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要約

  • リボフラビンはフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）とフラビンモノヌクレオチド（FMN）という補酵素の前駆体である。それらはエネルギー生産や多数の代謝経路に関わるたくさんの酸化還元反応における電子伝達体として働く。(詳細はこちら)

  • リボフラビン欠乏症は、ビタミンB6、葉酸塩、ナイアシン、および鉄の代謝における複数の経路に影響することがある。(詳細はこちら)

  • リボフラビン欠乏症は、妊婦の子癇前症と関連づけられてきた。この症状は子癇へと進行し、重度の出血や死を引き起こすかもしれない。子癇前症のリスクは最近、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子における遺伝子変異（C677T）の存在との関わりがわかった。この遺伝子はMTHFR酵素を符号化し、これはFAD依存性である。(詳細はこちら)

  • 酸化ストレスは眼の水晶体を混濁化させ、年配者の白内障へと至らせることがある。いくつかの観察研究の結果は有望であるものの、白内障の予防におけるリボフラビンの利点の可能性を評価する介入研究が必要である。(詳細はこちら)

  • リボフラビン（FADの形態）は、葉酸塩を代謝する主要な酵素であるMTHFRの補助因子として必要である。リボフラビンの状態が悪いと葉酸塩の代謝に支障をきたす可能性があり、MTHFRC677T遺伝子変異がホモ接合である者は特にそうである。これらの者は心血管疾患（CVD）のリスクがより高い。介入試験から導かれるエビデンスでは、MTHFRC677TT遺伝子型の者の高血圧に対するリボフラビンの予防的役割が裏付けられている。(詳細はこちら)

  • リボフラビンは偏頭痛に悩む子供や成人による研究で予防薬として評価されてきた。リボフラビン補給は成人の頭痛発作の頻度や重篤度を下げることが示されたが、子供ではそうではなかった。(詳細はこちら)

  • リボフラビン代謝の常染色体劣性遺伝疾患のある患者にはリボフラビン補給が有益であるかもしれないことが症例報告で示されている。(詳細はこちら)

  • リボフラビンはがんおよびある種の眼科疾患の補助療法としての可能性が評価されてきた。(詳細はこちら)


    リボフラビンはビタミンB2としても知られる水溶性ビタミンBである。リボフラビンは体内において、補酵素であるフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）およびフラビンモノヌクレオチド（FMN）に不可欠な成分として主に存在する(1)。リボフラビン由来の補酵素はフラビン補酵素と命名され、フラビン補酵素を使用する酵素はフラビンタンパク質と呼ばれる(2)。

機能

酸化還元反応

生物はそのエネルギーのほとんどを酸化還元反応から得ており、これは電子の移送を伴うプロセスである。フラビン補酵素は、多数の代謝経路において酸化還元反応に関わっている(3)。それらは炭水化物、脂質、およびタンパク質の代謝に非常に重要である。FADは電子伝達（呼吸）鎖の一部であり、これはエネルギー生産の中心である。シトクロムP-450とともに、フラビン補酵素は薬剤や毒素の代謝にも関わる(4)。

抗酸化機能

グルタチオン還元酵素は、グルタチオンの酸化還元サイクルに関わるFAD依存性酵素である。グルタチオン酸化還元サイクルは、ヒドロペルオキシドのような活性酸素種から生物を守ることに主要な役割を果たす。グルタチオン還元酵素（GR）は、酸化されたグルタチオンから還元されたグルタチオン2分子を再生するためにFADを必要とする。リボフラビン欠乏症は、酸化ストレス上昇と関連付けられてきた(4)。リボフラビンの栄養状態を評価するために、赤血球のGR活性測定値が一般的に使用される(5)。赤血球グルタチオン還元酵素の活性係数（EGRac）アッセイ（試験法）は、in vitro（ガラス容器内）での補欠分子族FADによる再活性化の前後でGRの活性を測定することで、リボフラビンの状態を評価する。EGRacはFADに刺激された酵素活性と刺激されなかったものの比率として計算され、組織がリボフラビンで飽和された程度を示すものである。EGRacはしたがってリボフラビンの状態の機能性測定値であり、重篤な欠乏症から正常な状態までのバイオマーカーの状態を反映する有効性が示されている(6)。

セレン含有酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）は、還元されたグルタチオン2分子をヒドロペルオキシドの分解に必要とする。GPxはグルタチオン酸化還元サイクルに関わっている（図1参照）。

Figure 1. Gutathione Oxidation-Reduction (Redox) Cycle. One molecule of hydrogen peroxide is reduced to two molecules of water, while two molecules of glutathione (GSH) are oxidized in a reaction catalyzed by the selenoenzyme, glutathione peroxidase.

別のFAD依存性酵素であるキサンチン酸化酵素は、ヒポキサンチンやキサンチンを尿酸へと酸化する反応を触媒する。尿酸は、血液中で最も効果的な水溶性抗酸化物質の一つである。リボフラビン欠乏症はキサンチン酸化酵素の活性を下げ、血中尿酸濃度を低下させることになるかもしれない(7)。

栄養素相互作用

ビタミンB群

フラビンタンパク質は、その他のいくつかのビタミン（すなわちビタミンB6、ナイアシン、および葉酸塩）の代謝に関わっている。したがって、重篤なリボフラビン欠乏症は多くの酵素系に影響する可能性がある。ほとんどの天然由来のビタミンB6をその補酵素形態であるピリドキサール5'-リン酸（PLP）に変換するには、FMN依存性酵素であるピリドキシン5'-リン酸酸化酵素（PPO）が必要である(8)。年配者対象の少なくとも2つの研究で、ビタミンB6の指標とリボフラビンの栄養状態との間に有意な相互作用があることが記載された(9,10)。アミノ酸のトリプトファンからナイアシン含有補酵素のNADとNADPを合成するには、FAD依存性酵素のキヌレニン（3-）モノオキシゲナーゼを必要とする。重篤なリボフラビン欠乏症はトリプトファンからのNADやNADPの合成を減らし、ナイアシン欠乏症のリスクを上げる可能性がある(3)。5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）は、ホモシステインからメチオニンを作るために必要な特定の葉酸酵素を維持することに重要な役割を果たすFAD依存性酵素である（図2参照）。その他のビタミンB群と同様に、リボフラビンの高摂取は血漿ホモシステイン濃度の低下と関連付けられてきた(11)。主にMTHFR遺伝子のC677T多型がホモ接合である者や葉酸塩の摂取が少ない者では、血漿リボフラビン濃度の上昇が血漿ホモシステイン濃度の減少とも関連付けられる(12)。そのような結果は、遺伝性および食事性の要因の複雑な相互作用によって慢性疾患リスクが影響を受けることを示している（「心血管疾患」および「がん」の項参照）。

Figure 2. Folate and Nucleic Acid Metabolism. 5-10-methylenetetrahydrofolate is required for the synthesis of nucleic acids, and 5-methyltetradydrofolate is required for the formation of methionine from homocysteine. Methionine, in the form of S-adenosylmethionine, is required for many methylations reactions, including DNA methylation. Methylenetetrahydrofolate reductase is a flavin-dependent enzyme required to catalyze the reduction of 5,10-methylenetetrahydrofolate to 5-methyltetrahdrofolate.

