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要旨

  • ビタミンB12、別名コバラミンは葉酸塩の代謝、およびクエン酸回路の中間体であるスクシニルCoAの合成に必須の役割を果たす。(詳細はこちら)
  • ビタミンB12欠乏症は慢性的な胃の炎症と一般的に関連があり、これは悪性貧血と呼ばれる自己免疫性のビタミンB12吸収不全症および食品タンパク質結合ビタミンB12吸収不全症に寄与しているかもしれない。ビタミンB12の吸収が損なわれると、欠乏症の者に巨赤芽球性貧血や神経性の障害を起こすことがある。(詳細はこちら)
  • 60歳超の個人では、食品に結合したビタミンB12の吸収に必要な消化器系の正常な機能が一般的に損なわれており、それがビタミンB12欠乏症のリスクをもたらす。(詳細はこちら)
  • ビタミンB12と葉酸塩はホモシステイン代謝に重要である。血中ホモシステイン濃度が高いことは、心血管疾患(CVD)のリスク要因である。ビタミンB補給がホモシステイン濃度の制御に有効であることは証明されているが、介入試験による現在のデータでは、ホモシステイン濃度を下げることがCVDリスクを減少させるとは示されていない。(詳細はこちら)
  • DNAの完全性は、葉酸塩とビタミンB12の利用性によって保持される。ビタミンB12の栄養状態が悪いことは、いくつかの観察研究で乳がんリスクの上昇と関連があったが、すべての研究でそうだったわけではない。葉酸とともにビタミンB12補給をすることで乳がんの発症が減るのかどうかを評価する必要がある。(詳細はこちら)
  • 母体のビタミンB12の状態が悪いことは、神経管欠損(NTD)のリスク上昇と関連があるが、ビタミンB12補給がNTDリスクの減少に役立つのかどうかは不明である。(詳細はこちら)
  • ビタミンB12は、神経細胞の周りのミエリン鞘の保持と神経伝達物質の合成に不可欠である。高ホモシステイン血症は認知機能の損傷リスクを高めるかもしれないが、ビタミンB12欠乏症が年配者の認知症リスクに寄与するのかどうかは不明である。ビタミンB補給は年配の被験者のホモシステイン濃度を下げるが、長期間の有益性についてはわからない。(詳細はこちら)
  • うつ病と骨粗鬆症のどちらも、ビタミンB12の栄養状態が悪くなることや高ホモシステイン濃度と関連がある。(詳細はこちら)
  • 動物性食品はビタミンB12の主要な摂取源となっている。ビタミンB12の必要量を満たすために、年配者と完全菜食主義者(ヴィーガン)にはビタミンB12が強化された食品やサプリメントの使用が推奨される。(詳細はこちら)
  • 胃酸分泌阻害薬のような特定の薬剤の長期使用は、ビタミンB12の吸収に悪影響を与えることがある。(詳細はこちら)

 

ビタミンB12は全てのビタミンの中で最大で最も複雑な化学構造をしている。金属イオンであるコバルトを含むということで、ビタミンの中でビタミンB12は独特である。そのため、コバラミンという用語がビタミンB12の活動をする化合物を指し示すのに使用される。メチルコバラミンおよび5-デオキシアデノシルコバラミンは、ヒトの体内で使用されるビタミンB12の形態である(1)。ほとんどの栄養補助食品や栄養強化食品で使用されるコバラミンの形態であるシアノコバラミンは、体内ですぐに5-デオキシアデノシルコバラミンやメチルコバラミンに変換される。哺乳類では、コバラミンはメチオニン合成酵素およびLメチルマロニルCoAムターゼという2つの酵素のみの補助因子である(2)

機能

メチオニン合成酵素の補助因子

メチルコバラミンは、葉酸依存性酵素であるメチオニン合成酵素の機能に必要である。この酵素は、ホモシステインからアミノ酸であるメチオニンを合成するために必要である。次にメチオニンはSアデノシルメチオニンの合成に必要であり、これはDNA、RNA、およびタンパク質内での多部位のメチル化を含むたくさんの生物学的メチル化反応で使用されるメチル基供与体である(3)。DNAやタンパク質のメチル化異常はクロマチン構造や遺伝子発現の変化を引き起こすが、これはがん細胞に一般的な特徴である。メチオニン合成酵素の機能が不適切だとホモシステインの蓄積につながることがあり、これは心血管疾患のリスク上昇と関連がある(図1参照)。

Figure 1. Vitamin B12 and Homocysteine Metabolism. Methionine synthase is a vitamin B12-dependent enzyme that catalyzes the formation of methionine from homocysteine using 5-methyltetrahydrofolate (5-methyl TH4), a folate derivative, as a methyl donor. Another pathway catalyzed by betaine homocysteine methyltransferase also remethylates homocysteine to methionine using betaine as a methyl donor (not shown here). Methionine, in the form of S-adenosylmethionine, is required for most biological methylation reactions, including DNA methylation.

L-メチルマロニルCoA ムターゼの補助因子

5-デオキシアデノシルコバラミンは、L-メチルマロニルCoAからスクシニル補酵素A(スクシニルCoA)への変換の触媒作用をする酵素に必要であり、この物質はその後クエン酸回路に入る(図2参照)。スクシニルCoAは脂質やタンパク質からのエネルギー生成に重要な働きをしており、赤血球の酸素運搬色素であるヘモグロビンの合成にも必要である(3)

Figure 2. Metabolic Pathway Requiring 5-Deoxyadenosylcobalamin. 5-deoxyadenosylcobalamin is required by L-methylmalonyl-CoA mutase, which converts L-methylmalonyl-CoA to succinyl-CoA.

