aciltransferasa (LRAT), una enzima que cataliza la esterificación y almacenaje de retinol, para mantener un gradiente de concentración interno del retinol (15). Curiosamente, se encontró que la captación de retinol por el STRA6 desencadena la activación de la cascada de señalización mediada por las tirosina quinasas conocidas como quinasas Janus (JAK) y factores de transcripción asociados (STAT). La vía de señalización JAK/STAT regula la expresión de un amplio rango de citoquinas, hormonas, y factores de crecimiento (16). Estudios en animales han reportado que un incremento en la expresión de genes, como el SOCS3 por la vía JAK/STAT, pudo resultar en la inhibición del señalamiento de la insulina. Por lo tanto, ratones obesos faltos de LRAT o STRA6 parecen estar protegidos de la resistencia a la insulina inducida por el retinol/STRA6 (17, 18).

Capacidad regulatoria del retinal

Aparte de su papel como un ligando para la opsina en la cascada visual (véase Sistema visual y la vista), el retinal ha sido específicamente implicado en la regulación de genes importantes para el metabolismo de los lípidos.

En los humanos, dos tipos de tejido adiposo han sido distinguidos basados en sus respectivas funciones: el tejido adiposo blanco (WUT) almacena ácidos grasos como triglicéridos, y el tejido adiposo café (BAT) oxida ácidos grasos para generar calor (termogénesis). En la cadena transportadora de electrones de las células del tejido adiposo café, los procesos de transporte de electrones y la producción de ATP son desacoplados (disociados) para permitir la producción rápida de calor a partir de la oxidación de ácidos grasos (19).

La retinaldehído deshidrogenasa 1 (RALDH1), la cual convierte el retinal a ácido retinoico, es altamente expresada en el WAT pero no en el BAT. La supresión de la expresión de RALDH1 en el WAT puede inducir un fenotipo termogénico parecido al del BAT (20). Durante la diferenciación adipocitaria, se ha encontrado que la estimulación de células con todo-trans retinal activa el gen UCP1 requerido por la termogénesis mientras que inhibe genes que promueven la adipogénesis, como el PPARγ (20). También el retinal parece regular el metabolismo de los lípidos y la adiposidad en la médula ósea mediante la inhibición de la expresión de genes mediada por el heterodímero PPARγ/RXR (21). Además, se encontró que el retinal inhibe la expresión del gen gluconeogénico y la producción de glucosa en el hígado de ratones deficientes en RALDH1 (22).

Inmunidad

La vitamina A fue inicialmente acuñada como "la vitamina anti-infectiva" debido a su importancia en el funcionamiento normal del sistema inmune (23). Las células de la piel y de las mucosas, que recubren las vías respiratorias, el tracto digestivo, y el tracto urinario funcionan como una barrera y forman la primera línea de defensa del cuerpo contra alguna infección. El ácido retinoico (AR) es producido por las células presentadoras de antígeno (CPA), incluyendo macrófagos y células dendríticas, encontrados en estas interfaces mucosas y ganglios linfáticos asociados. El AR parece actuar en las propias células dendríticas para regular su diferenciación, migración y capacidad presentadora de antígenos. Además, la producción del AR por las CPA es requerida para la diferenciación de linfocitos-T CD4 naïve en los linfocitos-T reguladores inducidos (Tregs). Critica para el mantenimiento de la integridad de la mucosa, la diferenciación de Tregs es llevada a cabo por el ácido todo-trans-retinoico a través de la regulación de la expresión de genes mediada por el RARα (véase Regulación de la expresión de genes). También, durante la inflamación, la vía de señalización acido todo-trans-retinoico/RARα promueve la conversión de linfocitos-T CD4 naïve a linfocitos-T efectores — tipo 1 células-T colaboradoras (Th1) — (en lugar de Tregs) e induce la producción de citoquinas proinflamatorias por los linfocitos-T efectores en respuesta a la infección. Existe también evidencia substancial que sugiere que el AR pudiese ayudar a prevenir el desarrollo de la autoinmunidad (revisado en 24).

Desarrollo prenatal y postnatal

Ambos el exceso y la deficiencia de vitamina A son conocidos por causar defectos de nacimiento. La señalización retinoide comienza poco después de la fase temprana del desarrollo embriónico conocido como gastrulación. Durante el desarrollo fetal, el AR es crítico para el desarrollo de órganos, incluyendo el corazón, los ojos, oídos, pulmones, como también otros miembros y órganos viscerales. La vitamina A ha sido implicada en la maduración pulmonar fetal (2). El estatus de la vitamina A es más bajo en recién nacidos prematuros que en infantes nacidos a término (25). Existe algo de evidencia que sugiere que la suplementación con vitamina A puede ayudar a reducir la incidencia de enfermedad pulmonar crónica, y la mortalidad en recién nacidos prematuros (véase Prevención de Enfermedades). La señalización retinoide está también involucrada en la expresión de muchas proteínas de la matriz extracelular (MEC; material que rodea las células), incluyendo colágeno, laminina, y proteoglicanos (26). La deficiencia de vitamina A puede resultar en alteraciones de la composición de la MEC, interrumpiendo de esta manera la morfología y función de órganos (revisado en 26).

Producción de glóbulos rojos (eritropoyesis)

Los glóbulos rojos (eritrocitos), como todas las células sanguíneas, son derivadas de las células madre pluripotentes en la medula ósea. Estudios que involucraron sistemas de cultivo in vitro han sugerido un papel para los retinoides en el compromiso y diferenciación de las células madre al linaje de los glóbulos rojos. Los retinoides podrían también regular la apoptosis (muerte celular programada) de los precursores de los glóbulos rojos (células progenitoras eritropoyéticas) (27). Sin embargo, no ha sido establecido si los retinoides regulan la eritropoyesis in vivo. A pesar de todo, se ha demostrado que la suplementación con vitamina A en individuos deficientes de vitamina A incrementa las concentraciones de hemoglobina. Además, la vitamina A parece facilitar la movilización de hierro de sitios de depósito hacia los de desarrollo de glóbulos rojos para su incorporación a la hemoglobina, el transportador de oxígeno en los glóbulos rojos (27, 28).