鉄

リボフラビン欠乏症は鉄の代謝を変える。そのメカニズムはよくわかっていないが、動物による研究ではリボフラビン欠乏症が鉄の吸収を損ない、腸での鉄の損失を増やし、および／またはヘモグロビン（Hb）合成のための鉄の利用を損なうかもしれないことが示されている(13)。ヒトでは、リボフラビンの栄養状態を向上させることが体内循環のHb濃度を上げることがわかっている(14)。リボフラビンも鉄も欠乏症の者のリボフラビン欠乏症を治すと、鉄欠乏性貧血の鉄による治療への反応が改善する(15)。全世界的な公衆衛生問題である妊娠中の貧血は、かなりの出生時罹患や死亡の原因である(16,17)。母親の貧血の管理には単独または葉酸と併用での鉄補給があり(18)、リボフラビン補給が鉄葉酸補給を強化するのではないかと考えられてきた。東南アジアの貧血の妊婦に対する無作為化二重盲検介入試験で、葉酸、鉄、ビタミンA、およびリボフラビンの組み合わせは鉄と葉酸だけの補給に比べてHb濃度を好転させ、貧血の罹患率を低減させたことが示された(19,20)。

欠乏症

ビタミンB2欠乏症は、臨床的リボフラビン欠乏症の医学用語である。リボフラビン欠乏症は、単独で見つかることは稀である。それはしばしばその他の水溶性ビタミン欠乏症とともに起こる。リボフラビン欠乏症の症状は、咽頭痛、口内や喉の赤み（発赤）や腫れ（腫脹）、唇表面のひび割れや痛み（口唇症）、および口の端の割れ目や痛み（口角炎）、舌の炎症や発赤（赤色舌炎）、およびじくじくして剥がれ落ちる皮膚の炎症（脂漏性皮膚炎）などがある。その他の症状では、眼の透明膜における血管の生成（角膜の血管新生）や、現存の赤血球は正常なヘモグロビン濃度と大きさであるのに赤血球数が減ること（正色素性正球性貧血）もあるかもしれない(1,3)。重篤なリボフラビン欠乏症は、ビタミンB6からその補酵素の形態（PLP）への変換の低減や、トリプトファンからナイアシンへの変換の減少に至るかもしれない（「栄養素相互作用」の項参照）。

子癇前症は、妊娠中の血圧上昇、尿中タンパク質、および浮腫（ひどい腫れ）が起こることと定義される。子癇前症の妊婦の約5％が、母体および胎児の死亡の重大原因である子癇へと進行する。子癇は痙攣が特徴で、高血圧や出血（大量出血）リスクの上昇も伴う(21)。子癇前症のリスクが高い154人の妊婦による研究で、リボフラビン欠乏症の者はリボフラビンの栄養状態が適切である者に比べて子癇前症に4.7倍なりやすかったことがわかった(22)。子癇前症と子癇の原因はわかっていない。フラビン補酵素の細胞内濃度の低下がミトコンドリアの機能不全を起こして酸化ストレスを増大させ、一酸化窒素の放出に支障をきたして、そのために血管拡張が妨げられる。これらすべての変化が子癇前症と関連がある(22)。

51の研究の最近のメタ解析で、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子のC677T多型が白人および東アジアの集団における子癇前症と関連があることがわかった(23)。しかし初期のメタ解析では、MTHFR677TTの遺伝子型はアジア人女性のみにおいて子癇前症のリスクがかなり高い一方で、白人女性ではリスク上昇はそれほどでもなかったことが報告された(24)。研究ごとのそのような違いは、MTHFR677TT遺伝子型の効果が、集団ごとにかなり異なるかもしれないリボフラビンやその他の関連する食事要因によって調整されているのかもしれないことを示唆している。C677T遺伝子変異体を持つ被験者に見られるフラビンタンパク質のMTHFR活性の低下は、血漿ホモシステイン濃度がやや上昇することになり、ホモシステイン濃度の上昇は子癇前症と関連付けられてきた(25)。子癇前症のリスクの高い450人の妊婦による1つの小規模無作為化プラセボ対照二重盲検試験で、毎日15 mgのリボフラビン補給では症状を予防できなかったことがわかった(26)。しかし、周産期の合併症、特にC677T遺伝子型の女性の子癇前症を減らすためのリボフラビン補給の潜在的有益性を評価する研究が必要である。

リボフラビン欠乏症のリスク要因

アルコール中毒者は、リボフラビンの摂取が不足したり、吸収が悪かったり、利用が損なわれたりしてリボフラビン欠乏症リスクが高い。興味深いことに、リボフラビン欠乏に伴うホモシステイン濃度上昇は、アルコールを控える間は急速に下がる(27)。また、拒食症の者が適切にリボフラビンを摂取することは稀であり、ラクトース不耐性の者は、リボフラビンの良好な摂取源である牛乳やその他の乳製品を摂取しないかもしれない。リボフラビンからFADやFMNへの変換は、甲状腺機能低下症や副腎機能不全によって損なわれる(3,4)。さらに、身体的に非常に活動的な者（アスリートや肉体労働者）はリボフラビン必要量が少し高いかもしれない。しかし一般的には、リボフラビン補給で運動耐性または運動能力が上がるとはされていない(28)。

臨床的リボフラビン欠乏症（すなわち口角炎、口唇症、および舌炎などの兆候を含む）は先進国では稀であるが、リボフラビンの状態（機能的バイオマーカーのEGRacで決定されるもの）が適切でないことは、それ以外は健康な先進国の多くの集団に影響する広汎な問題であるかもしれないと示唆するエビデンス（科学的根拠）がある。たとえば英国成人のかなりの割合は、EGRacを使用した国家的調査データから決定されたように、リボフラビンの状態が良くないと報告された(29)。しかし摂取が少ない若い女性を除けば、食事性摂取量は一般的に推奨量に程よく匹敵することがわかった。食事性摂取量が適切であるように見えるのにEGRacの数値が異常な英国人の割合が高いことは、さらなる調査が必要である。

推奨量（RDA）

1998年に改定されたリボフラビンのRDAは、欠乏症予防に基づいている（表1）。ヒトの欠乏症の臨床的兆候は0.5～0.6ミリグラム（mg）／日よりも少ない摂取量で現れ、約1 mg／日の摂取量でリボフラビンの尿中への排泄が見られる(1)。

表1　リボフラビンの推奨量（RDA）
年齢層 年齢 男性（mg/日） 女性（mg/日）
乳児  0～6ヶ月  0.3 (目安量) 0.3 (目安量)
乳児  7～12ヶ月  0.4 (目安量) 0.4 (目安量)
子供  1～3歳  0.5  0.5 
子供  4～8歳  0.6  0.6 
子供  9～13歳  0.9  0.9 
青少年  14～18歳  1.3  1.0 
成人  19歳以上  1.3  1.1 
妊娠期  全年齢  -  1.4 
授乳期  全年齢  -  1.6

疾病予防

白内障

加齢性白内障は、米国およびその他の先進国における視覚障害の主因である。研究では、栄養学的な抗酸化物質に焦点が当てられてきたが、これは水晶体のタンパク質の光誘発性酸化ダメージから加齢性白内障の発症に至るのではないかとするエビデンスに拠るものである。症例対照研究で、食事性リボフラビン摂取が最も高い五分位（中央値で1.6～2.2 mg／日）の男女は、最も低い五分位（男女とも中央値で0.08 mg／日）の者に比べて加齢性白内障リスクがかなり低い（33％対55％）ことがわかった(30)。別の症例対照研究では、赤血球グルタチオン還元酵素活性で測定されたリボフラビンの栄養状態が最も高い五分位の者は、最も低い五分位の者に比べて加齢性白内障の発生が約半分であったことが報告されたが、その結果は統計学的にそれほど有意義ではなかった(31)。49歳以上のオーストラリアの男女2,900人による横断研究で、リボフラビン摂取が最多の五分位の者は、最少の者に比べて白内障に50％なりにくいことがわかった(32)。50,000人超の女性による前向き研究においては、リボフラビン摂取が最も多い五分位（中央値で1.5 mg／日）の女性と最も少ない五分位（中央値で1.2 mg／日）の女性の間で、白内障摘出手術の割合に差は見られなかった(33)。しかし最多と最少の範囲が小さく、どちらの五分位も摂取の中央値が現在のリボフラビンのRDAより上であった。408人の女性による研究では、リボフラビン摂取が多いと5年間の水晶体混濁形成の変化と逆相関があることがわかった(34)。これらの観察は白内障予防におけるリボフラビンの役割をいくらか裏付けるものであるが、この関係を確認するために反応のバイオマーカー（EGRacなど）を含む無作為化プラセボ対照介入試験が必要である。