欠乏症

健康な個人では、ビタミンB12欠乏症は稀である。これは主に、体全体の貯蔵が2,500μgを超えること、日々の代謝回転がゆっくりなこと、および適切なビタミンB12の状態を維持するのにわずか2.4μg/日の食事からの摂取で十分なこと(「RDA」の項参照)などが理由である(4)。年配者ではビタミンB12欠乏症はより一般的で、これは腸管吸収が損なわれることが原因であり、この集団のビタミンB12欠乏症ぎみひいては重篤な欠乏症に至ることがある。

ビタミンB12欠乏症の原因

ビタミンB12欠乏症のほとんどの症例は、食事からの不適切な摂取ではなく腸での吸収不全で説明できる(5)。食物からビタミンB12を吸収するには、胃、膵臓、および小腸の機能が正常でなければならない。胃酸と酵素が食物からビタミンB12を遊離し、唾液や胃液にあるRタンパク質(トランスコバラミン-1またはハプトコリンともいう)と結合できるようにする。小腸のアルカリ性環境中で、Rタンパク質は膵酵素によって分解され、これによりビタミンB12が胃の特殊な細胞から分泌されるタンパク質である内因子(IF)と結合できるように遊離される。回腸(小腸の最終部)の表面にある受容体が、膵臓によって供給されるカルシウムがある場合にのみIF-B12複合体を吸収する(5)。ビタミンB12は受動拡散によっても吸収されうるが、このプロセスは非常に非効率的である。ビタミンB12の用量のうち、わずか約1%だけが受動的に吸収される(2)。ビタミンB12欠乏症の一般的な原因は(1)悪性貧血として知られる自己免疫性の容態、および(2)食品タンパク質結合ビタミンB12吸収不全である。どちらも萎縮性胃炎という胃の慢性炎症性疾患に関連する。

萎縮性胃炎

60歳を超えた者の10~30%が萎縮性胃炎を発症していると考えられている(6)。この症状は、胃の細胞に直接作用する自己抗体があること(「悪性貧血」の項参照)、および/またはヘリコバクター・ピロリ菌(H.ピロリ菌)による感染としばしば関連している(7)。H.ピロリ菌感染は胃の慢性炎症を引き起こし、これが消化性潰瘍、萎縮性胃炎、および/または胃がんへと進行する者もいる。萎縮性胃炎にかかった個人の胃機能の衰退によって小腸での細菌の異常増殖へと至り、食品タンパク質結合ビタミンB12吸収不全を起こすことがある。H.ピロリ菌に感染した個人は、血清、血漿、および胃液中のビタミンB12濃度がかなり低くなり、除菌によって血清ビタミンB12濃度が大きく向上することが示されている(8)

悪性貧血

悪性貧血は60歳を超えた者の約2%に見られると推定されている(9)。貧血はしばしばその症状となるが、この症状は実は自己免疫性萎縮性胃炎として知られる胃の自己免疫性炎症の末期症状であり、自分自身の抗体(自己抗体)によって胃の細胞が破壊されることになる。胃の内側を覆う細胞の進行的な破壊によって、食物に結合したビタミンB12の遊離に必要な酸や酵素の分泌が減ってしまう。内因子(IF)の抗体はIFと結合しIF-B12複合体の生成を妨げ、さらにビタミンB12の吸収を阻害する。悪性貧血患者の親戚の約20%も同じ症状があり、遺伝的素因が示唆される。ある集団では、H.ピロリ菌感染が自己免疫反応を引き起こすことに関わっているとも思われる(10)。また、自己免疫性萎縮性胃炎とその他の自己免疫症状、特に自己免疫性甲状腺炎や1型糖尿病の同時発生も報告されている(11, 12)

悪性貧血の治療には、腸での吸収をバイパスするためにビタミンB12の注射が一般的に必要である。高用量経口補給も別の治療選択肢である。なぜなら1,000μg(1mg)/日のビタミンB12を経口摂取することは、受動拡散によって約10μg/日(用量の1%)を吸収することになるからである。実際、高用量経口治療は筋肉内注射と同様に有効であると考えられている(4)

食品タンパク質結合ビタミンB12吸収不全

食品タンパク質結合ビタミンB12吸収不全は、食物つまりタンパク質に結合したビタミンB12を吸収する能力が損なわれることと定義される。この疾患の個人は、遊離型を全部吸収することができる(13)。この疾患は年配者の集団におけるビタミンB12の栄養不良の主な原因であるが、それは萎縮性胃炎と通常関連している。萎縮性胃炎は胃の内膜の慢性的炎症で、究極的には胃腺を消失(萎縮)し胃酸の分泌を減少させることになる(「萎縮性胃炎」の項参照)。胃酸は食物に含まれるタンパク質からビタミンB12を遊離するのに必要であるので、ビタミンB12の吸収が減ってしまう。胃酸生成が減ると、胃の中で嫌気性細菌の異常増殖につながる環境も作り出されてしまい、ビタミンB12吸収にさらに支障をきたす(3)。サプリメントのビタミンB12はタンパク質と結合しておらず、内因子(IF)は今だに利用可能であることから、サプリメントのビタミンB12の吸収は悪性貧血の場合ほど減らない。したがって食品タンパク質結合ビタミンB12吸収不全の個人は、ビタミンB12の要求量が増えない。ただ単に強化食品や栄養補助サプリメントに含まれる結晶型の形態のビタミンB12を必要とする。