Interacción con nutrientes

Zinc

Se piensa que la deficiencia de zinc interfiere con el metabolismo de la vitamina A de varias maneras (29): (1) la deficiencia de zinc resulta en una síntesis de la proteína de unión al retinol (RBP) disminuida, la cual transporta el retinol a través de la circulación hacia los tejidos periféricos y protege el organismo contra la toxicidad potencial del retinol; (2) la deficiencia de zinc resulta en la disminución de la actividad de la enzima que libera retinol de su forma de almacenamiento, retinil palmitato, en el hígado; y (3) el zinc es requerido para la enzima que convierte el retinol en retinal (30). Las consecuencias a la salud de la deficiencia de zinc en el estatus nutricional de la vitamina A en los humanos están aún por definirse (29).

Hierro

La deficiencia de vitamina A frecuentemente coexiste con la deficiencia de hierro y puede exacerbar la anemia por deficiencia de hierro al alterar el metabolismo del hierro (27). La suplementación con vitamina A tiene efectos beneficiales en la anemia por deficiencia de hierro y mejora el estatus nutricional del hierro entre niños y mujeres embarazadas (27, 28). La combinación de vitamina A y hierro suplementarios parece reducir la anemia más efectivamente que la suplementación con hierro o vitamina A solamente (31). Además, estudios en ratas han mostrado que la deficiencia de hierro altera los niveles de vitamina A del plasma y del hígado (32, 33).

Deficiencia

La deficiencia de vitamina A usualmente resulta de las ingestas inadecuadas de vitamina A proveniente de productos animales (como vitamina A preformada) y frutas y vegetales (como carotenoides provitamina A). En países en desarrollo, la deficiencia de vitamina A y trastornos asociados predominantemente afectan niños y mujeres en edad reproductiva. Otros individuos en riesgo de una deficiencia de vitamina A son aquellos con una pobre absorción de lípidos debido a una secreción pancreática o biliar alterada y aquellos con enfermedades inflamatorias intestinales, como la enfermedad de Crohn y la enfermedad celíaca (2). La deficiencia subclínica de vitamina A es frecuentemente definida por concentraciones de retinol en el suero menores de 0.70 mcmol/L (20 μg/dL). En la deficiencia severa de vitamina A, los depósitos de vitamina A del cuerpo se agotan y las concentraciones de retinol del suero caen por debajo de los 0.35 mcmol/L (10 μg/dL). Otros biomarcadores han sido calibrados para evaluar el estatus nutricional de la vitamina A (revisado en 34). Debe notarse que la Organización Mundial de la Salud considera la deficiencia de vitamina A un problema público de salud cuando la prevalencia de retinol del suero bajo (<0.70 mcmol/L) alcanza el 15% o más de una población definida.

Trastornos relacionados a la deficiencia de vitamina A

Enfermedad del ojo y ceguera

Con un estimado de entre 250,000 a 500,000 niños volviéndose ciegos anualmente, la deficiencia de vitamina A constituye la principal causa evitable de ceguera en naciones con bajos y medios ingresos (35). El síntoma más temprano de la deficiencia de vitamina A es la alteración de la adaptación a la oscuridad conocida como ceguera nocturna o nictalopía. La etapa clínica siguiente es la ocurrencia de cambios anormales en la conjuntiva (comisura del ojo), manifestada por la presencia de manchas de Bitot. La deficiencia prolongada o severa de vitamina A eventualmente resulta en una condición llamada xeroftalmia (ojo seco en griego), caracterizada por cambios en las células de la córnea (capa transparente del ojo) que en última instancia resulta en úlceras corneales, cicatrices y ceguera (36). La inmediata administración de 200,000 unidades internacionales (UI) de vitamina A por dos días consecutivos es requerida para prevenir la xeroftalmia cegadora (36).

Existe un estimado de 19.1 millones de mujeres embarazadas alrededor del mundo (especialmente en África Sub-sahariana, Sudeste de Asia, y América Central) con deficiencia de vitamina A y más de la mitad son afectadas por la ceguera nocturna (37). La prevalencia de la deficiencia de vitamina A y la ceguera nocturna es especialmente alta durante el tercer trimestre del embarazo debido al crecimiento fetal acelerado. También, aproximadamente 190 millones de niños en edad preescolar tienen concentración bajas de retinol en el suero (<0.70 mcmol/L), con 5.2 millones sufriendo de ceguera nocturna. Además, la mitad de los niños afectados por la xeroftalmia cegadora inducida por la deficiencia severa de vitamina A se estima mueren dentro del lapso de un año de volverse ciegos (37). La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (Unicef) promueven la suplementación con vitamina A como una intervención de salud pública para reducir la mortalidad infantil en áreas y poblaciones donde la deficiencia de vitamina A es prevalente (38-40).

Susceptibilidad a enfermedades infecciosas

Las enfermedades infecciosas han sido asociadas con el agotamiento de las reservas hepáticas de vitamina A (ya limitadas en sujetos deficientes de vitamina A), las concentraciones de retinol del suero reducidas, y un incremento en la perdida de vitamina A en la orina (37). Se encontró que la infección con el virus del sarampión precipita el daño conjuntivo y corneal, llevando a la ceguera en niños con un estatus pobre de vitamina A (41). Inversamente, la deficiencia de vitamina A puede ser considerada una enfermedad de inmunodeficiencia nutricionalmente adquirida (42). Incluso niños que están levemente deficientes de vitamina A tienen una incidencia más alta de complicaciones respiratorias y diarrea, como también una tasa mayor de mortalidad por infección de sarampión en comparación con niños que consumen la suficiente vitamina A (43). Debido a que la suplementación con vitamina A puede disminuir tanto la severidad como la incidencia de complicaciones por el sarampión en países en desarrollo (véase Prevención de Enfermedades), la OMS recomienda que los niños de por lo menos un años de edad reciban 200,000 UI de vitamina A (60 mg de EAR) por dos días consecutivos en adición al tratamiento estándar cuando son infectados con el virus de sarampión y viven en áreas de deficiencia de vitamina A (44).

Un reciente estudio de cohorte prospectivo, conducido en 2,774 niños colombianos (edades de entre 5-12 años) con un seguimiento medio de 128 días, también reporto una relación inversa entre las concentraciones de retinol del plasma y las tasas de diarrea con vómito y tos con fiebre, este último siendo un fuerte predictor de la infección por influenza (gripe) (45). Una revisión de cinco estudios aleatorios controlados con placebo que incluyeron 7,528 mujeres VIH positivas embarazadas o lactando no encontró algún beneficio substancial de la suplementación con vitamina A en la reducción de la transmisión del VIH de madre a hijo (46). Un estudio basado en la observación temprano encontró que las mujeres infectadas con VIH que eran deficientes de vitamina A fueron de tres a cuatro veces más propensas de transmitir el VIH a sus infantes (47). Sin embargo, ningún ensayo hasta la fecha ha proporcionado alguna información sobre los efectos adversos potenciales de la suplementación con vitamina A en la transmisión del VIH de madre a hijo (48).