心血管疾患

何年も血漿ホモシステイン濃度が高いことは心血管疾患（CVD）のリスク要因であると考えられてきたが、最近これにはいささか議論がある(35)。血漿ホモシステインは葉酸塩や、リボフラビンを含む代謝的に関連のあるビタミンB群での介入による低減効果に反応する。リボフラビンはMTHFRの補助因子として働くので、ホモシステインからメチオニンへの再メチル化に必要な5-メチルテトラヒドロ葉酸を生成するために必要である（上記の図2参照）。これらのビタミンB群はしかしながら、ホモシステインに対するそれらの効果とは別にCVD予防における役割があるかもしれない。

遺伝学的研究で、ビタミンBの栄養状態が不適切なこととCVDリスクに関連があることを裏付ける確信的なエビデンスが提供されている。そのような研究のメタ解析で、MTHFRC677T遺伝子変異がホモ接合の者は、この多型を持っていない者に比べてCVDリスクがかなり高い（14～21％）ことが示された。しかしCVDリスクの増加には大きな地理的差異があり(36)、食事性の要因でこの遺伝子要因に関連した疾病リスクを調整できるのではないかということが強く示唆される。

蓄積されたエビデンスから、この一般的な葉酸代謝遺伝子多型とCVD、特に脳卒中の主要なリスク要因である高血圧（血圧が140/90 mmHg以上と定義）とが関連付けられている。この多型がホモ接合の患者の血圧が低用量のリボフラビンにとてもよく反応する（「疾病治療」の項参照）という最近のエビデンスから、リボフラビンの状態を改善することが高血圧予防に重要な役割を持つであろう可能性が出てくる。これは、関連する遺伝子型の者にとって特に脳卒中リスクを低減できるかもしれないことになる。注目すべきことに、報告されているMTHFR677TT遺伝子型の出現頻度は全世界では10％だが、ヨーロッパで4～26％、中国北部で20％、そしてメキシコでは32％にもなる(37)。

がん

フラビンタンパク質であるメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）は、葉酸介在のホモシステイン代謝に中心的な役割をする。MTHFRは5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸を5-メチルテトラヒドロ葉酸に変換し、これはホモシステインからメチオニンへの再メチル化に必要である（上記の図2参照）。ホモシステインからメチオニンへの変換はホモシステインの解毒と、DNAおよびヒストンのメチル化の際のメチル基供与体であるS-アデノシルメチオニン（SAM）の生成に重要である。葉酸塩欠乏症とホモシステイン濃度上昇は、がんリスクを上昇させるかもしれない（「葉酸塩」のタイトルの記事参照）。異常なメチル化の変化は、がんの進行中にDNAとヒストンの構造や機能を変化させることが知られている(38)。MTHFRはホモシステインの解毒とSAM合成のためのメチル基供給を制御しているため、その活性の低下はホモシステイン代謝に影響して細胞でのメチル化プロセスを乱す可能性がある。MTHFR遺伝子の位置677におけるシトシンからチミンへの置換（c.677C>T）はFADの結合に影響する多型であり、MTHFRがフラビン補酵素を喪失する傾向を強めることになる(39)。この変異がホモ接合の者（すなわちMTHFR677TT遺伝子型）はMTHFR活性の低下を示し、そうした者は様々な部位でのがんリスクが高くなるというエビデンスがある(40～42)。しかし、この一般的な多型とがんリスクの関連の本質は今もはっきりしていない。

上記のように（「ビタミンB群」の項参照）、リボフラビン摂取はホモシステイン濃度の決定要因である。このことはリボフラビンの状態がMTHFR活性と葉酸代謝に影響し、それによってがんリスクに影響する可能性があることを示唆している(42)。ある無作為化二重盲検プラセボ対照研究で、大腸ポリープのある93人の被験者と86人の健康な被験者に45日間にわたってプラセボか、葉酸（400または1,200 mcg／日）か、葉酸（400 mcg／日）とリボフラビン（5 mg／日）を与えた。これらの介入によって、ビタミン補給された者の葉酸塩とリボフラビンの状態はプラセボを摂取した者よりかなり改善した。興味深いことに、特にC677T遺伝子変異のあるポリープ患者では、体内循環の5-メチルテトラヒドロ葉酸（5-MeTh4）に対する400 mcgの葉酸の効果をリボフラビンが強化していた(43)。このことは、MTHFR活性が下がっている者への葉酸補給に対する反応を、リボフラビンが向上させるかもしれないことを示唆している。また、閉経後の88,045人の女性による前向きコホート研究で、リボフラビンの全摂取量（食事性およびサプリメント性）について毎日の摂取量が最多の四分位（3.97 mg超）の者と最少の四分位（1.80 mg未満）の者とで比べた場合に、全摂取量は結腸直腸がん（大腸がん）リスクと逆相関があることがわかった(44)。参照群における摂取量はRDAを大きく上回る1.1 mg／日であった。この研究の被験者はC677T遺伝子型を持つ者を事前に選別しておらず、C677T多型と大腸がんの関連ははっきりしないが、T対立遺伝子があるとリスクが低下することを示唆する報告がある(45)。

リボフラビン摂取とがんリスクの関連は、その他のタイプのがんでも評価されている。ある7年間の介入研究は、中国で食道がんのリスクが高い22,093人の者へのリボフラビン強化塩の使用について評価した。対照群に比べて、介入群ではリボフラビンの状態と食道に関する病理学的数値（正常、形成異常、およびがん組織のパーセント）が向上したが、介入群における食道がんの発生率が低いことは、統計学的に有意義ではなかった(46)。さらに、41,514人の男女を15年間追跡したメルボルン共同コホート研究では、リボフラビン摂取と肺がん(47)および乳がん(48)に弱い逆相関が見られたが、前立腺がんでは何の相関もなかった(49)。胃がんリスクが高い患者の介入試験の10年にわたる追跡では、リボフラビン（3.2 mg／日）とナイアシン（40 mg／日）を含むミネラルとビタミンの食事性補給を5年間しても、胃がんの発生率や死亡率を下げることはできなかったことがわかった(50)。