ビタミンB12欠乏症のその他の原因

ビタミンB12欠乏症のその他の原因には、IF-B12複合体の受容体がある胃や小腸の一部を外科的に切除することが含まれる。吸収不全症候群(セリアック病や熱帯性スプルー)などの小腸に影響する疾患でも、ビタミンB12欠乏症になるかもしれない。膵臓は重要な酵素とビタミンB12の吸収に必要なカルシウムとを提供するので、膵機能不全もビタミンB12欠乏症に寄与する可能性がある。ビタミンB12は動物性の食物にしか含まれないので、厳密な菜食主義者(ヴィーガン)の食事はビタミンB12欠乏症を起こしてきた。またアルコール依存症の者は、腸でのビタミンB12の吸収が減ることがあるかもしれない(2)。さらに、後天性免疫不全症候群(AIDS)の個人は、おそらくIF-B12複合体を受けるIF-B12受容体の不全症に関係して欠乏症のリスクが高いようである(3)。そのほか、胃酸抑制剤の長期使用もビタミンB12欠乏症に関わっている(「薬物相互作用」の項参照)。

ビタミンB12吸収の遺伝性疾患

ビタミンB12代謝の先天性異常の稀な症例が文献で報告されている((5)でレビュー)。イメルスルンド-グレスベック症候群は遺伝性のビタミンB12吸収不全症候群で、これを患う個人に巨赤芽球性貧血や様々な重篤度の神経障害を引き起こす。遺伝性のIF欠乏症(先天性悪性貧血とも呼ばれる)の個人にも同様の臨床症状が見られ、この個人ではIFの欠如がビタミンB12吸収の欠陥となってしまう。さらに、体内でのビタミンB12輸送に影響する突然変異も確認されている(14)

ビタミンB12欠乏症の症状

ビタミンB12欠乏症は、ビタミンB12を必要とする酵素の活動の障害となる。メチオニン合成酵素の活動に障害があるとホモシステインの濃度上昇が起こり、L-メチルマロニルCoAムターゼの活動に障害があれば、メチルマロニル酸(MMA)というメチルマロニルCoAの代謝物の濃度上昇に至る。軽度のビタミンB12欠乏症の個人は症状を感じないかもしれないが、血中のホモシステインおよび/またはMMA濃度は上昇しているかもしれない(15)

巨赤芽球性貧血

ビタミンB12欠乏症でメチオニン合成酵素の活動が減ると、テトラヒドロ葉酸(THF)の再生が阻害され、体内で使用できない形態に葉酸を閉じ込めてしまい(図3参照)、葉酸塩濃度が適切でも葉酸欠乏症の症状になってしまう。したがって、葉酸欠乏症でもビタミンB12欠乏症でも、葉酸塩がDNA合成の際に利用できない。このDNA合成障害は、急速に細胞分裂する骨髄の細胞にその他の細胞より先に影響し、大きく未熟でヘモグロビンの少ない赤血球ができてしまう。その結果としての貧血は巨赤芽球性貧血として知られ、これはそのために悪性貧血と命名された疾患の症状である(3)。葉酸を補給すれば、正常な赤血球の生成を回復するのに十分な葉酸塩が提供される。しかし、もしビタミンB12欠乏症がその原因であれば、貧血が治ってもその症状が長引く。そのため、巨赤芽球性貧血はその原因がわかるまで葉酸での治療をすべきではない(16)

Figure 3. Vitamin B12 and Nucleic Acid Metabolism. 5,10-Methylene tetrahydrofolate (TH4) is required for the synthesis of nucleic acids, while 5-methyl TH4 is required for the formation of methionine from homocysteine. Methionine, in the form of S-adenosylmethionine, is required for many biological methylation reactions, including DNA methylation. Methylene TH4 reductase is a flavin-dependent enzyme required to catalyze the reduction of 5,10-methylene TH4 to 5-methyl TH4.

神経性の症状

ビタミンB12欠乏症の神経性症状には、手およびそれより一般的な足の痺れや刺痛、歩行困難、記憶喪失、見当識障害、および気分変動を伴うまたは伴わない認知症などがある。神経学的合併症の進行は一般的にゆっくりであるものの、そのような症状はビタミンB12欠乏症の治療でも治らないかもしれず、長期にわたる場合は特にそうである。神経学的合併症は常に巨赤芽球性貧血に関連するとは限らず、約25%の症例ではビタミンB12欠乏症の唯一の臨床的症状である(17)。ビタミンB12欠乏症は脳神経、脊髄神経、および末梢神経を覆うミエリン鞘を損傷することが知られているが、ビタミンB12欠乏症における神経的損傷が起こる生化学的プロセスは今だに十分に理解されていない(18)

胃腸症状

舌の痛み、食欲喪失、および便秘も、ビタミンB12欠乏症と関連がある。これらの症状の起源は不明であるが、ビタミンB12欠乏症のいくつかの症例の根底にある胃の炎症や胃の内膜の進行的破壊に関係しているのかもしれない(17)

推奨量(RDA)

ビタミンB12の推奨量は、米国医学研究所の食品栄養委員会(FNB)によって1998年に改訂された(表1)。年配者の食品タンパク質結合ビタミンB12吸収不全症のリスクが高くなることから、FNBは50歳を超える成人はRDAの大部分を強化食品やビタミンB12含有サプリメントから摂取することを推奨した(17)

表1 ビタミンB12の推奨量(RDA)
年齢層 年齢 男性 (μg/日) 女性 (μg/日)
乳児  0~6ヶ月  0.4(目安量)  0.4(目安量) 
乳児  7~12ヶ月  0.5(目安量)  0.5(目安量) 
子供  1~3歳  0.9  0.9 
子供 4~8歳  1.2  1.2 
子供  9~13歳  1.8  1.8 
青少年  14~18歳  2.4  2.4 
成人  19歳~50歳  2.4  2.4 
成人  51 歳以上 2.4*  2.4* 
妊娠期 全年齢 2.6 
授乳期 全年齢 2.8
*加齢に関連する食品タンパク質結合吸収不全症の増加のため、ビタミンB12はサプリメントまたは強化食品から摂取されるべきである。