Disfunción tiroidea

En el norte y oeste de África, la deficiencia de vitamina A y la deficiencia de yodo inducida por el bocio pueden coexistir hasta en un 50% de los niños. La respuesta a la profilaxis de yodo en las poblaciones deficientes de yodo parece depender de varios factores nutricionales, incluyendo el estatus de la vitamina A (49, 50). Se encontró que la deficiencia de vitamina A en modelos de animales interfiere con el eje hipófisis-tiroides al (1) incrementar la síntesis y secreción de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) por la glándula pituitaria, (2) incrementar el tamaño de la glándula tiroides, (3) reducir la captación de yodo por la glándula tiroides y afectar la síntesis y la yodación de la tiroglobulina, y (4) incrementar las concentraciones circulantes de las hormonas tiroideas (revisado en 51). Un estudio de corte transversal de 138 niños con deficiencias actuales de vitamina A y yodo encontró que la severidad de la deficiencia de vitamina A estaba asociada con un riesgo mayor de bocio y concentraciones mayores de TSH y hormonas tiroideas circulantes (50). Estos niños recibieron sal enriquecida con yodo con vitamina A (200,000 UI al inicio del estudio y 5 meses) o placebo en un ensayo aleatorio, doble ciego, de 10 meses. Esta suplementación con vitamina A significantemente disminuyo la concentración de la TSH y el volumen tiroideo en comparación al placebo (50). En otro ensayo, la suplementación con vitamina A en niños deficientes de yodo no tuvo efecto adicional al yodo en el estatus de la tiroides en comparación al placebo, pero la suplementación con vitamina A sola (sin yodo) redujo el volumen de la glándula tiroides, como también las concentraciones de TSH y tiroglobulina (52).

Otros trastornos

La frinoderma o hiperqueratosis folicular es una condición de la piel caracterizada por una producción excesiva de queratina en los folículos pilosos. Las lesiones aparecen primero en las extremidades, hombros, y glúteos y pudiese extenderse sobre el cuerpo entero en los casos más severos (53). Mientras que la deficiencia de vitamina A pudiese contribuir a la ocurrencia de la frinoderma, la condición ha sido fuertemente asociada con múltiples deficiencias nutricionales y es considerada un signo de malnutrición general. Un raro caso de esofagitis (inflamación del esófago) ha sido recientemente atribuido a la hiperqueratosis secundaria a la deficiencia de vitamina A (54).

También, la deficiencia de vitamina A afecta la movilización de hierro, irrumpe la síntesis de hemoglobina, y precipita la anemia por deficiencia de hierro que es solo aliviada con la suplementación de ambos vitamina A y hierro (véase Interacción con nutrientes) (27).

La Ingesta Diaria Recomendada (IDR)

Equivalentes de Actividad de Retinol (EAR)

La vitamina A puede ser obtenida de los alimentos como vitamina A preformada en productos animales o como carotenoides provitamina A en frutas y vegetales (véase Fuentes alimenticias). A pesar de todo, mientras la vitamina A preformada es efectivamente absorbida, almacenada, e hidrolizada para formar retinol, los carotenoides provitamina A como el β-caroteno son menos fácilmente digeridos y absorbidos, y deben ser convertidos a retinol y otros retinoides por el cuerpo después de la captación en el intestino delgado. La eficacia de la conversión de carotenos provitamina A a retinol es altamente variable, dependiendo de factores como la matriz alimentaria, la preparación de los alimentos, y nuestras propias capacidades digestivas y de absorción (55).

El estándar internacional más reciente de medición de la vitamina A es los equivalentes de actividad de retinol (EAR), los cuales representan la actividad de la vitamina A como retinol. Se ha determinado que 2 microgramos (μg) de β-caroteno en aceite proporcionado como un suplemento podría ser convertido por el cuerpo a 1 μg de retinol dándole una proporción de EAR de 2:1. Sin embargo, 12 μg de β-caroteno proveniente de los alimentos son requeridos para proveer al cuerpo con 1 μg de retinol, dándole al β-caroteno dietario una proporción de EAR de 12:1. Otros carotenoides provitamina A en los alimentos son menos fáciles de absorber que el β-caroteno, resultando en proporciones de EAR de 24:1. Las proporciones de EAR se muestran en la Tabla 1 (56).

Tabla 1. Equivalentes de Actividad de Retinol (EAR) Proporciones para la Vitamina A Preformada y los Carotenoides Provitamina A
Cantidad Consumida Cantidad Bioconvertida a Retinol Proporción EAR
1 μg de vitamina A dietaría o suplementaria 1 μg de retinol*  1:1 
2 μg de β-caroteno suplementario 1 μg de retinol  2:1 
12 μg de β-caroteno dietario 1 μg de retinol  12:1 
24 μg de α-caroteno dietario 1 μg de retinol  24:1 
24 μg de β-criptoxantina dietaria 1 μg de retinol  24:1
*UI es equivalente a 0.3 microgramos (μg) de retinol, y 1 μg de retinol es equivalente a 3.33 UI de retinol.

Determinación de la IDR

La IDR para la vitamina A fue revisada por la Junta de Nutrición y Alimentos (JNA) del Instituto de Medicina (IOM) de los EE.UU. en el 2001. La IDR está basada en el Requerimiento Estimado Promedio (REP), el cual está definido como el requerimiento biológico para el 50% de la población. La IDR es la ingesta recomendada necesaria por casi toda la población para asegurar depósitos hepáticos adecuados de la vitamina A en el cuerpo (20 μg/g por cuatro meses si la persona consume una dieta deficiente de vitamina A) para soportar la función reproductiva normal, función inmune, expresión de genes, y la visión (para cálculos detallados, vea 56). La Tabla 2 lista los valores de la IDR en microgramos (μg) de Equivalentes de Actividad de Retinol (EAR) por día.