疾病治療

偏頭痛

脳内でのミトコンドリアの酸素代謝が損なわれることが偏頭痛の病理に関わっているのではないかと示すエビデンスがある。リボフラビンは、ミトコンドリアの電子伝達系のフラビンタンパク質が必要とする2つのフラビン補酵素（FADおよびFMN）の前駆体であるので、リボフラビン補給は偏頭痛の治療法として調べられてきた。ある無作為化プラセボ対照試験で、偏頭痛の再発の履歴がある54人の男女における片頭痛予防に関して、3ヶ月間400 mg／日のリボフラビンを摂取する効果が調べられた(51)。リボフラビンはプラセボに比べて発作頻度と頭痛のある日を減らすことにおいてかなり良好であったが、有益な効果は治療の3ヶ月目に最も顕著であった。同じ研究者による別の研究で、βブロッカー（遮断薬）と呼ばれる薬物または高用量リボフラビン（400 mg／日）で4ヶ月間治療したところ臨床的に改善があったが、どちらの治療法も別個の病理学的メカニズムに作用するようだとわかった。すなわちβブロッカーは皮質の異常な情報処理に、リボフラビンは脳のミトコンドリアのエネルギー産生低下に働くようであった(52)。23人の患者による小規模研究で、毎日400 mgのリボフラビンを3ヶ月間補給したら偏頭痛発作頻度の中央値が下がったと報告された(53)。しかし、偏頭痛に悩む者にリボフラビン（400 mg／日）、マグネシウム、およびナツシロギクを併用投与した3ヶ月間の無作為化二重盲検プラセボ対照研究では、25 mg／日のリボフラビンを含むプラセボを摂取した場合以上の治療効果は何もなかったと報告された(54)。この試験でのベースライン時（治療開始時）の測定に比べて、プラセボ群も治療群も偏頭痛の平均回数、日数、または指標に関していくらかの有益性があった(54)。これらの発見はまだ先行的なものであるが、今日までのほとんどの研究からのデータは、成人へのリボフラビン補給が片頭痛予防の薬理学的治療法に対する有益な補助療法であるかもしれないことを示唆している。

2つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、偏頭痛のある子供の発作の頻度や重篤度に関してリボフラビン補給の効果が調べられた。第一の研究では、5～15歳の48人の子供に200 mg／日のリボフラビンを12週間与えた効果を評価した(55)。第二の研究は、6～13歳の42人の子供による横断研究であった。そのうち半分は50 mg／日のリボフラビンを16週間摂取してから4週間の休薬期間を経てプラセボ（100 mg／日のカロテン）を16週間摂取し、残りの半分はまずプラセボを摂取してからリボフラビンを摂取した(56)。どちらの研究でも治療による偏頭痛の頻度、持続時間、または強さに何の差も示されなかった。偏頭痛の子供へのリボフラビン補給の有効性はまだ確率されておらず、将来の研究ではこの集団に対する最適な用量をまず決定すべきである。

代謝障害

FAD依存性酵素の欠陥による常染色体劣性遺伝疾患の患者はリボフラビン補給で恩恵を受けるかもしれないことが、増大するエビデンスで示唆されている。

多種アシルCoA脱水素酵素欠損症（MADD）

II型グルタル酸尿症（または血症）としても知られるMADDは、様々な組織における短鎖、中鎖、および長鎖のアシルカルニチンの蓄積が特徴的な脂肪酸代謝異常症である。MADDの新生児期および遅発性の発症形態は、突発性の脳症、周期性嘔吐、肝障害、および横紋筋融解症を含む様々な症状を広範な臨床的重篤度で呈する(57)。MADDは、ミトコンドリア内でアシル補酵素A（アシルCoA）からコエンザイムQ10／ユビキノンへの電子輸送に関わる酵素の活性を損なう遺伝子の突然変異によって起こる（図3参照）。ETFA、ETFB、およびETFDHはそれぞれ、電子伝達系フラビンタンパク質（ETF-AおよびETF-B）の2つのサブユニットおよびETF脱水素酵素／ユビキノン酸化還元酵素（ETFDH／ETFQO）を符号化する。

Figure 3. Fatty Acid Beta-Oxidation and the Electron Transfer Flavoprotein System. Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MADD) is caused by mutations in the genes coding for the electron transfer flavoprotein and the electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase system. These flavoproteins are essential for electron transfer from the fatty acid beta-oxidation pathway to the respiratory chain.

これらの酵素（ETFまたはETFDH）の欠損は酸化されたFADの減少につながり、ミトコンドリア内で起こる主要な脂肪酸異化作用であるβ酸化の第一段階を含むFAD依存性脱水素反応において、酸化されたFADが利用不能になってしまう。脂肪酸β酸化の欠陥は骨格筋での脂質蓄積を引き起こし、筋肉痛や筋力低下、および運動不耐性が特徴的な脂質蓄積性ミオパシーにつながる。低脂肪で炭水化物が多い食事と一緒にリボフラビン補給をすると、ETFDH突然変異を持つ患者にかなりの臨床的改善が起こる。FTE/ETFDHにおける特定のタイプの突然変異は、発症年齢、重篤度、およびリボフラビンによる治療への反応性に関わる(58)。さらに、リボフラビン反応性MADDの20歳の男性に関する最近の報告ではETFやETFDH遺伝子に突然変異が見つからなかったことから、その他の部位の突然変異も排除すべきではないことが示唆された(57)。最後に、呼吸鎖での二次性欠損がMADDで観察され、これはリボフラビン治療にうまく反応するようである(58,59)。

アシルCoA脱水素酵素9欠損症（ACAD9）

FAD依存性のアシルCoA脱水素酵素を符号化するACAD9遺伝子の劣性突然変異が、呼吸鎖疾患であるミトコンドリア複合体I欠損症患者で見つかった(60)。ACAD9欠損は脂肪酸のβ酸化の欠陥とは関連がないため、複合体I構造におけるACAD9の役割が示唆される(61)。複合体Iは電子伝達系でNADHからコエンザイムQ10へ電子を運ぶ。複合体I欠損による酸化的リン酸化（呼吸鎖によるATP合成）の欠陥は、新生児死亡から遅発性神経変性疾患まで広範な臨床症状と関連付けられてきた。ACAD9の突然変異による複合体I欠損の症状には、筋力低下、運動不耐性、乳酸アシドーシス、脳症、および心筋症などがある。リボフラビン補給（100～300 mg／日）によって、幼少期発症性臨床形態のACAD9欠損を持つ患者の複合体I活性が高まった。筋力や運動耐性の向上も、リボフラビン補給と関連があった(62～64)。

リボフラビン輸送の欠陥に関連する疾患

SLC52A1、SLC52A3、およびSLC52A2遺伝子はそれぞれヒトのリボフラビン輸送体であるhRTF1、hRTF2、およびhRTF3を符号化する。これらの遺伝子の突然変異は、様々な発症年齢が特徴的である稀な神経変性疾患のブラウン－ビアレット－ヴァン・ラール（BVVL）症候群と関連付けられてきた。その症状には、筋緊張低下や顔面脱力を伴う球麻痺、感音性難聴、および呼吸不全などがある。BVVL症候群の臨床的記載で聴覚喪失がないものは、ファチオ・ロンド（FL)症候群として知られている。MADDの一過性の臨床的および生化学的特徴が、リボフラビン欠乏症の母親から生まれた新生児に関して記述された。hRTF1遺伝子の突然変異によって起こるこの軽症の欠乏症は、リボフラビン補給によって迅速に治療された(65,66)。BVVL／FL症候群に罹った74人の患者の報告を分析した文献の最近のレビューで、リボフラビン補給（平均用量で10 mg／kg／日）を受けた13人のうち8人が臨床的な改善を示し、治療を受けた者は生存率が100％だったことがわかった(67)。異常なプロフィールを示す患者でも、リボフラビンはフラビンとアシルカルニチン濃度を正常に回復させた。