疾病予防

心血管疾患

上記のように、慢性萎縮性胃炎やH.ピロリ菌感染は吸収不全によってビタミンB12欠乏症を引き起こすことがある(「ビタミンB12欠乏症の原因」の項参照)。けれどもH.ピロリ菌感染や慢性萎縮性胃炎が発生しても、50歳超の10,000人近い男女による大規模コホート研究における心血管性の発作(脳卒中や心臓発作)の5年発症率や死亡率に変わりはなかった(19)。しかし年配者のビタミンB12欠乏症の有病率が高いにもかかわらず、ビタミンB12の栄養状態はこの研究で評価がなされなかった。

ホモシステインと心血管疾患

血中ホモシステイン濃度が軽く高いくらいでも心血管疾患(CVD)リスクが高くなることを疫学的研究は示している(20)が、ホモシステインがCVDリスクを上昇させるかもしれないメカニズムは多くの研究の主題のままである(21)。血中のホモシステイン量は少なくとも3つのビタミンで調整されている。それらは葉酸塩、ビタミンB6、およびビタミンB12である(上記の図1参照)。12の無作為化対照試験結果の初期の解析で、葉酸補給(0.5~5mg/日)が血中ホモシステイン濃度低下に最も効果的(25%の減少)であり、葉酸とともにビタミンB12(500μg/日)を補給することで、血中ホモシステイン濃度がさらに7%減少(32%低下)したことが示された(22)。53人の男女による順次補給試験の結果、葉酸補給の後ではビタミンB12が血漿ホモシステイン濃度の主要な決定因子になることが示された(23)。ホモシステイン濃度の上昇は、60歳超の個人におけるビタミンB12欠乏症が一因なのではないかと考えられる。2つの研究で、ホモシステイン濃度が高い年配者の60%超では、血中メチルマロニル酸(MMA)濃度が高いことがわかった。腎臓機能が損なわれていない場合、高MMA濃度でもあり高ホモシステイン濃度でもあることは、ビタミンB12の欠乏症またはビタミンB12と葉酸塩の両方の欠乏症のどちらかが示唆される(24)。したがって、ホモシステイン濃度低下療法を開始する前に、高ホモシステイン濃度の年配者はビタミンB12の栄養状態と腎臓機能の評価をされることが重要なようである。ホモシステインとCVDの関係のさらなる情報については、「葉酸塩」のタイトルの記事を参照のこと。

介入研究

葉酸およびビタミンB12摂取を増やすことはホモシステイン濃度を下げるのに有効であるが、これらのビタミンBを併用した介入ではCVDリスクが下がらなかった。実際、葉酸、ビタミンB12、およびビタミンB6補給によるホモシステイン濃度低下がCVDの発症を減らすのかどうかを決めるいくつかの無作為化プラセボ対照試験が行われた。CVDリスクのある45,000人近い参加者を含む11の試験データに対する最近のメタ解析で、心筋梗塞(心臓発作)または脳卒中リスクにビタミンB補給はさっぱり効果がなく、全死因のリスクにも変化がなかった(25)。慢性的な腎臓病患者を含むその他のメタ解析でも、心筋梗塞や死亡のリスクに対するホモシステイン濃度低下の効果はないことが確認された。しかし、脳卒中リスクはビタミンB補給によって7~12%とかなり低下した(26, 27)。ホモシステイン濃度低下による血流依存性血管拡張反応(FMD;血管の健康状態の代替マーカー)を測定した12の臨床試験の別なメタ解析で、ビタミンB補給によって短期間(8週間未満)ではFMDの向上が見られるが、既存の血管疾患のある被験者による長期間の研究ではそうではなかった(28)。しかし、これらのメタ解析に含まれた研究のいくつかではビタミンB12が使用されておらず、血管機能や脳卒中リスクに対する葉酸塩投与単独での保護的な役割はすでに示されている(29)。さらに、年配者では吸収不全障害やビタミンB12欠乏症の罹患率が高いことから、これらの試験で使用された用量よりも高い用量のビタミンB12の使用が是認されるかもしれない(30)。吸収不全の症例では、高用量の経口治療や筋肉内注射のみでビタミンB12欠乏症が克服できる(4)

がん

葉酸塩はDNA合成に必要であり、葉酸塩の利用性が低下すると、より影響を受けやすいDNA鎖が損傷を受けるというエビデンス(科学的根拠)がある。ビタミンB12欠乏症は、葉酸塩を体がDNA合成に利用できない形態に閉じ込めてしまう。ビタミンB12欠乏症でも葉酸欠乏症でも、メチル化反応(上記の図3参照)の能力低下に至る。したがって、ビタミンB12欠乏症だとDNA損傷の割合が高くなったり、DNAのメチル化に変化が起きたりするが、そのどちらもががんの重要なリスク要因である。若い成人と年配の男性による一連の研究で、血中のホモシステイン濃度が高いこととビタミンB12濃度が低いことは、白血球における染色体切断のバイオマーカーと関連があった((31)の文献でレビュー)。ある二重盲検プラセボ対照試験では、2ヶ月間毎日シリアルで700μgの葉酸と7μgのビタミンB12を補給した若い成人は、同じ染色体切断マーカーが最小限になった(32)