Tabla 2. Ingesta Diaria Recomendada (IDR) para la Vitamina A como Vitamina A Preformada (microgramos [μg] de Equivalentes de Actividad de Retinol [EAR]/día)
Etapa de la Vida  Edad  Hombres: μg/día
Mujeres: μg/día
Infantes (IA 0-6 meses  400 400
Infantes (IA)  7-12 meses  500 500
Niños  1-3 años  300 300
Niños  4-8 años  400 400
Niños  9-13 años  600 600
Adolescentes  14-18 años  900 700
Adultos  19 años y más  900 700
Embarazo  18 años y menos  750
Embarazo  19 años y más 770
Período de lactancia 18 años y menos  1,200
Período de lactancia 19 años y más  1,300

Prevención de Enfermedades

Displasia broncopulmonar en infantes prematuros

Los infantes prematuros nacen con depósitos inadecuados de vitamina A en el cuerpo, poniéndolos en riesgo de desarrollar enfermedades de los ojos y de los tractos respiratorios y gastrointestinales. Alrededor de un tercio de los infantes prematuros nacidos entre las 22 y 28 semanas de gestación desarrollan displasia broncopulmonar (DBP), una enfermedad pulmonar crónica que puede ser fatal o resultar en morbilidades para toda la vida en los sobrevivientes. Unos cuantos estudios controlados aleatorios han investigado el efecto de la suplementación postnatal en la incidencia de DBP y el riesgo de mortalidad en infantes con pesos muy bajos al nacer (≤1,500 g) requiriendo soporte respiratorio (57-59). En el ensayo de mayor escala, multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo que incluyó 807 recién nacidos prematuros con pesos extremadamente bajos al nacer (PEB; ≤1,000 g), la administración intramuscular de 5,000 UI de vitamina A tres veces a la semana por cuatro semanas significantemente, aunque modestamente, disminuyó el riesgo de DBP o muerte a las 36 semanas de edad postmenstrual (edad gestacional más la edad cronológica) (58). Mientras que la suplementación con vitamina A fue incluida en varios programas neonatales después de este ensayo (60), una escases nacional del suministro de vitamina A que ha afectado las unidades de cuidado intensivo neonatales estadounidenses desde el 2010 ha llevado a una significante reducción en el uso de la suplementación con vitamina A en los recién nacidos prematuros (401-1,000 g al nacer) con insuficiencia respiratoria (61, 62). Sin embargo, un análisis retrospectivo de datos a nivel nacional de los EE.UU. de 6,210 infantes prematuros nacidos entre el 2010 y 2012 encontró que una reducción en la profilaxis de la vitamina A de 27.2% a 2.1% durante el mismo periodo de tiempo no tuvo algún impacto significante en la incidencia de DBP o muerte antes del alta hospitalaria (62).

En otro estudio retrospectivo, se encontró que el uso no aleatorio de la suplementación con vitamina A con óxido nítrico inhalado (iNO) resulta en una incidencia menor de DBP (pero no de mortalidad) en comparación a la terapia con solo iNO en recién nacidos prematuros con un peso al nacer de 750-999 g (63). Puntuaciones del índice de desarrollo neurológico al año de edad fueron también mejorados en el grupo de vitamina A de los recién nacidos que pesaban 500-749 g al nacer. Sin embargo, se aconseja precaución con la interpretación de los resultados, especialmente porque el ensayo no fue diseñado para evaluar el efecto de la vitamina A. En Alemania, un estudio aleatorio, multicéntrico, de gran tamaño — el ensayo NeoVitaA — está en curso para explorar el efecto de dosis-altas de vitamina A oral (5,000 UI/kg/día) por 28 días en la incidencia de DBP y mortalidad a las 36 semanas de edad postmenstrual (64).

Mientras que las dosis altas de vitamina A durante el comienzo del embarazo pueden causar defectos de nacimiento (véase Seguridad), la suplementación con vitamina A hacia el final del embarazo puede mejorar el estatus de vitamina A materno y fetal (65). Aunque unos cuantos ensayos controlados aleatorios han fallado en mostrar un efecto en la mortalidad materna y neonatal (66), más investigación es requerida para evaluar si la suplementación con vitamina A durante el embarazo reduce la incidencia de DBP en infantes.

Morbilidad y mortalidad infantil

Un meta-análisis reciente de ensayos controlados aleatorios que evaluaron el efecto preventivo de la vitamina A en la mortalidad infantil indicó que la suplementación con vitamina A (200,000 UI cada 4 o 6 meses) disminuyo la mortalidad por todas las causas en un 25% (13 estudios) y la mortalidad especifica por diarrea en un 30% (7 estudios) en niños de entre 6 a 59 meses de edad. Sin embargo, la administración de vitamina A en este grupo de edad no tuvo efecto preventivo en las tasas de mortalidad específica por neumonía (7 estudios), mortalidad especifica por sarampión (5 estudios), o mortalidad especifica por meningitis (3 estudios). Además, no se encontró reducción en el riesgo de mortalidad por enfermedad especifica en neonatos (0 a 28 días de edad) e infantes de 1 a 6 meses de edad suplementados con vitamina A (67). Otro meta-análisis de ensayos controlados aleatorios no encontró evidencia de una reducción en el riesgo de mortalidad durante la infancia cuando las madres lactantes (7 estudios) o infantes de menos de seis meses de edad (9 estudios) fueron suplementados con vitamina A (68).

Actualmente la política de la OMS recomienda la suplementación con vitamina A en los contactos de vacunación de rutina en niños después de los seis meses de edad que viven en regiones en alto riesgo de una deficiencia de vitamina A. La suplementación con altas dosis de vitamina A — 100,000 UI (30 mg EAR) para infantes de 6 a 11 meses de edad y 200,000 UI (60 mg EAR) para niños de 12 a 59 meses de edad — se piensa que proporciona una protección adecuada por hasta seis meses (38). Un reciente ensayo controlado con placebo en Guinea-Bisáu, en el cual 7,587 niños (6 a 23 meses de edad) aleatoriamente recibieron suplementación con vitamina A en una vacunación de contacto, evaluó la coadministración de la vitamina A y vacunas en la mortalidad infantil (69). El estudio encontró que la suplementación con vitamina A no tuvo efecto en las tasas de mortalidad en general, aunque un seguimiento de seis meses de infantes a los cuales se les dio ambas vacunas de sarampión y DTP (difteria-tétanos-tosferina) mostro una reducción significante de la mortalidad en niñas, pero no en niños (69). Aunque la suplementación neonatal con vitamina A no es actualmente recomendada, un ensayo que evaluó el beneficio de la vacunación temprana contra el sarampión — a los 4.5 en lugar de a los usuales 9 meses de edad — no encontró reducción en las tasas de mortalidad cuando los niños habían recibido suplementación neonatal de vitamina A (70). El análisis agrupado reciente de ensayos previos de la suplementación con vitamina A (VITA I-III) en Guinea-Bisáu confirmó que la suplementación con vitamina A podría interferir con las vacunas. Específicamente, en comparación al placebo, la suplementación neonatal con vitamina A se asoció con un incremento significante en las tasas de mortalidad en niños (pero no en niñas) cuando los infantes habían recibido vacunas contra el virus del sarampión a los 4.5 meses de edad en lugar de a los usuales 9 meses de edad (71). El momento de las intervenciones de vitamina A necesita ser examinado más a fondo en relación con el momento de la vacunación con el fin de maximizar sus beneficios.