リボフラビン反応性トリメチルアミン尿症

原発性トリメチルアミン尿症は、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）と呼ばれる肝臓のフラビンタンパク質によるトリメチルアミン酸化の欠陥で起こる。FMO3欠損の者は、尿、汗、および息のトリメチルアミン濃度が高い(68)。この社会的に苦悩を与える症状は魚臭症候群として知られ、これはトリメチルアミンの持つ魚のような匂いと揮発性によるものである。FMO3遺伝子の突然変異は通常、軽度または間欠性トリメチルアミン尿症と関連がある。症状は時として、女性の月経周期の頃またはトリメチルアミンが豊富な食品の摂取の際に限られる。この症状の臨床的管理としてトリメチルアミンとその前駆体の食事制限があり、コリンの豊富な食物や海産物、およびトリメチルアミン前駆体とFMO3拮抗物質の両方を含むアブラナ科の野菜などを制限する(69)。ピリドキシン非反応性ホモシスチン尿症を患う17歳の女性患者へのリボフラビンサプリメントの使用が最近報告された(70)。この疾患は最初はベタイン（コリン誘導体）で治療されていたが、FMO3欠損症に次ぐ体臭が発生した。リボフラビン補給（200 mg／日）は、トリメチルアミンの排出とベタイン治療関連の体臭を減らした。このデータから、リボフラビンは原発性トリメチルアミン尿症患者のFMO3酵素の残存活性を最大化することに役立つかもしれないことが示唆される。

高血圧

高血圧の病因ははっきりしないが、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子のC677T多型はホモシステイン濃度の主要な決定因子であり、血圧が高くなること（高血圧のマーカー）(71)や、冠動脈心疾患および血管性発作のリスク上昇(72～74)と関連付けられてきた。この遺伝子変異はMTHFRの活性低下に至るため、677TT遺伝子型の者はリボフラビン補給で恩恵を受けるかもしれない。MTHFR遺伝子型で事前選別された77人の健康な被験者による初期の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、リボフラビン補給（1.6 mg／日を12週間）によってMTHFR677TT遺伝子型の群ではホモシステイン濃度が下がったが、ベースライン時に正常な血漿ホモシステイン濃度だった同齢の677CCおよび677CT群はそうならなかった(75)。早発性心血管疾患（CVD）患者（事前にMTHFR677C→T多型について選別）によるその後の2つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、リボフラビンで高血圧を調節する可能性が調べられた(76,77)。その結果、リボフラビン補給（1.6 mg／日を16週間）をした677TT遺伝子型の患者においてのみプラセボに比べてかなりの血圧低下が示され、これは元の試験(69)でも、同じ高リスクCVD患者のコホート（集団）を元の試験から4年後に再調査した際でもそうであった(70)。別の研究で、MTHFR677TT遺伝子型の88人の高血圧患者（ただし、明白なCVD症状はない）に対するリボフラビンの効果が調べられ、そのうちの大半は降圧療法で治療中であった。ベースライン時には、3～4種類の降圧薬を使用中でも参加者の60％は目標の血圧レベル（140/90 mm Hg以下）に到達していなかった。これらの患者へのリボフラビン補給（1.6 mg／日を16週間）に伴う血圧降下は、この遺伝子変異に関連した高血圧リスク過多がリボフラビンの状態を最適化することで克服できるかもしれないことを示した(78)。

がん

抗がん剤はしばしば、患者に用量を制限したり治療をやめさせたりするように強いるかもしれない様々な副作用を呈する。タモキシフェンで90日間治療を受けた78人の閉経後の乳がん患者にリボフラビン（10 mg／日）、ナイアシン（50 mg／日）、およびコエンザイムQ10（100 mg／日）を同時投与しての抗酸化効果が評価された。この補給によって、タモキシフェン治療に伴う酸化ストレスが効果的に防がれた(79)。リボフラビンは光増感剤としても作用することができ、この特性ががんの光線力学的療法には価値のあることかもしれない。最も効果的な抗がん剤であるシスプラチンとリボフラビンを併用する効果を評価するために、マウスのモデルが使用された。光に当てると、肝臓や腎臓でシスプラチンに誘発されたDNA損傷がリボフラビン投与によって減った(80)。これらの結果は有望であるが、リボフラビンが化学療法に対する有効的な補助療法であるのかを調べるヒトでの研究が必要である。

角膜の障害

角膜拡張は、視覚に影響する角膜の形状の歪みが特徴的な目の症状である。角膜の損傷が進行するのを制限するために専門家によって行われる新しい方法である角膜の架橋結合は、紫外線照射とともにリボフラビンの使用を伴う。架橋結合は角膜の特性を変更し、その構造を強化する(81)。

摂取源

食物の摂取源

たいていの植物性および動物性食物は、少なくとも少量のリボフラビンを含む。米国では、1943年から小麦粉とパンにリボフラビン（およびチアミン、ナイアシン、鉄）が強化されてきた。大規模な食事調査からのデータでは、平均的リボフラビン摂取量は男性で約2 mg／日、女性で約1.5 mg／日であることが示され、どちらもRDAを優に上回っている。摂取量は年配の男女の集団でも同様であった(1)。リボフラビンは光に当たると簡単に破壊される。たとえば、透明なガラス瓶の牛乳に含まれるリボフラビンの最大50％は、眩しい日光に2時間当たると破壊されることがある(7)。リボフラビン含有量が多い食物とその含有量をミリグラム（mg）で表2に示す。食物の栄養素含有量についてのより詳細な情報は、USDAの食品成分データベースを検索のこと。

表2　リボフラビンの摂取源食物
食物 分量 リボフラビン（mg）
強化小麦のシリアルパフ 240 ml 0.22
脱脂肪牛乳 240 ml 0.45
チェダーチーズ 28 g 0.11
固茹で卵 大 1個 0.26
アーモンド 28 g 0.29
サケ（加熱したもの） 85 g* 0.13
オヒョウ（グリーンランド産、乾熱加熱） 85 g 0.09
鶏胸肉（ロースト） 85 g 0.08
鶏もも肉（ロースト） 85 g 0.16
牛ひき肉（加熱したもの） 85 g 0.15
ブロッコリー（茹でたもの） 120 ml（刻んだもの） 0.10
アスパラガス（茹でたもの） 6　本 0.13
ホウレンソウ（茹でたもの） 90 g 0.21
全粒小麦パン 1　枚 0.06
精白パン（強化したもの） 1　枚 0.09
*85グラムの肉はトランプのカード一組くらいの大きさである。

サプリメント

サプリメントとして入手可能な最も一般的な形態のリボフラビンは、リボフラビンおよび5'-一リン酸リボフラビンである。リボフラビンは、マルチビタミンおよびビタミンB複合体製剤に最も一般的に見られる(82)。

安全性

毒性

ヒトでのリボフラビン高摂取による毒性または有害作用は知られていない。培養細胞による研究で、発がん物質として知られているクロム（六価）があるとDNA鎖切断のリスクがリボフラビンの過剰によって高まるかもしれないことが示されている(83)。これはクロムにさらされる労働者には懸念であるかもしれないが、ヒトでのデータはない。高用量のリボフラビン療法は尿の色を明るい黄色に強める（フラビニュリア）ことがわかっているが、これは無害の副作用である。食品栄養委員会は1998年にRDAが改定された際に、許容上限摂取量（UL）を設定しなかった(1)。