乳がん

ある症例対照研究で、後に乳がんと診断された195人の女性とそれに同齢のがんでない195人の女性で、診断前の血清葉酸塩、ビタミンB6、およびビタミンB12の濃度が比べられた。閉経後の女性では、血中ビタミンB12濃度と乳がんの関連はしきい値効果を示唆していた。血清ビタミンB12濃度が最も低い五分位の女性はそれより高い五分位の女性に比べて、乳がんリスクが2倍以上であった(33)。しかし、この研究に3つの症例対照研究を加えたメタ解析では、血清ビタミンB12濃度が高いことが低いことに比べて保護効果があるという関連が見つからなかった(34)。メキシコ人女性(475の症例群と1,391の対照群)による症例対照研究では、ビタミンB12摂取が最も高い(7.3~7.7μg/日)四分位の女性は、最も低い四分位(2.6μg/日)の女性に比べて乳がんリスクが68%低かったことが報告された。そのデータの層別化で、食事性ビタミンB12摂取と乳がんリスクの逆相関は、閉経後の女性の方が閉経前の女性に比べて強かったことがわかり、どちらの関連も統計学的に有意義であった。また閉経後の女性では、葉酸塩による明らかな保護効果はビタミンB12摂取が最も高い四分位の女性のみで見られた(35)。しかし、より最近の症例対照研究や前向きコホート研究では、ヒスパニック、アフリカ系アメリカ人、およびヨーロッパ系アメリカ人の女性といった異なる集団において、ビタミンB12摂取に関連するリスク低下は弱いかまったくなかったと報告された(36, 37)。7つの症例対照研究および7つの前向きコホート研究のメタ解析で、ビタミンB12摂取の高低によって乳がんリスクが変わることはないと結論づけられた(34)。葉酸塩およびビタミンB12両方の摂取と乳がんリスクとの関連もない。目下、ビタミンB12の栄養状態と乳がんとの関係を示唆するエビデンスもほとんどない。さらに観察研究の結果では、食事性葉酸塩摂取が高いことと乳がんリスク低下との関連は一貫した支持がなされていない(「葉酸塩」のタイトルの記事参照)。閉経期の状態、民族性、およびアルコール摂取などの乳がんリスクを変える様々な要因を考慮して、よく対照された無作為化臨床試験で葉酸塩とビタミンB12補給の効果を評価する必要がある。

神経管欠損

神経管欠損(NTD)は無脳症または脊髄披裂にいたる可能性があり、それらはほとんど致命的な中枢神経系の先天性奇形である。この欠陥は胎児の神経管が閉じないことによって起こり、多くの女性が妊娠に気づかない時期である受胎後21~28日の間に起こる(38)。無作為化対照試験では、女性が受胎の前後1ヶ月ずつの間に様々な食事に加えて葉酸のサプリメントを摂取すると、NTDの症例が60~100%減ることが明示された。増大するエビデンスによれば、葉酸のホモシステイン濃度低下効果がNTDリスクの減少に重大な役割を果たしていることが示されている(39)。メチオニン合成酵素が有効的に機能するための葉酸および/またはビタミンB12が不十分だと、血液中にホモシステインが溜まるかもしれない。NTDのリスクが高い妊婦の血中および羊水では、ビタミンB12濃度の低下とホモシステイン濃度の上昇が見られる(40)。現在または過去にNTDの影響を受けた567人の母親と影響がなかった1,566人の母親を含む12の症例対照研究に対する最近のメタ解析で、母体のビタミンB12の栄養状態が悪いこととNTDリスクが高いことに関連があったことが示された(41)。しかし、ビタミンB12補給がNTD予防に有益かどうかは、今まで評価されていない(42)

認知機能低下、認知症、およびアルツハイマー病

ビタミンB12欠乏症の発症は年配者の集団によくあり、しばしばアルツハイマー病と関連付けられてきた((43)の文献でレビュー)。アルツハイマー病患者の脳脊髄液におけるビタミンB12濃度は、その他のタイプの認知症の患者よりも低いことが研究でわかったが、血中ビタミンB12濃度には差がなかった(44)。ビタミンB12の栄養状態が悪いこととアルツハイマー病との関連の原因ははっきりしない。葉酸塩の欠乏症と同様に、ビタミンB12欠乏症もメチオニンおよびS-アデノシルメチオニン(SAM)の合成が減ることになり、それによってメチル化反応に悪い影響があるのかもしれない。メチル化反応は、神経細胞におけるミエリン鞘の成分の代謝と神経伝達物質の合成に不可欠である(18)。ビタミンB12欠乏症のその他の代謝上の関わりにはホモシステインとメチルマロニル酸の蓄積があり、それは認知症の神経病理学的特徴に寄与しているかもしれない(43)

観察研究

横断的研究および前向きコホート研究の大部分では、ホモシステイン濃度が高いことが、認知機能測定値のスコアが悪いことやアルツハイマー病を含む認知症のリスクが高いことと関連づけられてきた((45)の文献でレビュー)。アルツハイマー型の認知症患者164人によるある症例対照研究には、死後に脳細胞の検査でアルツハイマー病の診断が確定した76人の症例が含まれていた。認知症のエビデンスのない108人の対照群の被験者に比べて、アルツハイマー型の認知症である被験者およびアルツハイマー病と確定された被験者は血中ホモシステイン濃度が高く、葉酸塩とビタミンB12の血中濃度が低かった。全般的な栄養状態の測定値からは、ホモシステイン濃度が高いことやビタミンB12の栄養状態が低いこととアルツハイマー病との関連は、認知症に関係する栄養不良によるものではないことが示された(46)。認知症のない1,092人の男女のサンプル集団を平均で10年間追跡したら、ベースライン時(開始時)の血漿ホモシステイン濃度が高い者はアルツハイマー病およびその他の認知症の発症リスクが相当に高かった。具体的には、血漿ホモシステイン濃度が14μmol/Lより高い者は、アルツハイマー病発症リスクが2倍近かった(47)。650人の年配の男女によるある研究で、血漿ホモシステイン濃度が高くなるリスクは、認知機能スコアが低い者のほうが有意義に高かったことが報告された(48)。816人の年配の男女によるある前向き研究では、高ホモシステイン血症(ホモシステイン濃度が15μmol/L超)の者はアルツハイマー病または認知症の発症リスクがかなり高かったことが報告されている。ホモシステイン濃度が高いことは、ビタミンB12の栄養状態が悪いことが一因であるかもしれないが、この研究では後者はアルツハイマー病または認知症のリスクと関係がなかった(49)