Complicaciones de la infección por sarampión

Un meta-análisis temprano de siete ensayos controlados aleatorios que examinaron específicamente el papel de la suplementación con vitamina A en 2,069 niños con sarampión no encontró una reducción en general del riesgo de mortalidad (72). Sin embargo, el análisis agrupado de cuatro estudios que reporto la distribución de la edad de participantes encontró un riesgo 83% menor de mortalidad con dos dosis de 200,000 UI de vitamina A en niños menores de dos años. Además, el análisis agrupado de tres estudios indicó una reducción del 67% del riesgo de mortalidad debido a la neumonía (72). Similar a las pautas de la OMS y Unicef la Academia Americana de Pediatría recomienda la suplementación con vitamina A para niños mayores de seis meses de edad cuando estos son infectados con sarampión mientras se encuentran desnutridos, inmunodeficientes, o en riesgo de complicaciones por el sarampión o trastornos de la deficiencia de vitamina A (73). Aunque la infección por sarampión ha sido asociada con la deficiencia de vitamina A y la ceguera, no existe evidencia actualmente que sugiera que la suplementación con vitamina A reduce el riesgo de ceguera en niños infectados con sarampión (74).

Cáncer

Estudios en células de cultivo y modelos animales han documentado la capacidad de los retinoides naturales y sintéticos de reducir significativamente la carcinogénesis en la piel, seno, colon, próstata, y otros lugares (2). Sin embargo, los resultados de los estudios humanos que examinan la relación entre el consumo de vitamina A preformada y el cáncer actualmente no sugieren que el consumo de vitamina A en ingestas mayores a la IDR benefician la prevención del cáncer (2).

Cáncer de pulmón

Los resultados del Ensayo de la Eficacia del β-Caroteno y Retinol (CARET) han sugerido que la suplementación con altas dosis de vitamina A preformada y β-caroteno deberían ser evitados en personas con alto riesgo de cáncer pulmonar (75). En el estudio CARET, alrededor de 9,000 personas (fumadores y personas con exposición al asbesto) fueron asignadas a un régimen diario de 25,000 UI (7,500 μg EAR) de retinil palmitato y 30 μg de β-caroteno, mientras que a un número similar de personas se les asigno un placebo. Después de cuatro años de seguimiento, la incidencia de cáncer pulmonar fue 28% más alta en el grupo suplementado en comparación al grupo del placebo; sin embargo, la incidencia no fue diferente seis años después de que la intervención finalizara (76). Una posible explicación para el incremento de cáncer de pulmón es que el entorno oxidativo del pulmón, creado por fumar o por la exposición al asbesto, pudo dar lugar a productos de escisión de carotenoides inusuales que podrían promover la carcinogénesis (77). Curiosamente, un estudio de caso y control que incluyo 749 casos de cáncer pulmonar y 679 controles del ensayo CARET encontró una asociación significante entre la reducción del riesgo de cáncer pulmonar y las ingestas altas de vitamina D (≥400 UI/día) en individuos que recibieron suplementos activos del CARET o en aquellos con ingestas de vitamina A iguales o mayores de 1,500 μg EAR/día (78). Además, un reciente meta-análisis de cuatro ensayos controlados aleatorios, incluyendo un total de 202,924 participantes en riesgo bajo de cáncer pulmonar, indicó que la suplementación con retinol y/o β-caroteno no tuvo efecto significante en la incidencia de cáncer de pulmón (79). Actualmente, parece poco probable que la ingesta incrementada de vitamina A preformada (p. ej., retinol) podría disminuir el riesgo de cáncer de pulmón.

Tratamiento de Enfermedades

Los retinoides pueden ser usados en dosis farmacológicas para tratar varias condiciones, incluyendo, leucemia promielocítica aguda, retinitis pigmentosa, y varias enfermedades cutáneas. Es importante destacar que el tratamiento con dosis altas de retinoides naturales o sintéticos anula los mecanismos de control propios del cuerpo; por lo tanto, la terapia con retinoides está asociada con potenciales efectos secundarios y toxicidades. Adicionalmente, se ha encontrado que todos los compuestos retinoides causan defectos de nacimiento. Así, las mujeres que tienen la posibilidad de quedar embarazadas deberían evitar el tratamiento con estos medicamentos. Los retinoides tienden a ser de muy larga duración: se han reportado que efectos secundarios y defectos de nacimiento ocurren meses después de descontinuar la terapia con retinoides (2). Los retinoides discutidos a continuación son medicamentos sujetos a prescripción y no deberían ser utilizados sin supervisión médica.

Leucemia promielocítica aguda

La diferenciación normal de las células madre mieloides en la médula ósea da lugar a las plaquetas, glóbulos rojos, y glóbulos blancos (también llamados leucocitos) que son importantes para la respuesta inmune. La diferenciación alterada de las células mieloides puede resultar en la proliferación de glóbulos blancos inmaduros, dando lugar a leucemia. Translocaciones cromosómicas reciprocas que involucran el gen de la leucemia promielocítica (PML) y el gen que codifica para el receptor del ácido retinoico α (RARα) llevan a un tipo específico de leucemia llamado leucemia promielocítica aguda (LPA). La fusión proteína PML/RAR α reprime la transcripción al unirse al RARE en el promotor de los genes retinoide-sensibles involucrados en la diferenciación celular hematopoyética. La represión de genes por la PML/RARα se lograr mediante el reclutamiento de varios modificadores de la cromatina, incluyendo histona deacetilasas (HDAC) y ADN metiltransferasas (ADNMTasas). Contrario al receptor de tipo silvestre del RARα, la PML/RARα parece ser insensible a concentraciones de ácido retinoico (AR) tal que solo tratamientos con altas dosis de ácido todo-trans-retinoico pueden restaurar la diferenciación normal y conducir a mejoras significantes y remisión completa en algunos pacientes con LPA (80).