薬物相互作用

高用量の経口避妊薬（OC）を摂取している女性はリボフラビンの栄養状態が低下していると初期のいくつかの報告があった。しかし研究者が食事性リボフラビン摂取に関して調整をした際には、OC使用者と非使用者に何の差も見つからなかった(1)。向精神薬のクロルプロマジンや三環系抗うつ薬のようなフェノチアジン誘導体は、抗マラリア薬のキナクリンやがんの化学療法薬であるアドリアマイシンと同様に、FADやFMNへのリボフラビンの取り込みを阻害する(4)。抗けいれん薬のフェノバルビタールの長期使用は、肝臓の酵素によるリボフラビンの破壊を増加して欠乏症リスクを上昇させるかもしれない(3)。また、慢性的アルコール摂取はリボフラビン欠乏症と関連付けられてきた。慢性的にアルコールを与えられたラットでは、リボフラビン輸送体の阻害によってビタミンの腸での吸収と腎臓での再吸収が損なわれた(84)。

ライナス・ポーリング研究所の推奨

ほとんどの者の欠乏症を予防するはずであるリボフラビンのRDA（男性で1.3 mg／日、女性で1.1 mg／日）は、様々な食事をすることで簡単に達成できる。様々な食事をすることで、一日に1.5 mgから2 mgのリボフラビンが摂取できる。一日摂取量（DV）を100％含むマルチビタミン／ミネラルのサプリメントを摂取するというライナス・ポーリング研究所の推奨に従えば、少なくとも1.7 mg／日のリボフラビン摂取が確実になる。

年配者（50歳超）

栄養と加齢の専門家の中には、RDA（男性で1.3 mg／日、女性で1.1 mg／日）は50歳超の者にとって余裕がほとんどないと感じる者もいる(85,86)。65～90歳で独立して生活する者の研究で、ほぼ25％の者がリボフラビンの推奨摂取量未満しか摂取せず、10％は欠乏症の生化学的証拠を示していたことがわかった(87)。白内障有病率の疫学的研究で、1.6～2.2 mg／日のリボフラビン摂取で加齢による白内障の発症リスクが下がるかもしれないことが示された。また、急性虚血性脳卒中を患う年配者はリボフラビンが不足していることがわかり(88)、リボフラビン欠乏症はMTHFR677T変異を持つ閉経後の女性の骨折リスクが高いことと関連付けられている(89)。食事に適切なリボフラビンが含まれていない者、特に50歳超の者は、マルチビタミン／ミネラルのサプリメント摂取を考慮すべきで、これによって少なくとも1.7 mg　／日のリボフラビンが一般的に摂れる。

Authors and Reviewers

Originally written in 2000 by: 
Jane Higdon, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Updated in September 2002 by: 
Jane Higdon, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Updated in June 2007 by: 
Victoria J. Drake, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Updated in July 2013 by: 
Barbara Delage, Ph.D. 
Linus Pauling Institute 
Oregon State University

Reviewed in December 2013 by: 
Helene McNulty, Ph.D., R.D. 
Professor of Human Nutrition and Dietetics 
Northern Ireland Centre for Food and Health (NICHE) 
University of Ulster 
Coleraine, United Kingdom

Reviewed in December 2013 by: 
Adrian McCann, Ph.D. 
Research Associate 
Northern Ireland Centre for Food and Health (NICHE) 
University of Ulster 
Coleraine, United Kingdom

Copyright 2000-2023  Linus Pauling Institute

References

1.  Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Riboflavin. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington D.C.: National Academy Press; 1998:87-122.  (National Academy Press)

2.  Brody T. Nutritional Biochemistry. 2nd ed. San Diego: Academic Press; 1999.

3.  McCormick DB. Riboflavin. In: Shils M, Olson JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 9th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1999:391-399.

4.  Powers HJ. Current knowledge concerning optimum nutritional status of riboflavin, niacin and pyridoxine. Proc Nutr Soc. 1999;58(2):435-440.  (PubMed)

5.  Rivlin RS. Riboflavin. In: Ziegler EE, Filer LJ, eds. Present Knowledge in Nutrition. 7th ed. Washington D.C.: ILSI Press; 1996:167-173.

6.  Hoey L, McNulty H, Strain JJ. Studies of biomarker responses to intervention with riboflavin: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2009;89(6):1960S-1980S.  (PubMed)

7.  Bohles H. Antioxidative vitamins in prematurely and maturely born infants. Int J Vitam Nutr Res. 1997;67(5):321-328.  (PubMed)

8.  McCormick DB. Two interconnected B vitamins: riboflavin and pyridoxine. Physiol Rev. 1989;69(4):1170-1198.  (PubMed)

9.  Madigan SM, Tracey F, McNulty H, et al. Riboflavin and vitamin B-6 intakes and status and biochemical response to riboflavin supplementation in free-living elderly people. Am J Clin Nutr. 1998;68(2):389-395.  (PubMed)

10.  Lowik MR, van den Berg H, Kistemaker C, Brants HA, Brussaard JH. Interrelationships between riboflavin and vitamin B6 among elderly people (Dutch Nutrition Surveillance System). Int J Vitam Nutr Res. 1994;64(3):198-203.  (PubMed)

11.  Jacques PF, Bostom AG, Wilson PW, Rich S, Rosenberg IH, Selhub J. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort. Am J Clin Nutr. 2001;73(3):613-621.  (PubMed)

12.  Jacques PF, Kalmbach R, Bagley PJ, et al. The relationship between riboflavin and plasma total homocysteine in the Framingham Offspring cohort is influenced by folate status and the C677T transition in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. J Nutr. 2002;132(2):283-288.  (PubMed)

13.  Powers HJ, Weaver LT, Austin S, Beresford JK. A proposed intestinal mechanism for the effect of riboflavin deficiency on iron loss in the rat. Br J Nutr. 1993;69(2):553-561.  (PubMed)

14.  Powers HJ, Hill MH, Mushtaq S, Dainty JR, Majsak-Newman G, Williams EA. Correcting a marginal riboflavin deficiency improves hematologic status in young women in the United Kingdom (RIBOFEM). Am J Clin Nutr. 2011;93(6):1274-1284.  (PubMed)

15.  Powers HJ. Riboflavin-iron interactions with particular emphasis on the gastrointestinal tract. Proc Nutr Soc. 1995;54(2):509-517.  (PubMed)

16.  Kalaivani K. Prevalence & consequences of anaemia in pregnancy. Indian J Med Res. 2009;130(5):627-633.  (PubMed)

17.  Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005: WHO global database on anaemia. de Benoist B, McLean E, Egli I, Cogswell M, eds. 2008; World Health Organization Press. Available at: http://www.who.int/nutrition/publications/
micronutrients/anaemia_iron_deficiency/9789241596657/en/. Accessed 7/22/13.

18.  Pena-Rosas JP, Viteri FE. Effects of routine oral iron supplementation with or without folic acid for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2006(3):CD004736.  (PubMed)

19.  Suprapto B, Widardo, Suhanantyo. Effect of low-dosage vitamin A and riboflavin on iron-folate supplementation in anaemic pregnant women. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(4):263-267.  (PubMed)

20.  Ma AG, Schouten EG, Zhang FZ, et al. Retinol and riboflavin supplementation decreases the prevalence of anemia in Chinese pregnant women taking iron and folic Acid supplements. J Nutr. 2008;138(10):1946-1950.  (PubMed)

21.  Crombleholme WR. Obstetrics. In: Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA, eds. Current Medical Treatment and Diagnosis. 37th ed. Stamford: Appleton and Lange; 1998:731-734.