ベースライン時に認知症があるまたはない年配者のビタミンB12の状態と認知機能低下の関連を評価する35の前向きコホート研究に対する最近のシステマティックレビューで、血清ビタミンB12濃度と認知機能低下、認知症、またはアルツハイマー病との関係は支持されなかった(50)。それにもかかわらず、ホロトランスコバラミン(holo-TC、ビタミンB12担体)およびメチルマロニル酸の測定値を含むビタミンB12のより鋭敏なバイオマーカーを利用した研究では、ビタミンB12の栄養状態が悪いことと認知機能悪化が速いこと、およびアルツハイマー病リスクとの関連に対するより一貫した結果と傾向が示された(51~55)。さらに、ホモシステイン濃度が高いことや葉酸塩の栄養状態が悪いことなどの潜在的交絡因子が同時にあることが、ビタミンB12の栄養状態が認知機能に果たす真の寄与を軽くしているかもしれないことを却下するわけにはいかない(45)

介入研究

認知機能の障害のあるまたはない年配者の高ホモシステイン血症の治療に、高用量ビタミンB補給は有効であることが証明されてきた。しかしこうした集団の認知機能悪化予防に関して、ホモシステイン低減試験は相反する結果を生み出してきた。ビタミンB補給の効果を調べる18の無作為化プラセボ対照試験のシステマティックレビューおよびメタ解析では、ホモシステイン濃度の低下が年配の被験者の認知機能低下を予防または遅延させるということにはならなかった(56)。認知機能障害のリスクの高い900人の年配者によるより最近の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で、毎日400μgの葉酸と100μgのビタミンB12を2年間補給したら、即時記憶や遅延記憶の測定値が有意義に向上したり、血漿ホモシステイン濃度上昇が遅くなったことがわかった(57)。しかし、補給を受けた被験者はベースライン時に比べてホモシステイン濃度の低下がなく、プラセボに比べて処理速度テストで成績がよいこともなかった。年配の成人による別の2年間の無作為化プラセボ対照研究では、毎日800μgの葉酸、500μgのビタミンB12、および20mgのビタミンB6摂取というレジメン(治療計画)で、プラセボ治療に比べて脳萎縮の速度がかなり遅くなったことが報告された(0.5%対3.7%)。興味深いことに、ベースライン時のホモシステイン濃度が高い者の方が低い者よりも大きな効果が見られ、脳萎縮および認知機能低下の予防にホモシステイン濃度低下が重要であることを示唆している(58, 59)。著者らはホモシステイン濃度の変化を主にビタミンB12によるものだとしている(59)。最後に、脳卒中を患った2,500人超の者による最新の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、ビタミンB補給(2mgの葉酸、500μgのビタミンB12、および25mgのビタミンB6)によってホモシステイン濃度が正常化しても、プラセボに比べて認知行動能力は向上せず、認知機能低下の発生も減ることがなかったことが示された(60)。目下のところ、アルツハイマー病の発症のような長期的結果に関するビタミンB補給の効果を評価するより大規模な試験が必要である。

うつ病

うつ病で入院した患者の30%もがビタミンB12欠乏症であるということが、観察研究でわかった(61)。65歳超の700人の地域生活を送る身体障害者女性による横断研究で、ビタミンB12欠乏症の女性はそうでない女性に比べて重いうつ病に2倍もなりやすいことがわかった(62)。うつ病的障害のある3,884人の年配の男女による集団ベースの研究で、ビタミンB12欠乏症の者はビタミンB12の状態が正常な者に比べてほぼ70%もうつ病になりやすいことがわかった(63)。ビタミンB12欠乏症とうつ病の関係の原因ははっきりしないが、S-アデノシルメチオニン(SAM)の不足が関わっているかもしれない。SAMは脳内での多くのメチル化反応におけるメチル基供与体で、不足することがうつ病に関わる神経伝達物質の代謝もこの反応に含まれる(64)。マウスモデルでの重篤なビタミンB12欠乏症では、脳内でのDNAメチル化の程度に劇的な変化が示され、これが神経学的障害へとつながっているのかもしれない(65)。この仮説は、SAMの補給でうつ病的症状が改善することを示すいくつかの研究によって裏付けされている(66~69)

ホモシステイン濃度が高いことは、年配者におけるうつ病的症状に関連するビタミンB12欠乏症のもう一つの非特異性バイオマーカーである(70)。しかし、1,677人の年配者に対して行われた最近の横断的研究で、血漿ビタミンB12濃度が高いことはうつ病的症状の出現が少ないことと相関があったが、ホモシステイン濃度の変化はそれとの相関がなかった(71)。ビタミンB12の状態とホモシステイン濃度、および経年的なうつ病の発症との関係を調べた研究はとても少ない。心理的苦痛がある900人超の年配の参加者による無作為化プラセボ対照介入研究で、2年間毎日葉酸(400μg)とビタミンB12(100μg)を補給しても、プラセボに比べて血中の葉酸塩、ビタミンB12、およびホモシステインの濃度がかなりよくなったにもかかわらず、うつ病症状の発生が減ることはなかった(72)。しかし、うつ病リスクの高い脳血管性発作に苦しむ者による長期の無作為化二重盲検プラセボ対照研究で、毎日の2mgの葉酸、25mgのビタミンB6、および500μgのビタミンB12補給で、7年間の追跡期間における主要なうつ病的エピソードのリスクがプラセボに比べて大きく下がった(73)。うつ病にビタミンB12欠乏症が原因的な役割を果たしているかどうかはまだわからないが、うつ病の医学的評価の一部として年配者のビタミンB12欠乏症を検査することは有益であるかもしれない。