Más información sobre los programas de tratamiento para la LPA pueden ser encontrados en el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer.

Enfermedades de la piel

Se han utilizado retinoides naturales y sintéticos como agentes farmacológicos para tratar trastornos de la piel. La acitretina es un retinoide sintético que ha sido probado útil en la combinación de tratamientos para la psoriasis (81). La tretinoina tópica (ácido todo-trans-retinoico) y la isotretinoina oral (ácido 13-cis-retinoico) se han utilizado exitosamente para tratar el acné común de leve-a-severo (82, 83). Los retinoides exhiben propiedades antiinflamatorias y regulan la proliferación y diferenciación de las células epiteliales cutáneas, así como también la producción de sebo. El uso de dosis farmacológicas de retinoides (especialmente la isotretinoina oral) por mujeres embarazadas causa defectos de nacimiento y está por lo tanto contraindicado antes de y durante el embarazo (véase Seguridad en el embarazo).

Para más información sobre el uso de retinoides en el manejo del acné, véase el artículo en Vitamina A y la Salud de la Piel.

Retinitis pigmentosa

La retinitis pigmentosa (RP) afecta aproximadamente 1.5 millones de personas alrededor del mundo y es la causa principal de ceguera hereditaria. La RP describe un amplio espectro de trastornos genéticos que resultan en la pérdida progresiva de células fotorreceptoras (bastones y conos) en la retina del ojo (84). Mientras que al menos 45 loci han sido asociados con la RP, las mutaciones en el gen de la rodopsina (RHO), gen de la usherina (USH2A), y en el gen regulador de GTPase de RP (RPGR) representan alrededor del 30% de todos los casos de RP (85).

Los síntomas tempranos de la RP incluyen adaptación a la oscuridad dañada y ceguera nocturna, seguidos por la pérdida progresiva de la visión periférica y central al pasar del tiempo (85). Los resultados de solo un ensayo controlado aleatorio en 601 pacientes con formas comunes de RP indicó que la suplementación con 15,000 UI/día de retinil palmitato (4,500 μg de EAR) desacelero significantemente la perdida de la función de la retina sobre un periodo de cuatro a seis años (86). En contraste, la suplementación con 400 UI/día de vitamina E (dl-α-tocoferol) modestamente pero significantemente incremento la perdida de la función de la retina, sugiriendo que los pacientes con formas comunes de RP pudiesen beneficiarse de la suplementación con vitamina A a largo plazo pero deberían evitar una suplementación con vitamina E en altas dosis. Con un seguimiento de hasta 12 años en estos pacientes no se reveló ningún signo de toxicidad en el hígado como resultado de la ingesta en exceso de vitamina A (87). Debido a que ni los niños menores de 18 años o los adultos afectados por las formas menos comunes de RP fueron incluidos en este ensayo, ninguna recomendación formal sobre la vitamina A y E podría ser hecha (85). La suplementación con vitamina A en altas dosis para desacelerar el curso de la RP requiere supervisión médica y debe ser descontinuada si existe la posibilidad de embarazo (véase Seguridad).

Fuentes

Fuentes alimenticias

El retinol libre no se encuentra generalmente en los alimentos. Los retinil ésteres (incluyendo el retinil palmitato) son las formas de almacenamiento del retinol en animales y de esta manera los precursores principales de retinol en los alimentos provenientes de animales. Las plantas contienen carotenoides, algunos de los cuales son precursores para la vitamina A (p. ej., α-caroteno, β-caroteno y β-criptoxantina). Los vegetales amarillos y naranjas contienen cantidades significantes de carotenoides. Los vegetales verdes también contienen carotenoides, aunque los pigmentos amarillo-a-rojo son enmascarados por el color verde de la clorofila (1). La tabla a continuación lista un cierto número de fuentes alimenticias buenas de vitamina A, incluyendo frutas y vegetales, junto con su contenido de vitamina A. La actividad de retinol es indicada en microgramos de equivalentes de actividad de retinol (μg de EAR). Para más información sobre esta unidad de medición, vea la sección sobre EAR. Además, use la base de datos de la composición de alimentos de la USDA para revisar los alimentos por su contenido de varios carotenoides sin la actividad de la vitamina A, como el licopeno, luteína y zeaxantina.

Unidades Internacionales de vitamina A (UI)

La vitamina A esta actualmente listada en el etiquetado de alimentos y suplementos en unidades internacionales. La base de datos de la USDA también proporciona el contenido de vitamina A de fuentes alimenticias usando la unidad internacional de vitamina A (UI). Sin embargo, contrario a los EAR, el número de UI de vitamina A no refleja la biodisponibilidad de la vitamina A de diferentes fuentes alimenticias. Las tasas de conversión entre las UI y μg de EAR son establecidas de la siguiente manera:

  • 1 UI de retinol es equivalente a 0.3 μg de EAR
  • 1 UI de β-caroteno suplementario es equivalente a 0.15 μg de EAR
  • 1 UI de β-caroteno dietario es equivalente a 0.05 μg de EAR
  • 1 UI de α-caroteno o β-criptoxantina es equivalente a 0.025 μg de EAR

Así, en la Tabla 3, el número de UI de vitamina A en los alimentos que contienen carotenoides (números en itálicas) puede ser obtenido multiplicando los EAR por aproximadamente 20.

Tabla 3. Algunas Fuentes Alimenticias de Vitamina A
Alimento Porción Vitamina A Preformada (Retinol), μg Vitamina A, μg de EAR Vitamina A, IU
Hígado de res, cocido 1 rebanda (68 g) 6,421* 6,421* 21,566*
Aceite de hígado de bacalao 1 cuchara de pequeña 1,350 1,350 4,500
Cereal de desayuno fortificado (avena) 1 porción (1 oz) 216 216 721
Huevo 1 grande 80 80 270
Mantequilla 1 cucharada grande 95 95 355
Leche entera 1 taza (8 oz fluidas) 110 110 395
Leche semi-descremada (2%) (adicionada con vitamina A) 1 taza (8 oz fluidas) 134 134 464
Leche descremada (adicionada con vitamina A) 1 taza (8 oz fluidas) 149 149 500
Camote (enlatado, hecho puré) ½ taza 0 555 11,091
Camote (asado) ½ taza 0 961 19,218
Calabaza (enlatada) ½ taza 0 953 19,065
Zanahoria (cruda, en trozos) ½ taza 0 534 10,692
Melón (cantalupo) ½ melón mediano 0 466 9,334
Mango 1 fruta 0 181 3,636
Espinacas (cocidas) ½ taza 0 472 9,433
Brócoli (cocido) ½ taza 0 60 1,207
Col rizada (cocida) ½ taza 0 443 8,854
Coles (cocidos) ½ taza 0 361 7,220
Calabaza, butternut (cocida) ½ taza 0 572 11,434
*Por arriba del nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de 3,000 μg de EAR (10,000 UI)/día