22. Wacker J, Fruhauf J, Schulz M, Chiwora FM, Volz J, Becker K. Riboflavin deficiency and preeclampsia. Obstet Gynecol. 2000;96(1):38-44.  (PubMed)

23.  Wang XM, Wu HY, Qiu XJ. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene C677T polymorphism and risk of preeclampsia: an updated meta-analysis based on 51 studies. Arch Med Res. 2013;44(3):159-168.  (PubMed)

24.  Xia XP, Chang WW, Cao YX. Meta-analysis of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and susceptibility to pre-eclampsia. Hypertens Res. 2012;35(12):1129-1134.  (PubMed)

25.  Braekke K, Ueland PM, Harsem NK, Karlsen A, Blomhoff R, Staff AC. Homocysteine, cysteine, and related metabolites in maternal and fetal plasma in preeclampsia. Pediatr Res. 2007;62(3):319-324.  (PubMed)

26. Neugebauer J, Zanre Y, Wacker J. Riboflavin supplementation and preeclampsia. Int J Gynaecol Obstet. 2006;93(2):136-137.  (PubMed)

27.  Heese P, Linnebank M, Semmler A, et al. Alterations of homocysteine serum levels during alcohol withdrawal are influenced by folate and riboflavin: results from the German Investigation on Neurobiology in Alcoholism (GINA). Alcohol Alcohol. 2012;47(5):497-500.  (PubMed)

28.  Soares MJ, Satyanarayana K, Bamji MS, Jacob CM, Ramana YV, Rao SS. The effect of exercise on the riboflavin status of adult men. Br J Nutr. 1993;69(2):541-551.  (PubMed)

29.  Ruston D, Hoare J, Henderson L, et al. The National Diet & Nutrition Survey: adults aged 19 to 64 years: Nutritional status (anthropometry and blood analytes), blood pressure and physical activity. Volume 4. London: The Stationary Office; 2004.

30.  Mares-Perlman JA, Brady WE, Klein BE, et al. Diet and nuclear lens opacities. Am J Epidemiol. 1995;141(4):322-334.  (PubMed)

31.  Leske MC, Wu SY, Hyman L, et al. Biochemical factors in the lens opacities. Case-control study. The Lens Opacities Case-Control Study Group. Arch Ophthalmol. 1995;113(9):1113-1119.  (PubMed)

32.  Cumming RG, Mitchell P, Smith W. Diet and cataract: the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology. 2000;107(3):450-456.  (PubMed)

33.  Hankinson SE, Stampfer MJ, Seddon JM, et al. Nutrient intake and cataract extraction in women: a prospective study. BMJ. 1992;305(6849):335-339.  (PubMed)

34.  Jacques PF, Taylor A, Moeller S, et al. Long-term nutrient intake and 5-year change in nuclear lens opacities. Arch Ophthalmol. 2005;123(4):517-526.  (PubMed)

35.  McNulty H, Strain JJ, Pentieva K, Ward M. C(1) metabolism and CVD outcomes in older adults. Proc Nutr Soc. 2012;71(2):213-221.  (PubMed)

36.  Holmes MV, Newcombe P, Hubacek JA, et al. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet. 2011;378(9791):584-594.  (PubMed)

37.  Wilcken B, Bamforth F, Li Z, et al. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet. 2003;40(8):619-625.  (PubMed)

38.  McGlynn AP, Wasson GR, O'Reilly SL, et al. Low colonocyte folate is associated with uracil misincorporation and global DNA hypomethylation in human colorectum. J Nutr. 2013;143(1):27-33.  (PubMed)

39.  Guenther BD, Sheppard CA, Tran P, Rozen R, Matthews RG, Ludwig ML. The structure and properties of methylenetetrahydrofolate reductase from Escherichia coli suggest how folate ameliorates human hyperhomocysteinemia. Nat Struct Biol. 1999;6(4):359-365.  (PubMed)

40.  Yin G, Ming H, Zheng X, Xuan Y, Liang J, Jin X. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism and colorectal cancer risk: A case-control study. Oncol Lett. 2012;4(2):365-369.  (PubMed)

41.  Gao S, Ding LH, Wang JW, Li CB, Wang ZY. Diet folate, DNA methylation and polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase in association with the susceptibility to gastric cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(1):299-302.  (PubMed)

42.  Wen YY, Yang SJ, Zhang JX, Chen XY. Methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms and esophageal squamous cell carcinoma susceptibility: a meta-analysis of case-control studies. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(1):21-25.  (PubMed)

43.  Powers HJ, Hill MH, Welfare M, et al. Responses of biomarkers of folate and riboflavin status to folate and riboflavin supplementation in healthy and colorectal polyp patients (the FAB2 Study). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(10):2128-2135.  (PubMed)

44.  Zschabitz S, Cheng TY, Neuhouser ML, et al. B vitamin intakes and incidence of colorectal cancer: results from the Women's Health Initiative Observational Study cohort. Am J Clin Nutr. 2013;97(2):332-343.  (PubMed)

45.  Kennedy DA, Stern SJ, Matok I, et al. Folate Intake, MTHFR Polymorphisms, and the Risk of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Cancer Epidemiol. 2012:952508. doi: 10.1155/2012/952508.  (PubMed)

46.  He Y, Ye L, Shan B, Song G, Meng F, Wang S. Effect of riboflavin-fortified salt nutrition intervention on esophageal squamous cell carcinoma in a high incidence area, China. Asian Pac J Cancer Prev. 2009;10(4):619-622.  (PubMed)

47.  Bassett JK, Hodge AM, English DR, et al. Dietary intake of B vitamins and methionine and risk of lung cancer. Eur J Clin Nutr. 2012;66(2):182-187.  (PubMed)

48.  Bassett JK, Baglietto L, Hodge AM, et al. Dietary intake of B vitamins and methionine and breast cancer risk. Cancer Causes Control. 2013;24(8):1555-1563.  (PubMed)

49.  Bassett JK, Severi G, Hodge AM, et al. Dietary intake of B vitamins and methionine and prostate cancer incidence and mortality. Cancer Causes Control. 2012;23(6):855-863.  (PubMed)

50.  Qiao YL, Dawsey SM, Kamangar F, et al. Total and cancer mortality after supplementation with vitamins and minerals: follow-up of the Linxian General Population Nutrition Intervention Trial. J Natl Cancer Inst. 2009;101(7):507-518.  (PubMed)

51.  Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of high-dose riboflavin in migraine prophylaxis. A randomized controlled trial. Neurology. 1998;50(2):466-470.  (PubMed)

52.  Sandor PS, Afra J, Ambrosini A, Schoenen J. Prophylactic treatment of migraine with β-blockers and riboflavin: differential effects on the intensity dependence of auditory evoked cortical potentials. Headache. 2000;40(1):30-35.  (PubMed)

53.  Boehnke C, Reuter U, Flach U, Schuh-Hofer S, Einhaupl KM, Arnold G. High-dose riboflavin treatment is efficacious in migraine prophylaxis: an open study in a tertiary care centre. Eur J Neurol. 2004;11(7):475-477.  (PubMed)

54.  Maizels M, Blumenfeld A, Burchette R. A combination of riboflavin, magnesium, and feverfew for migraine prophylaxis: a randomized trial. Headache. 2004;44(9):885-890.  (PubMed)

55.  MacLennan SC, Wade FM, Forrest KM, Ratanayake PD, Fagan E, Antony J. High-dose riboflavin for migraine prophylaxis in children: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Child Neurol. 2008;23(11):1300-1304.  (PubMed)

56.  Bruijn J, Duivenvoorden H, Passchier J, Locher H, Dijkstra N, Arts WF. Medium-dose riboflavin as a prophylactic agent in children with migraine: a preliminary placebo-controlled, randomised, double-blind, cross-over trial. Cephalalgia. 2010;30(12):1426-1434.  (PubMed)