骨粗鬆症

ホモシステイン濃度が高いと骨吸収(破壊)を増やし、骨形成を減らし、骨の血流を減らして骨リモデリング(再形成)に影響するかもしれない。提唱されている別のメカニズムでは、骨のコラーゲンマトリックスへのホモシステインの結合が関わっており、これがコラーゲンの特性を変えて骨の強度を下げるのかもしれない((74)の文献でレビュー)。骨の生化学的特性の変化は、骨粗鬆症に寄与して年配者の骨折リスクを上げることがある。ビタミンB12はホモシステイン代謝の決定因子であるので、年配の被験者の骨粗鬆症的骨折リスクがビタミンB12欠乏症によって高くなるのではないかと示唆された。全部で7,475人の年配者を3~16年追跡した4つの観察研究のメタ解析で、血中ビタミンB12濃度が50pmol/L上がると骨折リスクが減るという弱い関連が見つかった(75)。血清葉酸塩およびビタミンB12濃度が低く骨折リスクの高い559人の年配者による無作為化プラセボ対照試験で、非常に高用量の葉酸(5mg/日)およびビタミンB12(1.5mg/日)の併用補給が評価された。2年間の研究で、プラセボに比べて補給によりビタミンBの栄養状態が良くなって、ホモシステイン濃度が減少し、全体の骨折リスクが下がったことがわかった(76)。しかし、心血管疾患または糖尿病のある5,485人の被験者による多機関の研究では、毎日葉酸(2.5mg)、ビタミンB12(1mg)、およびビタミンB6(50mg)を補給することでホモシステイン濃度は下がったが、プラセボに比べて骨折リスクへの効果は何もなかったことが示された(77)。ビタミンDの栄養状態が悪い93人による別の小規模無作為化二重盲検試験では、ビタミンB補給(50mg/日のビタミンB6、0.5mg/日の葉酸、および0.5mg/日のビタミンB12)をしても、ビタミンDとカルシウム補給に関連する以上の骨の健康マーカーへの追加的な効果は1年間に見られなかった。それでもこの研究が短期間であるので、ビタミンB補給によってホモシステイン濃度を下げることが骨強度や骨折リスクに長期的な有益性をもたらすかどうかを結論付けることはできなかった(78)。既存の症状のない年配者に対して、骨の健康マーカーや骨折の発生に対するビタミンB補給の効果を評価する大規模介入研究が現在進行中である。年配者の集団における骨の健康に対してビタミンBに保護的効果があるのかどうかが、この試験で明らかになるかもしれない(79)

摂取源

食物の摂取源

細菌だけがビタミンB12を合成できる(80)。ビタミンB12は、肉、家禽類の肉、魚(貝や甲殻類を含む)などの動物性食品に含まれ、それよりは少ないが乳製品や卵にも含まれる(1)。新鮮な殺菌された牛乳は1カップ(約240ml)あたり0.9μgを含み、一部の菜食主義者にとって重要なビタミンB12摂取源になっている(17)。動物性食品をいっさい食べない厳密な菜食主義者(ヴィーガン)は、その必要量を満たすためにビタミンB12補給をしなければならない。最近の解析で、ある種の植物起源の食物、たとえば特定の発酵豆類や発酵野菜、および食用藻類やキノコなどは、生理活性のあるビタミンB12を相当量含んでいることがわかった(81)。ビタミンB強化食品やサプリメントと一緒に摂取することで、これらの食物が菜食主義の食事をする者のビタミンB12欠乏症予防に控えめではあるが貢献するかもしれない。また、50歳超の個人はビタミンB12をサプリメントや強化食品(強化シリアルなど)で摂取すべきである。なぜなら加齢によって食品タンパク質結合ビタミンB12吸収不全になりやすくなるからである。

たいていの人々は、食物に含まれるビタミンB12を2.4μg/日というRDAどおりに摂取することに何の問題もない。米国での全国的調査によると、食事性の平均ビタミンB12摂取は成人男性で5.4μg/日、女性で3.4μg/日である。60歳を超えた成人は、平均で4.8μg/日を食事で摂取している(42)。しかし、どのようなタイプであっても菜食主義の食事をすると、全ての年齢層の者におけるビタミンB12欠乏症の罹患率が上がる(82)。ビタミンB12の量が多いいくつかの食物を、その含有量をマイクログラム(μg)で表したものとともに表2に記載する。特定の食物の栄養素含有量についてのさらなる情報は、USDAの食品成分データベースを検索のこと。

表2 ビタミンB12の食物摂取源
食物 分量 ビタミンB12 (μg)
ハマグリ(蒸したもの) 85g 84.1
ムラサキガイ(蒸したもの) 85g 20.4
サバ(大西洋産、乾熱加熱) 85g * 16.1
タラバガニ(アラスカ産、蒸したもの) 85g 9.8
牛肉(赤身ステーキ、グリル加熱) 85g 6.9
サーモン(マスノスケ、乾熱加熱) 85g 2.4
メバル(乾熱加熱) 85g 1.0
スキムミルク 8オンス 0.9
七面鳥(ロースト) 85g 0.8
ブリーチーズ 28g 0.5
落とし卵 大1個 0.4
鶏肉(胸、ささみ、手羽などのロースト) 85g 0.3
*85g の肉や魚はトランプのカード1 組くらいの大きさである。