Suplementos

Las formas principales de vitamina A preformada en los suplementos son el retinil palmitato y retinil acetato. El β-caroteno también es una fuente común de vitamina A en los suplementos, y muchos de ellos proveen una combinación de retinol y β-caroteno (88). Si un porcentaje del total del contenido de vitamina A de un suplemento proviene del β-caroteno, esta información es incluida en la Información Nutricional etiquetada bajo vitamina A (Figura 4). Varios suplementos multivitamínicos disponibles en los EE.UU. proporcionan hasta 5,000 UI de vitamina A preformada, correspondiendo a 1,500 μg de EAR, lo cual es substancialmente más que la actual IDR para la vitamina A. Esto se debe al hecho de que los Valores Diarios (VD) utilizados por la Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (FDA) para el etiquetado de suplementos se basaron en la IDR establecida en 1968 en vez de la IDR más reciente, y típicamente los suplementos multivitamínicos aportan el 100% de los VD para la mayoría de los nutrientes. Debido a que las ingestas de retinol de 5,000 UI/día (1,500 μg de EAR) podrían asociarse con un riesgo incrementado de osteoporosis en adultos mayores (véase Seguridad), algunas compañías han reducido el contenido de retinol en sus suplementos multivitamínicos a 2,500 UI (750 μg de EAR).

Figura 4. Un Ejemplo del Etiquetado de un Suplemento Multivitamínico/Mineral.

Seguridad

Toxicidad

La condición causada por la toxicidad de la vitamina A se denomina hipervitaminosis A. Ésta es causada por el sobreconsumo de vitamina A preformada, no de carotenoides. La vitamina A preformada es rápidamente absorbida y lentamente eliminada del cuerpo. Por lo tanto, la toxicidad de la vitamina A preformada podría resultar agudamente debido a una exposición a dosis altas en un periodo de tiempo corto, o crónicamente de una ingesta mucho más baja (2). La toxicidad aguda por vitamina A es relativamente rara, y los síntomas incluyen nauseas, dolor de cabeza, fatiga, pérdida de apetito, mareos, piel seca, descamación y edema cerebral. Los signos de toxicidad crónica incluyen piel seca y pruriginosa, descamación, anorexia, pérdida de peso, dolor de cabeza, edema cerebral, agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo, anemia, y dolor de huesos y articulaciones. También en infantes, los síntomas de toxicidad de vitamina A incluyen fontanelas prominentes. Casos severos de hipervitaminosis A podrían resultar en daño hepático, hemorragia y coma. Generalmente, los signos de toxicidad están asociados con el consumo a largo plazo de vitamina A en excesos de 10 veces la IDR (8,000 a 10,000 EAR/día o 25,000 a 33,000 UI/día). Sin embargo, más investigación es necesaria para determinar si la toxicidad subclínica de vitamina A es un motivo de preocupación en ciertas poblaciones (89). Existe evidencia de que algunas poblaciones podrían ser más susceptibles a la toxicidad en dosis más bajas, incluyendo a los ancianos, bebedores de alcohol crónicos, y a algunas personas con predisposición genética al colesterol alto (90). En enero de 2001, la Junta de Nutrición y Alimentos del Instituto de Medicina de los EE.UU. estableció el nivel máximo de ingesta tolerable (NM) de vitamina A para adultos en 3,000 μg de EAR (10,000 UI)/día de vitamina A preformada (56).

Tabla 4. Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para la Vitamina A Preformada
Grupo Etario μg de EAR/día UI/día*
Infantes 0-12 meses 600 2,000
Niños 1-3 años 600 2,000
Niños 4-8 años  900 3,000
Niños 9-13 años 1,700  5,667
Adolescentes 14-18 años 2,800 9,333
Adultos 19 años y mas 3,000 10,000
*1 UI de vitamina A preformada es equivalente a 0.3 μg de EAR, y 1 μg de EAR es equivalente a 3.33 UI de vitamina A preformada.

Seguridad en el embarazo

Aunque el desarrollo fetal normal requiere una ingesta de vitamina A suficiente, el consumo en exceso de vitamina A preformada (como el retinol) durante el comienzo del embarazo es conocido por causar defectos de nacimiento. No se ha observado ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento asociados con la vitamina A en dosis de vitamina A preformada de suplementos por debajo de los 3,000 μg de EAR/día (10,000 UI/día) (56). Debe notarse que en el 2011, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó la suplementación con vitamina A (de hasta 3,000 μg de EAR/día o 7,500 μg EAR/semana) durante el embarazo en áreas con una alta prevalencia de deficiencia de vitamina A para la prevención de la ceguera (91). En países industrializados, las mujeres potencialmente o ya embarazadas debiesen monitorear sus ingestas de vitamina A provenientes de alimentos fortificados y alimentos naturalmente altos en vitamina A preformada (p. ej., el hígado) y evitar tomar suplementos multivitamínicos que contengan más de 1,500 μg de EAR (5,000 UI) de vitamina A. No existe evidencia de que el consumo de vitamina A del β-caroteno podría incrementar el riesgo de defectos de nacimiento. Se sabe que la isotretinoina, derivado sintético del retinol, causa serios defectos de nacimiento y no deberían tomarse durante el embarazo, o si existe la posibilidad de quedar embarazada (82). La tretinoina (ácido todo-trans-retinoico), otro derivado del retinol, se prescribe como una preparación tópica que se aplica sobre la piel. Aunque la absorción percutánea de tretinoina tópica es mínima, no se recomienda su uso durante el embarazo (92).

¿Las ingestas elevadas de vitamina A incrementan el riesgo de osteoporosis?