57.  Cotelli MS, Vielmi V, Rimoldi M, et al. Riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency with unknown genetic defect. Neurol Sci. 2012;33(6):1383-1387.  (PubMed)

58.  Olsen RK, Olpin SE, Andresen BS, et al. ETFDH mutations as a major cause of riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Brain. 2007;130(Pt 8):2045-2054.  (PubMed)

59.  Liang WC, Ohkuma A, Hayashi YK, et al. ETFDH mutations, CoQ10 levels, and respiratory chain activities in patients with riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuromuscul Disord. 2009;19(3):212-216.  (PubMed)

60.  Haack TB, Danhauser K, Haberberger B, et al. Exome sequencing identifies ACAD9 mutations as a cause of complex I deficiency. Nat Genet. 2010;42(12):1131-1134.  (PubMed)

61.  Nouws J, Nijtmans L, Houten SM, et al. Acyl-CoA dehydrogenase 9 is required for the biogenesis of oxidative phosphorylation complex I. Cell Metab. 2010;12(3):283-294.  (PubMed)

62.  Scholte HR, Busch HF, Bakker HD, Bogaard JM, Luyt-Houwen IE, Kuyt LP. Riboflavin-responsive complex I deficiency. Biochim Biophys Acta. 1995;1271(1):75-83.  (PubMed)

63.  Gerards M, van den Bosch BJ, Danhauser K, et al. Riboflavin-responsive oxidative phosphorylation complex I deficiency caused by defective ACAD9: new function for an old gene. Brain. 2011;134(Pt 1):210-219.  (PubMed)

64.  Garone C, Donati MA, Sacchini M, et al. Mitochondrial Encephalomyopathy Due to a Novel Mutation in ACAD9. JAMA Neurol. 2013:1-3.  (PubMed)

65.  Chiong MA, Sim KG, Carpenter K, et al. Transient multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency in a newborn female caused by maternal riboflavin deficiency. Mol Genet Metab. 2007;92(1-2):109-114.  (PubMed)

66.  Ho G, Yonezawa A, Masuda S, et al. Maternal riboflavin deficiency, resulting in transient neonatal-onset glutaric aciduria Type 2, is caused by a microdeletion in the riboflavin transporter gene GPR172B. Hum Mutat. 2011;32(1):E1976-1984.  (PubMed)

67.  Bosch AM, Stroek K, Abeling NG, Waterham HR, Ijlst L, Wanders RJ. The Brown-Vialetto-Van Laere and Fazio Londe syndrome revisited: natural history, genetics, treatment and future perspectives. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:83. doi: 10.1186/1750-1172-7-83.  (PubMed)

68.  Mackay RJ, McEntyre CJ, Henderson C, Lever M, George PM. Trimethylaminuria: causes and diagnosis of a socially distressing condition. Clin Biochem Rev. 2011;32(1):33-43.  (PubMed)

69.  Phillips IR, Shephard EA. Trimethylaminuria. 2007 Oct 8 (Updated 2011 Apr 19). In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviews™ (Internet). Seattle: University of Washington, Seattle; 1993-2013. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1103/.

70.  Manning NJ, Allen EK, Kirk RJ, Sharrard MJ, Smith EJ. Riboflavin-responsive trimethylaminuria in a patient with homocystinuria on betaine therapy. JIMD Rep. 2012;5:71-75.  (PubMed)

71.  Niu WQ, You YG, Qi Y. Strong association of methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism with hypertension and hypertension-in-pregnancy in Chinese: a meta-analysis. J Hum Hypertens. 2012;26(4):259-267.  (PubMed)

72.  Almawi WY, Khan A, Al-Othman SS, Bakhiet M. Case-control Study of methylenetetrahydrofolate reductase mutations and hyperhomocysteinemia and risk of stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2009;18(5):407-408.  (PubMed)

73.  Heux S, Morin F, Lea RA, Ovcaric M, Tajouri L, Griffiths LR. The methylentetrahydrofolate reductase gene variant (C677T) as a risk factor for essential hypertension in Caucasians. Hypertens Res. 2004;27(9):663-667.  (PubMed)

74.  Klerk M, Verhoef P, Clarke R, et al. MTHFR 677C→T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA. 2002;288(16):2023-2031.  (PubMed)

75.  McNulty H, Dowey le RC, Strain JJ, et al. Riboflavin lowers homocysteine in individuals homozygous for the MTHFR 677C→T polymorphism. Circulation. 2006;113(1):74-80.  (PubMed)

76.  Horigan G, McNulty H, Ward M, Strain JJ, Purvis J, Scott JM. Riboflavin lowers blood pressure in cardiovascular disease patients homozygous for the 677C→T polymorphism in MTHFR. J Hypertens. 2010;28(3):478-486.  (PubMed)

77.  Wilson CP, Ward M, McNulty H, et al. Riboflavin offers a targeted strategy for managing hypertension in patients with the MTHFR 677TT genotype: a 4-y follow-up. Am J Clin Nutr. 2012;95(3):766-772.  (PubMed)

78.  Wilson CP, McNulty H, Ward M, et al. Blood pressure in treated hypertensive individuals with the MTHFR 677TT genotype is responsive to intervention with riboflavin: findings of a targeted randomized trial. Hypertension. 2013;61(6):1302-1308.  (PubMed)

79.  Yuvaraj S, Premkumar VG, Vijayasarathy K, Gangadaran SG, Sachdanandam P. Augmented antioxidant status in Tamoxifen treated postmenopausal women with breast cancer on co-administration with Coenzyme Q10, Niacin and Riboflavin. Cancer Chemother Pharmacol. 2008;61(6):933-941.  (PubMed)

80.  Hassan I, Chibber S, Khan AA, Naseem I. Riboflavin ameliorates cisplatin induced toxicities under photoillumination. PLoS One. 2012;7(5):e36273.  (PubMed)

81.  Raiskup F, Spoerl E. Corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A. I. Principles. Ocul Surf. 2013;11(2):65-74.  (PubMed)

82.  Hendler SS, Rorvik DR, eds. PDR for Nutritional Supplements. Montvale: Medical Economics Company, Inc; 2001.

83.  Sugiyama M. Role of physiological antioxidants in chromium(VI)-induced cellular injury. Free Radic Biol Med. 1992;12(5):397-407.  (PubMed)

84.  Subramanian VS, Subramanya SB, Ghosal A, Said HM. Chronic alcohol feeding inhibits physiological and molecular parameters of intestinal and renal riboflavin transport. Am J Physiol Cell Physiol. 2013; 305(5):C539-C546.  (PubMed)

85.  Russell RM, Suter PM. Vitamin requirements of elderly people: an update. Am J Clin Nutr. 1993;58(1):4-14.  (PubMed)

86.  Blumberg J. Nutritional needs of seniors. J Am Coll Nutr. 1997;16(6):517-523.  (PubMed)

87.  Lopez-Sobaler AM, Ortega RM, Quintas ME, et al. The influence of vitamin B2 intake on the activation coefficient of erythrocyte glutation reductase in the elderly. J Nutr Health Aging. 2002;6(1):60-62.  (PubMed)

88.  Gariballa S, Ullegaddi R. Riboflavin status in acute ischaemic stroke. Eur J Clin Nutr. 2007;61(10):1237-1240.  (PubMed)

89.  Yazdanpanah N, Uitterlinden AG, Zillikens MC, et al. Low dietary riboflavin but not folate predicts increased fracture risk in postmenopausal women homozygous for the MTHFR 677 T allele. J Bone Miner Res. 2008;23(1):86-94.  (PubMed)