サプリメント

シアノコバラミンは経口サプリメントに使用されるビタミンB12の主要形態であるが、メチルコバラミンもサプリメントとして入手可能である。シアノコバラミンは、悪性貧血の治療用に注射剤および点鼻用ゲルとして処方箋で入手できる。シアノコバラミンを含む店頭用製剤には、マルチビタミン、ビタミンB複合体サプリメント、およびビタミンB12単一成分サプリメントがある(83)

安全性

毒性

健康な個人では、食物またはサプリメントからのビタミンB12の多量摂取に関連する毒性や有害作用はない。経口で毎日2mg(2,000μg)または筋肉内注射(IM)で1mgを毎月といった高用量でも、目立った副作用もなく悪性貧血の治療に使用されている(84)。高用量のビタミンB12を経口で投与されてもわずかな割合しか吸収されず、それが毒性の低さの所以かもしれない(4)。ビタミンB12が低毒性なので、米国の食品栄養委員会は許容上限摂取量(UL)を設定していない(17)

薬物相互作用

いくつかの薬剤はビタミンB12の吸収を低くする。ゾリンジャー・エリソン症候群や胃食道逆流疾患(GERD)の治療に使用されるプロトンポンプ阻害薬(オメプラゾールやランソプラゾールなど)は、サプリメントではなく食物からビタミンB12を遊離するのに必要な胃酸の分泌を顕著に減らす。プロトンポンプ阻害薬の長期使用は、血中ビタミンB12濃度を下げることがわかっている。しかし、ビタミンB12欠乏症は少なくとも3年間の継続治療の後までは一般的に発症しない(85, 86)。ヒスタミン2(H2)受容体拮抗薬(シメチジン、ファモチジン、およびラニチジンなど)として知られる胃酸分泌抑制剤の別種は消化性潰瘍疾患の治療によく使用されるが、これも食物からのビタミンB12吸収を減らすことがわかっている。H2受容体拮抗薬の長期使用が明白なビタミンB12欠乏症を引き起こすのかどうかは明らかでない(87, 88)。胃酸分泌を抑制する薬剤を使用している個人は、吸収に胃酸を必要としないサプリメントの形態でビタミンB12を摂取することを考慮すべきである。食物からのビタミンB12吸収を阻害することがわかっているその他の薬剤には、コレスチラミン(高コレステロール治療に使われる胆汁酸結合レジン)、クロラムフェニコールとネオマイシン(抗生物質)、およびコルヒチン(痛風の治療薬)がある。2型糖尿病の者への治療薬であるメトホルミンは、IF-B12複合体の吸収に必要な遊離カルシウムと結合することで、ビタミンB12の吸収を減らすことがわかっている(89)。しかし、このことの臨床的意味はわかっていない(90)。カルシウム補給でビタミンB12吸収不全を治せるのかどうかはわからない。したがって現在では、メトホルミン誘発性のビタミンB12欠乏症の予防や治療にカルシウム補給は処方されていない(91)。大容量のビタミンCはビタミンB12を壊すという以前の報告は裏付けられなかった(92)。これはビタミンB12濃度測定に使用されるアッセイ(試験)のアーティファクト(人為的結果)であるかもしれない(17)

よく使用される麻酔薬である亜酸化窒素は、ビタミンB12を酸化し不活性化する。したがってビタミンB12依存性酵素を2つとも阻害して、巨赤芽球性貧血やまたは神経障害などのビタミンB12欠乏症の臨床的症状を多く発生させる可能性がある。亜酸化窒素は年配者の手術で一般的に使用されるので、その使用の前にビタミンB12欠乏症を除外しておくべきだと感じる専門家もいる(6, 15)

診断されていないビタミンB12欠乏症の個人に大容量の葉酸を与えると、根底にあるビタミンB12欠乏症が治らないまま巨赤芽球性貧血が治るものの、不可逆性の神経学的障害を発症するリスクを残したままになるかもしれない(17)。そのため米国医学研究所の食品栄養委員会は、全ての成人の(サプリメントや強化食品由来の)葉酸摂取は一日に1,000μg(1mg)を限度とするように勧めている。

ライナス・ポーリング研究所の推奨

様々な食事によって、50歳以下のほとんどの者の欠乏症を予防するのに十分なビタミンB12が得られる。厳密な菜食主義者や妊娠を計画中の女性は、毎日マルチビタミンサプリメントを摂取したり強化シリアルを食べたりするべきで、それによって吸収しやすい形態のビタミンB12を毎日6~30μg摂取することが確実であろう。より高用量のビタミンB12サプリメントは、ビタミンB12の吸収を妨げる薬剤を使用している患者に推奨される(「薬物相互作用」の項参照)。

年配者(50歳超)

年配者ではビタミンB12吸収不全や欠乏症がより一般的であるので、ライナス・ポーリング研究所は50歳超の成人が100~400μg/日のビタミンB12補給をすることを推奨する。


Authors and Reviewers

Originally written in 2000 by: 
Jane Higdon, Ph.D. 
Linus Pauling Institute
Oregon State University

Updated in March 2003 by: 
Jane Higdon, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Updated in August 2007 by: 
Victoria J. Drake, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Updated in January 2014 by: 
Barbara Delage, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Reviewed in April 2014 by: 
Joshua W. Miller, Ph.D. 
Professor and Chair, Department of Nutritional Sciences 
Rutgers, The State University of New Jersey

Last updated 6/4/15  Copyright 2000-2019  Linus Pauling Institute


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