Los resultados de algunos estudios prospectivos han sugerido que las ingestas en exceso a largo plazo de vitamina A preformada de 1,500 μg de EAR/día (equivalente a 5,000 UI/día de vitamina A como retinol) se asociaron con una densidad mineral ósea (DMO) disminuida y con un riesgo incrementado de fractura osteoporótica en adultos mayores (93-95). Sin embargo, otros investigadores fallaron en observar tales efectos perjudiciales en la DMO y/o riesgo de fractura (96-98). El reciente meta-análisis de cuatro estudios prospectivos incluyendo casi 183,000 participantes mayores de 40 años de edad, encontró que los quintiles más altos frente a los más bajos de la ingesta de retinol (vitamina A preformada) incrementaron significativamente el riesgo de fractura de cadera (99). Solo las ingestas en exceso de retinol, no de β-caroteno, fueron asociadas con efectos adversos a la salud ósea. Además, el análisis agrupado de cuatro estudios basados en la observación también índico una relación en forma de U entre el retinol circulante y el riesgo de fractura de cadera, sugiriendo que tanto las concentraciones elevadas como las reducidas de retinol en la sangre se asociaron con un riesgo incrementado de fractura de cadera (99).

Hasta la fecha, datos experimentales han sugerido que la vitamina A (como ácido todo-trans-retinoico) puede afectar el desarrollo de las células de remodelación ósea y estimula la degradación de la matriz ósea (reabsorción) (revisado en 100). La vitamina A puede también interferir con la habilidad de la vitamina D para mantener el balance del calcio (101). En el estudio prospectivo de gran tamaño Women’s Health Initiative (WHI) se encontró que el quintil más alto frente al más bajo de la ingesta de retinol (≥1,426 μg/día vs. <474 μg/día) estaba significantemente asociado con un riesgo incrementado de fractura solo en mujeres con las ingestas más bajas de vitamina D (≤440 UI/día) (102).

Hasta que los suplementos y alimentos fortificados estén reformulados para reflejar la IDR actual de la vitamina A, es aconsejable para los individuos mayores el consumir suplementos multivitamínicos que contengan no más de 2,500 UI (750 μg) de vitamina A preformada (usualmente etiquetada acetato de vitamina A o palmitato de vitamina A) y no más de 2,500 UI de vitamina A adicional como β-caroteno.

Interacción con drogas/fármacos

El consumo crónico de alcohol resulta en el agotamiento de los depósitos hepáticos de vitamina A, y podría contribuir al daño hepático inducido por alcohol (cirrosis) (103). Sin embargo, la toxicidad hepática de la vitamina A preformada (retinol) es realzada por el consumo crónico de alcohol, disminuyendo así la ventana terapéutica para la suplementación con vitamina A en alcohólicos (103). Los anticonceptivos orales que contienen estrógeno y progestina incrementan la síntesis de la proteína de unión a retinol (RBP) por el hígado, aumentando la exportación del complejo todo-trans-retinol/RBP en la circulación. No se sabe si esto incrementa el requerimiento dietario de vitamina A. También, el uso de medicamentos que disminuyen el colesterol (como colestiramina y colestipol), como también el orlistat, aceite mineral, y el substituto de grasas, olestra, el cual interfiere con la absorción de grasas, podrían afectar la absorción de vitaminas liposolubles, incluyendo la vitamina A (88). Además, la ingesta de grandes dosis de vitamina A podrían disminuir la absorción de vitamina K. Los retinoides o los retinoides análogos, incluyendo acitretina, ácido todo-trans-retinoico, bexaroteno, etretinato, e isotretinoina no debieran ser usados en combinación con suplementos de vitamina A de un solo nutriente, debido a que podrían incrementar el riesgo de toxicidad de la vitamina A (88).

Recomendación del Instituto Linus Pauling

La IDR para la vitamina A (700 μg de EAR/día para las mujeres y 900 μg de EAR/día para los hombres) es suficiente para mantener una expresión de genes, función inmune, y visión normales. Sin embargo, seguir la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar diariamente un suplemento multivitamínico/mineral podría aportar hasta 5,000 UI (1,500 μg de EAR)/día de vitamina A como retinol, la cantidad que ha sido asociada con efectos adversos sobre la salud ósea en adultos mayores. Por esta razón, recomendamos tomar un suplemento multivitamínico/mineral que no aporte más de 2,500 UI (750 μg) de vitamina A preformada (usualmente etiquetada como acetato de vitamina A o palmitato de vitamina A) y no más de 2,500 UI de vitamina A adicional como β-caroteno. Los suplementos de vitamina A de alta potencia no deberían ser utilizados sin supervisión médica debido al riesgo de toxicidad.

Adultos mayores (>50 años)

Actualmente, existe poco evidencia de que el requerimiento de vitamina A en adultos mayores difiere de aquel de los adultos más jóvenes. Adicionalmente, la toxicidad por vitamina A puede ocurrir con dosis más bajas en los adultos mayores que en los adultos más jóvenes. Además, datos de estudios basados en la observación sugieren una asociación inversa entre las ingestas de vitamina A preformada en exceso de 1,500 μg de EAR (5,000 UI)/día y el riesgo de fractura de cadera en personas mayores (véase Seguridad). Sin embargo al seguir la recomendación del Instituto Linus Pauling de tomar diariamente un suplemento multivitamínico/mineral podría proveer hasta 5,000 UI/día de retinol, la cantidad que ha sido asociada con efectos adversos sobre la salud ósea en adultos mayores. Por esta razón, recomendamos tomar un suplemento multivitamínico/mineral que aporte (750 μg) de vitamina A preformada (usualmente etiquetada como acetato de vitamina A o palmitato de vitamina A) y no más de 2,500 UI de vitamina A adicional como β-caroteno. Con respecto a todos los grupos de edad, los suplementos de vitamina A de alta potencia no deberían utilizarse sin supervisión médica debido al riesgo de toxicidad.


Autores y Críticos

Originalmente escrito en 2000 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Diciembre de 2003 por:
Jane Higdon, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Noviembre de 2007 por:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Actualizado en Enero de 2015:
Barbara Delage, Ph.D.
Instituto Linus Pauling  
Universidad Estatal de Oregon

Revisado en Febrero de 2015 por:
A. Catharine Ross, Ph.D.
Profesor de Nutrición
Dorothy Foehr Huck Catedrático
Departamento de Ciencias Nutricionales  
Universidad del Estado de Pennsylvania

Revisado en Marzo de 2015 por:
Libo Tan, Ph.D.
Profesor Adjunto
Departamento de Nutrición Humana
Universidad de Alabama

Traducido al Español en 2016 por:  
Silvia Vazquez Lima  
Instituto Linus Pauling
Universidad Estatal de Oregon

Derechos de autoría 2000-2017  Instituto Linus Pauling


Referencias

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